Solifenacin pmcs 5mg - õhukese polümeerikattega tablett (5mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Solifenacin PMCS 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Solifenacin PMCS 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Solifenacin PMCS 5 mg: Üks tablett sisaldab 5 mg solifenatsiinsuktsinaati, mis vastab 3,8 mg solifenatsiinile.

Teadolevat toimet omav abiaine: 55,25 mg laktoosmonohüdraati.

Solifenacin PMCS 10 mg: Üks tablett sisaldab 10 mg solifenatsiinsuktsinaati, mis vastab 7,5 mg solifenatsiinile.

Teadolevat toimet omav abiaine: 110,5 mg laktoosmonohüdraati.

INN. Solifenacinum

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Solifenacin PMCS 5 mg: kollane, ümmargune kaksikkumer, õhukese polümeerikattega tablett, diameetriga 6 mm.

Solifenacin PMCS 10 mg: roosa, ümmargune kaksikkumer, õhukese polümeerikattega tablett, diameetriga 7 mm.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Uriinipidamatuse ja/või suurenenud urineerimissageduse ja -pakitsuse sümptomaatiline ravi üliaktiivse põie sündroomiga patsientidel.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud, sealhulgas eakad

Soovitatav annus on 5 mg solifenatsiinsuktsinaati üks kord ööpäevas. Vajadusel võib annust suurendada kuni 10 mg solifenatsiinsuktsinaadini üks kord ööpäevas.

Lapsed

Ravimi ohutust ja efektiivsust lastel pole senini veel kindlaks tehtud. Seetõttu ei tohi Solifenacin PMCS’i lastel kasutada.

Neerufunktsioonihäirega patsiendid

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens > 30 ml/min) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min) patsiente tuleb ravida ettevaatusega ja annus ei tohi ületada 5 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

Maksafunktsioonihäirega patsiendid

Kerge maksakahjustusega patsientidel pole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh skoor 7…9) patsiente tuleb ravida ettevaatusega ja nende annus ei tohi ületada 5 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

Tsütokroom P450 3A4 tugevad inhibiitorid

Solifenacin PMCS maksimaalne annus ei tohi ületada 5 mg, kui seda kasutatakse samaaegselt ketokonasooli või teiste tugevate CYP3A4 inhibiitorite, nt ritonaviiri, nelfinaviiri, itrakonasooliga terapeutilistes annustes (vt lõik 4.5).

Manustamisviis

Solifenacin PMCS tuleb sisse võtta suu kaudu ja neelata alla koos vedelikuga. Seda võib võtta sõltumata söögiaegadest.

Vastunäidustused

Solifenatsiin on vastunäidustatud järgmistele patsientidele:

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Patsiendid, kellel esineb uriinipeetus, raske gastrointestinaalne seisund (sealhulgas toksiline megakoolon), myasthenia gravis või suletudnurga glaukoom ja kellel on risk nende seisundite tekkeks.
• Hemodialüüsi saavad patsiendid (vt lõik 5.2).
• Raske maksakahjustusega patsiendid (vt lõik 5.2).
• Raske neerukahjustuse või mõõduka maksakahjustusega patsiendid, kes saavad ravi tugeva CYP3A4 inhibiitori, nt ketokonasooliga (vt lõik 4.5).

Enne ravi alustamist solifenatsiiniga tuleb kaaluda muid sagenenud urineerimise põhjuseid (südamepuudulikkus või neeruhaigus). Kui esineb kuseteede infektsioon, tuleb alustada sobivat antibakteriaalset ravi.

Solifenatsiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esineb:

• kliiniliselt oluline põie väljavoolu obstruktsioon, mille korral tekib uriini retentsiooni oht,
• seedetrakti obstruktiivsed häired,
• risk seedetrakti motoorika aeglustumisele,
• raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min; vt lõigud 4.2 ja 5.2) ja neil patsientidel ei tohi annus ületada 5 mg,
• mõõdukas maksakahjustus (ChildPugh skoor 7 kuni 9; vt lõigud 4.2 ja 5.2) ja neil patsientidel ei tohi annus ületada 5 mg,
• samaaegne tugevate CYP3A4 inhibiitorite, nt ketokonasooli, kasutamine (vt lõigud 4.2 ja 4.5),
• hiaatushernia (lahisong)/gastroösofageaalne reflukshaigus ja/või kes võtavad samaaegselt ravimeid (nt bisfosfonaadid), mis võivad põhjustada või ägestada ösofagiiti,
• autonoomne neuropaatia.

QT intervalli pikenemine ja torsade de pointes on tekkinud patsientidel, kellel on riskifaktorid, nt eelnev pikenenud QT sündroom ja hüpokaleemia.

Neuroloogilise geneesiga detruusorlihase hüperaktiivsusega patsientidel ei ole ravimi ohutust ja efektiivsust seni uuritud.

Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.

Mõnel solifenatsiinsuktsinaati kasutaval patsiendil on tekkinud angioödeem koos hingamisteede obstruktsiooniga. Angioödeemi tekkimisel tuleb solifenatsiinsuktsinaadi võtmine lõpetada ja rakendada vastavat ravi ja/või vajalikke meetmeid.

Mõnedel patsientidel, keda on ravitud solifenatsiinsuktsinaadiga on tekkinud anafülaktiline reaktsioon. Patsientidel, kellel tekib anafülaktiline reaktsioon, tuleb solifenatsiinsuktsinaadi manustamine lõpetada ja rakendada vastavat ravi ja/või vajalikke meetmeid.

Solifenatsiini maksimaalne toime avaldub kõige varem 4 nädala pärast.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakoloogilised koostoimed

Samaaegne antikolinergiliste ravimite kasutamine võib põhjustada nende toime tugevnemist ning soovimatute kõrvaltoimete ilmnemist. Pärast solifenatsiin-ravi lõpetamist ja enne teise antikolinergilise ravimi kasutamist tuleb pidada ligikaudu üks nädal vahet. Samaaegsel kolinoretseptorite agonistide manustamisel võib solifenatsiini terapeutiline toime väheneda.

Solifenatsiin võib nõrgendada seedetrakti motoorikat stimuleerivate ravimite nt metoklopramiidi ja tsisapriidi toimet.

Farmakokineetilised koostoimed

In vitro uuringutes on selgunud, et terapeutilistes kontsentratsioonides ei inhibeeri solifenatsiin CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 või 3A4 isoensüüme, mis pärinevad inimese maksa mikrosoomidest. Seetõttu on ebatõenäoline, et solifenatsiin muudaks nende CYP isoensüümide poolt metaboliseeritavate ravimite kliirensit.

Teiste ravimite toime solifenatsiini farmakokineetikale

Solifenatsiini metaboliseerib maksas ensüüm CYP3A4. Samaaegne tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli (200 mg päevas) manustamine põhjustas solifenatsiini AUC kahekordse tõusu, samas kui ketokonasooli manustamine annuses 400 mg päevas tekitas solifenatsiini AUC kolmekordse tõusu. Seetõttu peab solifenatsiini maksimaalne ööpäevane annus olema kuni 5 mg, kui seda kasutada samaaegselt ketokonasooliga või mõne teise tugeva CYP3A4 inhibiitoriga (nt ritonaviir, nelfinaviir, itrakonasool) terapeutilises annuses (vt lõik 4.2).

Raske neerukahjustuse või mõõduka maksakahjustusega patsientidel on solifenatsiini ja tugeva CYP3A4 inhibiitori samaaegne kasutamine vastunäidustatud.

Ensüümi induktsiooni toimet solifenatsiini ja tema metaboliitide farmakokineetikale ei ole uuritud, samuti ei ole uuritud suurema afiinsusega CYP3A4 substraatide toimet kokkupuutel solifenatsiiniga. Kuna solifenatsiini metaboliseerib CYP3A4, on farmakokineetilised koostoimed võimalikud teiste, suurema afiinsusega CYP3A4 substraatidega (nt verapamiil, diltiaseem) ja CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin).

Solifenatsiini toime teiste ravimite farmakokineetikale

Suukaudsed rasestumisvastased ravimid

Solifenatsiini manustamine ei ole põhjustanud solifenatsiini farmakokineetilist koostoimet kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste ravimitega (etünüülöstradiool/levonorgestreel).

Varfariin

Solifenatsiini manustamine ei mõjutanud R-varfariini või S-varfariini farmakokineetikat ega nende mõju protrombiini ajale.

Digoksiin

Solifenatsiini kasutamisel ei täheldatud toimet digoksiini farmakokineetikale.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad kliinilised andmed naiste kohta, kes on rasestunud solifenatsiini võtmise ajal. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet viljakusele, embrüo/loote arengule või sünnitusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Ravimi määramisel rasedatele on vajalik ettevaatus.

Imetamine

Puuduvad andmed solifenatsiini eritumise kohta rinnapiima. Hiirtel eritusid solifenatsiin ja/või tema metaboliidid piima ja põhjustasid annusest sõltuvat arengupeetust vastsündinud hiirtel (vt lõik 5.3). Seetõttu tuleb imetamise ajal vältida Solifenacin PMCS’i kasutamist.

Toime reaktsioonikiirusele

Kuna sarnaselt teistele antikoliinergilistele ravimitele võib ka solifenatsiin põhjustada nägemise hägustumist ning aeg-ajalt unisust ja väsimust (vt lõik 4.8), võib ravim mõjuda autojuhtimisele ja masinate kasutamise võimele negatiivselt.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Solifenatsiini farmakoloogilise toime tõttu võib Solifenacin PMCS põhjustada (tavaliselt) kergeid ja mõõdukaid antikolinergilisi kõrvaltoimeid. Antikolinergiliste kõrvaltoimete sagedus sõltub annusest.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeks oli solifenatsiini puhul suukuivus. See esines 11 %-l patsientidest, keda raviti annusega 5 mg üks kord ööpäevas, 22 %-l patsientidest, keda raviti annusega 10 mg üks kord ööpäevas ja 4 %-l platseeboga ravitud patsientidest. Suukuivus oli tavaliselt kerge ja viis ainult üksikjuhtudel ravi katkestamiseni. Üldiselt oli allumine ravirežiimile väga kõrge (ligikaudu 99 %) ja ligikaudu 90 % solifenatsiiniga ravitud patsientidest lõpetas täieliku 12-nädalase uuringuravi perioodi.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

Solifenatsiinsuktsinaadi üleannustamine võib põhjustada raskeid antikolinergilisi toimeid. Kogemata ühele patsiendile manustatud solifenatsiinsuktsinaadi suurim annus on olnud 280 mg 5 tunni jooksul, mille tulemusena tekkisid haiglaravi mittevajavad muutused vaimses seisundis.

Ravi

Solifenatsiinsuktsinaadi üleannustamise korral tuleb patsiendile manustada aktiivsütt. Maoloputus on efektiivne, kui see sooritatakse 1 tunni jooksul, kuid oksendamist ei tohi esile kutsuda.

Nagu teistegi antikolinergiliste ainete puhul, saab sümptomeid ravida järgmiselt:

• Rasked tsentraalsed antikolinergilised nähud, nagu hallutsinatsioonid või väljendunud erutus: manustada füsostigmiini või karbakooli.
• Krambid või väljendunud erutus: manustada bensodiasepiine.
• Hingamispuudulikkus: kunstlik hingamine.
• Tahhükardia: manustada beetablokaatoreid.
• Kusepeetus: kateteriseerimine.
• Müdriaas: manustada pilokarpiini silmatilku ja/või paigutada patsient pimedasse ruumi.

Nagu teistegi antimuskariinsete ravimite puhul, tuleb üleannustamise korral pöörata erilist tähelepanu patsientidele, kellel on risk QT-intervalli pikenemisele (nt hüpokaleemia, bradükardia ja samaaegne QT-intervalli pikendavate ravimite manustamine) ning kellel on mõni kaasuv südamehaigus (nt müokardi isheemia, arütmia, südame paispuudulikkus).

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kuseteede spasmolüütikumid, ATC kood: G04BD08.

Toimemehhanism

Solifenatsiin on konkureeriv, spetsiifiline kolinoretseptori antagonist.

Kusepõit innerveerivad parasümpaatilised kolinergilised närvikiud. Atsetüülkoliin kontraheerib detruusori silelihaskiude muskariinergiliste kolinoretseptorite kaudu, millest enamik on M- retseptorid. In vitro ja in vivo tehtud farmakoloogilistest uuringutest on selgunud, et solifenatsiin on muskariinitüüpi -retseptoriteM konkureeriv inhibiitor. Lisaks sellele on uuringud näidanud, et solifenatsiin on muskariiniretseptorite spetsiifiline antagonist, samal ajal kui tal on mitmete teiste retseptorite ja ioonkanalite suhtes madal afiinsus või see puudub üldse.

Farmakodünaamilised toimed

Ravi solifenatsiiniga annustes 5 mg ja 10 mg ööpäevas uuriti mitmes topeltpimedas, randomiseeritud, kontrollitud kliinilises uuringus nii meestel kui naistel, kellel oli üliaktiivne põie sündroom.

Allpool olevas tabelis olevatest andmetest võib näha, et nii 5 mg kui 10 mg solifenatsiini annuste kasutamine andis statistiliselt olulisi positiivseid tulemusi nii esmases kui teiseses tulemusnäitajas võrreldes platseeboga. Ravimi tõhusust märgati esimese nädala jooksul pärast ravi alustamist ning see stabiliseerus 12 nädalaga. Pikaajaline avatud uuring näitas, et efekt püsis vähemalt 12 kuud. Pärast 12 nädalat kestnud ravi ei esinenud ligikaudu 50% inkontinentsi all kannatavatest patsientidest inkontinentsiepisoode ning lisaks saavutasid ligikaudu 35% patsientidest urineerimispakitsuse harvenemise vähem kui kaheksale korrale päevas. Üliaktiivse põie sündroomi sümptomite eduka ravi tulemuseks on ka elukvaliteedi paranemine – inimesed hindasid oma üldist tervist paremaks, vähenes inkontinentsi mõju igapäevaelule, vähenesid liikuvuse piiratus, sotsiaalne piiratus, sümptomite raskus, raskusastme näitajad ja uni/energia.

Nelja kontrollitud 3. faasi 12-nädalast ravi käsitleva uuringu ühistulemused

Märkus: Neljas määrava tähtsusega uuringus kasutati 10 mg solfenatsiini ja platseebot. Kahes uuringus neljast kasutati ka 5 mg solfenatsiini ning ühes neist lisaks tolterodiini 2 mg 2 korda päevas. Üheski uuringus ei hinnatud kõiki parameetreid ja ravivõimalusi korraga. Seetõttu võib nimetatud patsientide arv erineda parameetriti ja ravigrupiti.

*p-väärtus paarikaupa võrreldes platseeboga.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Solifenatsiini tablettide sissevõtmise järel tekib maksimaalne solifenatsiini plasmakontsentratsioon (CMAX) 3...8 tunni järel. Maksimaalne plasmakontsentratsioon tMAX annusest ei sõltu. CMAX ja kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suurenevad proportsionaalselt annuste 5 mg kuni 40 mg juures. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 90%.

Söömine ei mõjuta solifenatsiini maksimaalset plasmakontsentratsiooni (CMAX) ja kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC).

Jaotumine

Solifenatsiini näiline jaotusruumala pärast intravenoosset manustamist on ligikaudu 600 liitrit. Solifenatsiin seotakse enamjaolt (peaaegu 98%) plasmavalkudega, peamiselt -happelisealfa glükoproteiiniga.

Biotransformatsioon

Solifenatsiin metaboliseeritakse enamjaolt maksas, peamiselt tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) poolt. Siiski eksisteerib ka alternatiivne metabolismitee, mis võib olla abiks solifenatsiini metaboliseerimisel. Solifenatsiini süsteemne kliirens on ligikaudu 9,5 l/h ja terminaalne poolväärtusaeg 45...68 tundi.

Pärast suukaudset manustamist on lisaks solifenatsiinile vereplasmast leitud ka üks farmakoloogiliselt aktiivne (4R-hüdroksüsolifenatsiin) ja kolm inaktiivset metaboliiti (solifenatsiini N-glükuroniid, N- oksiid ja 4R-hüdroksü-N-oksiid).

Eritumine

Pärast ühekordset 10 mg C-märgistatud]-solifenatsiini[ manustamist leiti 26 päeva möödudes ligikaudu 70% radioaktiivsusest uriinis ning 23% väljaheites. Uriiniga eritub peaaegu 11% radioaktiivsusest muutumatu aktiivse solifenatsiinina; ligikaudu 18% N-oksiidmetaboliidina, 9% 4R- hüdroksü-N oksiidmetaboliidina ja 8% 4R-hüdroksümetaboliidina (aktiivne metaboliit).

Lineaarsus/mittelineaarsus

Terapeutilises annusevahemikus on farmakokineetika lineaarne.

Patsientide erirühmad

Eakad

Patsiendi vanusest sõltuvalt ei ole ravimi annust vaja korrigeerida. Uuringud tervete eakatega (vanuses 65…80 aastat) on näidanud, et AUC-na väljendatuna oli nende organismi reaktsioon solifenatsiinsuktsinaadile (5 mg ja 10 mg üks kord ööpäevas) tervete noortega (vanus alla 55 aasta) võrrelduna sarnane. Keskmine imendumise kiirus, mida väljendab tMAX, oli eakate seas veidi aeglasem ja terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu 20% pikem eakatel isikutel. Neid erinevusi ei peetud uuringutulemuste alusel kliiniliselt olulisteks.

Lastel ja noorukitel ei ole solifenatsiini farmakokineetikat uuritud.

Sugu

Sugu solifenatsiini farmakokineetikat ei mõjuta.

Rass

Rassiline kuuluvus solifenatsiini farmakokineetikat ei mõjuta.

Neerukahjustus

Solifenatsiini AUC ja CMAX ei erinenud märkimisväärselt kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel tervete vabatahtlike vastavatest parameetritest. Raske neerukahjustusega patsientide puhul (kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min) oli vastus solifenatsiinile tunduvalt tugevam kui kontrollgrupis, CMAX suurenes ligikaudu 30%, AUC rohkem kui 100% ja t½ rohkem kui 60%. Kreatiniini kliirensi ja solifenatsiini kliirensi vahel leiti statistiliselt oluline seos.

Hemodialüüsi saavatel patsientidel ei ole solifenatsiini farmakokineetikat uuritud.

Maksakahjustus

Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor 7...9) jäi CMAX samaks, AUC suurenes 60% ja t½ kahekordistus. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole solifenatsiini farmakokineetikat uuritud.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, viljastumisvõime, fertiilsuse, embrüo/loote arengu, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Pre- ja postnataalsetes uuringutes hiirtel põhjustas emasloomale solifenatsiini manustamine imetamisperioodil hiirepoegadel annusest sõltuva sünnijärgse elulemuse alanemise, sünnikaalu vähenemise ja füüsilise arengu aeglustumise kliiniliselt olulisel määral. Suurem annusest sõltuv suremus ilma eelnevate kliiniliste tunnusmärkideta ilmnes juveniilsetel hiirtel, kellele oli alates 10. või 21. postnataalsest päevast manustatud farmakoloogilist toimet põhjustavaid annuseid, mõlemal grupil oli suurem suremus võrreldes täiskasvanud isenditega. Juveniilsetel hiirtel, kellele manustati ravimit alates 10. postnataalsest päevast, oli plasmaekspositsioon suurem kui täiskasvanud isenditel; alates 21. postnataalsest päevast oli süsteemne eksponeeritus võrreldav täiskasvanud isenditega. Juveniilsete hiirte suurema suremuse kliiniline olulisus ei ole teada.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu

Laktoosmonohüdraat

Maisitärklis

Talk

Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate

Solifenacin PMCS 5 mg

Opadry kollane OY 32823 (tööstuslik abiaine, mis sisaldab järgmisi koostisosi): Hüpromelloos 6cP (E464)

Titaandioksiid (E171) Makrogool 400

Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Puhastatu vesi

Solifenacin PMCS 10 mg

Opadry valge 03B28796 (tööstuslik abiaine, mis sisaldab järgmisi koostisosi): Hüpromelloos 6cP (E464)

Titaandioksiid (E171) Makrogool 400

Opadry pruun 02F23883 (tööstuslik abiaine, mis sisaldab järgmisi koostisosi): Hüpromelloos 5cP (E464)

Titaandioksiid (E171) Makrogool 6000

Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

5 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakendi suurused: 10, 20, 30, 50, 60, 90 või 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

PRO.MED.CS Praha a.s.

Telčská 377/1

Michle, 140 00 Praha 4

Tšehhi Vabariik

MÜÜGILOA NUMBRID

Solifenacin PMCS 5 mg: 836114

Solifenacin PMCS 10 mg: 836014

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27.01.2014

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2018