Seroquel xr - toimeainet prolongeeritult vabastav tablett (400mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Seroquel XR, 300 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Seroquel XR, 400 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Seroquel XR, 300 mg sisaldavad 300 mg kvetiapiini (kvetiapiinfumaraadina).

Seroquel XR, 400 mg sisaldavad 400 mg kvetiapiini (kvetiapiinfumaraadina).

INN. Quetiapinum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Seroquel XR, 300 mg sisaldab 47 mg laktoosi (veevaba) tabletis.

Seroquel XR, 400 mg sisaldab 15 mg laktoosi (veevaba) tabletis.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett.

Seroquel XR, 300 mg tabletid on helekollast värvi ning ühel küljel on märgistus “XR 300”. Seroquel XR, 400 mg tabletid on valget värvi ning ühel küljel on märgistus “XR 400”.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Skisofreenia.

Bipolaarne häire:

• keskmise raskusega kuni raske mania episood;
• depressiooni episood;
• retsidiivide ennetamine patsientidel, kellel mania või depressiooni episoodid on allunud kvetiapiinravile.

Depressiooni täiendravi, kui monoteraapia antidepressandiga ei ole andnud optimaalset ravivastust (vt lõik 5.1). Ravi alustamisel tuleb arvesse võtta Seroquel XR ohutusprofiili (vt lõik 4.4).

Annustamine ja manustamisviis

Igale näidustusele vastab erinev annustamisskeem. Seetõttu tuleb veenduda, et patsiendid saavad aru oma seisundile vastavast õigest annustamisest.

Seroquel XR toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette tuleb manustada üks kord ööpäevas, ilma toiduta. Tabletid tuleb tervena alla neelata, neid ei tohi poolitada, närida ega purustada.

Täiskasvanud

Skisofreenia ja bipolaarse häirega seotud mõõdukate kuni raskete mania episoodide ravi

Seroquel XR tuleb sisse võtta vähemalt üks tund enne söögikorda. Ööpäevane annus esimesel ravipäeval

on 300 mg ja teisel ravipäeval 600 mg. Soovitav ööpäevane annus on 600 mg, kliinilise vajaduse ilmnedes võib annust tõsta kuni 800 mg-ni ööpäevas. Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja ravimtaluvusest võib annust kohandada vahemikus 400...800 mg ööpäevas. Skisofreenia säilitusravis ei ole annuse kohandamine vajalik.

Bipolaarse häire depressiooni episoodide ravi

Seroquel XRi tuleb võtta enne magaminekut. Esimesel neljal ravipäeval on annustamine järgmine:

1. päeval 50 mg,
2. päeval 100 mg,
3. päeval 200 mg,
4. päeval 300 mg.

Soovitatav ööpäevane annus on 300 mg. 600 mg kasutamisel lühiajalises ravis ei esinenud ravitulemuse märgatavat paranemist võrreldes 300 mg annuse kasutamisega (vt lõik 5.1). Üksikud patsiendid võivad kasu saada 600 mg annusest. Kui patsient vajab enam kui 300 mg annust, alustab ravi bipolaarse häire ravi kogemustega arst. Kliinilised uuringud on näidanud, et üksikutel patsientidel, kellel on probleem ravimtaluvusega, võib annust langetada tasemele 200 mg ööpäevas.

Bipolaarse häire retsidiivide ennetamine

Bipolaarse häire mania, segatüüpi või depressiooni episoodide retsidiivide ennetamiseks tuleb patsientidel, kellel on ilmnenud ravivastus kvetiapiinravile ägeda bipolaarse häire korral, jätkata ravi samas annuses, enne magamaminekut. Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib annust kohandada vahemikus 300...800 mg ööpäevas. Oluline on, et säilitusravis kasutatakse madalaimat efektiivset annust.

Depressiooni täiendravi

Seroquel XRi tuleb võtta enne magaminekut. Esimesel neljal ravipäeval on annustamine järgmine:

1. päeval 50 mg,
2. päeval 50 mg,
3. päeval 150 mg,
4. päeval 150 mg.

Depressioonivastane toime ilmnes annuste korral 150 mg ja 300 mg ööpäevas lisaravi lühiajalistes uuringutes (lisaks amitriptülliini, bupropiooni, tsitalopraami, duloksetiini, estsitalopraami, fluoksetiini, paroksetiini, sertraliini ja venlafaksiinile – vt lõik 5.1) ja 50 mg ööpäevas lühiajalistes monoravi uuringutes. Kõrgemate annuste kasutamisel suureneb risk kõrvaltoimete tekkeks. Raviarst peab veenduma, et raviks kasutatakse madalaimat efektiivset annust, alustades 50 mg ööpäevas. Annuse tõstmine kõrgemaks kui 150 mg või 300 mg ööpäevas peab tuginema konkreetse patsiendi seisundi hindamisel.

Üleminek Seroquel tablettidelt Seroquel XR toimeainet prolongeeritult vabastavatele tablettidele

Patsiendid, kes saavad ravi kaks korda ööpäevas ravimiga Seroquel, võivad mugavama annustamise eesmärgil üle minna ravile Seroquel XR toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega samas ööpäevases annuses. Vajalikuks võib osutuda individuaalne annuse kohandamine.

Eakad

Nii nagu teisi antipsühhootikume ja antidepressante, tuleb ka Seroquel XRi manustada eakatele patsientidele ettevaatusega, eriti ravi alguses. Annuse tiitrimisaeg võib olla pikem ja päevane annus madalam kui noorematel patsientidel. Kvetiapiini keskmine plasmakliirens oli eakatel langenud 30…50% võrreldes nooremate patsientidega. Eakatel tuleb ravi Seroquel XRiga alustada annusega 50 mg ööpäevas. Annust tuleb iga päev suurendada 50 mg võrra kuni toimiva annuseni, sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest.

Depressiooni diagnoosiga eakatel patsientidel tuleb ravi alustada annusega 50 mg ööpäevas esimesel kolmel päeval, tõstes annust 100 mg-ni ööpäevas neljandal päeval ning 150 mg-ni ööpäevas kaheksandal päeval. Raviks tuleb kasutada madalaimat efektiivset annust, alustades 50 mg ööpäevas. Sõltuvalt konkreetse patsiendi seisundi vajadustest, kui annust tuleb tõsta kuni 300 mg-ni ööpäevas, ei tohi seda

teha enne 22. ravipäeva.

Üle 65-aastastel patsientidel, kes põevad bipolaarse häirega seotud depressiivset episoodi, ei ole ravimi toimet ja ohutust hinnatud.

Lapsed

Seroquel XR ei ole näidustatud kasutamiseks lastel ja alla 18-aastastel noorukitel, kuna puuduvad andmed, mis toetaksid selle kasutamist antud vanuserühmas. Saadaolevad andmed kontrollitud kliinilistest uuringutest on toodud lõikudes 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2.

Neerukahjustus

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Maksakahjustus

Kvetiapiin metaboliseerub ulatuslikult maksas ning seetõttu tuleb ravimit kasutada ettevaatusega (eriti ravi alustamisel) patsientidel, kellel teadaolevalt esineb maksakahjustus. Maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi alustada annusega 50 mg ööpäevas. Annust tuleb iga päev suurendada 50 mg kaupa kuni toimiva annuseni, sõltuvalt patsiendi ravivastusest ning taluvusest.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Tsütokroom P450 3A4 inhibiitorite, nagu HIV proteaasi inhibiitorid, asooli tüüpi seenevastased ravimid, erütromütsiin, klaritromütsiin ja nefasodoon, samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuna Seroquel XR on näidustatud mitmel näidustusel, tuleb tähelepanu pöörata ohutusalasele teabele, mis on seotud patsiendi diagnoosi ja manustatava annusega.

Puuduvad andmed pikaajalise efektiivsuse ja ohutuse kohta kasutamisel lisaravimina depressiooniga patsientidel, kuid pikaajalist efektiivsust ja ohutust on hinnatud monoravimina kasutamisel täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1).

Lapsed

Kvetiapiin ei ole näidustatud kasutamiseks lastel ja alla 18-aastastel noorukitel, kuna puuduvad andmed, mis toetaksid selle kasutamist antud vanuserühmas. Kvetiapiini kliinilistes uuringutes on ilmnenud, et lisaks täiskasvanutel tuvastatud ohutusandmetele (vt lõik 4.8), tekkisid teatud kõrvaltoimed lastel ja noorukitel sagedamini kui täiskasvanutel (söögiisu tõus, prolaktiinitaseme tõus, oksendamine, riniit ja sünkoop) või võisid kõrvaltoimed eri vanuserühmades erinevalt väljenduda (ekstrapüramidaalsed sümptomid ja ärrituvus). Teatati ühest kõrvaltoimest, mida varasemates täiskasvanuid hõlmanud uuringutes ei olnud tekkinud (vererõhu tõus). Lastel ja noorukitel on tekkinud ka kilpnäärmefunktsiooni testides muutusi.

Lisaks ei ole uuritud kvetiapiini pikaajalise ravi (enam kui 26 nädalat) ohutust ja toimet kasvule ning küpsemisele. Andmed pikaajalise toime kohta kognitiivsele ja käitumuslikule arengule puuduvad.

Skisofreenia, bipolaarse mania ja bipolaarse depressiooni diagnoosiga lapsi ja noorukeid hõlmanud platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ilmnes, et kvetiapiini rühmas esines sagedamini ekstrapüramidaalseid sümptomeid võrreldes kontrollrühmaga (vt lõik 4.8).

Suitsiid/suitsidaalsed mõtted või kliiniline halvenemine

Depressioon on seotud suitsidaalsete mõtete, enesevigastamise ja suitsiidide (suitsiidiga seotud juhtumid) suurenenud riskiga. Risk püsib arvestatava remissiooni saabumiseni. Kuna paranemine võib saabuda hiljem kui ravi esimestel nädalatel, tuleb patsiente selle ajani hoolikalt jälgida. Üldiselt on teada, et suitsiidirisk võib tõusta paranemise algstaadiumis.

Lisaks, arstidel tuleb arvestada suitsiidiga seotud juhtumite tõusnud riskiga kvetiapiinravi järsul katkestamisel ravitava haigusega seotud riskitegurite tõttu.

Ka teised psühhiaatrilised seisundid, mida ravitakse kvetiapiiniga, on seotud suitsiidiga seotud juhtumite tõusnud riskiga. Lisaks võivad need seisundid kaasuda depressioonile. Seetõttu tuleb depressiooniga patsientide ravimisel rakendatavaid abinõusid kasutada ka teiste psühhiaatriliste seisundite korral.

Patsientidel, kellel on anamneesis suitsiidiga seotud juhtumid või kes väljendavad olulisel määral suitsiidiga seotud mõtteid enne ravi algust, on suurem risk suitsidaalseteks mõteteks või suitsiidikatseteks, mistõttu neid peab ravi ajal hoolikalt jälgima. Depressioonivastast ravi saavate psühhiaatriliste seisunditega täiskasvanud patsientide platseebokontrolliga kliiniliste uuringute metaanalüüsis ilmnes riski tõus suitsidaalseks käitumiseks depressioonivastaste ravimite rühmas alla 25-aastastel patsientidel võrreldes platseeboga.

Koos medikamentoosse raviga tuleb rakendada patsientide, kindlasti kõrgesse riskirühma kuuluvate patsientide hoolikat jälgimist eriti ravi alguses ja annuse muutmisel. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest tähele panna kliinilist halvenemist, suitsidaalset käitumist või mõtteid ja ebatavaliseks muutunud käitumist ning vajadusest selliste tunnuste ilmnemisel kohe arstiabi otsida.

Lühemaajalistes platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes bipolaarse häirega seotud depressiivsete episoodidega patsientide hulgas ilmnes kvetiapiinirühma noortel täiskasvanud patsientidel (alla 25- aastased) tõusnud risk suitsiidiga seotud sündmusteks võrreldes platseeboga (vastavalt 3,0% ja 0%). Depressiooniga patsientide kliinilistes uuringutes oli suitsiidiga seotud sündmuste sagedus alla 25-aastaste patsientide seas 2,1% (3/144) kvetiapiinirühmas ning 1,3% (1/75) platseebo rühmas. Populatsioonipõhine retrospektiivne uuring näitas, et depressiooniga patsientide ravi kvetiapiiniga suurendab enesevigastuse ja suitsiidi riski 24…64 aastastel patsientidel, kellel varasemalt ei ole esinenud enesevigastust kvetiapiini kasutamisel koos teiste antidepressantidega.

Metaboolne risk

Kuna kliinilistes uuringutes on täheldatud ravi saavatel patsientidel kehakaalu, vere glükoosisisalduse (vt hüperglükeemia) ja -lipiidide kõrvalekaldeid normist, tuleb patsientide metaboolseid parameetreid hinnata ravi alustamisel; ravi jooksul tuleb muutusi parameetrites regulaarselt kontrollida. Muutusi nendes parameetrites tuleks kliiniliselt adekvaatselt ravida (vt ka lõik 4.8).

Ekstrapüramidaalsed sümptomid

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes, milles osalesid bipolaarse häirega seotud depressiivse episoodiga täiskasvanud patsiendid, oli ekstrapüramidaalsete sümptomite esinemissagedus kvetiapiini rühmas kõrgem kui platseebo rühmas (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Kvetiapiini kasutamist on seostatud akatiisia avaldumisega, mida iseloomustab subjektiivselt ebameeldiv või masendav rahutus ning vajadus liikuda, millega sageli kaasneb võimetus rahulikult istuda või seista. Tavaliselt ilmneb see ravi esimestel nädalatel. Patsientidel, kellel see ilmneb, võib raviannuse tõstmine olla kahjulik.

Tardiivne düskineesia

Tardiivse düskineesia tunnuste ja sümptomite tekkimisel tuleb annust vähendada või kvetiapiinravi katkestada. Ravi katkestamisel võivad tardiivse düskineesia sümptomid süveneda või isegi tekkida (vt lõik 4.8).

Unisus ja pearinglus

Kvetiapiinravi on seostatud unisuse ja sellega seotud sümptomitega, nagu sedatsioon (vt lõik 4.8). Bipolaarse depressiooniga ja depressiooniga patsiente hõlmanud kliinilistes uuringutes tekkis patsientidel unisus tavaliselt ravi esimesel kolmel päeval ning oli tavaliselt kerge või keskmise raskusega. Rasket unisust kogevad patsiendid võivad vajada sagedasemat kontakti arstiga vähemalt 2 nädala jooksul alates unisuse tekkimisest või seni kuni sümptomid kaovad ning vajalik võib olla isegi ravi katkestamine.

Ortostaatiline hüpotensioon

Kvetiapiinravi on seostatud ortostaatilise hüpotensiooni ja sellega seotud pearinglusega (vt lõik 4.8), mis sarnaselt unisusele tekib tavaliselt esmase annuse tiitrimise perioodil. Eriti eakatel võib seetõttu tekkida rohkem õnnetusi (kukkumised). Seetõttu peavad patsiendid olema tähelepanelikud, kuni nad on teadlikud ravimi võimalikest toimetest.

Kvetiapiini tuleb kasutada erilise tähelepanuga sellistel patsientidel, kes teadaolevalt põevad kardiovaskulaarset või tserebrovaskulaarset haigust või kellel esinevad muud eelsoodumused hüpotensiooniks. Ortostaatilise hüpotensiooni korral tuleb kaaluda annuse vähendamist või ettevaatlikumat annuse suurendamist, eriti teadaoleva kardiovaskulaarse haigusega patsientidel.

Uneapnoe sündroom

Kvetiapiini kasutavatel patsientidel on teatatud uneapnoe sündroomist. Kvetiapiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on uneapnoe anamneesis või on selle tekkerisk tõusnud nt ülekaalu/rasvumise tõttu või meessoost patsientidel ning kes saavad samaaegset ravi kesknärvisüsteemi depressandiga.

Krambihood

Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei täheldatud erinevust krambihoogude esinemissageduses kvetiapiiniga ravitud patsientidel ja neil, kes manustasid platseebot. Puuduvad andmed krambihoogude sageduse kohta patsientidel, kellel on esinenud krambihooge. Nii nagu teiste antipsühhootikumide korral, soovitatakse olla eriliselt tähelepanelik, kui ravitakse varem krambihooge kogenud patsiente (vt lõik 4.8).

Maliigne neuroleptiline sündroom

Antipsühhootilise raviga (k.a. kvetiapiin) on seostatud maliigse neuroleptilise sündroomi teket (vt lõik 4.8). Selle kliiniliste nähtude hulka kuuluvad hüpertermia, vaimse seisundi muutus, lihasrigiidsus, motoorne rahutus ja kreatiinfosfokinaasi väärtuste tõus. Sellisel juhul tuleb ravi kvetiapiiniga katkestada ja määrata vajalik ravi.

Raske neutropeenia ja agranulotsütoos

Kvetiapiini kliinilistes uuringutes on teatatud raske neutropeenia juhtudest (neutrofiilide arv <0,5 x 10/l). Enamus raske neutropeenia juhtudest esines kvetiapiinravi esimese paari kuu jooksul. Kindlat seost annusega ei ole täheldatud. Turuletulekujärgselt on ilmnenud mõned surmlõppega juhud. Võimalikeks neutropeenia riskiteguriteks on eelnev madal leukotsüütide hulk ja ravimindutseeritud neutropeenia anamneesis. Siiski esinesid mõned juhud ka ilma teadaolevate riskiteguriteta patsientidel. Kui neutrofiilide arv langeb alla <1,0 x 10/l, tuleb ravi kvetiapiiniga katkestada. Patsiente tuleb jälgida infektsiooni tunnuste ja sümptomite suhtes, lisaks kontrollida neutrofiilide hulka (kuni see tõuseb >1,5 x 10/l) (vt lõik 5.1).

Neutropeenia võimalusega tuleb arvestada patsientide puhul, kellel on infektsioon, ka siis kui puuduvad otsesed neutropeeniale viivad tegurid, samuti ebaselge palavikuga patsientide puhul. Neutropeeniat tuleb ravida vastavalt kliinilisele seisundile.

Patsiente tuleb instrueerida, et nad teataksid koheselt arstile, kui märkavad haigustunnuseid/sümptomeid, mis viitavad agranulotsütoosile või infektsioonile (nt palavik, nõrkus, letargia või kurguvalu) ükskõik

millises Seroqueli ravi etapis. Nendel patsientidel tuleb koheselt kontrollida leukotsüütide hulka ja neutrofiilide absoluutarvu, eriti predisponeerivate tegurite puudumisel.

Antikolinergilised (muskarinergilised) toimed

Norkvetiapiinil, kvetiapiini aktiivsel metaboliidil, on mõõdukas kuni tugev afiinsus mitme muskariinretseptori alatüübi suhtes. See soodustab antikolinergilisi toimeid peegeldavate kõrvaltoimete teket kvetiapiini kasutamisel soovitatud annuses, kui seda kasutatakse samaaegselt muu antikolinergilist toimet omava raviga või üleannustamise korral. Kvetiapiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes saavad antikolinergilise (muskariinse) toimega ravimeid. Kvetiapiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esineb või on esinenud kusepeetus, kliiniliselt oluline eesnäärme hüpertroofia, soolesulgus või sellele lähedane seisund, silma siserõhu tõus või kitsanurga glaukoom (vt lõigud 4.5, 4.8, 5.1 ja 4.9).

Koostoimed

Vt ka lõik 4.5.

Kvetiapiini plasmakontsentratsioon võib oluliselt langeda tugevate maksaensüümide indutseerijate (nt karbamasepiin või fenütoiin) kaasuval manustamisel ning see võib mõjutada kvetiapiinravi efektiivsust. Maksaensüüme indutseerivaid ravimeid kasutaval patsiendil võib ravi kvetiapiiniga alustada ainult juhul, kui kvetiapiinravist saadav kasu kaalub üles võimaliku riski, mis tekib maksaensüümide indutseerijatega ravi katkestamisel. Oluline on, et kõik maksaensüümide indutseerijate suhtes asetleidvad muutused toimuvad järk-järgult ning vajadusel asendatakse mitteindutseeriva ravimiga (nt naatriumvalproaat).

Kehakaal

Kvetiapiinravi saanud patsiendid on teatanud kehakaalu tõusust; seda tuleb jälgida ja sellega tegeleda vastavalt kasutatud antipsühhootikumide ravijuhistele (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Hüperglükeemia

Harva on teatatud hüperglükeemiast ja/või suhkurtõve avaldumisest/ägenemisest, mis aeg-ajalt võib olla seotud ketoatsidoosi või koomaga, sealhulgas üksikute surmlõppega juhtudega (vt lõik 4.8). Mõnedel juhtudel on kehakaal tõusnud enne ravi, olles predisponeeriv tegur. Vastavalt kasutatud antipsühhootikumide ravijuhistele tuleb kliinilist seisundit jälgida. Antipsühhootikumidega, sealhulgas kvetiapiiniga, ravitud patsiente tuleb jälgida hüperglükeemia nähtude suhtes (nagu polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning suhkurtõvega patsiente või patsiente, kellel on suhkurtõve riskitegurid, tuleb regulaarselt jälgida vereglükoosi kontrolli halvenemise suhtes. Kehakaalu tuleb regulaarselt mõõta.

Lipiidid

Kliinilistes uuringutes kvetiapiiniga on esinenud triglütseriidide, LDL-kolesterooli ja üldkolesterooli taseme tõusu ning HDL-kolesterooli taseme langust (vt lõik 4.8). Lipiidide taseme muutusi tuleb ravida vastavalt sellealastele ravijuhistele.

QT-intervalli pikenemine

Kliinilistes uuringutes ja kasutamisel vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttes antud soovitustele, ei kaasne kvetiapiini kasutamisega püsiva QT-intervalli absoluutset pikenemist. Siiski ilmnes turuletulekujärgselt juhtumeid, kus tekkis QT-intervalli pikenemine raviannuste juures (vt lõik 4.8) ning üleannustamisel (vt lõik 4.9). Nagu teiste antipsühhootikumidega, tuleb ka kvetiapiini määramisel samaaegselt teiste QT- intervalli pikendavate ravimitega olla ettevaatlik kardiovaskulaarset haigust põdevate või teadaoleva perekondliku QT-intervalli pikenemisega patsientide puhul. Ettevaatlik tuleb olla ka kvetiapiini samaaegsel määramisel kas teiste QT-intervalli pikendavate ravimitega või neuroleptikumidega eakatele, kaasasündinud pikenenud QT-intervalli sündroomiga, südamepuudulikkusega, südame hüpertroofiaga, hüpokaleemiaga või hüpomagneseemiaga patsientidele (vt lõik 4.5).

Kardiomüopaatia ja müokardiit

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on esinenud kardiomüopaatiat ja müokardiiti, siiski ei ole leitud nende põhjuslikku seost kvetiapiiniga. Ravivajadust kvetiapiiniga tuleb hinnata kardiomüopaatia või müokardiidi kahtlusega patsientidel.

Ravi katkestamine

Antipsühhootilise ravi (k.a. kvetiapiin) järsu katkestamise järel on kirjeldatud ägedaid ravi katkestamisega seotud ärajätusümptomeid, nagu unetus, iiveldus, peavalu, kõhulahtisus, oksendamine, pearinglus ja ärrituvus. Soovitav on ravi lõpetada järk-järgult ühe kuni kahe nädala jooksul (vt lõik 4.8).

Dementsusega seotud psühhoosiga eakad patsiendid

Kvetiapiin ei ole näidustatud dementsusega seotud psühhoosi ravis.

Dementsete patsientide seas läbiviidud randomiseeritud platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes on leitud ligikaudu kolmekordselt tõusnud risk ajuveresoonkonna kõrvaltoimete tekkeks mõnede atüüpiliste antipsühhootikumide kasutamisel. Nende kõrvaltoimete sagenemise põhjused ei ole teada. Riski tõusu ei saa välistada teiste antipsühhootikumide või teiste patsiendirühmade puhul. Kvetiapiinravi ajal tuleb olla ettevaatlik, kui patsiendil on tõusnud risk ajuinfarkti tekkeks.

Atüüpiliste antipsühhootiliste ravimitega teostatud uuringute meta-analüüsis leiti, et dementsusega seotud psühhoosiga eakatel patsientidel on tõusnud risk suremusele, võrreldes platseeboga. Kahes selles populatsioonis läbi viidud 10-nädalases platseebokontrolliga kvetiapiini uuringus (n=710; keskmine vanus 83 aastat, vanusevahemik 56...99 aastat) oli suremus kvetiapiini ravi saanutel 5,5% ning platseebo rühmas 3,2%. Nendes uuringutes osalenud patsiendid surid erinevatel põhjustel, mis olid kooskõlas eeldatuga selles populatsioonis.

Parkinsoni tõve/parkinsonismiga eakad patsiendid

Populatsioonipõhine retrospektiivne uuring näitas, et depressiooniga patsientide ravi kvetiapiiniga suurendab >65 aastaste patsientide surmariski. Sellist seost ei leitud, kui Parkinsoni tõbe põdevad patsiendid eemaldati uuringust. Eakate Parkinsoni tõvega patsientide osas tuleb kvetiapiini kasutamisel olla ettevaatlik.

Düsfaagia

Kvetiapiini kasutamisel on teatatud düsfaagiast (vt lõik 4.8). Kvetiapiini peab ettevaatusega kasutama aspiratsioonipneumoonia kõrgenenud riskiga patsientidel.

Kõhukinnisus ja soolesulgus

Kõhukinnisus on riskitegur soolesulguse tekkeks. Kvetiapiini kasutamisel on teatatud kõhukinnisuse ja soolesulguse tekkest (vt lõik 4.8). Teatatud on ka fataalse lõppega juhtudest suurema soolesulguse riskiga patsientidel, kaasa arvatud need, kes kasutavad soolemotoorikat aeglustavat ravi ja/või ei teata oma kõhukinnisusest. Kõhukinnisuse/soolesulgusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning rakendada intensiivset ravi.

Venoosne tromboembolism (VTE)

Antipsühhootikumide kasutamisel on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) juhtudest. Kuna antipsühhootikume kasutavatel patsientidel esineb tihti VTE omandatud riskitegureid, tuleb kõik võimalikud VTE riskitegurid identifitseerida kvetiapiinravi alustamise eelselt ning jooksvalt ravi ajal, samuti tuleb tarvitusele võtta VTE ennetavad abinõud.

Pankreatiit

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsel kasutamisel on teatatud pankreatiidi juhtudest. Turuletulekujärgsel kasutamisel on paljudel patsientidel olnud kaasuvaid tegureid, mis teadaolevalt soodustavad pankreatiidi teket, nagu triglütseriidide taseme tõus (vt lõik 4.4), sapikivid ja alkoholi tarbimine.

Lisateave

Andmed kvetiapiini kombineerimise kohta naatriumvalproaadi või liitiumpreparaadiga keskmise raskusega ja raskete mania episoodide ravis on piiratud; siiski ilmnes, et kombineeritud ravi taluti hästi (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Uuringu andmetele tuginedes ilmnes 3. ravinädalal täiendav toime.

Laktoos

Seroquel XR tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasi puudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Väärkasutus ja kuritarvitamine

Teatatud on väärkasutuse ja kuritarvitamise juhtudest. Ettevaatlik tuleb olla kvetiapiini määramisel teadaolevalt alkoholi või ravimeid kuritarvitavatele patsientidele.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kvetiapiini primaarselt kesknärvisüsteemile suunatud toimete tõttu tuleb kvetiapiini kasutada ettevaatusega samaaegselt teiste tsentraalselt toimivate ravimite ja alkoholiga.

Ettevaatlik tuleb olla kvetiapiini manustamisel patsientidele, kes saavad muud antikolinergilise (muskariinse) toimega ravi (vt lõik 4.4).

Tsütokroom P450 alatüüp 3A4 on tähtsaim ensüüm, mis osaleb kvetiapiini metabolismis. Tervetel vabatahtlikel läbiviidud koostoimete kliinilises uuringus põhjustas kvetiapiini (annuses 25 mg) samaaegne kasutamine ketokonasooli, CYP3A4 inhibiitoriga, 5...8-kordse tõusu kvetiapiini plasmakontsentratsiooni kõveraaluses pindalas (AUC). Seetõttu ei ole soovitav kasutada kvetiapiini koos CYP3A4 inhibiitoritega. Kvetiapiini ei soovitata manustada koos greipfruudi mahlaga.

Kvetiapiini farmakokineetika hindamiseks läbiviidud mitmekordsete annustega uuringus suurenes kvetiapiini kliirens statistiliselt oluliselt, kui seda kasutati korduvalt enne ravi karbamasepiiniga (teadaolev maksaensüümide indutseerija) ja ravi ajal. See kliirensi tõus põhjustas (AUC muutuse põhjal otsustades) kvetiapiini süsteemse saadavuse langust keskmiselt 13%, võrreldes monoteraapiaga, kusjuures üksikutel patsientidel olid kõikumised suuremad. Selle koostoimega võib kaasneda plasmakontsentratsiooni langus, mis võib mõjutada kvetiapiinravi efektiivsust. Kvetiapiini ja fenütoiini (teine mikrosomaalsete ensüümide indutseerija) samaaegne manustamine põhjustas kvetiapiini kliirensi suurenemise ligikaudu 450% võrra. Maksaensüüme indutseerivaid ravimeid kasutavatel patsientidel võib ravi kvetiapiiniga alustada ainult juhul, kui kvetiapiinravist saadav kasu kaalub üles võimaliku riski, mis tekib maksaensüümide indutseerija ärajätmisega. Oluline on, et kõik indutseerija suhtes asetleidvad muutused toimuksid järk-järgult ning vajadusel asendataks mitteindutseeriva ravimiga (nt naatriumvalproaat) (vt lõik 4.4).

Kvetiapiini farmakokineetika ei muutunud oluliselt antidepressantide imipramiini (teadaolev CYP2D6 inhibiitor) ega fluoksetiini (teadaolev CYP3A4 ja CYP2D6 inhibiitor) koosmanustamisel.

Kvetiapiini farmakokineetilised omadused ei muutunud märkimisväärselt samaaegsel manustamisel antipsühhootikumide risperidooni või haloperidooliga. Kvetiapiini ja tioridasiini samaaegne manustamine põhjustas siiski kvetiapiini kliirensi tõusu ligikaudu 70%.

Kvetiapiini farmakokineetilised omadused ei muutunud pärast koosmanustamist tsimetidiiniga.

Liitiumi farmakokineetilised omadused kvetiapiiniga samaaegsel manustamisel ei muutunud.

6-nädalases randomiseeritud uuringus, milles uuriti liitiumi ja Seroquel XR kombinatsiooni võrdluses platseebo ja Seroquel XR kombinatsiooniga ägedat maniat põdevatel täiskasvanud patsientidel, täheldati

ekstrapüramidaalsümptomeid (eriti treemorit), unisust ja kehakaalu tõusu liitiumi täiendavalt võtvas rühmas võrreldes platseebot täiendavalt võtva rühmaga (vt lõik 5.1).

Naatriumvalproaadi ja kvetiapiini farmakokineetilised omadused ei muutunud kliiniliselt olulisel määral pärast koosmanustamist. Retrospektiivsel uuringul, mis viidi läbi valproaati, kvetiapiini või mõlemat ravimit kasutavate laste ja noorukite hulgas, tekkis leukopeenia ja neutropeenia sagedamini kombinatsioonravi rühmas kui monoravi rühmas.

Formaalseid koostoimete uuringuid enamkasutatavate kardiovaskulaarsete ravimitega ei ole läbi viidud.

Ettevaatlik tuleb olla kvetiapiini koosmanustamisel teadaolevalt elektrolüütide tasakaalu häireid või QT- intervalli pikenemist põhjustavate ravimitega.

Kvetiapiinravi kasutanud patsientidel on saadud valepositiivseid tulemusi metadooni ja tritsükliliste antidepressantide määramisel ensüümide immunoloogilisel analüüsil. Soovitav on kinnitada küsitavad immunoloogilise määramise tulemused sobival kromatograafilisel meetodil.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Esimene trimester

Mõõdukast hulgast avaldatud andmetest kvetiapiinravi saanud naiste kohta (st 300 kuni-1000 raseda andmed), sh üksikjuhud ja mõned vaatlusuuringud, ei ilmne ravi tõttu tõusnud riski loote väärarengute tekkeks. Kõigi olemasolevate andmete alusel ei ole siiski võimalik teha lõplikke järeldusi. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Seetõttu võib kvetiapiini kasutada raseduse korral ainult siis, kui sellest loodetav kasu ületab võimalikku ohtu.

Kolmas trimester

Raseduse kolmanda trimestri ajal antipsühhootikumidele (k.a. kvetiapiin) eksponeeritud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete tekkeks, sealhulgas ekstrapüramidaalsümptomid ja/või ärajätusümptomid, mis võivad erineda raskusastme ja kestuse poolest pärast sündi. Teatatud on agiteeritusest, liiga kõrgest või madalast vererõhust, treemorist, unisusest, hingamisraskusest ning toitmishäirest. Seetõttu tuleb vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine

Tuginedes väga piiratud hulgale avaldatud andmetele kvetiapiini imendumise kohta rinnapiima, näib kvetiapiini imendumine terapeutiliste annuste juures olevat kõikuv. Kindlate andmete puudumise tõttu tuleb otsustada, kas ravi Seroquel XRiga katkestada või jätkata imetamise perioodil, arvestades imetamisest saadavat kasu lapsele ning ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus

Kvetiapiini toimet inimese fertiilsusele ei ole hinnatud. Rottidel ilmnesid prolaktiini kontsentratsiooni tõusust tingitud kõrvaltoimed, kuid need ei ole otseselt ülekantavad inimestele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Kvetiapiin võib oma toime tõttu kesknärvisüsteemile mõjutada tähelepanu nõudvaid tegevusi. Seetõttu tuleb patsientidel soovitada mitte juhtida mootorsõidukeid või töötada masinatega, kuni individuaalne vastuvõtlikkus kvetiapiinile on selgunud.

Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed kvetiapiini manustamisel (≥10%) on unisus, pearinglus, suukuivus,

peavalu, ärajätusümptomid, triglütseriidide taseme tõus seerumis, üldkolesterooli (peamiselt LDL- kolesterool) taseme tõus veres, HDL-kolesterooli taseme langus, kehakaalu tõus, hemoglobiini taseme langus ja ekstrapüramidaalsed sümptomid.

Kvetiapiinraviga seotud kõrvaltoimete esinemissagedused on toodud allolevas tabelis (Tabel 1) vastavalt formaadile, mis on soovitatud CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences III töögrupp; 1995) poolt.

Tabel 1 Kvetiapiinraviga seotud kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000) ja teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

(1)Vt lõik 4.4.

(2)Unisus võib ilmneda esimesel kahel ravinädalal ja üldiselt möödub ravi jätkudes.

(3)Mõnedel kvetiapiini kasutanud patsientidel on täheldatud seerumis transaminaaside (ALT, AST) või gamma-GT kontsentratsiooni asümptomaatilist tõusu (normis oleva algväärtuse nihe tasemele, mis ületab normi ülemise piiri kolmekordselt). Selline tõus möödus enamasti kvetiapiini kasutamise jätkumisel.

(4)Nagu ka teiste alfa-1-adrenoretseptoreid blokeerivate omadustega antipsühhootikumide kasutamisel, võib ka

kvetiapiiniga kaasneda pearingluse, tahhükardia ja mõnedel patsientidel teadvusekaotusega kulgev ortostaatiline hüpotensioon, eriti ravi alguses ravimi tiitrimise perioodil (vt lõik 4.4).

(5)Loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus põhineb ainult kvetiapiini toimeainet kiiresti vabastava ravimvormi turuletulekujärgsetel andmetel.

(6)Vähemalt ühel korral leitud vere glükoosisisaldus üle 126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) (ilma söömata) või üle 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l) (eelnevalt söönud patsiendil).

(7)Düsfaagia sageduse tõus kvetiapiini rühmas võrreldes kontrollrühmaga ilmnes ainult bipolaarse depressiooni kliinilistEs uuringutes.

(8)Kehakaalu tõus >7% algväärtusest. Esineb enamasti täiskasvanutel esimestel ravinädalatel.

(9)Ägeda faasi monoravi kontrollitud kliinilistes uuringutes, milles hinnati ravi katkestamisega kaasnevaid sümptomeid, ilmnesid järgmised ärajätusümptomid: unetus, iiveldus, peavalu, kõhulahtisus, oksendamine, pearinglus ja ärrItuvus. Nende sümptomite sagedus vähenes oluliselt ühe nädala jooksul pärast ravi katkestamist.

(10)Triglütseriidid ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (≥18-aastased patsiendid) või ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (<18- aastased patsiendid) vähemalt ühel korral.

(11)Kolesterool ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (≥18-aastased patsiendid) või ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (<18- aastased patsiendid) vähemalt ühel korral. Väga sageli on registreeritud LDL-kolesterooli tõusu ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l). Kirjeldatud taseme tõusuga patsientidel oli keskmine muutus 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l)

(12)Vt tekst allpool.

(13)Trombotsüütide arv ≤100 x 10/l vähemalt ühel juhul.

(14)Kliiniliste uuringute kõrvaltoimete teatiste alusel vere kreatiinfosfokinaasi tõus ei olnud seotud neuroleptilise maliigse sündroomiga.

(15)Prolaktiini tase (>18-aastased patsiendid): >20 mikrogrammi/l (>869,56 pikomooli/l) meestel; >30 mikrogrammi/l (>1304,34 pikomooli/l) naistel sõltumata ajahetkest.

(16)Võib põhjustada kukkumisi.

(17)HDL-kolesterool: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) meestel või <50 mg/dl (1,282 mmol/l) naistel sõltumata ajahetkest.

(18)Patsientide sagedus, kellel ilmnes QT nihe väärtustelt <450 msek väärtustele ≥450 msek, kusjuures tõus oli ≥30 msek. Kvetiapiini platseebokontrolliga uuringutes oli kliiniliselt olulise tasemega nihkega patsientide keskmine hulk ning keskmine muutus sarnased kvetiapiini- ning kontrollrühmas.

(19)Muutus tasemelt >132 mmol/l tasemele ≤132 mmol/l vähemalt ühel juhul.

(20)Suitsidaalseid mõtteid ja käitumist on kirjeldatud kvetiapiinravi ajal ning vahetult pärast ravi katkestamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

(21)Vt lõik 5.1.

(22)Hemoglobiini vähenemine väärtuseni ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) meestel; ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) naistel leiti 11% kvetiapiinravi kasutanud patsientidel vähemalt ühel korral kõikides, sealhulgas avatud pikendatud uuringutes. Nendel patsientidel oli keskmine maksimaalne hemoglobiini taseme langus mõõdetuna ükskõik millisel ajal 1,5 g/dl.

(23)Kirjeldatud tihti kõrvaltoimete kombinatsioonis, mis hõlmab tahhükardiat, pearinglust, ortostaatilist hüpotensiooni ja/või kaasuvat südame-veresoonkonna haigust.

(24)Põhineb normis oleva algväärtuse nihkel potentsiaalselt kliiniliselt oluliseks väärtuseks mõõdetuna mis iganes

1. ajahetkel kõikides uuringutes. Nihe üld-T, vaba-T, üld-T ja vaba-T väärtustes on määratletud kui väärtus <0,8 x normi alumine piir (pmol/l) ja TSH nihe kui väärtus >5 mIU/l sõltumata ajahetkest.

(25)Põhineb oksendamise juhtude sagenemisel eakate rühmas (>65-aastased).

(26)Põhineb nihkel neutrofiilide tasemelt ≥1,5 x 10/l tasemele <0,5 x 10/l mõõdetuna mis iganes ajal ravi ajal ja raske neutropeeniaga (<0,5 x 10/l) ning infektsiooniga patsientidel kõigis kvetiapiini kliinilistes uuringutes (vt lõik 4.4).

1. (27)Põhineb normis oleva algväärtuse nihkel potentsiaalselt kliiniliselt oluliseks väärtuseks mõõdetuna misiganes ajahetkel kõikides uuringutes. Nihe eosinofiilide tasemes on määratletud kui >1 x 109 rakku/l sõltumata ajahetkest.

(28)Põhineb normis oleva algväärtuse nihkel potentsiaalselt kliiniliselt oluliseks väärtuseks mõõdetuna misiganes

1. ajahetkel kõikides uuringutes. Nihe leukotsüütide tasemes on määratletud kui ≤3 x 109 rakku/l sõltumata ajahetkest.

(29)Põhineb kõikidel metaboolse sündroomi kõrvaltoimete teadetel kõikidest kliinilistest uuringutest kvetiapiiniga.

(30)Mõnedel patsientidel leiti kliinilistes uuringutes enam kui ühe metaboolse teguri (kehakaal, vereglükoos ja – lipiidid) halvenemine (vt lõik 4.4).

(31)Vt lõik 4.6.

(32)Võib tekkida ravi alguses ning olla seotud hüpotensiooni ja/või sünkoobiga. Sagedus põhineb bradükardia ja sellega seotud sündmuste kui kõrvaltoime teadetel kõikides kvetiapiini uuringutes.

(33)Põhineb ühel retrospektiivsel mitterandomiseeritud epidemioloogilisel uuringul.

Neuroleptiliste ainete kasutamisel on väga harva teatatud QT-intervalli pikenemisest, ventrikulaarsest rütmihäirest, ebaselge põhjusega äkksurmast, südameseiskusest ning Torsade de Pointes’st. Seda peetakse neuroleptikumide klassiefektiks.

Lapsed

Ülalkirjeldatud täiskasvanutel ilmnenud kõrvaltoimed võivad ilmneda ka lastel ja noorukitel. Järgnevas tabelis on toodud kõrvaltoimed, mis laste ja 10...17-aastaste noorukite seas võivad ilmneda sagedamini kui täiskasvanute seas või mida täiskasvanutel ei ole kirjeldatud.

Tabel 2 Lastel ja noorukitel esinevad kvetiapiinraviga seotud kõrvaltoimed, mida esineb sagedamini kui täiskasvanutel või mida ei ole täiskasvanute hulgas esinenud

Kõrvaltoimete esinemissagedused on esitatud järgnevalt: väga sage (>1/10), sage (>1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (>1/1000 kuni <1/100), harv (> 1/10000 kuni <1/1000) ja väga harv (<1/10000).

(1)Prolaktiini tase (<18-aastastel patsientidel): >20 mikrogrammi/l (>869,56 pikomooli/l) noormeestel; >26 mikrogrammi/l (>1130,428 pikomooli/l) tütarlastel sõltumata ajahetkest. Prolaktiini taseme tõus >100 mikrogrammi/l ilmnes vähem kui 1% patsientidest.

(2)Kahes lühiajalises (3...6 nädalat) laste ja noorukite platseebokontrollitud kliinilises uuringus täheldatud vererõhu normväärtuste muutuseid (vastavalt USA Rahvusliku Terviseinstituudi kriteeriumidele): tõus >20 mmHg (süstoolne) või >10 mmHg (diastoolne) sõltumata ajahetkest.

(3)Tähelepanu: sagedus on võrdne täiskasvanute kõrvaltoime sagedusega, kuid laste ja noorukite ärrituvust võib seostada teistsuguste kliiniliste järelmõjudega kui täiskasvanutel.

(4)Vt lõik 5.1.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

Üldiselt kuuluvad registreeritud üleannustamise nähtude hulka ravimi teadaolevate farmakoloogiliste toimete tugevnemist väljendavad sümptomid, nagu unisus ja sedatsioon, tahhükardia, hüpotensioon ja antikolinergilised toimed. Üleannustamine võib põhjustada QT-aja pikenemist, krampe, epilepsiahoogu, rabdomüolüüsi, hingamispeetust, kusepeetust, segasust, deliiriumi ja/või ärevust, koomat ja surma. Varasemalt teadaoleva tõsise kardiovaskulaarse haigusega patsientidel võib olla risk üleannustamise sümptomite saamiseks kõrgem (vt lõik 4.4 Ortostaatiline hüpotensioon).

Üleannustamise ravi

Kvetiapiinile ei ole spetsiifilist antidooti. Raske intoksikatsiooni korral tuleb kaaluda mitme ravimi

koostoime võimalust ning sel juhul soovitatakse rakendada intensiivravi, k.a. patsiendi hingamisteede avamine ja ventileerimine, et tagada piisav hapnikuvarustus ning südameveresoonkonna seisundi püsiv jälgimine ja toetus.

Avaldatud kirjanduse alusel võib deliiriumis ja agiteeritud patsiente ning selget antikolinergilist sündroomi ravida veenisisese füsostigmiiniga annuses 1…2 mg (pideva EKG jälgimise all). Seda ei saa soovitada standardravina, kuna füsostigmiin võib avaldada negatiivset mõju südame elektrijuhtivusele. Füsostigmiini võib kasutada, kui EKG-s ei ole muutusi. Füsostigmiini ei tohi kasutada rütmihäirete, kardiaalse blokaadi (kõik astmed) või QRS-kompleksi laienemise korral.

Üleannuse imendumise ennetamist ei ole uuritud, maoloputus võib olla näidustatud tõsiste mürgistuste korral esimese tunni jooksul alates allaneelamisest. Aktiivsöe manustamist võib kaaluda.

Kvetiapiini üleannustamise korral tuleb refraktaarset hüpotensiooni ravida vastavate meetmetega, nagu veenisisene vedelikukuur ja/või sümpatomimeetilised ravimid. Adrenaliini ja dopamiini kasutamist tuleb vältida, sest beetastimulatsioon võib hüpotensiooni süvendada kvetiapiinist indutseeritud alfablokaadi korral.

Hoolikas meditsiiniline järelevalve ja jälgimine peab jätkuma kuni patsiendi paranemiseni.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antipsühhootilised ained, diasepiinid, oksasepiinid ja tiasepiinid ATC-kood: N05AH04

Toimemehhanism

1. Kvetiapiin on atüüpiline antipsühhootiline aine. Kvetiapiin ning selle aktiivne metaboliit plasmas - norkvetiapiin toimivad neuromediaatorite retseptorite laia skaalasse. Kvetiapiin ja norkvetiapiin ilmutavad kõrgemat afiinsust serotoniini (5HT) ja dopamiini D- ja Dretseptorite suhtes ajus. Just see retseptorantagonismi kombinatsioon, millel on kõrgem selektiivsus 5HT2 suhtes võrreldes D- retseptoritega, võib kaasa aidata Seroqueli kliinilistele antipsühhootilistele omadustele ja ekstrapüramidaalsete (EPS) kõrvaltoimete vähesele avaldumisele võrreldes tüüpiliste antipsühhootikumidega. Kvetiapiin ja norkvetiapiin ei oma piisavat afiinsust bensodiasepiinretseptorite suhtes, kuid omavad kõrget afiinsust histaminergiliste ja adrenergiliste alfa-1-retseptorite suhtes ning mõõdukat afiinsust adrenergiliste alfa-2-retseptorite suhtes. Kvetiapiinil on madal afiinsus või puudub see täiesti muskariinretseptorite suhtes, samal ajal kui norkvetiapiin omab mõõdukat kuni kõrget afiinsust mitmete muskariinretseptorite suhtes, mis võib selgitada antikolinergilisi (muskariinseid) toimeid. Norepinefriini transportijavalgu (NET) pärssimine ja norkvetiapiini osaline agonism 5HT1A lokatsioonides võib olla aluseks Seroqueli antidepressiivsele toimele.

Farmakodünaamilised toimed

Kvetiapiini efektiivsus on kinnitust leidnud antipsühhootilist aktiivsust uurivates, nt tingitud hoidumise katsetes. Ravim pärsib dopamiini retseptorite agonistide toimet mõõdetuna nii käitumuslikult kui elektrofüsioloogiliselt ja suurendab dopamiini metaboliitide kontsentratsiooni, mis on -retseptoriD blokaadi neurokeemiliseks tõenduseks.

Ekstrapüramidaalsündroomi (EPS) tekkevõimalust uurivate loomkatsete põhjal võib eristada kvetiapiini tüüpilistest antipsühhootikumidest ja liigitada selgelt atüüpiliste antipsühhootikumide hulka. Kroonilisel manustamisel ei põhjusta kvetiapiin dopamiini -retseptoriteD ülitundlikkust. Toimivates dopamiini D- retseptoreid blokeerivates annustes põhjustab kvetiapiin ainult nõrka katalepsiat. Kroonilisel manustamisel

on kvetiapiin näidanud selektiivsust limbilise süsteemi suhtes, põhjustades depolariseerivat blokaadi mesolimbilisetes, mitte aga nigrostriataalsetes dopamiinisisaldavates neuronites. Nii pärast akuutset kui ka kroonilist manustamist avaldab kvetiapiin minimaalset düstoonilist kalduvust haloperidooliga sensibiliseeritud või ravim-naiivsetel Cebus ahvidel. (Vt lõik 4.8.)

Kliiniline efektiivsus

Skisofreenia

Seroquel XR efektiivsust skisofreenia ravis on tõestatud ühes 6-nädalases kontrollitud uuringus DSM-IV kriteeriumidele vastava skisofreenia diagnoosiga patsientidel ning ühes Seroquel ilt Seroquel XRle ülemineku uuringus ambulatoorsetel kliiniliselt stabiilsetel skisofreeniahaigetel.

Esmaseks tulemusnäitajaks platseebokontrollitud uuringus oli PANSS skaala punktisumma muutus võrreldes algtasemega. Seroquel XR 400, 600 ning 800 mg ööpäevas andsid statistiliselt olulise psühhoosi sümptomide paranemise võrreldes platseeboga. 600 mg ja 800 mg annusel oli tugevam toime kui 400 mg annusel.

6-nädalases ülemineku-uuringus oli esmaseks tulemusnäitajaks ravivastuseta patsientide hulk, st patsiendid, kes katkestasid uuringu ravivastuse puudumise tõttu või kelle PANSS skaala punktisumma suurenes mis tahes ajal uuringu toimumise jooksul vähemalt 20%, alates randomiseerimisest. Patsientidel, kelle seisund oli stabiliseerunud, kasutades Seroqueli annuses 400 kuni 800 mg, säilis stabiilne seisund ka üleminekul Seroquel XR ekvivalentsetele annustele.

Pikaajalises uuringus osutus Seroquel XR platseebost tõhusamaks haiguse retsidiveerumise ärahoidmisel 16 nädalat Seroquel XRi kasutanud stabiilsetel skisofreeniahaigetel. Pärast 6-kuulist ravi oli eeldatav retsidiivi tekkerisk Seroquel XR rühmas 14,3% ja kontrollrühmas 68,2%. Keskmine annuse suurus oli 669 mg. Kuni 9-kuulise ravi jooksul (mediaan 7 kuud) Seroquel XRiga ei ilmnenud ohutusega seotud lisaleide. Täpsemalt, ekstrapüramidaalsümptomite ja kehakaalu tõusuga seotud juhtude arv ei tõusnud Seroquel XR pikaajalisema ravi jooksul.

Bipolaarne häire

Kahes monoteraapia uuringus keskmise raskusega ja raskete mania episoodidega patsientide hulgas oli Seroquel mania sümptomite vähendamisel platseebost efektiivsem 3. ja 12. nädalal. Seroquel XR oluline efektiivsus võrreldes platseeboga ilmnes ka 3-nädalases lisauuringus. Seroquel XR annus oli vahemikus 400...800 mg ööpäevas ning keskmine annus oli ligikaudu 600 mg ööpäevas. Andmed Seroqueli kohta manustatuna koos liitiumpreparaadi või naatriumvalproaadiga ägeda keskmise raskusega või raske mania episoodi raviks 3 ja 6 nädala jooksul on piiratud. Siiski on teada, et kombinatsioonravi taluti hästi. Andmed näitasid 3. nädalal lisanduvat toimet. Teises uuringus 6. nädalal lisanduvat toimet ei ilmnenud.

Kliinilises uuringus I ja II tüüpi bipolaarse häirega seotud depressiivse episoodiga patsientide hulgas oli Seroquel XR annuses 300 mg ööpäevas MADRS kogupunktisumma vähendamisel platseebost parem.

Veel neljas 8-nädalalises kliinilises uuringus kvetiapiiniga I või II tüüpi bipolaarse häirega keskmise raskusega ja raske depressiivse episoodiga patsientide hulgas oli Seroquel annuses 300 ja 600 mg oluliselt parem olulistes tulemusnäitajates: keskmine MADRS-skaala tulemuse paranemine ning vähemalt 50% MADRS kogupunktisumma paranemine võrreldes algtasemega. Toime ulatus ei erinenud 300 mg annust ning 600 mg annust saavate patsientide vahel.

Nendest platseebokontrollitud uuringutest kahe pikendusfaasis ilmnes, et 300 mg või 600 mg annusega ravivastuse saanud patsientide pikaajaline ravi oli efektiivne depressiooni sümptomite, kuid mitte mania sümptomite osas.

Kahes retsidiivide ennetamise uuringus, kus mania, depressiooni või segatüüpi episoodidega patsientidel hinnati kvetiapiini koosmõju meeleolu stabiliseerivate ravimitega, pikendas kvetiapiin aega järgmise

(depressiooni, segatüüpi või mania episoodi) retsidiivini paremini kui meeleolu stabiliseeriv ravim eraldi. Kvetiapiini manustati kaks korda päevas koguannuses 400...800 mg ööpäevas kombineerituna liitiumpreparaadi või valproaadiga.

6-nädalases randomiseeritud uuringus, milles uuriti liitiumi ja Seroquel XR kombinatsiooni võrdluses platseebo ja Seroquel XR kombinatsiooniga ägedat maniat põdevatel täiskasvanud patsientidel, oli erinevus keskmises YMRS-skaala (ingl k Young Mania Rating Scale) tulemuse paranemises 2,8 punkti parem täiendavat liitiumi saavas rühmas; protsentuaalne erinevus ravile vastanute (50% paranemine algtasemest YMRS-skaalal) vahel oli 11% (79% täiendavat liitiumi saavas rühmas võrreldes 68% kontrollrühmas).

Ühes pikaajalises (ravi kestus kuni kaks aastat) retsidiivide ennetamise uuringus, mis viidi läbi mania, segatüüpi või depressiooni episoodidega patsientide hulgas, leiti, et kvetiapiin pikendas aega mis tahes meeleoluhäireni (mania, segatüüpi või depressioon) paremini kui platseebo I tüüpi bipolaarse häirega patsientidel. Meeleoluhäirega patsientide hulk oli 91 (22,5%) kvetiapiini rühmas, 208 (51,5%) platseebo rühmas ning 95 (26,1%) liitiumravi rühmas. Kvetiapiinile ravivastuse andnud patsientide kohta ilmnes, et üleminek liitiumravile ei olnud seotud aja pikenemisega meeleoluhäire retsidiivini võrreldes patsientidega, kes jätkasid kvetiapiinravi.

Depressioon

Kahes lühiajalises (6 nädalat) uuringus, milles osalesid vähemalt ühe antidepressandi suhtes ebapiisava ravitulemusega patsiendid, kes kasutasid Seroquel XR annuses 150 mg ja 300 mg ööpäevas lisaravina käimasolevale antidepressantravile (amitriptülliin, bupropioon, tsitalopraam, duloksetiin, estsitalopraam, fluoksetiin, paroksetiin, sertraliin või venlafaksiin), ilmnes, et Seroquel XR lisaravina oli parem antidepressandi monoravist, vähendades depressiooni sümptomeid ja andes tulemuse paranemise MADRS skaalal (keskmine muutus võrreldes platseeboga 2…3,3 punkti).

Puuduvad andmed pikaajalise efektiivsuse ja ohutuse kohta kasutamisel lisaravimina depressiooniga patsientidel, kuid pikaajalist efektiivsust ja ohutust on hinnatud monoravimina kasutamisel täiskasvanud patsientidel (vt allpool).

Järgmistes uuringutes teostati Seroquel XR monoravi, kuid Seroquel XR on siiski näidustatud ainult lisaravina:

Kolmes lühiajalises (kuni 8 nädalat) monoravi uuringus neljast leiti, et depressiooniga patsientidel oli Seroquel XR annustes 50, 150 ja 300 mg ööpäevas parem platseebost, vähendades depressiooni sümptomeid, mis väljendus MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) skaalal tulemuse paranemisena (keskmine muutus võrreldes platseeboga 2…4 punkti).

Avatud monoteraapia retsidiivi ennetuse uuringus, milles osalesid depressiooniga patsiendid, kes olid stabiliseerunud Seroquel XR raviga vähemalt 12 nädalaks, randomiseeriti 52 nädalaks Seroquel XR üks kord ööpäevas saavasse rühma või platseebo rühma. Randomiseeritud faasi ajal oli Seroquel XR keskmine annus 177 mg ööpäevas. Retsidiiv tekkis 14,2%-l ravirühmas ning 34,4%-l platseebo rühmas.

Lühiajalises (9-nädalat) uuringus depressiooniga mittedementsetel eakatel (vanus 66…89 aastat) patsientidel ilmnes, et vahemikus 50…300 mg ööpäevas paindlikult annustatud Seroquel XR leevendas depressiooni sümptomeid platseebost paremini, hinnatuna MADRS punktisumma suurenemisega (keskmine muutus võrreldes platseeboga -7,54). Selles uuringus said Seroquel XR rühma patsiendid 1...3. päeval 50 mg ööpäevas ning seda annust oli võimalik vastavalt ravivastusele ja taluvusele suurendada 4. päeval kuni 100 mg ööpäevas, 8. päeval kuni 150 mg ööpäevas ning edaspidi kuni 300 mg ööpäevas. Seroquel XR keskmine annus oli 160 mg ööpäevas. Välja arvatud ekstrapüramidaalsümptomite sagedus (vt lõik 4.8 ja „Kliiniline ohutus“ allpool), oli eakate patsientide taluvus võrreldav täiskasvanud patsientide (vanus 18…65-aastat) omaga. Üle 75-aastaste randomiseeritud patsientide osakaal oli 19%.

Kliiniline ohutus

Lühiajalistes platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes, mis hõlmasid skisofreenia ning bipolaarse mania diagnoosiga patsiente, oli ekstrapüramidaalsümptomite summaarne sagedus sarnane platseebole (skisofreenia: 7,8% kvetiapiini ja 8,0% kontrollrühmas; bipolaarne mania: 11,2% kvetiapiini ja 11,4% kontrollrühmas). Lühiajalistes platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes, mis hõlmasid bipolaarse depressiooni ja depressiooni patsiente, tekkis ekstrapüramidaalsümptomeid enam kvetiapiinrühmas kui kontrollrühmas. Lühiajalistes platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes, mis hõlmasid bipolaarse depressiooni diagnoosiga patsiente, oli ekstrapüramidaalsümptomite summaarne sagedus 8,9% kvetiapiini ja 3,8% kontrollrühmas. Lühiajalistes platseebokontrollitud depressiooni monoravi kliinilistes uuringutes oli ekstrapüramidaalsümptomite summaarne sagedus 5,4% Seroquel XR rühmas ja 3,2% platseebo rühmas. Lühiajalistes platseebokontrollitud depressiooniga eakaid patsiente hõlmavates monoravi uuringutes oli ekstrapüramidaalsümptomite summaarne sagedus 9,0% Seroquel XR rühmas ja 2,3% platseebo rühmas. Nii bipolaarse depressiooni kui depressiooni korral oli üksikute kõrvaltoimete esinemus (nt akatiisia, ekstrapüramidaalhäire, treemor, düskineesia, düstoonia, rahutus, tahtmatud lihastõmblused, psühhomotoorne hüperaktiivsus ja lihasrigiidsus) üldiselt madal ja ei ületanud 4% üheski ravirühmas.

Lühiajalistes (3…8 nädalat) platseebokontrolliga uuringutes fikseeritud annustega (50…800 mg ööpäevas) tõusis kvetiapiinravi saavatel patsientidel kehakaal keskmiselt 0,8 kg (50 mg ööpäevas) kuni 1,4 kg (600 mg ööpäevas) (väiksem tõus 800 mg annuste korral), võrreldes 0,2 kg kontrollrühmas. Kvetiapiinravi saavate patsientide osakaal, kelle kehakaal tõusis ≥7% kehakaalust oli 5,3% (50 mg ööpäevas) kuni 15,5% (400 mg ööpäevas) (väiksem tõus 600 mg ja 800 mg annuste korral), võrreldes 3,7% kontrollrühmas.

6-nädalases randomiseeritud uuringus, milles uuriti liitiumi ja Seroquel XR kombinatsiooni võrdluses platseebo ja Seroquel XR kombinatsiooniga ägedat maniat põdevatel täiskasvanud patsientidel, ilmnes, et Seroquel XR ja liitiumi kombinatsiooni kasutamisel tekkis rohkem kõrvaltoimeid (63%, võrreldes 48% Seroquel XR ja platseebo korral). Ohutusalased tulemused näitasid ekstrapüramidaalsümptomite suuremat sagedust: 16,8% täiendavat liitiumi saavas rühmas ja 6,6% kontrollrühmas, millest enamuse moodustasid treemori juhud, vastavalt 15,6% täiendavat liitiumi saavas rühmas ja 4,9% kontrollrühmas. Unisuse sagedus oli kõrgem Seroquel XR ja liitiumi rühmas (12,7%) võrreldes Seroquel XR ja platseebo rühmaga (5,5%). Lisaks ilmnes, et täiendavat liitiumi saavas rühmas oli rohkem kehakaalu tõusuga (≥7%) patsiente (8,0%) kui kontrollrühmas (4,7%).

Pikemaajalistes retsidiivi ennetuse uuringutes oli avatud uuringuperiood (4…36 nädalat), mille jooksul patsiente raviti kvetiapiiniga ning randomiseeritud ravita periood, mille jooksul patsiente randomiseeriti kvetiapiini- või platseeborühma. Kvetiapiinirühma randomiseeritud patsientide keskmine kehakaalu tõus avatud perioodi jooksul oli 2,56 kg ning randomiseeritud perioodi 48. nädalaks 3,22 kg võrreldes avatud uuringuperioodiga. Kontrollrühma patsientide keskmine kehakaalu tõus avatud perioodi jooksul oli 2,39 kg ning randomiseeritud perioodi 48. nädalaks 0,89 kg võrreldes avatud uuringuperioodiga.

Dementsusega seotud psühhoosiga eakate patsientide seas teostatud platseebokontrolliga uuringutes ei erinenud haigestumus ajuveresoontega seotud kõrvaltoimetesse 100 patsiendi aasta kohta kvetiapiini- ning platseeborühma vahel.

Kõikides lühiajalistes platseebokontrollitud kliinilistes monoteraapia uuringutes langes neutrofiilide väärtus alla 1,5 x 10/l 1,9%-l patsientidest, kelle algne neutrofiilide väärtus oli vähemalt 1,5 x 10/l, võrreldes 1,5%-ga kontrollrühmas. Kvetiapiinravi saanud patsientidel täheldati sama sagedusega (0,2%) nihet vahemikku 0,5...1,0 x 10/l kui kontrollrühmas. Kõikides kliinilistes uuringutes (platseebokontrolliga, avatud rühmadega, võrdlusravimiga) toimus kvetiapiinravi saanud patsientidel, kelle algne neutrofiilide väärtus oli ≥1,5 x 10/l, vähemalt üks kord neutrofiilide väärtuse nihe alla 1,5 x 10/l 2,9% patsientidest; alla 0,5 x 10/l 0,21% patsientidest.

Kvetiapiinravi oli seotud annusest sõltuvate türeoidhormooni taseme langustega. TSH muutus vastavalt

1. ,2% kvetiapiinravi rühmas ja 2,7% kontrollrühmas.Üksteisest sõltuvaid ja potentsiaalselt kliiniliselt olulisi T3 või T4 ja TSH muutusi esines nendes uuringutes harva. Kirjeldatud kilpnäärmehormooni taseme muutused ei olnud seotud kliinilisi sümptomeid andva hüpotüreoosiga. Üld- ja vaba T4 langus oli maksimaalne esimese kuue kvetiapiinravi nädala jooksul, kusjuures pikaajalise ravi korral see enam ei langenud. Peaaegu 2/3 juhtudel kaasnes kvetiapiinravi lõpetamisega üld- ja vaba T4 normaliseerumine, sõltumata ravi kestusest.

Kae/läätsehägusus

Kliinilises uuringus, milles uuriti võrdlevalt Seroqueli (annus 200…800 mg ööpäevas) ja risperidooni (annus 2…8 mg ööpäevas) omadust tekitada kaed skisofreenia ja skisoafektiivse häirega patsientidel, leiti, et Seroquel (4%) ei tekitanud risperidoonist (10%) rohkem läätsehägususe astme tõusu vähemalt 21 kuud eksponeeritud olnud patsientidel.

Lapsed

Kliiniline efektiivsus

Seroqueli efektiivsust ja ohutust uuriti 3-nädalases kontrollitud uuringus mania patsientidel (n=284 USA patsienti, 10...17-aastased). Ligikaudu 45% patsientidest oli kaasuvaks diagnoosiks ADHD. Lisaks viidi läbi 6-nädalane kontrollitud uuring skisofreenia patsientidel (n=222, 13...17-aastased). Mõlemast uuringust jäeti välja patsiendid, kellel teadaolevalt puudus ravivastus Seroquelile. Ravi Seroqueliga alustati annuses 50 mg ööpäevas, 2. päeval tõsteti seda 100 mg-ni ööpäevas, mille järel annus titreeriti eesmärkannuseni (mania 400...600 mg ööpäevas; skisofreenia 400...800 mg ööpäevas) 100 mg annuste kaupa ööpäevas, mis olid jaotatud kahele või kolmele manustamiskorrale.

Mania uuringus oli vähimruutude keskmine muutus algväärtusest YMRS koguskooris (aktiivravi ja platseeborühma vahe) -5,21 (Seroquel 400 mg ööpäevas) ja -6,56 (Seroquel 600 mg ööpäevas). Ravivastusega (YMRS paranemine ≥50%) patsientide hulk oli 64% 400 mg ööpäevas annuse rühmas, 58% 600 mg ööpäevas annuse rühmas ja 37% platseebo rühmas.

Skisofreenia uuringus oli vähimruutude keskmine muutus algväärtusest PANSS koguskooris (aktiivravi ja platseeborühma vahe) -8,16 (Seroquel 400 mg ööpäevas) ja -9,29 (Seroquel 800 mg ööpäevas). Kvetiapiin madalas (400 mg ööpäevas) ega kõrges (800 mg ööpäevas) annuses ei osutunud efektiivsemaks platseebost, mõõdetuna ravivastusega (≥30% vähenemine algväärtusest PANSS koguskooril) patsientide hulga kaudu. Suuremad annused andsid tulemuseks madalama ravivastuse määra nii mania kui skisofreenia puhul.

Kolmandas lühiajalises platseebokontrolliga monoravi uuringus Seroquel XRiga bipolaarse depressiooni diagnoosiga lastel ja noorukitel (10…17-aastased), ei ilmnenud ravimi efektiivsust.

Selles vanuserühmas puuduvad andmed toime säilitamise ja retsidiivide ennetamise kohta.

Kliiniline ohutus

Ülalkirjeldatud lühiajalistes pediaatrilistes uuringutes kvetiapiiniga oli ekstrapüramidaalsümptomite summeeritud sagedus skisofreenia uuringus 12,9% kvetiapiini ning 5,3% kontrollrühmas, bipolaarse mania uuringus 3,6% kvetiapiini ja 1,1% kontrollrühmas ning bipolaarse depressiooni uuringus 1,1% kvetiapiini ja 0% kontrollrühmas. Kehakaalu tõus üle 7% algväärtusest ilmnes 17% patsientidest ravirühmas ja 2,5% kontrollrühmas skisofreenia ja bipolaarse mania uuringutes, samuti 13,7% ravirühmas ja 6,8% kontrollrühmas bipolaarse depressiooni uuringus. Suitsiidiga seotud sündmuste sagedus skisofreenia uuringus oli ravi- ja kontrollrühmas vastavalt 1,4% ja 1,3%; bipolaarse mania uuringus vastavalt 1,0% ja 0% ning bipolaarse depressiooni uuringus vastavalt 1,1% ja 0%. Samas uuringus ilmnes kahel patsiendil kaks lisasündmust uuringu pikendatud järelfaasis; üks patsientidest kasutas sel ajal kvetiapiini.

Pikaajaline ohutus

26-nädalasest avatud lühiajaliste uuringute pikendusfaasist (n=380 patsienti), milles kasutati Seroqueli paindlikku annustamist (400...800 mg ööpäevas), saadi täiendavaid ohutusandmeid. Lastel ja noorukitel teatati vererõhu tõusust; lastel ja noorukitel ilmnes söögiisu tõus, ekstrapüramidaalsed sümptomid ja prolaktiini taseme tõus seerumis sagedamini kui täiskasvanud patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Seoses kehakaalu tõusu uuringutega: pikaajaliste kasvuga seotud muutuste sedastamiseks kasutati standardhälvet 0,5 ja enam kehamassiindeksi algväärtusest kliiniliselt olulise muutuse mõõdikuna; 18,3% vähemalt 26 nädalat kvetiapiinravi saavatest patsientidest täitsid selle kriteeriumi.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Kvetiapiin imendub pärast suukaudset manustamist hästi. Seroquel XR manustamisel saabub kvetiapiini ja norkvetiapiini maksimaalne plasma kontsentratsioon (TMAX) ligikaudu 6 tundi pärast manustamist. Aktiivse metaboliidi norkvetiapiini maksimaalne molaarne kontsentratsioon pärast tasakaalukontsentratsiooni saavutamist moodustab 35% kvetiapiini omast.

Kvetiapiini ja norkvetiapiini farmakokineetika on lineaarne ja proportsionaalne annustega kogu soovitatavate annuste vahemikus (kuni 800 mg üks kord ööpäevas). Üks kord ööpäevas manustatud Seroquel XR kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) on võrreldav kaks korda ööpäevas manustatava kvetiapiinfumaraadi (Seroquel) sama väärtusega, kuid maksimaalne plasmakontsentratsioon (CMAX) on stabiilses seisundis 13% madalam. Seroquel XR manustamisel on norkvetiapiini AUC 18% madalam võrreldes Seroqueliga.

Toidu mõju kvetiapiini biosaadavusele hindavas uuringus leiti, et kõrge rasvasisaldusega toit suurendab annuses 50 mg ja 300 mg manustatud Seroquel XRi CMAX ja AUC väärtusi statistiliselt oluliselt, vastavalt ligikaudu 50% ning 20%. Ei saa välistada, et kõrge rasvasisaldusega toidu mõju ravimvormile võib olla suuremgi. Madala rasvasisaldusega toit seevastu CMAX ja AUC-väärtusi ei mõjutanud. Seroquel XRi on soovitav manustada üks kord ööpäevas, ilma toiduta.

Jaotumine

Kvetiapiin seondub ligikaudu 83% ulatuses plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

Kvetiapiin metaboliseerub suurel määral maksas. Uriini ja väljaheitega eritub muutumatult vähem kui 5% radioaktiivselt märgistatud kvetiapiinist.

In vitro katsed tõestasid, et CYP3A4 on tähtsaim ensüüm, mis vastutab tsütokroom P450 vahendatud kvetiapiini metabolismi eest. Norkvetiapiin moodustub ning elimineeritakse põhiliselt CYP3A4 vahendusel.

Kvetiapiin ja mitmed tema metaboliidid (kaasa arvatud norkvetiapiin) osutusid in vitro inimtsütokroom P450 isoensüümide 1A2, 2C19, 2D6 ja 3A4 nõrkadeks inhibiitoriteks. In vitro ilmneb CYP pärssimine alles 5...50 korda kõrgema kontsentratsiooni juures, kui see saavutatakse soovitatava annuse (300…800 mg ööpäevas) manustamisel inimestele. Tuginedes neile in vitro uuringute tulemustele, on ebatõenäoline, et kvetiapiini ja teiste ravimite koosmanustamine põhjustab kliiniliselt olulist teise ravimi tsütokroom P450 poolt vahendatud metabolismi pärssimist. Loomkatsetest ilmneb, et kvetiapiin võib indutseerida tsütokroom P450 ensüüme. Psühhootilistel patsientidel läbiviidud spetsiaalses koostoimete uuringus ei leitud siiski tsütokroom P450 aktiivsuse tõusu.

Eritumine

Kvetiapiini ja norkvetiapiini eliminatsiooni poolväärtusajad plasmas on vastavalt ligikaudu 7 ja 12 tundi. Ligikaudu 73% radioaktiivsest ravimist eritus uriiniga ja 21 % väljaheitega. Vähem kui 5% kogu

radioaktiivsest ravimist eritus muutumatul kujul. Molaarselt arvutatuna eritub uriiniga vähem kui 5% vabast kvetiapiinist ja inimese plasmas leiduvast aktiivsest metaboliidist norkvetiapiinist.

Patsientide erirühmad

Sugu

Kvetiapiini farmakokineetika on meestel ja naistel sarnane.

Eakad

Kvetiapiini keskmine kliirens eakatel on ligikaudu 30...50% madalam kui täiskasvanuil vanuses 18...65 eluaastat.

Neerukahjustus

Kvetiapiini keskmine plasmakliirens vähenes ligikaudu 25% raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens vähem kui 30 ml/min/1,73m), kuid indiviiditi on kliirensi väärtused samas vahemikus, mis tervetel isikutel.

Maksakahjustus

Kvetiapiini keskmine plasmakliirens on maksakahjustusega patsientidel (stabiilne alkohoolne tsirroos) vähenenud ligikaudu 25%. Kuna kvetiapiin lammutub eeskätt maksas, võib maksakahjustusega patsientidel eeldada kõrgeid plasmakontsentratsioone ja vajalikuks võib osutuda annuse kohandamine (vt lõik 4.2).

Lapsed

Farmakokineetilised andmed pärinevad 9 10…12-aastaselt lapselt ning 12 noorukilt, kes said kvetiapiini säilitusravi (Seroquel) annuses 400 mg kaks korda ööpäevas. Pärast tasakaalukontsentratsiooni saavutamist sarnanes kvetiapiini plasma kontsentratsioon lastel ja noorukitel (10…17-aastased) täiskasvanute omale, kuigi CMAX oli täiskasvanutel registreeritud vahemiku ülaosas. Aktiivse metaboliidi, norkvetiapiini, AUC ja CMAX olid täiskasvanute vastavatest näitajatest kõrgemad, vastavalt ligikaudu 62% (10…12- aastastel lastel) ja 49% (täiskasvanutel) ning 28% (13…17-aastastel noorukitel) ja 14% (täiskasvanutel).

Seroquel XR kasutamise kohta lastel ja noorukitel puuduvad andmed.

Prekliinilised ohutusandmed

Geneetilist toksilisust ei ilmnenud in vitro ja in vivo teostatud geneetilise toksilisuse uuringute seerias. Laboriloomadel leiti kliiniliselt olulise ravimiekspositsiooni korral järgmiseid hälbeid (mis ei ole veel kinnitust leidnud pikaajalistes kliinilistes uuringutes):

1. Rottidel leiti pigmendi kogunemist kilpnäärmes; Cynomolgus ahvidel leiti kilpnäärme follikulaarrakkude hüpertroofiat, plasma T3 taseme langust, hemoglobiini kontsentratsiooni langust, erütrotsüütide ja leukotsüütide arvu vähenemist; koertel leiti läätse hägunemist ja kaed. (Kae/läätse hägunemise kohta vt lõik 5.1).

Loote toksilisuse uuringutes küülikutel leiti loodete karpaal/tarsaalpainutuse suurenemist. See toime esines koos ilmsete emapoolsete toimetega, nagu kehakaalu iibe pidurdumine. Need toimed ilmnesid emasloomade ravimiekspositsioonide juures, mis olid sarnased või veidi kõrgemad inimestel kasutatavast maksimaalsest raviannusest. Leiu tähtsus inimestele on teadmata.

Fertiilsusuuringutes ilmnesid rottidel isasloomade fertiilsuse vähene langus, pseudotiinus, diestruse pikenemine, prekoitaalse intervalli vähenemine ja tiinuste arvu vähenemine. Need on prolaktiini kontsentratsiooni tõusust tingitud kõrvaltoimed ning ei ole hormonaalsüsteemide erinevuse tõttu inimestele otseselt olulised.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos

Naatriumtsitraat

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat

Hüpromelloos 2208

Tableti kate

Hüpromelloos 2910

Makrogool 400

Titaandioksiid E171

Kollane raudoksiid (300 mg tablettides)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC+PCTFE/Al blisterpakendid. Blistrid on pakitud kartongist karpidesse. Pakendites on:

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

AstraZeneca UK Ltd

Silk Road Business Park

Charter Way

Macclesfield Cheshire SK10 2NA Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBRID

Seroquel XR 300 mg: 565007

Seroquel XR 400 mg: 565207

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14.12.2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 30.11.2012

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuli 2018