Spiolto respimat - inhalatsioonilahus (2,5mcg +2,5mcg 1pihustus) - Ravimi omaduste kokkuvõte

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Spiolto Respimat, 2,5 mikrogrammi/2,5 mikrogrammi, inhalatsioonilahus

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks inhaleeritav annus sisaldab 2,5 mikrogrammi tiotroopiumi (bromiidmonohüdraadina) ja 2,5 mikrogrammi olodaterooli (vesinikkloriidina) ühes pihustuses.

Inhaleeritav annus on see annus, mis on pärast huuliku läbimist patsiendi poolt kasutatav.

INN. Tiotropii bromidum, olodaterolum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Inhalatsioonilahus

Selge, värvitu inhalatsioonilahus.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Bronhodilateeriv säilitusravi kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) täiskasvanutel sümptomite leevendamiseks.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ravim on ette nähtud kasutamiseks ainult inhalatsiooniks. Kolbampulli võib sisestada ainult Respimat inhalaatorisse ja kasutada ainult sellega.

Üks raviannus koosneb Respimat inhalaatori kahest pihustusest.

Täiskasvanud

Soovitatav annus on 5 mikrogrammi tiotroopiumi ja 5 mikrogrammi olodaterooli, manustades kaks pihustust Respimat inhalaatorist üks kord ööpäevas, iga päev samal ajal.

Soovitatavat annust ei tohi ületada.

Eakad

Eakad patsiendid võivad kasutada Spiolto Respimati soovitatud annuses.

Maksakahjustus ja neerukahjustus

Spiolto Respimat sisaldab tiotroopiumi, mis on peamiselt neerude kaudu erituv ravim, ja olodaterooli, mis metaboliseerub peamiselt maksas.

Maksakahjustus

Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsiendid võivad kasutada Spiolto Respimati soovitatavas annuses.

Puuduvad andmed olodaterooli kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsiendid võivad kasutada Spiolto Respimati soovitatavas annuses.

Mõõduka kuni raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≤ 50 ml/min) patsientide kohta vt lõigud 4.4 ja 5.2.

Spiolto Respimat sisaldab olodaterooli. Olodaterooli kasutamise kohta raske neerukahjustusega patsientidel on andmed piiratud.

Lapsed

Spiolto Respimati kasutamine lastel ja noorukitel (vanuses alla 18 aasta) ei ole asjakohane.

Manustamisviis

Ravimi õige manustamise tagamiseks peab arst või meditsiinitöötaja patsiendile näitama, kuidas inhalaatorit kasutada.

Kasutusjuhend

Sissejuhatus

Spiolto Respimat (tiotroopiumbromiid ja olodaterool). Enne Spiolto Respimati kasutamist lugege seda kasutusjuhendit.

Teil on vaja seda inhalaatorit kasutada ainult ÜKS KORD ÖÖPÄEVAS. Iga kord, kui te ravimit kasutate, manustage KAKS PIHUSTUST.

•Kui Spiolto Respimati ei ole kasutatud üle 7 päeva, siis pihustage üks pihustus suunaga allapoole.

•Kui Spiolto Respimati ei ole kasutatud üle 21 päeva, siis korrake lõigus „Esmakordseks kasutamiseks ettevalmistamine“ kirjeldatud etappe 4 kuni 6, kuni näete ravimipilve. Seejärel korrake etappe 4 kuni 6 veel kolm korda.

•Ärge puudutage augustuselementi läbipaistvas kattes.

Kuidas Spiolto Respimati hooldada

Puhastage huulikut ja temas paiknevat metallosa niiske lapi või pabersalvrätiga vähemalt üks kord nädalas.

Huuliku vähene värvuse muutus ei mõjuta Spiolto Respimat inhalaatori toimimist. Vajadusel puhastage Spiolto Repimat inhalaatori välispinda, pühkides niiske lapiga.

Millal võtta kasutusele uus Spiolto Respimat

•Spiolto Respimat inhalaator sisaldab 60 pihustust (30 annust), kui seda vastavalt annustamisjuhisele kasutada (kaks pihustust üks kord ööpäevas).

•Annuseindikaator näitab ligikaudu, kui palju ravimit on alles.

•Kui osuti jõuab skaala punasesse piirkonda, vajate te uut retsepti. Ravimit on jäänud ligikaudu 7 päevaks (14 pihustust).

•Kui annuseindikaator on jõudnud punase skaala lõppu, lukustub Spiolto Respimat inhalaator automaatselt – rohkem annuseid ei saa pihustada. Selles olukorras ei saa läbipaistvat katet enam keerata.

•Spiolto Respimat tuleb ära visata kolm kuud pärast selle ettevalmistamist esmakordseks kasutamiseks, isegi kui kogu ravim ei ole ära kasutatud või on täielikult kasutamata.

Esmakordseks kasutamiseks ettevalmistamine

Eemaldage läbipaistev kate

•Hoidke kaas suletuna.

•Vajutage kaitseriivile, samal ajal teise käega läbipaistvat katet kindlalt ära tõmmates.

Sisestage kolbampull

•Sisestage kolbampulli kitsas ots inhalaatorisse.

•Asetage inhalaator kindlale pinnale ja vajutage kindlalt alla, kuni kolbampull plõksatab kohale.

•Ärge eemaldage kolbampulli, kui see on juba inhalaatorisse paigaldatud.

Paigutage läbipaistev kate tagasi

•Paigutage läbipaistev kate tagasi oma kohale, kuni see plõksatab.

•Ärge läbipaistvat katet seejärel enam eemaldage.

Keerake

•Hoidke kaas suletuna.

•Keerake läbipaistvat katet etiketil kujutatud nooltega märgistatud suunas, kuni see plõksatab (pool pööret).

1. Avage

•Avage kaas, nii et see plõksatab täiesti lahti.

Vajutage

•Suunake inhalaator otsaga allapoole.

•Vajutage annustamisnupule.

•Sulgege kaas.

•Korrake etappe 4 kuni 6, kuni näete ravimipilve.

•Pärast seda, kui näete ravimipilve, korrake etappe 4 kuni 6 veel kolm korda.

Teie inhalaator on nüüd kasutusvalmis. Need etapid ei mõjuta kättesaadavate annuste arvu. Pärast ettevalmistamist saab inhalaatorist väljutada 60 pihustust (30 raviannust).

Igapäevane kasutamine

KEERAKE

•Hoidke kaas suletuna.

•KEERAKE läbipaistvat katet etiketil kujutatud nooltega märgistatud suunas, kuni see klõpsatab (pool pööret).

AVAGE

•AVAGE kaas, kuni see plõksatab täiesti lahti.

VAJUTAGE

•Hingake aeglaselt ja täielikult välja.

•Sulgege huuled ümber huuliku otsa nii, et õhuavad oleksid vabad. Suunake inhalaator neelu tagaseinale.

•Hingates aeglaselt ja sügavalt suu kaudu sisse, VAJUTAGE annustamisnupule ning jätkake aeglast sissehingamist, niikaua, kui see teile mugav tundub.

•Hoidke hinge kinni 10 sekundit või niikaua, kui see teile mugav tundub.

•Korrake keeramist, avamist ja vajutamist kokku 2 pihustuse puhul.

•Sulgege kaas kuni inhalaatori järgmise kasutamiseni.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus tiotroopiumi või olodaterooli või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Ülitundlikkus atropiini või selle derivaatide, nt ipratroopiumi või oksütroopiumi suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Astma

Spiolto Respimati ei tohi astma korral kasutada. Spiolto Respimati efektiivsust ja ohutust ei ole astma puhul uuritud.

Mitte ägedate episoodide raviks

Spiolto Respimat ei ole näidustatud bronhospasmi ägedate episoodide raviks, st erakorraliseks raviks.

Paradoksaalne bronhospasm

Nagu teiste inhaleeritavate ravimitega, võib ka Spiolto Respimati puhul tekkida paradoksaalne bronhospasm, mis võib olla eluohtlik. Paradoksaalse bronhospasmi tekkimisel tuleb Spiolto Respimati kasutamine otsekohe lõpetada ning asendada alternatiivse raviga.

Tiotroopiumiga seotud antikolinergilised toimed

Suletudnurga glaukoom, eesnäärme hüperplaasia või kusepõiekaela obstruktsioon

Seoses tiotroopiumi antikolinergilise aktiivsusega tuleb Spiolto Respimati kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esineb suletudnurga glaukoom, eesnäärme hüperplaasia või kusepõiekaela obstruktsioon.

Silma sümptomid

Patsiente tuleb hoiatada inhalatsioonilahuse silma sattumise eest. Neile tuleb seletada, et selle tagajärjeks võib olla suletudnurga glaukoomi teke või ägenemine, valu või ebamugavustunne silmas, ajutine nägemise hägunemine, sähvatused või värvilised kujutised nägemisel koos sidekesta kongestioonist tingitud silmade punetusega ja sarvkesta turse. Kui peaks tekkima mingi kombinatsioon nendest silma sümptomitest, peab patsient lõpetama Spiolto Respimati kasutamise ja konsulteerima koheselt spetsialistiga.

Hambakaaries

Suukuivus, mida on täheldatud antikolinergilise ravi puhul, võib pikaajalisel kasutamisel põhjustada hambakaariest.

Neerukahjustusega patsiendid

Kuna mõõduka kuni raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≤ 50 ml/min) patsientidel esinev neerufunktsiooni vähenemine suurendab tiotroopiumi kontsentratsiooni plasmas, tohib Spiolto Respimati kasutada ainult juhul, kui loodetav kasu on suurem kui võimalik risk. Raske neerukahjustusega patsientidega puudub pikaajaline kogemus (vt lõik 5.2).

Kardiovaskulaarsed toimed

Kuna kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli eelmisel aastal olnud müokardiinfarkt, ebastabiilne või eluohtlik südamearütmia, kes olid eelmisel aastal hospitaliseeritud südamepuudulikkuse tõttu või paroksüsmaalse tahhükardia (> 100 lööki/min) diagnoosiga, on andmed Spiolto Respimati kohta neil patsientidel piiratud. Neil patsientidel tuleb Spiolto Respimati kasutada ettevaatusega.

Nagu teised -adrenergilistebeeta retseptorite agonistid, võib ka olodaterool mõnel patsiendil esile kutsuda kliiniliselt olulisi kardiovaskulaarseid toimeid, mida on näidanud pulsisageduse ja vererõhu tõusud ja/või sümptomid. Selliste toimete avaldumisel võib vajalikuks osutuda ravi lõpetamine. Lisaks on teateid, et beeta-adrenergiliste retseptorite agonistid põhjustavad muutusi elektrokardiogrammis (EKG), nagu T-saki lamenemist ja ST-segmendi depressiooni, kuid nende tähelepanekute kliiniline tähtsus ei ole teada.

Pikatoimelisi -adrenergilistebeeta retseptorite agoniste tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kel esinevad kardiovaskulaarsed häired – eriti südame isheemiatõbi, raske südame dekompensatsioon, südamearütmiad, hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia, hüpertensioon ja aneurüsm –, krambihäired või türeotoksikoos, teadaolev või võimalik QT intervalli pikenemine (nt QT> 0,44 s), ja sümpatomimeetilistele amiinidele ebatavaliselt tundlikel patsientidel.

Hüpokaleemia

Mõnel patsiendil võivad -adrenergilistebeeta retseptorite agonistid põhjustada olulist hüpokaleemiat, mis võib esile kutsuda kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid. Kaaliumi taseme langus seerumis on tavaliselt mööduv ja ei vaja täiendava kaaliumi manustamist. Raske KOK’iga patsientidel võivad hüpoksia ja kaasuv ravi (vt lõik 4.5) võimendada hüpokaleemiat, mis võib suurendada südamearütmiate teket.

Hüperglükeemia

-adrenergilisteBeeta retseptorite agonistide suurte annuste inhaleerimine võib põhjustada glükoosi taseme tõusu plasmas.

Anesteesia

Plaanilisel operatsioonil halogeniseeritud süsivesinikanesteetikumidega tuleb olla ettevaatlik, kuna suureneb tundlikkus beeta-agonistidest bronhodilataatorite kardiaalsete kõrvaltoimete tekkeks.

Spiolto Respimati ei tohi kasutada koos ühegi teise pikatoimelisi -adrenergilistebeeta retseptorite agoniste sisaldava ravimiga.

Patsiente, kes on regulaarselt (nt neli korda ööpäevas) kasutanud inhaleeritavaid lühitoimelisi beeta- adrenergiliste retseptorite agoniste, tuleb õpetada neid kasutama ainult ägedate respiratoorsete sümptomite leevendamiseks.

Spiolto Respimati ei tohi kasutada sagedamini kui üks kord ööpäevas.

Ülitundlikkus

Nagu kõigi ravimite puhul, võib ka pärast Spiolto Respimati manustamist esineda kohene ülitundlikkusreaktsioon.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ehkki Spiolto Respimati ja teiste ravimite kohta ei ole formaalseid in vivo ravimkoostoime uuringuid läbi viidud, on inhaleeritavat Spiolto Respimati kasutatud samaaegselt teiste KOK’i ravimite, sh lühitoimeliste sümpatomimeetiliste bronhodilataatorite ja inhaleeritavate kortikosteroididega, ilma et oleks saadud kliinilisi tõendeid ravimkoostoimete kohta.

Antikolinergilised ained

Spiolto Respimati ühe komponendi, tiotroopiumbromiidi, koosmanustamist teiste antikolinergilisi aineid sisaldavate ravimitega ei ole uuritud ning seetõttu ei soovitata.

Adrenergilised ained

Samaaegne teiste adrenergiliste ravimite manustamine (üksikult või kombineeritud ravi osana) võib võimendada Spiolto Respimati kõrvaltoimeid.

Ksantiini derivaadid, steroidid või diureetikumid

Samaaegne ravi ksantiini derivaatide, steroidide või kaaliumi mittesäästvate diureetikumidega võib võimendada adrenergiliste retseptorite agonistide igasuguseid hüpokaleemilisi toimeid (vt lõik 4.4).

Beetablokaatorid

Beetaadrenergiliste retseptorite blokaatorid võivad nõrgendada olodaterooli toimet või olla selle antagonistiks. Tuleb kaalutleda kardioselektiivse toimega beetablokaatorite kasutamist, ehkki neid tuleb manustada ettevaatusega.

MAO inhibiitorid ja tritsüklilised antidepressandid, QTc intervalli pikendavad ravimid Monoaminooksüdaasi inhibiitorid, tritsüklilised antidepressandid ja teised teadaolevalt QTc intervalli pikendavad ravimid võivad tugevdada Spiolto Respimati toimet kardiovaskulaarsüsteemile.

Farmakokineetilised ravimkoostoimed

Ravimkoostoime uuringutes, milles manustati samaaegselt flukonasooli kui CYP2C9 inhibiitorit, ei tuvastatud olulist toimet olodaterooli plasmakontsentratsioonile.

Ketokonasooli, kui tugeva P-gp ja CYP inhibiitori samaaegne manustamine suurendas olodaterooli plasmakontsentratsiooni ligikaudu 70% võrra. Spiolto Respimati annuse kohandamine ei ole vajalik.

In vitro uuringud on näidanud, et olodaterool ei inhibeeri kliinilises praktikas saavutatavate plasmakontsentratsioonide korral CYP3A4 ensüüme ega transportvalke.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Tiotroopium

Tiotroopiumi kasutamise kohta rasedatel on andmed väga piiratud. Loomkatsed ei ole näidanud kliiniliselt oluliste annuste puhul otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Olodaterool

Puuduvad kliinilised andmed olodaterooli toime kohta rasedusele. Olodaterooli mittekliinilised andmed näitasid mitmekordsete raviannuste puhul toimeid, mis on tüüpilised beeta-adrenergiliste retseptorite agonistidele (vt lõik 5.3).

Ettevaatusmeetmena on eelistatav Spiolto Respimati kasutamist raseduse ajal vältida.

Nagu teised -adrenergilistebeeta retseptorite agonistid, võib ka Spiolto Respimati komponent olodaterool inhibeerida sünnitustegevust, mis on tingitud lõõgastavast toimest emaka silelihasele.

Imetamine

Puuduvad kliinilised andmed tiotroopiumi ja/või olodaterooli kasutavate imetavate naiste kohta.

Nii tiotroopiumi kui olodaterooli loomuuringutes on imetavate rottide piimas avastatud neid aineid ja/või nende metaboliite, kuid ei ole teada, kas tiotroopium ja/või olodaterool eritub inimese rinnapiima.

Otsus imetamise jätkamise/lõpetamise või Spiolto Respimat ravi jätkamise/lõpetamise kohta tuleb vastu võtta, arvestades imetamise kasu lapsele ja Spiolto Respimat ravi kasu emale.

Fertiilsus

Tiotroopiumi ja olodaterooli või mõlema komponendi kombinatsiooni viljakust mõjutava toime kohta kliinilised andmed puuduvad. Eraldi komponentide tiotroopiumi ja olodaterooliga läbiviidud mittekliinilised uuringud ei näidanud mingeid kõrvaltoimeid viljakusele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Siiski tuleb patsiente hoiatada, et Spiolto Respimati kasutamisel on täheldatud pearinglust ja nägemise hägustumist. Seega tuleb soovitada ettevaatust autojuhtimisel või masinate käsitsemisel. Kui patsientidel esinevad sellised sümptomid, peavad nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi, nagu autojuhtimine või masinate käsitsemine.

Kõrvaltoimed

a.Ohutusprofiili kokkuvõte

Paljud loetletud kõrvaltoimed võib omistada Spiolto Respimati komponentide tiotroopiumbromiidi antikolinergilistele omadustele või olodaterooli -adrenergilistelebeeta omadustele.

b.Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Allpool loetletud kõrvaltoimetele omistatavad esinemissagedused põhinevad soovimatute ravimreaktsioonide (st Spiolto Respimatile omistatavate juhtumite) töötlemata esinemismääradel, mida täheldati annuse tiotroopium 5 mikrogrammi/olodaterool 5 mikrogrammi rühmas (1707 patsienti), mis olid kogutud KOK patsientide seitsmest aktiivse või platseebokontrolliga paralleelrühmadega kliinilisest uuringust, kus raviperioodid jäid vahemikku 4...52 nädalat.

Kõigis Spiolto Respimatiga läbiviidud kliinilistes uuringutes tuvastatud kõrvaltoimed on esitatud allpool vastavalt organsüsteemi klassile.

Need hõlmavad ka kõiki kõrvaltoimeid, mida on varem täheldatud kummagi komponendi puhul.

Esinemissagedus on defineeritud järgneva tava kohaselt:

Väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

kõrvaltoimed, mida on täheldatud Spiolto Respimatiga, kuid mitte kummagi komponendiga eraldi

c.Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Spiolto Respimatis on kombineeritud tema komponentide tiotroopiumi ja olodaterooli antikolinergilised ja -adrenergilisedbeeta omadused.

Antikolinergiliste kõrvaltoimete profiil

Spiolto Respimatiga läbiviidud pikaajalises, 52-nädalases kliinilises uuringus oli kõige sagedamini täheldatud antikolinergiliseks kõrvaltoimeks suukuivus, mis esines ligikaudu 1,7%-l Spiolto Respimatiga ravitud patsientidest ning 2,7%-l 5 mikrogrammi tiotroopiumi ja 1%-l 5 mikrogrammi olodaterooli rühma patsientidest. Suukuivuse tõttu katkestas ravi 1 patsient 1029-st (0,1%) Spiolto Respimatiga ravitust.

Tõsisteks kõrvaltoimeteks, mis on kooskõlas antikolinergiliste toimetega, olid glaukoom, kõhukinnisus, sooleobstruktsioon, sh paralüütiline iileus ja kusepeetus.

Beeta-adrenergiliste kõrvaltoimete profiil

Spiolto Respimatiga läbiviidud pikaajalises, 52-nädalases kliinilises uuringus olid kõige sagedamini täheldatud beeta-adrenergilisteks kõrvaltoimeteks südamepekslemine, tahhükardia ja hüpertensioon.

Spiolto Respimati üks komponent olodaterool kuulub pikatoimeliste -adrenomimeetikumidebeeta terapeutilisse klassi. Seetõttu tuleb arvesse võtta teiste, ülalpool mittenimetatud kõrvaltoimete esinemist, mis on seotud beeta-adrenomimeetikumide klassiga, nagu arütmia, müokardi isheemia, stenokardia, hüpotensioon, treemor, närvilisus, lihasspasmid, väsimus, halb enesetunne, hüpokaleemia, hüperglükeemia ja metaboolne atsidoos.

d.Patsientide erirühmad

Mida kõrgem vanus, seda enam võivad esineda antikolinergilised toimed.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Teave Spiolto Respimati üleannustamise kohta on piiratud. Spiolto Respimati on uuritud annustes kuni 5 mikrogrammi/10 mikrogrammi (tiotroopium/olodaterool) KOK patsientidel ning kuni 10 mikrogrammi/40 mikrogrammi (tiotroopium/olodaterool) tervetel inimestel. Kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid ei täheldatud. Üleannus võib esile kutsuda tiotroopiumi liialdatud muskariiniretseptoreid blokeerivaid toimeid ja/või olodaterooli liialdatud -agonistlikkebeeta toimeid.

Sümptomid

Antikolinergikum tiotroopiumi üleannus

Tiotroopiumi suured annused võivad põhjustada antikolinergilisi sümptomeid.

Siiski ei täheldatud tervetel vabatahtlikel pärast kuni 340 mikrogrammi tiotroopiumbromiidi üksikannuse inhaleerimist mingeid süsteemseid antikolinergilisi kõrvaltoimeid. Pealegi ei täheldatud

tervetel vabatahtlikel pärast kuni 40 mikrogrammi tiotroopiumi inhalatsioonilahuse annustamist 14 päeva jooksul mingeid olulisi kõrvaltoimeid peale suu/kurgukuivuse ja nina limaskesta kuivuse, välja arvatud selgelt väljendunud süljeerituse vähenemine alates 7-ndast päevast.

-agonistBeeta olodaterooli üleannus

Olodaterooli üleannus põhjustab tõenäoliselt -adrenergilistebeeta retseptorite agonistidele tüüpilisi liialdatud toimeid, nagu müokardi isheemia, hüpertensioon või hüpotensioon, tahhükardia, arütmiad, südamepekslemine, pearinglus, närvilisus, unetus, ärevus, peavalu, treemor, suukuivus, lihasspasmid, iiveldus, väsimus, halb enesetunne, hüpokaleemia, hüperglükeemia ja metaboolne atsidoos.

Üleannustamise ravi

Ravi Spiolto Respimatiga tuleb lõpetada. Näidustatud on toetav ja sümptomaatiline ravi. Tõsistel juhtudel tuleb patsiendid hospitaliseerida. Võib kaalutleda kardioselektiivsete beetablokaatorite kasutamist, kuid ainult äärmise ettevaatusega, kuna beeta-adrenergilisi retseptoreid blokeerivate ravimite kasutamine võib provotseerida bronhospasmi.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm:

Hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained, adrenergilised ained kombinatsioonis antikolinergiliste ainetega

ATC-kood: R03AL06

Toimemehhanism

Spiolto Respimat

Spiolto Respimat on fikseeritud annuse kombinatsiooniga inhalatsioonilahus, mis sisaldab pikatoimelist muskariiniretseptorite antagonisti tiotroopiumi ja pikatoimelist -adrenergilistebeeta retseptorite agonisti olodaterooli (LAMA/LABA), mida väljastatakse Spiolto Respimat inhalaatorist (toimeaine väljub pehme ravimpilvena).

Seoses oma erineva toimimisviisiga kutsuvad need kaks toimeainet esile summeerunud bronhodilatsiooni. Kuna muskariiniretseptorid näivad olevat ülekaalus tsentraalsetes hingamisteedes, samas kui -adrenoretseptoridbeeta on enam väljendatud perifeersetes hingamisteedes, peaks tiotroopiumi ja olodaterooli kombinatsioon esile kutsuma optimaalse bronhodilatatsiooni kõigis kopsude regioonides.

Tiotroopium

1. Tiotroopiumbromiid on pikatoimeline muskariiniretseptorite spetsiifiline antagonist. Ta omab sarnast afiinsust alatüüpide M1 kuni M5 suhtes. Hingamisteedes seondub tiotroopiumbromiid konkureerivalt ja pöörduvalt bronhide silelihaste M3 retseptoritega, olles antagonistiks atsetüülkoliini kolinergilistele (bronhokonstriktiivsetele) toimetele, mille tulemuseks on bronhide silelihaste lõõgastumine. See toime sõltub annuse suurusest ja kestab kauem kui 24 tundi. N-kvaternaarse antikolinergilise ainena on tiotroopiumbromiid paikselt (bronho-) selektiivne, manustatuna inhalatsiooni teel, ning näitab aktsepteeritavat terapeutilist laiust enne võimalike süsteemsete antikolinergiliste toimete teket.

Olodaterool

Olodaterool omab kõrget afiinsust ja selektiivsust inimese -adrenoretseptoritebeeta suhtes.

In vitro uuringud on näidanud, et olodaterool omab -adrenoretseptoritelbeeta 241 korda suuremat agonistlikku aktiivsust kui -adrenoretseptoritelbeeta ja 2 299 korda suuremat agonistlikku aktiivsust kui -adrenoretseptoritel.beeta

Farmakoloogiline toime avaldub -adrenoretseptoritegabeeta seondumise ja nende aktiveerimisega pärast lokaalset manustamist inhalatsiooni teel.

Nende retseptorite aktiveerumisega hingamisteedes kaasneb tsüklilise 3’,5’-adenosiinmonofosfaadi (cAMP) sünteesi vahendava ensüümi intratsellulaarse adenüültsüklaasi stimulatsioon. cAMP taseme tõus kutsub hingamisteede silelihasrakkude lõõgastumise kaudu esile bronhodilatsiooni.

Olodateroolil on pikatoimelise selektiivse -adrenoretseptoritebeeta agonisti (LABA) prekliiniline profiil, tema toime saabub kiiresti ja kestab vähemalt 24 tundi.

Beeta-adrenoretseptorid jagunevad kolme alatüüpi: -adrenoretseptoridbeeta avalduvad peamiselt südamelihasel, -adrenoretseptoridbeeta peamiselt hingamisteede silelihasel ja beeta- adrenoretseptorid peamiselt rasvkoel. -retseptoriteBeeta agonistid põhjustavad bronhodilatsiooni. Ehkki -adrenoretseptorbeeta on domineeriv adrenergiline retseptor hingamisteede silelihases, esineb teda ka mitmesuguste muude rakkude, sh kopsu epiteeli- ja endoteelirakkude pinnal ning südames. -retseptoriteBeeta täpne funktsioon südames ei ole teada, kuid nende kohalolekust tuleneb võimalus, et isegi ülimalt selektiivsed -adrenergilistebeeta retseptorite agonistid võivad avaldada kardiaalseid toimeid.

Toimed südame elektrofüsioloogiale

Tiotroopium

Sihtotstarbelises QT uuringus, millesse oli kaasatud 53 tervet vabatahtlikku, manustati 12 päeva jooksul 18 mikrogrammi ja 54 mikrogrammi (st kolmekordne raviannus) tiotroopiumi inhalatsioonipulbrit, mis ei pikendanud oluliselt QT intervalli EKG-s.

Olodaterool

Topeltpimedas, randomiseeritud, platseebo- ja võrdlusravimi (moksifloksatsiin) kontrolliga uuringus 24-l mees- ja naissoost vabatahtlikul uuriti olodaterooli toimet QT/QTc intervallile EKG-s. Olodaterooli ühekordsete 10, 20, 30 ja 50 mikrogrammiste annuste võrdlusest platseeboga nähtus, et keskmised muutused QT intervalli algväärtusest suurenesid annusest olenevalt 1,6-st (10 mikrogrammi olodaterooli) 6,5 ms-ni (50 mikrogrammi olodaterooli) 20 minutit kuni 2 tundi pärast manustamist, kusjuures kahepoolsete 90% usaldusintervallide ülemine piir individuaalselt korrigeeritud QT (QTcI) puhul kõigil annuse tasanditel oli alla 10 ms.

48-nädalase kestusega platseebokontrolliga 3. faasi uuringus hinnati 772 patsiendist koosneval alamrühmal pideva ööpäevaringse EKG registreerimise (Holter-monitooringu) abil olodaterooli 5- ja 10- mikrogrammiliste annuste toimet südame löögisagedusele ja –rütmile. Uuringus ei täheldatud annuse suuruse ega ajaga seotud tendentse või mustreid südame löögisageduse muutuse või vahelöökide keskmistes suurusjärkudes. Ravi algusest ravi lõpuni ei leitud vahelöökide osas tähendusrikkaid erinevusi olodaterooli 5 mikrogrammi, 10 mikrogrammi ja platseebo vahel.

Spiolto Respimat

Kahte 52-nädalase kestusega, randomiseeritud, topeltpimedasse uuringusse, milles kasutati Spiolto Respimati, registreeriti 5 162 KOK patsienti. Kogutud analüüsis oli isikute arv, kel esinesid algväärtusega korrigeeritud QTcF (Fridericia korrektsioon) intervalli muutused > 30 msec 40 minutit pärast annustamist 85., 169., ja 365. päeval Spiolto Respimati rühmas vastavalt 3,1%, 4,7% ja 3,6%- ni, 5 mikrogrammi olodaterooli rühmas 4,1%, 4.4% ja 3,6%-ni ja 5 mikrogrammi tiotroopiumi rühmas 3,4%, 2,3% ja 4,6%-ni.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Spiolto Respimati 3. faasi kliiniline arendusprogramm hõlmas kolme randomiseeritud, topeltpimedat uuringut:

(i)kaht 52-nädalast paralleelrühmadega korduvuuringut, milles võrreldi Spiolto Respimati

5 mikrogrammi tiotroopiumi ja 5 mikrogrammi olodaterooliga (1 029 patsienti said Spiolto Respimati) [uuringud 1 ja 2]

(ii)üht 6-nädalast ristuvat uuringut, milles võrreldi Spiolto Respimati 5 mikrogrammi tiotroopiumi, 5 mikrogrammi olodaterooli ja platseeboga (139 patsienti said Spiolto Respimati) [uuring 3].

Neis uuringutes manustati võrdluspreparaate 5 mikrogrammi tiotroopiumi, 5 mikrogrammi olodaterooli ja platseebot Respimat inhalaatori kaudu.

Patsientide üldiseloomustus

1. Enamus 52-nädalastesse ülemaailmsetesse uuringutesse [uuringud 1 ja 2] värvatud 5 162 patsiendist olid meessoost (73%), valgenahalised (71%) või aasialased (25%) ja keskmise vanusega 64,0 eluaastat. Keskmine bronhodilatsioonijärgne FEV1 oli 1,37 l (GOLD 2 [50%], GOLD 3 [39%], GOLD 4 [11%]). Keskmine beeta-agonistliku vastuse määr oli 16,6% algväärtusest (0,171 l). Kaasuva ravina lubatud kopsuravimiteks olid inhaleeritavad steroidid [47%] ja ksantiinid [10%].
2. -nädalane uuring [uuring 3] viidi läbi Euroopas ja Põhja-Ameerikas. Enamus 219-st värvatud patsiendist olid meessoost (59%) ja valgenahalised (99%), keskmise vanusega 61,1 eluaastat. Keskmine bronhodilatsioonijärgne FEV1 oli 1,55 l (GOLD 2 [64%], GOLD 3 [34%], GOLD 4 [2%]). Keskmine beeta-agonistliku vastuse määr oli 15,9% algväärtusest (0,193 l). Kaasuva ravina lubatud kopsuravimiteks olid inhaleeritavad steroidid [41%] ja ksantiinid [4%].

Toimed kopsufunktsioonile

1. -nädalastes uuringutes kaasnes Spiolto Respimati manustamisega üks kord ööpäevas, hommikuti, 5 minuti jooksul pärast esimest annust märgatav kopsufunktsiooni paranemine, võrreldes 5 mikrogrammi tiotroopiumiga (keskmine FEV1 suurenemine Spiolto Respimati puhul 0,137 l vs 0,058 l 5 mikrogrammi tiotroopiumi [p<0,0001] ja 0,125 l 5 mikrogrammi olodaterooli [p=0,16] puhul). Mõlemas uuringus täheldati 24 nädala pärast olulisi paranemisi FEVAUC0-3H vastuses ja minimaalse FEV1 vastuses (kopsufunktsiooni esmased tulemusnäitajad) Spiolto Respimati puhul, võrreldes 5 mikrogrammi tiotroopiumi ja 5 mikrogrammi olodaterooliga (tabel 1).
2. Tabel 1 Spiolto Respimati FEVAUC0-3h ja minimaalse FEV1 vastuse erinevused, võrreldes 5 mikrogrammi tiotroopiumi ja 5 mikrogrammi olodaterooliga 24 nädala pärast (uuringud 1 ja 2)
3. ravieelne FEV1 algväärtus: uuring 1 = 1,16 l; uuring 2 = 1,15 l p≤0,0001 kõigi võrdluste puhul

n = patsientide arv

Patsientidel, kel esines ravi alguses kõrgem reversiivsuse aste, täheldati Spiolto Respimatiga üldiselt tugevamat bronhodilateerivat vastust kui ravi alguses madalama reversiivsuse astmega patsientidel.

Spiolto Respimati tugevamad bronhodilatoorsed toimed, võrreldes 5 mikrogrammi tiotroopiumi ja 5 mikrogrammi olodaterooliga, püsisid kogu 52-nädalase raviperioodi jooksul. Spiolto Respimat parandas ka hommikust ja õhtust PEFR’i (ekspiratoorse tippvoolu kiirus), võrreldes 5 mikrogrammi tiotroopiumi ja 5 mikrogrammi olodaterooliga, mõõdetuna patsiendi igapäevaste üleskirjutuste järgi.

1. -nädalases uuringus täheldati Spiolto Respimatil oluliselt suuremat FEV1 vastust, võrreldes 5 mikrogrammi tiotroopiumi, 5 mikrogrammi olodaterooli ja platseeboga (p<0,0001), kogu 24-tunnilise annustamisintervalli jooksul (tabel 2).
2. Tabel 2 Keskmine FEV1 erinevus (l) 3, 12 ja 24 tunni jooksul ning minimaalse FEV1 erinevus (l) Spiolto Respimati puhul, võrreldes 5 mikrogrammi tiotroopiumi, 5 mikrogrammi olodaterooli ja platseeboga, 6 nädala pärast (uuring 3)
3. ravieelne FEV1 algväärtus = 1,30 l 1 esmane tulemusnäitaja p<0,0001 kõigi võrdluste puhul

n = patsientide arv

Tervisega seotud elukvaliteet

Spiolto Respimati puhul ilmnes tervisega seotud elukvaliteedi paranemine, mida näitas St. George’i respiratoorsete haiguste küsimustiku (St. George Respiratory Questionnaire, SGRQ) üldskoori vähenemine. 24 nädala pärast täheldati Spiolto Respimati puhul statistiliselt olulist keskmise SGRQ üldskoori paranemist, võrreldes 5 mikrogrammi tiotroopiumi ja 5 mikrogrammi olodaterooliga (tabel 3), kusjuures paranemised esinesid kõigis SGRQ valdkondades. SGRQ üldskoori kliiniliselt tähendusrikas paranemine (MCID/minimaalne kliiniliselt oluline erinevus), defineeritud kui vähemalt 4-ühikuline vähenemine algväärtusest) esines rohkem Spiolto Respimatiga ravitud kui 5 mikrogrammi tiotroopiumi (57,5% vs 48,7%, p=0,0001) ja 5 mikrogrammi olodaterooli (57,5% vs 44,8%, p<0,0001) saanud patsientidel.

Tabel 3 SGRQ üldskoor pärast 24 ravinädalat

Kahes täiendavas 12-nädalases platseebokontrollitud kliinilises uuringus vaadeldi ka SGRQ üldskoori 12 nädala pärast kui esmast tulemusnäitajat tervisega seotud elukvaliteedi mõõtmisel.

12-nädalases uuringus täheldati Spiolto Respimati puhul 12 nädala pärast keskmise SGRQ üldskoori (esmane tulemusnäitaja) paremust, võrreldes platseeboga, vastavalt -4,9 (95% CI: -6,9; -2,9; p<0,0001) ja -4,6 (95% CI: -6,5; -2,6; p<0,0001). 12-nädalase uuringu kogutud toetavas analüüsis oli SGRQ üldskoori kliiniliselt olulise langusega patsientide proportsioon (määratletud kui langus algväärtusest vähemalt 4 ühikut) 12 nädala pärast Spiolto Respimati puhul suurem (52% [206/393]) kui 5 mikrogrammi tiotroopiumi puhul (41% [159/384]; šansside suhe: 1,56 (95% CI: 1,17; 2,07),

p = 0,0022) ja platseebo (32% [118/370]; šansside suhe: 2,35 (95% CI: 1,75; 3,16), p <0,0001).

Düspnoe

24 nädala pärast oli Spiolto Respimati keskmine TDI (ülemineku/mööduva düspnoe indeksi) keskne skoor 1,98 ühikut, mis oli oluline paranemine, võrreldes 5 mikrogrammi tiotroopiumi (keskmine erinevus 0,36, p=0,008) ja 5 mikrogrammi olodaterooliga (keskmine erinevus 0,42, p=0,002).

TDI keskse skoori kliiniliselt tähendusrikas paranemine (MCID, defineeritud kui vähemalt 1-ühikuline väärtus) esines rohkem Spiolto Respimatiga ravitud kui 5 mikrogrammi tiotroopiumi (54,9% vs 50,6%, p=0,0546) ja 5 mikrogrammi olodaterooli (54,9% vs 48,2%, p=0,0026) saanud patsientidel.

Erakorraliste ravimite kasutamine

Spiolto Respimatiga ravitud patsiendid kasutasid päevasel ja öisel ajal vähem erakorralist salbutamooli, võrreldes patsientidega, keda raviti 5 mikrogrammi tiotroopiumi ja 5 mikrogrammi olodaterooliga (keskmine erakorralise ravimi kasutamine päevasel ajal oli Spiolto Respimati puhul 0,76 juhtumit ööpäevas, võrreldes 0,97 juhtumiga ööpäevas 5 mikrogrammi tiotroopiumi puhul ja 0,87 juhtumiga ööpäevas 5 mikrogrammi olodaterooli puhul, p<0,0001; keskmine erakorralise ravimi kasutamine öisel ajal oli Spiolto Respimati puhul 1,24 juhtumit ööpäevas, võrreldes 1,69 juhtumiga ööpäevas 5 mikrogrammi tiotroopiumi puhul ja 1,52 juhtumiga ööpäevas 5 mikrogrammi olodaterooli puhul, p<0,0001).

Patsientide globaalne hinnang

Spiolto Respimatiga ravitud patsiendid tajusid oma respiratoorse seisundi olulisemat paranemist, võrreldes 5 mikrogrammi tiotroopiumi ja 5 mikrogrammi olodaterooli saanud patsientidega, mida mõõdeti patsiendi globaalse hinnangu (PGR) skaala alusel

Ägenemised

5 mikrogrammi tiotroopiumiga on eelnevalt tõestatud statistiliselt oluline KOK’i ägenemise riski vähenemine, võrreldes platseeboga. KOK ägenemised olid täiendava tulemusnäitajana lülitatud 52- nädalastesse kesksetesse uuringutesse (uuringud 1 ja 2). Kombineeritud andmekogumik näitab, et Spiolto Respimati puhul on vähemalt üht KOK mõõdukat/rasket ägenemist kogenud patsientide proportsioon 27,7% ja 5 mikrogrammi tiotroopiumi puhul 28,8% (p=0,39). Need uuringud ei olnud spetsiifiliselt kavandatud hindamaks ravide toimeid KOK ägenemistele.

Sissehingamismaht, hingamisraskus ja koormustaluvus

Spiolto Respimati toimet sissehingamismahule, hingamisraskusele ja sümptomite poolt limiteeritud koormustaluvusele uuriti KOK patsientidel kolmes randomiseeritud, topeltpimedas uuringus:

(i)kahes 6-nädalases ristuvas replikatsiooniuuringus, milles võrreldi Spiolto Respimati 5 mikrogrammi tiotroopiumi, 5 mikrogrammi olodaterooli ja platseeboga püsiva koormusega veloergomeetrial (450 patsienti said Spiolto Respimati) [uuringud 4 ja 5].

(ii)ühes 12-nädalases paralleelrühmadega uuringus, milles võrreldi Spiolto Respimati platseeboga püsiva koormusega veloergomeetril (139 patsienti said Spiolto Respimati) ja püsiva koormusega kiirkõnnil (patsientide alamhulk) [uuring 6].

Spiolto Respimati puhul täheldati 6 nädala pärast oluliselt paremat rahuoleku sissehingamismahtu kaks tundi pärast annustamist, võrreldes 5 mikrogrammi tiotroopiumi (0,114 l, p<0,0001; uuring 4, 0,088 l, p=0,0005; uuring 5), 5 mikrogrammi olodaterooli (0,119 l, p<0,0001; uuring 4, 0,080, p=0,0015; uuring 5) ja platseeboga (0,244 l, p<0,0001; uuring 4, 0,265, p<0,0001; uuring 5).

Uuringutes 4 ja 5 täheldati Spiolto Respimati puhul 6 nädala pärast oluliselt paremat koormustaluvuse aega püsiva koormusega veloergomeetrial kui platseebo puhul (uuring 4: koormustaluvuse aja geomeetriline keskmine Spiolto Respimati puhul 454 sekundit ja platseebo puhul 375 sekundit (20,9% paremus, p<0,0001); uuring 5: koormustaluvuse aja geomeetriline keskmine Spiolto Respimati puhul 466 sekundit ja platseebo puhul 411 sekundit (13,4% paremus, p<0,0001)).

Uuringus 6 täheldati Spiolto Respimati puhul 12 nädala pärast oluliselt paremat koormustaluvuse aega püsiva koormusega veloergomeetrial kui platseebo puhul (koormustaluvuse aja geomeetriline keskmine Spiolto Respimati puhul 528 sekundit ja platseebo puhul 464 sekundit (13,8% paremus, p<0,021).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Spiolto Respimatiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK) korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

a.Üldtutvustus

Tiotroopiumi ja olodaterooli manustamisel kombinatsioonina inhalatsiooni teel olid mõlema komponendi farmakokineetilised parameetrid sarnased kummagi toimeaine eraldi manustamisel täheldatule.

Tiotroopiumi ja olodaterooli farmakokineetika on terapeutilises vahemikus lineaarne. Korduval manustamisel inhalatsioonina üks kord ööpäevas saabub tiotroopiumi tasakaalukontsentratsioon 7. päevaks. Olodaterooli tasakaalukontsentratsioon saabub 8 päeva pärast inhalatsioone üks kord ööpäevas ning kumulatsioon on ühekordse annusega võrreldes 1,8-kordne.

b.Toimeaine üldiseloomustus pärast ravimi manustamist

Imendumine

Tiotroopium: Pärast lahuse inhaleerimist RESPIMAT inhalaatori kaudu noorte tervete vabatahtlike poolt on andmed uriiniga eritumise kohta näidanud, et ligikaudu 33% inhaleeritud annusest jõuab süsteemsesse ringesse. Suukaudsete lahuste absoluutne biosaadavus on 2…3%. Tiotroopiumi maksimaalseid plasmakontsentratsioone täheldatakse 5...7 minutit pärast RESPIMATi kaudu inhaleerimist.

Olodaterool: Tervetel vabatahtlikel oli olodaterooli absoluutne biosaadavus pärast inhalatsiooni hinnanguliselt ligikaudu 30%, kusjuures pärast suukaudse lahuse manustamist oli see alla 1%. Olodaterooli maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub tavaliselt 10...20 minuti jooksul pärast ravimi inhaleerimist RESPIMATi kaudu.

Jaotumine

Tiotroopium seondub 72% ulatuses plasmavalkudega ja tema jaotusruumala on 32 l/kg. Rottidega läbiviidud uuringud on näidanud, et tiotroopium ei läbi olulisel määral hematoentsefaalbarjääri.

Olodaterool seondub ligikaudu 60% ulatuses plasmavalkudega ning tema jaotusruumala on 1 110 l. Olodaterool on P-gp, OAT1, OAT3 ja OCT1 transportvalkude substraat. Olodaterool ei ole transportvalkude BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 ja OCT3 substraat.

Biotransformatsioon

Tiotroopium: Metabolism on väikese ulatusega. Seda kinnitab leid, et uriiniga eritub 74% ainest esialgsel kujul pärast veenisisest manustamist. Ester tiotroopium lõhustub mitteensümaatilisel teel alkoholiks ja happeliseks ühendiks (vastavalt N-metüülskopiiniks ja ditienüülglükoolhappeks), millest kumbki ei seondu muskariiniretseptoritega. In vitro katsed inimese maksa mikrosoomide ja inimese hepatotsüütidega on näidanud, et mõningane kogus ravimist (< 20% annusest pärast veenisisest manustamist) metaboliseeritakse tsütokroom P450 (CYP) 2D6 ja 3A4 sõltuva oksüdatsiooni ning järgneva glutatioon-konjugatsiooni teel erinevateks II faasi metaboliitideks.

Olodaterool metaboliseerub olulisel määral otsese glükuroniseerumise ja metoksüülrühma O- demetüleerumise kaudu, millele järgneb konjugeerumine. Kuuest tuvastatud metaboliidist seondub -retseptoritegabeeta ainult konjugeerumata demetülatsiooni produkt. Pärast soovituslike raviannuste või 4 korda suuremate annuste pikaajalist inhaleerimist ei ole see metaboliit siiski plasmas tuvastatav. Olodaterooli O-demetüleerumisse on kaasatud tsütokroom P450 isoensüümid CYP2C9 ja CYP2C8, millele aitab ebaoluliselt kaasa CYP3A4, samas kui ilmnes, et olodaterooli glükuroniidide moodustumisse olid kaasatud uridiindifosfaatglükosüültransferaasi isovormid UGT2B7, UGT1A1, 1A7 ja 1A9.

Eritumine

Tiotroopium: Totaalne kliirens tervetel vabatahtlikel on 880 ml/min. Veenisiseselt manustatud tiotroopium eritub peamiselt muutumatult uriiniga (74%). Pärast inhaleerimist KOK patsientide poolt

kuni tasakaalukontsentratsioonini eritub uriiniga 18,6% annusest, kusjuures ülejäänu paikneb peamiselt imendumata ravimina sooles ning elimineerub väljaheitega. Tiotroopiumi renaalne kliirens ületab glomerulaarfiltratsiooni kiiruse, mis näitab aktiivset eritumist uriini. Tiotroopiumi efektiivne poolväärtusaeg KOK patsientidel pärast inhalatsiooni on vahemikus 27...45 tundi.

Olodaterool: Tervetel vabatahtlikel on olodaterooli totaalne kliirens 872 ml/min ja renaalne kliirens 173 ml/min. Pärast C]-märgistusega[ olodaterooli veenisisest manustamist leiti 38% radioaktiivsest annusest uriinist ja 53% väljaheitest. Pärast veenisisest manustamist leiti uriinist 19% olodaterooli muutumatul kujul. Pärast suukaudset manustamist leiti uriinist ainult 9% radioaktiivsusest (0,7% olodaterooli muutumatul kujul), kusjuures suurem osa leiti väljaheitest (84%). Üle 90% annusest eritus 6 päeva jooksul pärast veenisisest manustamist ja 5 päeva jooksul pärast suukaudset manustamist. Pärast inhalatsiooni eritus tervetel vabatahtlikel olodaterool muutumatul kujul tasakaaluseisundis manustamisintervallide vahemikus annusest 5...7% ulatuses uriiniga. Pärast inhalatsiooni langeb olodaterooli kontsentratsioon plasmas mitmefaasiliselt lõpliku poolväärtusajaga ligikaudu 45 tundi.

c.Patsientide iseloomustus

Tiotroopium: Nagu on oodata kõigi peamiselt renaalselt erituvate ravimite puhul, kaasnes kõrge eaga tiotroopiumi renaalse kliirensi vähenemine KOK patsientidel 346 ml/min (< 65 eluaasta) kuni

ml/min (≥ 65 eluaasta). See ei põhjustanud vastavaid AUC0-6,SS ega CMAX,SS väärtuste tõuse.

Olodaterool: Farmakokineetiline meta-analüüs, milles kasutati andmeid 2 kontrollitud kliinilisest uuringust, millesse oli kaasatud 405 KOK’i ja 296 astma patsienti, näitas, et vanuse, soo ja kehakaalu mõju süsteemselt ringleva olodaterooli kogusele ei nõua annuse korrigeerimist.

Rass

Olodaterool: Farmakokineetiliste andmete võrdlusuuringus ja uuringute lõikes näitas, et jaapanlastel ja teistel aasialastel oli olodaterooli plasmakontsentratsioon suurem kui europiidsel populatsioonil. Europiidse ja aasia populatsiooniga läbiviidud kuni 1-aastase kestusega olodaterooli kliinilistes uuringutes, milles kasutati olodaterool Respimati kuni kahekordseid soovituslikke raviannuseid, ei tuvastatud puudujääke ohutuses.

Neerupuudulikkus

1. Tiotroopium: Tiotroopiumi manustamisega kerge neerukahjustusega (CLCR 50...80 ml/min) KOK patsientidele inhalatsiooni teel üks kord ööpäevas kuni tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseni kaasnes veidi suurem AUC0-6,SS (vahemikus 1,8...30% suurem) ja sarnane CMAX,SS, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga (CLcr > 80 ml/min) patsientidega. Mõõduka kuni raske neerukahjustusega (CLCR < 50 ml/min) patsientidel kaasnes tiotroopiumi veenisisese manustamisega plasmakontsentratsioonide kahekordistumine (AUC0-4H 82% suurenemine ja CMAX 52% tõus), võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega, mida kinnitasid pärast kuivpulbri inhalatsiooni tehtud vaatlused.

Olodaterool: Neerukahjustusega patsientidel ei esinenud kliiniliselt olulist süsteemselt ringleva aine koguse suurenemist.

Maksapuudulikkus

Tiotroopium: Maksapuudulikkus ei avalda arvatavasti mingit olulist mõju tiotroopiumi farmakokineetikale. Tiotroopium puhastub organismist eeskätt renaalse eliminatsiooni teel (74% noortel tervetel vabatahtlikel) ja estri lihtsa mitteensümaatilise lõhustumise kaudu farmakoloogilise toimeta jääkideks.

Olodaterool: Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientide ja tervete kontrollisikute vahel ei esinenud erinevust olodaterooli eliminatsioonis ega valguseonduvuses. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole uuringuid teostatud.

Prekliinilised ohutusandmed

Tiotroopium + olodaterool

Tiotroopiumi/olodaterooli kombinatsiooni mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel, mis on kliinilises kasutuses väheoluline.

Tiotroopium

Genotoksilisuse ja kartsinogeense potentsiaali uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Tiinuse, embrüofetaalse arengu, poegimise või postnataalse arenguga seonduvaid kahjulikke toimeid võis tõestada ainult emale toksiliste annuste tasemel. Rottidel ja küülikutel ei osutunud tiotroopiumbromiid teratogeenseks. Respiratoorseid ja urogenitaalseid muutusi (vastavalt ärritus ja prostatiit) ning reproduktiivtoksilisust täheldati lokaalsete ja süsteemsete ekspositsioonide korral, mis ületasid rohkem kui 5-kordselt terapeutilise annuse.

Olodaterool

Genotoksilisuse ja kartsinogeense potentsiaali uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Rottidel täheldati mesovariumi leiomüoomi ja hiirtel emaka leiomüoomi ja leiomüosarkoomi esinemissageduse tõusu. Seda peetakse ravimiklassi toimeks, mida täheldatakse närilistel pärast -agonistidebeeta suurte annuste pikaajalist manustamist. Seni ei ole inimestel -agonistidebeeta kasutamine vähktõbe põhjustanud.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

1. Rottidel ei esinenud pärast annuste 1054 mikrogrammi/kg/ööpäevas inhaleerimist teratogeenseid toimeid (> 2600-kordne ekspositsioon inimesel (AUC(0-24H)) 5 mikrogrammise annuse korral). Tiinetel Uus-Meremaa valgetel küülikutel osutas manustatud olodaterooli inhalatsiooniannus 2 489 mikrogrammi/kg/ööpäevas (ligikaudu 7130-kordne ekspositsioon inimesel 5 mikrogrammil põhineva AUC(0-24H) puhul) embrüotoksilisusele, mis on iseloomulik beeta-adrenoretseptorite stimulatsioonile ja mille ilminguteks olid ebaühtlased luustumised, lühikesed/paindunud luud, osaliselt avatud silmad, suulaelõhe ja kardiovaskulaarsed hälbed. Olulisi toimeid ei esinenud inhalatsiooniannuse 974 mikrogrammi/kg/ööpäevas (ligikaudu 1 353-kordne AUC(0-24H) 5-mikrogrammise annuse põhjal) puhul.

Bensalkooniumkloriid Dinaatriumedetaat Puhastatud vesi

1M vesinikkloriidhape (pH kohandamiseks)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat

Kõlblikkusaeg pärast esimest kasutamist: 3 kuud

Säilitamise eritingimused

Mitte lasta külmuda.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Ravimi sisepakendi tüüp ja materjal:

Lahus paikneb polüetüleenist/polüpropüleenist kolbampullis, millel on polüpropüleenkaas koos sellega ühendatud silikoonrõngaga. Kolbampull on suletud alumiiniumsilindriga.

Üks kolbampull sisaldab 4 ml inhalatsioonilahust.

Pakendi suurused ja kaasasolevad seadmed:

Üksikpakend: 1 Respimat inhalaator ja 1 kolbampull, milles sisaldub 60 pihustust (30 raviannust).

2-ne pakend: 2 üksikpakendit, millest kummaski paikneb 1 Respimat inhalaator ja 1 kolbampull, milles sisaldub 60 pihustust (30 raviannust).

3-ne pakend: 3 üksikpakendit, millest igaühes paikneb 1 Respimat inhalaator ja 1 kolbampull, milles sisaldub 60 pihustust (30 raviannust).

8-ne pakend: 8 üksikpakendit, millest igaühes paikneb 1 Respimat inhalaator ja 1 kolbampull, milles sisaldub 60 pihustust (30 raviannust).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Saksamaa

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.07.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

mai 2017