Spiriva - inhal pulber kapslis 18mcg n10 (r); n30 (r); n60 (r); n90 (r); n150 (h); n300 (h) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

SPIRIVA, 18 mikrogrammi inhalatsioonipulber kõvakapslis

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab 22,5 mikrogrammi tiotroopiumbromiidmonohüdraati, mis vastab tiotroopiumi 18 mikrogrammile.

Üks inhaleeritav annus (annus, mis väljub HandiHaleri huulikust) on 10 mikrogrammi tiotroopiumi.

INN. Tiotropii bromidum

Abiaine: laktoosmonohüdraat

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Inhalatsioonipulber kõvakapslis.

Helerohelised kõvakapslid, millel on märgistus „TI 01“ ja firma logo.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Bronhodilateeriv säilitusravi kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) patsientidel sümptomite leevendamiseks.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ravim on ettenähtud kasutamiseks ainult inhalatsiooni teel.

Tiotroopiumbromiidi soovitatav annus on ühe kapsli sisu inhaleerimine üks kord ööpäevas HandiHaleri abil võimalusel ühel ja samal kellaajal.

Soovitatavat annust ei tohi ületada.

Tiotroopiumbromiidi kapslid on mõeldud ainult inhalatsiooniks, mitte suukaudseks sissevõtmiseks. Tiotroopiumbromiidi kapsleid ei tohi alla neelata.

Tiotroopiumbromiidi tuleb inhaleerida ainult HandiHaler-inhalaatoriga.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid võivad kasutada tiotroopiumbromiidi soovitatud annuses.

Neerukahjustusega patsiendid võivad kasutada tiotroopiumbromiidi soovitatud annuses. Keskmise või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≤ 50 ml/min) patsientide kohta vt lõigud 4.4 ja 5.2.

Maksakahjustusega patsiendid võivad kasutada tiotroopiumbromiidi soovitatud annuses (vt lõik 5.2).

Lapsed

KOK

Lastel (noorematel kui 18-aastastel) puudub põhjendatud kasutus näidustusel, mis on väljendatud lõigus 4.1.

Tsüstiline fibroos

SPIRIVA 18 mikrogrammi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole kindlaks tehtud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ravimi õige manustamise tagamiseks peab arst või muu meditsiinipersonal õpetama patsiendile inhalaatori kasutamist.

Kasutamise ja käsitsemise juhend

SPIRIVA kasutamisel tuleb tähelepanelikult järgida arsti õpetusi. HandiHaler on spetsiaalselt SPIRIVA jaoks konstrueeritud. Seda ei tohi ühegi teise ravimi manustamiseks kasutada. HandiHalerit võib kasutada ravimi manustamiseks kuni ühe aasta jooksul.

HandiHaler

1.Huuliku kate

2.Huulik

3.Korpus

4.Augustusnupp

5.Ravimikamber

1.Huuliku katte vabastamiseks vajutage augustusnupp täielikult sisse ja laske lahti.

2.Avage huuliku kate täielikult, tõmmates seda ülespoole.

Seejärel avage huulik, tõmmates seda ülespoole.

3.Eemaldage SPIRIVA kapsel blistrist (vahetult enne kasutamist) ning asetage see ravimikambrisse (5), nagu joonisel näidatud. See ei oma tähtsust, mispidi kapsel kambrisse panna.

4.Sulgege huulik kindlalt, kuni kuulete klõpsatust ja jätke huuliku kate avatuks.

5.Hoidke HandiHaler-inhalaatorit huuliku ots ülespoole ning vajutage augustusnupp ainult üks kord täiesti sisse ja vabastage.

See teeb kapslisse augud ning võimaldab ravimil vabaneda, kui te sisse hingate.

6.Hingake täielikult välja.

NB! Hoiduge alati huulikusse hingamisest.

7.Tõstke HandiHaler suu juurde ning sulgege huuled tihedalt ümber huuliku. Hoidke pea püstises asendis ning hingake aeglaselt ja sügavalt sisse, kuid seda piisava kiirusega, et kuulete või tunnete kapsli vibratsiooni.

Hingake sisse, kuni kopsud on täitunud ning seejärel hoidke hinge kinni niikaua, kuni see teile mugav tundub ja samaaegselt eemaldage HandiHaler suult. Jätkake normaalse hingamisega.

Korrake etappe 6 ja 7 veel ühe korra, et kapsel saaks täiesti tühjaks.

8.Avage huulik uuesti. Kallutage kasutatud kapsel välja ja visake ära. Sulgege HandiHaleri huulik ja huuliku kate.

HandiHaleri puhastamine

Puhastage HandiHalerit üks kord kuus. Avage huuliku kate ja huulik. Seejärel avage korpus, tõstes selleks augustusnuppu. Pulbri eemaldamiseks loputage sooja veega kogu inhalaatorit. Kuivatage HandiHalerit hoolikalt, kallutades liigse vee paberkäterätile ning lastes seadmel seejärel õhu käes kuivada, jättes huuliku katte, huuliku ja korpuse avatuks. Õhu käes kuivamiseks kulub 24 tundi, mistõttu puhastage seade kohe, kui olete seda kasutanud, et see oleks teie järgmise annustamise ajaks kuiv. Vajadusel võib huuliku väliskülge puhastada niiske, kuid mitte märja lapiga.

Blistri käsitsemine

A.Eraldage blisterribad, rebides mööda augustatud joont.

B.Eemaldage tagakülje foolium (vahetult enne kasutamist), tõmmates selle servast, kuni üks kapsel on täiesti nähtaval.

Juhul kui ka teine kapsel satub kogemata õhu kätte, tuleb see kapsel ära visata.

C.Eemaldage kapsel.

SPIRIVA kapslid sisaldavad ainult väikse koguse pulbrit, mistõttu on kapslid ainult osaliselt täidetud.

4.3Vastunäidustused

Tiotroopiumbromiidi inhalatsioonipulber on vastunäidustatud patsientidele, kel esineb ülitundlikkus tiotroopiumbromiidi, atropiini või selle derivaatide, nt ipratroopiumi või oksütroopiumi, või abiaine laktoosmonohüdraadi suhtes, mis sisaldab piimavalku.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuna tiotroopiumbromiid on bronhodilataator, mis on mõeldud säilitusraviks manustamisega üks kord ööpäevas, siis ei tohi seda kasutada bronhospasmi ägedate episoodide esmaseks raviks, nt vältimatuks abiks.

Pärast tiotroopiumbromiidi inhalatsioonipulbri manustamist võivad tekkida kohesed ülitundlikkusreaktsioonid.

Seoses antikolinergilise aktiivsusega tuleb tiotroopiumbromiidi kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esineb suletudnurga glaukoom, eesnäärme hüperplaasia või kusepõiekaela obstruktsioon (vt lõik 4.8).

Inhaleeritavad ravimid võivad esile kutsuda inhalatsioonist põhjustatud bronhospasmi.

Tiotroopiumi tuleb kasutada ettevaatlikult järgmiste seisunditega patsientidel: hiljutine müokardiinfarkt (viimase 6 kuu jooksul); igasugune ebastabiilne või eluohtlik südamearütmia või sekkumist või farmakoteraapia muutmist vajav südamearütmia viimase aasta jooksul; hospitaliseerimine südamepuudulikkuse (NYHA III või IV klass) tõttu viimase aasta jooksul. Need patsiendid olid kliinilistest uuringutest välja jäetud ning ravimi antikolinergiline toimemehhanism võib neid seisundeid mõjutada.

Kuna mõõduka kuni raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≤ 50 ml/min) patsientidel esinev neerufunktsiooni vähenemine suurendab tiotroopiumbromiidi kontsentratsiooni plasmas, tohib seda ravimit kasutada ainult juhul, kui loodetav kasu on suurem kui võimalik risk. Raske neerukahjustusega patsientidega puudub pikaajaline kogemus (vt lõik 5.2).

Patsiente tuleb hoiatada ravimpulbri silma sattumise eest. Neile tuleb seletada, et selle tagajärjeks võib olla suletudnurga glaukoomi teke või ägenemine, valu või ebamugavustunne silmas, ajutine nägemise hägunemine, sähvatused või värvilised kujutised nägemisel koos sidekesta kongestsioonist tingitud silmade punetusega ja sarvkesta turse. Kui peaks tekkima mingi kombinatsioon nendest silma sümptomitest, peab patsient lõpetama tiotroopiumbromiidi kasutamise ja konsulteerima koheselt spetsialistiga.

Suukuivus, mida on täheldatud antikolinergilise ravi puhul, võib pikaajaliselt põhjustada hambakaariest.

Tiotroopiumbromiidi ei tohi kasutada sagedamini kui üks kord ööpäevas (vt lõik 4.9)

SPIRIVA kapslid sisaldavad 5,5 mg laktoosmonohüdraati.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ehkki seni ei ole formaalseid ravimkoostoime uuringuid läbi viidud, on tiotroopiumbromiidi inhalatsioonipulbrit kasutatud samaaegselt teiste ravimitega, ilma et oleks saadud kliinilisi tõendeid ravimkoostoimete kohta. Nendeks ravimiteks on olnud sümpatomimeetilised bronhidilataatorid, metüülksantiinid, suukaudsed ja inhaleeritavad steroidid, mida sageli kasutatakse KOK ravis.

Pikatoimeliste beeta-adrenoretseptorite agonistide (LABA, long-acting beta agonist) või inhaleeritavate kortikosteroidide (ICS, inhaled corticosteroid) kasutamine ei muutnud tiotroopiumi kontsentratsiooni.

Tiotroopiumbromiidi manustamist üheaegselt teiste antikolinergikume sisaldavate ravimitega ei ole uuritud ning seetõttu ei soovitata.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Tiotroopiumi kasutamise kohta rasedatel on andmed väga piiratud. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele kliiniliselt oluliste annuste puhul (vt 5.3). Ettevaatusena on parem vältida Spiriva kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Seni on teadmata, kas tiotroopiumbromiid eritub rinnapiima. Vaatamata närilistega läbiviidud uuringutele, millest nähtus, et tiotroopiumbromiid eritub emapiima ainult väheses koguses, ei soovitata Spirivat imetamise perioodil kasutada. Tiotroopiumbromiid on pika toimega ühend. Otsus imetamise jätkamise/lõpetamise või Spiriva-ravi jätkamise/lõpetamise kohta tuleb vastu võtta, arvestades imetamise kasu lapsele ja Spiriva ravi kasu emale.

Fertiilsus

Tiotroopiumi kohta puuduvad fertiilsust käsitlevad kliinilised andmed. Tiotroopiumiga läbiviidud mittekliiniline uuring ei andnud mingeid viiteid fertiilsust mõjutavate kõrvaltoimete kohta (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Pearingluse, hägusa nägemise või peavalu esinemine võib mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Paljud loetletud kõrvaltoimed võib omistada SPIRIVA antikolinergilistele omadustele.

Kõrvaltoimete kokkuvõte

Allpool loetletud kõrvaltoimetele omistatavad esinemissagedused põhinevad soovimatute ravimreaktsioonide (st tiotroopiumile omistatavate juhtumite) töötlemata esinemismääradel, mida täheldati tiotroopiumi rühmas (9647 patsienti), mis on kogutud 28-st platseebokontrolliga kliinilisest uuringust raviperioodidega neljast nädalast kuni nelja aastani.

Esinemissagedus on defineeritud järgnevalt:

Väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Valikuliste kõrvaltoimete kirjeldus

Kontrollitud kliinilistes uuringutes olid sageli täheldatud kõrvaltoimeteks antikolinergilised kõrvaltoimed nagu suukuivus, mis esines ligikaudu 4%-l patsientidest.

28 kliinilises uuringus oli suukuivus ravi lõpetamise põhjuseks 18 patsiendil 9647-st tiotroopiumiga ravitud patsiendist (0,2%).

Tõsisteks kõrvaltoimeteks, mis on kooskõlas antikolinergiliste toimetega, olid glaukoom, kõhukinnisus, soole obstruktsioon, sh paralüütiline iileus ja kusepeetus.

Patsientide erirühmad

Mida kõrgem vanus, seda enam võivad esineda antikolinergilised toimed.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Tiotroopiumbromiidi suured annused võivad põhjustada antikolinergilisi sümptomeid.

Siiski tervetel vabatahtlikel ei esinenud pärast kuni 340 mikrogrammi tiotroopiumbromiidi ühekordse annuse inhaleerimist mingeid süsteemseid antikolinergilisi kõrvaltoimeid. Lisaks ei täheldatud tervetel vabatahtlikel pärast 7-päevast kuni 170 mikrogrammi tiotroopiumbromiidi manustamist mingeid olulisi kõrvaltoimeid peale suukuivuse. 4-nädalases korduvannuse uuringus KOK-patsientidega, kellele manustati maksimaalse ööpäevase annusena 43 mikrogrammi tiotroopiumbromiidi, ei täheldatud olulisi kõrvaltoimeid.

Tiotroopiumi kapslite tahtmatul suukaudsel manustamisel on äge intoksikatsioon ebatõenäoline, kuna suukaudne biosaadavus on madal.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Teised inhaleeritavad hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained, antikolinergilised ained

ATC-kood: R03BB04

Toimemehhanism

Tiotroopiumbromiid on pikatoimeline muskariiniretseptori spetsiifiline antagonist, mida kliinilises meditsiinis nimetatakse sageli antikolinergikumiks. Seondudes bronhide silelihaste muskariiniretseptoritega, inhibeerib tiotroopiumbromiid parasümpaatilistest närvilõpmetest vabaneva atsetüülkoliini kolinergilisi (bronhokonstriktiivseid) toimeid. Ta omab sarnast afiinsust muskariiniretseptorite alatüüpide M1 kuni M5 suhtes. Hingamisteedes on tiotroopiumbromiid konkureerivalt ja pöörduvalt antagonistiks M-retseptoritele, mille tulemuseks on lõõgastumine. Toime on annuse suurusest sõltuv ning kestab üle 24 tunni. Toime pikk kestus tuleneb tõenäoliselt väga aeglasest M-retseptori dissotsiatsioonist, mis on tunduvalt pikem kui ipratroopiumi dissotsiatsiooni poolväärtusaeg. N-kvaternaarse antikolinergilise ainena on tiotroopiumbromiid lokaalselt (bronho-)selektiivne manustatuna inhalatsiooni teel ning näitab aktsepteeritavat terapeutilist toimet enne võimalike süsteemsete antikolinergiliste toimete teket.

Farmakodünaamilised toimed

Bronhodilatatsioon on eeskätt lokaalne toime (hingamisteedele), mitte süsteemne.

Dissotsiatsioon M-retseptoritest on kiirem kui M-st, mis tõi funktsionaalsetes in vitro uuringutes välja (kineetiliselt kontrollitud) M-retseptori alatüübi selektiivsuse M2 ees. Tugev toime ja väga aeglane retseptori dissotsiatsioon on leidnud oma kliinilise väljenduse KOK-patsientide märkimisväärses ja pikaajalises bronhodilatatsioonis.

Südame elektrofüsioloogia

Elektrofüsioloogia: QT-intervalli uuringus, millesse oli kaasatud 53 tervet vabatahtlikku, ei pikendanud SPIRIVA 18 mikrogrammi ja 54 mikrogrammi (st 3-kordne terapeutiline annus) 12 päeva jooksul märkimisväärselt QT-intervalle EKG-s.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kliiniline arendusprogramm hõlmas neli üheaastast ja kaks 6-kuulist randomiseeritud, topeltpimedat uuringut 2 663 patsiendiga (1 308 said tiotroopiumbromiidi). Üheaastane programm koosnes kahest platseebokontrollitud uuringust ja kahest aktiivse kontrolliga (ipratroopium) uuringust. Kaks 6-kuulist uuringut olid nii salmeterooli kui platseeboga kontrollitud. Need uuringud hõlmasid kopsufunktsiooni mõõtmise tulemusi kui ka düspnoe, ägenemiste ja tervisega seotud elukvaliteedi hinnanguid.

Kopsufunktsioon

Tiotroopiumbromiid, manustatuna üks kord ööpäevas, näitas kopsufunktsiooni olulist paranemist (forsseeritud ekspiratoorne maht sekundis(FEV) ja forsseeritud vitaalkapatsiteet (FVC)) 30 minutit pärast esmakordset annust, mis säilis 24 tunni jooksul. Farmakodünaamilise tasakaaluseisundini jõuti ühe nädala jooksul, kusjuures enamust bronhodilatatsioonist täheldati kolmandaks päevaks. Tiotroopiumbromiid parandas oluliselt hommikust ja õhtust PEFRi (ekspiratoorse tippvoolu kiirus), mõõdetuna patsiendi igapäevaste üleskirjutuste järgi. Tiotroopiumbromiidi bronhe lõõgastavad omadused säilisid terve 1- aastase manustamisperioodi jooksul ilma tolerantsuse ilminguteta.

105 KOK-patsiendiga läbiviidud randomiseeritud, platseebokontrollitud kliiniline uuring näitas, et bronhodilatatsioon säilis kogu 24-tunnise annustamisintervalli vältel, võrreldes platseeboga, hoolimata sellest, kas ravimit manustati hommikul või õhtul.

Pikaajalised (6 kuud ja 1 aasta) kliinilised uuringud

Düspnoe, koormustaluvus

Tiotroopiumbromiid leevendas oluliselt düspnoed (hinnatud düspnoe indeksi muutuse (Transition Dyspnoea Index) alusel). See paremus säilis kogu raviperioodi jooksul.

Kahes randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud uuringus, millesse oli kaasatud 433 mõõduka kuni raske KOK-iga patsienti, uuriti mõju düspnoe paranemisele koormustaluvusel. Nendes uuringutes parandas 6-nädalane SPIRIVA-ravi oluliselt sümptomite poolt limiteeritud koormustaluvuse aega veloergomeetril maksimaalsest töövõimest 75%-lise töövõime juures 19,7% võrra (uuring A) ja 28,3% võrra (uuring B) võrreldes platseeboga.

Tervisega seotud elukvaliteet

9-kuulises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud kliinilises uuringus, millesse oli kaasatud 492 patsienti, parandas SPIRIVA tervisega seotud elukvaliteeti, hinnatuna St. George’i respiratoorsete haiguste küsimustiku (SGRQ) üldskoori alusel. SPIRIVA’ga ravitud patsientide proportsioon, kes saavutasid SGRQ üldskoori tähendusrikka paranemise (st > 4 ühiku), oli 10,9% suurem kui platseebo puhul (59,1% SPIRIVA rühmades vs 48,2% platseebo rühmas (p=0,029)). Keskmine erinevus rühmade vahel oli 4,19 ühikut (p=0,001; usaldusintervall: 1,69...6,68). Paranemised SGRQ skoori alamvaldkondades olid 8,19 ühikut “sümptomite” puhul, 3,91 ühikut “aktiivsuse” puhul ja 3,61 ühikut “mõju igapäevasele elule” puhul. Kõigi nende alamvaldkondade eraldi paranemised olid statistiliselt olulised.

KOK ägenemised

Randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud uuringus, millesse oli kaasatud 1 829 patsienti mõõduka kuni väga raske KOK-iga vähendas tiotroopiumbromiid statistiliselt olulisel määral patsientide proportsiooni, kellel esines KOK-i ägenemisi (32,2%...27,8%) ning statistiliselt olulisel määral, 19% võrra, vähenes ägenemiste arv (1,05...0,85 juhtu patsiendiaasta kohta). Lisaks hospitaliseeriti KOK-i

ägenemise tõttu 7,0% patsientidest tiotroopiumbromiidi rühmast ja 9,5% platseebo rühmast (p=0,056). KOK-i tõttu hospitaliseerimiste arv vähenes 30% võrra (0,25...0,18 juhtu patsiendiaasta kohta).

Üheaastases randomiseeritud, topeltpimedas, topeltimiteeritud, paralleelrühmadega uuringus võrreldi ravi toimeid mõõdukate ja raskete ägenemiste esinemissagedusele 7 376 patsiendil, kellel esines KOK ja anamneesis oli ägenemisi viimase aasta jooksul, kui neile manustati SPIRIVA’t 18 mikrogrammi üks kord ööpäevas ja salmeterool HFA pMDI 50 mikrogrammi kaks korda ööpäevas.

Tabel 1: Ägenemise tulemusnäitajate kokkuvõte

†Aeg [päevad] viitab patsientide 1. kvartiilile. Juhtumini kulunud aja analüüsimisel kasutati Cox’i proportsionaalset riskide regressioonimudelit, kus (koondatud) keskuse andmeid ja ravi kasutati kovariaatidena (prognostiliste muutujatena); suhtarv

viitab riskisuhtele.

§Juhtumini kulunud aja analüüsimisel kasutati Cox’i proportsionaalset riskide regressioonimudelit, kus (koondatud) keskuse andmeid ja ravi kasutati kovariaatidena (prognostiliste muutujatena); suhtarv viitab riskisuhtele. Aega [päevad] patsientide 1. kvartiili osas ei saa arvestada, kuna raske ägenemisega patsientide osakaal on liiga väike.

*Tüsistusega patsientide arvu analüüsimisel kasutati Cochrani-Manteli-Haenszel testi, mis oli stratifitseeritud kogumisandmete koondatud keskuse poolt; suhtarv viitab riskisuhtele.

Salmeterooliga võrreldes pikendas SPIRIVA aega kuni esimese ägenemise saabumiseni (187 päeva SPIRIVA’ga vs 145 päeva salmeterooliga), kusjuures risk vähenes 17% (riskisuhe 0,83; 95% usaldusintervall [CI] 0,77...0,90; P<0,001). Samuti pikendas SPIRIVA aega kuni esimese raske (hospitaliseerimist vajanud) ägenemiseni (riskisuhe 0,72; 95% CI 0,61...0,85; P<0,001).

Pikaajalised kliinilised uuringud (üle 1 aasta, kuni 4 aastat)

5 993 patsiendiga läbiviidud 4-aastase kestusega, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud kliinilises uuringus (3 006 patsienti said platseebot ja 2 987 said Spiriva’t) püsis Spiriva’st tulenenud FEV1 paremus, võrreldes platseeboga, konstantsena kogu 4 aasta vältel. ≥ 45-kuulise uuringu viis lõpule suurem proportsioon patsiente Spiriva rühmast kui platseebo rühmast (63,8% vs 55,4%, p<0,001). Iga- aastase FEV1 määra langus, võrreldes platseeboga, oli Spiriva ja platseebo vahel sarnane. Ravi ajal esines surma riski 16% vähenemine. Surma esinemissageduse määr oli platseebo rühmas 4,79 100 patsiendiaasta kohta ja tiotroopiumi rühmas 4,10 100 patsiendiaasta kohta (riskisuhe (tiotroopium/platseebo) = 0,84, 95% CI = 0,73; 0,97). Ravi tiotroopiumiga vähendas hingamispuudulikkuse riski (registreeritud kõrvaltoimetest teatamise kaudu) 19% võrra (2,09 vs 1,68 juhtu 100 patsiendiaasta kohta, suhteline risk (tiotroopium/platseebo) = 0,81, 95% CI = 0,65, 0,999).

Tiotroopiumi aktiivse kontrolliga uuring

Spiriva HandiHaler’i ja Spiriva Respimat’i efektiivsuse ja ohutuse võrdlemiseks on läbi viidud pikaajaline, laiaulatuslik, randomiseeritud, topeltpime, aktiivse kontrolliga uuring, mille jälgimisperiood oli kuni 3 aastat (5 694 patsienti said Spiriva HandiHaler’it; 5 711 patsienti said Spiriva Respimat’i). Esmasteks tulemusnäitajateks olid aeg KOK-i esimese ägenemiseni, aeg üldsuremuseni ning alamuuringus (906 patsienti) minimaalne FEV1 (enne manustamist).

Aeg KOK-i esimese ägenemiseni oli Spiriva HandiHaler’i ja Spiriva Respimat’i uuringu jooksul arvuliselt sarnane (riskisuhe (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1,02, 95% CI 0,97...1,08). Päevade arvu mediaan KOK-i esimese ägenemiseni oli Spiriva HandiHaler’i puhul 719 päeva ja Spiriva Respimat’i puhul 756 päeva.

Spiriva HandiHaler’i bronhodilatoorne toime püsis 120 nädalat, mis oli sarnane Spiriva Respimat’i puhul täheldatule. Spiriva HandiHaler vs Spiriva Respimat minimaalse FEV1 keskmine erinevus oli 0,010 l (95% CI -0,018...0,038 l).

Turuletulekujärgses TioSpir uuringus, milles võrreldi Spiriva Respimat’i ja Spiriva HandiHaler’it, oli üldsuremus, sh vitaalstaatus, uuringu jooksul sarnane (riskisuhe (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1,04; 95% CI 0,91...1,19).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama SPIRIVA-ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta KOKi ja tsüstilise fibroosi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

a) Üldtutvustus

Tiotroopiumbromiid on mittekiraalne kvaternaarne ammooniumiühend, mis lahustub halvasti vees. Tiotroopiumbromiidi manustatakse kuivpulbri inhalatsioonina. Üldiselt deponeeritakse inhalatsiooni teel manustamisel enamus väljutatud annusest seedetraktis ja vähemal määral sihtorganis kopsus. Paljud allpool kirjeldatud farmakokineetilised andmed on saadud soovituslikust raviannusest suuremate annustega.

b) Toimeaine üldiseloomustus pärast ravimi manustamist

Imendumine: Pärast kuivpulbri inhaleerimist noorte, tervete vabatahtlike poolt on absoluutne biosaadavus 19,5%, mis näitab, et kopsudesse jõudnud fraktsioon on väga biosaadav. Tiotroopiumi suukaudsete lahuste absoluutne biosaadavus on 2...3%.

Tiotroopiumi maksimaalset kontsentratsiooni plasmas täheldati 5-7 minutit pärast inhalatsiooni.

Tasakaaluseisundis olid KOK-patsientidel maksimaalne tiotroopiumi plasmatase 12,9 pg/ml, mis langes kiiresti mitmekambrilise mudeli järgi. Tasakaaluseisundi minimaalsed kontsentratsioonid plasmas olid 1,71 pg/ml.

Süsteemselt tsirkuleeriva tiotroopiumi kogus pärast inhaleerimist HandiHaler seadme abil sarnanes tiotroopiumi hulgale pärast inhaleerimist Respimat inhalaatori kaudu.

Jaotumine: Ravim seondub 72% ulatuses plasmavalkudega ja tema jaotusruumala on 32 l/kg. Lokaalne kontsentratsioon kopsudes ei ole teada, kuid manustamisviis viitab oluliselt kõrgemale kontsentratsioonile kopsudes. Rottidega läbiviidud uuringud on näidanud, et tiotroopiumbromiid ei läbi olulisel määral hematoentsefaalbarjääri.

Biotransformatsioon: Biotransformatsioon on väikese ulatusega. Seda kinnitab leid, et uriiniga eritub 74% ainest esialgsel kujul pärast veenisisest manustamist noortele tervetele vabatahtlikele. Ester tiotroopiumbromiid lõhustub mitteensümaatilisel teel alkoholiks (N-metüülskopiiniks) ja happeliseks ühendiks (ditienüülglükoolhappeks), mis ei ole muskariiniretseptorite suhtes aktiivsed. In vitro katsed

inimese maksa mikrosoomide ja inimese hepatotsüütidega on näidanud, et mõningane kogus ravimist (< 20% annusest pärast veenisisest manustamist) metaboliseeritakse tsütokroom P450 (CYP) sõltuva oksüdatsiooni ning järgneva glutatioon-konjugatsiooni teel erinevateks II faasi metaboliitideks.

Maksa mikrosoomidega läbiviidud in vitro katsed näitavad, et CYP2D6 (ja 3A4) inhibiitorid, kinidiin, ketokonasool ja gestodeen võivad inhibeerida seda ensümaatilist metabolismirada. Seega CYP2D6 ja 3A4 osalevad metabolismitees, mis vastutab annuse väiksema osa elimineerimise eest. Tiotroopiumbromiid ei inhibeeri isegi supraterapeutilistes kontsentratsioonides CYP1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ega 3A inimese maksa mikrosoomides.

Eritumine: Tiotroopiumi efektiivne poolväärtusaeg KOK-patsientidel on 27...45 tundi. Pärast veenisisest manustamist oli noortel tervetel vabatahtlikel kogukliirens 880 ml/min. Veenisiseselt manustatud tioproopium eritub peamiselt muutumatult uriiniga (74%). Pärast kuivpulbri inhaleerimist KOK- patsientide poolt kuni tasakaalukontsentratsioonini eritub uriiniga 7% (1,3 µg) annusest muutumatul kujul 24-tunni jooksul, kusjuures ülejäänu on peamiselt imendumata kujul soolestikus, mis elimineeritakse väljaheitega. Tiotroopiumi renaalne kliirens ületab kreatiniini kliirensi, mis näitab eritumist uriini. Pärast korduvat üks kord ööpäevas inhaleerimist KOK-patsientide poolt saabus farmakokineetiline tasakaalukontsentratsioon 7 päeva pärast, mille järgselt kumuleerumist ei toimunud.

Lineaarsus/mittelineaarsus: Tiotroopiumi farmakokineetika on pärast veenisisest manustamist lineaarne, olenemata ravimvormist.

c) Patsientide iseloomustus

Eakad patsiendid: Nagu on oodata kõigi peamiselt renaalselt erituvate ravimite puhul, kaasnes kõrge eaga tiotroopiumi renaalse kliirensi vähenemine (365 ml/min alla 65-aastastel KOK-patsientidel kuni

271 ml/min ≥ 65-aastastel KOK-patsientidel). Sellest ei tulenenud vastavaid AUC0-6,SS ega CMAX,SS väärtuste tõuse.

Neerukahjustusega patsiendid: Pärast tiotroopiumi üks kord ööpäevas inhaleerimisi KOK-patsientide poolt kuni tasakaalukontsentratsioonini esinesid kerge neerukahjustuse (CLCR 50...80 ml/min) korral veidi suuremad AUC0-6,SS (vahemikus 1,8...30% suurem) ja sarnased CMAX,SS väärtused nagu normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (CLCR >80 ml/min).

Keskmise kuni raske neerukahjustusega (CLCR < 50 ml/min) KOK-patsientidel kaasnes tiotroopiumi veenisisese manustamisega üldise ekspositsiooni kahekordistumine (82% suurem AUC0-4H ja 52% kõrgem CMAX), võrreldes normaalse neerufunktsiooniga KOK-patsientidega, mida kinnitasid plasmakontsentratsioonid pärast kuivpulbri inhalatsiooni.

Maksakahjustusega patsiendid: Maksapuudulikkus ei avalda arvatavasti mingit olulist mõju tiotroopiumi farmakokineetikale. Tiotroopium puhastub organismist eeskätt renaalse eliminatsiooni teel (74% noortel tervetel vabatahtlikel) ja estri lihtsa mitteensümaatilise lõhustumise kaudu farmakoloogilise toimeta jääkideks.

Jaapani päritoluga KOK-patsiendid: Ristuva uuringu võrdluses olid tasakaaluseisundis, 10 minutit pärast tiotroopiumi manustamist inhalatsioonina, keskmised maksimaalsed tiotroopiumi plasmakontsentratsioonid jaapanlastest KOK-patsientidel 20...70% kõrgemad võrreldes europiidsete patsientidega, kuid jaapani patsientidel ei esinenud kõrgemat suremust ega kardiaalset riski, võrreldes europiidsetega. Seoses teiste etniliste gruppide või rassidega on farmakokineetilisi andmeid ebapiisavalt.

Lapsed: Vt lõik 4.2

d) Farmakokineetika ja farmakodünaamika vahelised seosed Farmakokineetika ja farmakodünaamika vahel puudub otsene seos.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Paljusid toimeid, mida täheldati farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja reproduktiivtoksilisuse traditsioonilistes uuringutes, võib seletada tiotroopiumbromiidi antikolinergiliste omadustega. Loomadele tüüpiliselt täheldati vähenenud söömist, kaaluiibe pärssimist, suu- ja ninakuivust, pisaravedeliku ja sülje erituse vähenemist, müdriaasi ja südame löögisageduse tõusu. Muudeks olulisteks toimeteks, mida täheldati korduvannuse toksilisuse uuringutes, olid: hingamisteede kerge ärritus rottidel ja hiirtel, millele osutasid nohu ja ninaõõne ning kõri epiteeli muutused ja prostatiit koos valguliste ladestustega ning põiekivid rottidel.

Tiinuse, embrüofetaalse arengu, poegimise või postnataalse arenguga seonduvaid kahjulikke toimeid võis tõestada ainult emale toksiliste annuste tasemel. Rottidel ja küülikutel ei osutunud tiotroopiumbromiid teratogeenseks. Rottidega läbiviidud tavalisest reproduktiivsus- ja fertiilsusuuringust ei saadud viiteid fertiilsust või paaritumiskäitumist mõjutava mistahes kõrvaltoime kohta kummalgi ravitud vanemal ega nende järglastel mistahes annuse puhul.

Respiratoorseid ja urogenitaalseid muutusi (vastavalt ärritus ja prostatiit) ning reproduktiivtoksilisust täheldati lokaalsete ja süsteemsete ekspositsioonide korral, mis ületasid rohkem kui 5-kordselt terapeutilise annuse. Genotoksilisuse ja kartsinogeense potentsiaali uuringud ei näidanud spetsiifilist ohtu inimesele.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat (sisaldab piimavalku)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

Pärast blistri esmast avamist: 9 päeva

Hävitage HandiHaler-seade 12 kuud pärast esimest kasutamist.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25° C.

Mitte lasta külmuda.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/PVC/Alumiinium blisterribad, milles on 10 kapslit.

HandiHaler on üksikannuse inhalatsiooniseade, mis on valmistatud plastikmaterjalidest (ABS) ja roostevabast terasest.

Pakendi suurused ja kaasasolevad seadmed:

•Pappkarp, milles on 30 kapslit (3 blisterriba).

•Pappkarp, milles on 60 kapslit (6 blisterriba).

•Pappkarp, milles on 90 kapslit (9 blisterriba).

•Pappkarp, milles on HandiHaler-seade ja 10 kapslit (1 blisterriba).

•Pappkarp, milles on HandiHaler-seade ja 30 kapslit (3 blisterriba).

•Haiglapakend: liitpakend, milles on 5 pappkarpi, igaühes 30 kapslit ja HandiHaler-seade.

•Haiglapakend: liitpakend, milles on 5 pappkarpi, igaühes 60 kapslit.

HandiHaler seade on pakendatud pappkarpi.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Saksamaa

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

30.06.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud veebruaris 2015