Sandimmun neoral - pehmekapsel (50mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sandimmun Neoral, 25 mg pehmekapslid

Sandimmun Neoral, 50 mg pehmekapslid

Sandimmun Neoral, 100 mg pehmekapslid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pehmekapsel sisaldab 25 mg, 50 mg või 100 mg tsüklosporiini.

INN. Ciclosporinum

Teadaolevat toimet omavad abiained

Sandimmun Neoral, 25 mg pehmekapslid

Etanool: 25 mg/kapsel. Sandimmun Neoral pehmekapslid sisaldavad 11,8 mahuprotsenti (% v/v) etanooli (9,4% m/v).

Propüleenglükool: 25 mg/kapsel. Makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat/makrogoolglütseroolritsinolaat 40: 101,25 mg/kapsel.

Sandimmun Neoral, 50 mg pehmekapslid

Etanool: 50 mg/kapsel. Sandimmun Neoral pehmekapslid sisaldavad 11,8 mahuprotsenti (% v/v) etanooli (9,4% m/v).

Propüleenglükool: 50 mg/kapsel. Makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat/makrogoolglütseroolritsinolaat 40: 202,5 mg/kapsel.

Sandimmun Neoral, 100 mg pehmekapslid

Etanool: 100 mg/kapsel. Sandimmun Neoral pehmekapslid sisaldavad 11,8 mahuprotsenti (% v/v) etanooli (9,4% m/v).

Propüleenglükool: 100 mg/kapsel. Makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat/makrogoolglütseroolritsinolaat 40: 405,0 mg/kapsel.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Pehmekapsel

25 mg pehmekapslid

Sinakashallid, ovaalsed pehmed želatiinkapslid, millel on punane märgistus „NVR 25mg”. 50 mg pehmekapslid

Kollakasvalged, piklikud pehmed želatiinkapslid, millel on punane märgistus „NVR 50mg”. 100 mg pehmekapslid

Sinakashallid, piklikud pehmed želatiinkapslid, millel punane märgistus „NVR 100mg”.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Siirdamisega seotud näidustused

Elundite siirdamine

Siiriku äratõukereaktsiooni ennetamine pärast elundi siirdamist.

Siiriku rakulise äratõukereaktsiooni ravi patsientidel, kes on eelnevalt saanud teisi immunosupressante.

Luuüdi siirdamine

Siiriku äratõukereaktsiooni ennetamine pärast allogeenset luuüdi ja tüvirakkude siirdamist.

Transplantaat-peremehe-vastu (graft-versus-host disease, GVHD) reaktsiooni ennetamine või ravi.

Siirdamisega mitteseotud näidustused

Endogeenne uveiit

Mitteinfektsioosse etioloogiaga nägemist ohustava intermediaalse või posterioorse uveiidi ravi patsientidel, kellel konventsionaalne ravi on ebaõnnestunud või põhjustas vastuvõetamatuid kõrvaltoimeid.

Reetinat haaravate korduvate põletikuepisoodidega Behçeti uveiidi ravi patsientidel, kellel puuduvad neuroloogilised leiud.

Nefrootiline sündroom

Steroidsõltuv ja steroidresistentne nefrootiline sündroom, mis on tingitud primaarsetest glomerulaarsetest haigustest, nagu minimaalsete muutustega nefropaatia, fokaal-segmentaarne glomeruloskleroos või membranoosne glomerulonefriit.

Tsüklosporiini kasutatakse remissioonide indutseerimiseks ja säilitamiseks. Seda saab kasutada ka steroidindutseeritud remissiooni säilitamiseks, mis võimaldab steroidid ära jätta.

Reumatoidartriit

Raske aktiivse reumatoidartriidi ravi.

Psoriaas

Raske psoriaasi ravi patsientidel, kelle puhul konventsionaalne ravi on sobimatu või ebaefektiivne.

Atoopiline dermatiit

Tsüklosporiin on näidustatud raske atoopilise dermatiidiga patsientide raviks, kes vajavad süsteemset ravi.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Siin antud suukaudsete annuste vahemikud on mõeldud kasutamiseks üksnes üldiste ravijuhistena.

Sandimmun Neorali ööpäevased annused tuleb manustada ööpäeva jooksul kaheks võrdseks annuseks jagatuna. Sandimmun Neorali on soovitatav manustada püsiva raviskeemi alusel, mis arvestab kellaaegade ja söögikordadega.

Sandimmun Neorali tohib patsiendile määrata üksnes arst, kes omab kogemusi immunosupressiivse ravi ja/või organi siirdamise alal või lähedases koostöös sellise arstiga.

Siirdamine Elundite siirdamine

Ravi Sandimmun Neoraliga tuleb alustada 12 tunni jooksul enne kirurgilist operatsiooni, annusega 10...15 mg/kg, mida manustatakse kaheks annuseks jagatuna. Sellise ööpäevase annuse manustamist

tuleb jätkata 1...2 nädalat pärast operatsiooni, seejärel hakates seda vähendama järk-järgult vastavalt tsüklosporiini sisaldusele veres ja kohalike immunosupressant-ravi protokollide alusel, kuni on saavutatud soovituslik säilitusannus ligikaudu 2...6 mg/kg, mida manustatakse kaheks annuseks jagatuna.

Kui Sandimmun Neorali manustatakse koos teiste immunosupressantidega (nt koos kortikosteroididega või osana kolme või nelja preparaadilisest raviskeemist), võib kasutada väiksemaid annuseid (nt ravi alustatakse annusega 3...6 mg/kg, mida manustatakse kaheks annuseks jagatuna).

Luuüdi siirdamine

Algannus tuleb manustada siirdamisele eelneval päeval. Enamikel juhtudel eelistatakse sellel eesmärgil kasutada Sandimmun infusioonilahuse kontsentraati. Soovitatav veenisisene annus on 3...5 mg/kg ööpäevas. Selle annuse manustamist infusiooni teel jätkatakse vahetul siirdamisjärgsel perioodil kuni 2 nädalat, enne kui minnakse üle suukaudsele säilitusravile Sandimmun Neoraliga ööpäevases annuses ligikaudu 12,5 mg/kg, mida manustatakse kaheks annuseks jagatuna.

Säilitusravi tuleb jätkata vähemalt 3 kuud (ja eelistatavalt 6 kuud) enne annuse järk-järgulist vähendamist kuni ravi lõpetamiseni üks aasta pärast siirdamist.

Kui Sandimmun Neorali kasutatakse ravi alustamiseks, on soovitatav ööpäevane annus 12,5...15 mg/kg, mida manustatakse kaheks annuseks jagatuna, alustades ravimi manustamist siirdamisele eelneval päeval.

Seedetrakti häirete korral, mis võivad vähendada imendumist, võib olla vajalik kasutada Sandimmun Neorali suuremaid annuseid või intravenoosset ravi Sandimmuniga.

Mõnel patsiendil tekib transplantaat-peremehe-vastu reaktsioon (GVHD, graft versus host disease) pärast tsüklosporiinravi lõpetamist, mis tavaliselt allub hästi ravi taasalustamisele. Sellistel juhtudel tuleb manustada esialgne suukaudne küllastusannus 10...12,5 mg/kg, millele järgneb eelnevalt tõhusaks osutunud ööpäevase suukaudse säilitusannuse manustamine. Kergekujulise kroonilise transplantaat-peremehe-vastu reaktsiooni raviks tuleb kasutada Sandimmun Neorali väikeseid annuseid.

Siirdamisega mitteseotud näidustused

Kasutades Sandimmun Neorali ükskõik millisel siirdamisega mitteseotud registreeritud näidustusel, tuleb kinni pidada järgmistest üldistest reeglitest:

Enne ravi alustamist tuleb vähemalt kahe mõõtmise teel kindlaks määrata usaldusväärsed neerufunktsiooni esialgsed näitajad. Täiskasvanutel võib neerufunktsiooni hindamiseks kasutada MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) järgi arvutatud oodatavat glomerulaarfiltratsiooni kiirust (estimated glomerular filtration rate, e-GFR) ning lastel tuleb e-GFR hindamiseks kasutada vastavat valemit. Kuna Sandimmun Neoral võib neerufunktsiooni halvendada, on vajalik neerufunktsiooni sage hindamine. Kui e-GFR langeb ravieelsega võrreldes üle 25% rohkem kui ühel mõõtmisel, tuleb Sandimmun Neorali annust vähendada 25 kuni 50%. Kui e-GRF langus võrreldes ravieelsega ületab 35%, tuleb kaaluda Sandimmun Neorali annuse edasist vähendamist. Need soovitused kehtivad ka juhul, kui patsiendi neerufunktsiooni väärtused jäävad laboratoorse normi piiresse. Kui annuse vähendamise abil ei saavutata e-GFR paranemist ühe kuu jooksul, tuleb ravi Sandimmun Neoraliga lõpetada (vt lõik 4.4).

Nõutav on regulaarne vererõhu jälgimine.

Enne ravi alustamist on nõutav bilirubiini ja maksafunktsiooni parameetrite hindamine ning ravi ajal on soovitatav nende tähelepanelik jälgimine. Lipiidide, kaaliumi, magneesiumi ja kusihappe määramine seerumis on soovitatav enne ravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal.

Siirdamisega mitteseotud näidustuste korral võib aeg-ajalt olla vajalik tsüklosporiinisisalduse jälgimine veres, näiteks kui Sandimmun Neorali manustatakse koos ainetega, mis mõjutavad tsüklosporiini farmakokineetikat või ebatavalise kliinilise ravivastuse korral (nt toime puudumine või ravimi talumatuse tõus, näiteks neerufunktsiooni häire korral).

Tavaline manustamistee on suukaudne. Kui kasutatakse infusioonilahuse kontsentraati, tuleb hoolikalt jälgida, et intravenoosselt manustatav annus vastaks suukaudsele annusele. Soovitatav on konsulteerida arstiga, kellel on kogemus tsüklosporiini kasutamisega.

Ööpäevane koguannus ei tohi kunagi ületada 5 mg/kg, välja arvatud nägemist ohustava endogeense uveiidiga patsientidel ja nefrootilise sündroomiga lastel.

Säilitusraviks tuleb kasutada individuaalselt määratud väikseimat efektiivset ja hästi talutavat annust.

Patsientidel, kellel kindla aja jooksul (vastav teave vt allpool) ei ole saavutatud piisavat ravivastust või kellel efektiivne annus ei ole kooskõlas kehtestatud ohutusjuhistega, tuleb ravi Sandimmun Neoraliga lõpetada.

Endogeenne uveiit

Remissiooni saavutamiseks on soovitatav suukaudse algannusena manustada 5 mg/kg ööpäevas (kaheks annuseks jagatuna), kuni on saavutatud ägeda soonkestapõletiku remissioon ja nägemisteravuse paranemine. Raskesti ravile alluvatel juhtudel võib annust piiratud ajaks suurendada 7 mg/kg-ni ööpäevas.

Kui Sandimmun Neoral üksinda ei taga piisavat ravitulemust, võib esialgse remissiooni saavutamiseks või silmapõletiku ägenemiste vältimiseks lisada süsteemse kortikosteroidravina prednisooni või samaväärset ravimit ööpäevastes annustes 0,2...0,6 mg/kg. 3 kuu pärast võib kortikosteroidi annust järk-järgult langetada väikseima toimiva annuseni.

Säilitusraviks tuleb annust aeglaselt vähendada kuni väikseima efektiivse annuseni. Remissioonifaasis ei tohi see ületada 5 mg/kg ööpäevas.

Enne immunosupressantide kasutamist tuleb välistada infektsioonist tingitud uveiit.

Nefrootiline sündroom

Remissiooni saavutamiseks manustatakse soovitatav ööpäevane annus kaheks suukaudseks annuseks jagatuna.

Kui neerufunktsioon (välja arvatud proteinuuria) on normaalne, on soovitatav ööpäevane annus järgmine:

–täiskasvanud: 5 mg/kg

–lapsed: 6 mg/kg

Neerufunktsiooni häirega patsientidel ei tohi algannus ületada 2,5 mg/kg ööpäevas.

Sandimmun Neorali kombineerimine väikeses annuses suukaudse kortikosteroidraviga on soovitatav juhul, kui ainult Sandimmun Neorali toime ei ole piisav, eriti steroidresistentsetel patsientidel.

Paranemiseks kuluv aeg varieerub 3-st kuni 6 kuuni, olenevalt glomerulopaatia tüübist. Kui vastava aja möödudes ei täheldata patsiendi paranemist, tuleb ravi Sandimmun Neoraliga lõpetada.

Annuseid tuleb kohandada individuaalselt, vastavalt efektiivsusele (proteinuuria) ja ohutusele, kuid need ei tohi ületada 5 mg/kg ööpäevas täiskasvanutel ja 6 mg/kg ööpäevas lastel.

Säilitusraviks tuleb annust aeglaselt vähendada kuni väikseima efektiivse annuseni.

Reumatoidartriit

Esimese 6 ravinädala jooksul on soovitatav annus 3 mg/kg ööpäevas, mida manustatakse suu kaudu kaheks annuseks jagatuna. Kui toime ei ole piisav, siis võib vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ööpäevast annust järk-järgult suurendada, kuid see ei tohi ületada 5 mg/kg. Täieliku toime saavutamiseks võib olla vajalik ravi Sandimmun Neoraliga kuni 12 nädalat.

Säilitusraviks tuleb annust individuaalselt tiitrida kuni väikseima efektiivse annuseni, vastavalt patsiendi taluvusele.

Sandimmun Neorali võib manustada kombinatsioonis väikeses annuses kortikosteroidide ja/või mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA-d) (vt lõik 4.4). Sandimmun Neorali võib kombineerida ka väikeses annuses üks kord nädalas manustatava metotreksaadiga patsientidel, kes ei ole ainult metotreksaadiga saavutanud piisavat ravivastust, kasutades alguses 2,5 mg/kg Sandimmun Neorali ööpäevas kaheks annuseks jagatuna ning taluvuse korral on võimalus annust suurendada.

Psoriaas

Ravi Sandimmun Neoraliga tohib alustada arst, kes omab kogemust psoriaasi diagnoosimises ja ravis. Selle haiguse variaabluse tõttu peab ravi olema individualiseeritud. Remissiooni saavutamiseks on soovitatav algannus 2,5 mg/kg ööpäevas, mida manustatakse suu kaudu kaheks annuseks jagatuna. Kui 1 kuu möödudes ei täheldata patsiendi paranemist, võib ööpäevast annust järk-järgult suurendada, kuid see ei tohi ületada 5 mg/kg. Patsientidel, kellel 6-nädalase ravi järel annusega 5 mg/kg ööpäevas ei saavutata psoriaasikollete piisavat paranemist või kellel efektiivne annus ei ole kooskõlas kehtestatud ohutusjuhistega, tuleb ravi lõpetada (vt lõik 4.4).

Algannuste 5 mg/kg ööpäevas kasutamine on õigustatud patsientidel, kelle seisund vajab kiiret paranemist. Niipea, kui saavutatakse rahuldav ravivastus, võib ravi Sandimmun Neoraliga katkestada ning retsidiivi tekkimisel alustada ravi uuesti eelnevalt tõhusaks osutunud annuses. Mõnel patsiendil võib vajalikuks osutuda pidev säilitusravi.

Säilitusraviks tuleb annust individuaalselt tiitrida kuni väikseima efektiivse annuseni, mis ei tohi ületada 5 mg/kg ööpäevas.

Atoopiline dermatiit

Ravi Sandimmun Neoraliga tohib alustada arst, kes omab kogemust atoopilise dermatiidi diagnoosimises ja ravis. Selle haiguse variaabluse tõttu peab ravi olema individualiseeritud. Soovitatav annusevahemik on 2,5...5 mg/kg ööpäevas, mida manustatakse kaheks suukaudseks annuseks jagatuna. Kui algannusega 2,5 mg/kg ööpäevas ei saavutata piisavat ravivastust 2 nädala jooksul, võib ööpäevast annust kiiresti suurendada maksimaalse annuseni 5 mg/kg. Väga rasketel juhtudel on kiire ja piisava toime saavutamine tõenäolisem algannusega 5 mg/kg ööpäevas. Kui on saavutatud rahuldav ravivastus, tuleb annust järk-järgult vähendada ning võimalusel lõpetada ravi Sandimmun Neoraliga. Edasise retsidiivi tekkimisel võib teha täiendava ravikuuri Sandimmun Neoraliga.

Kuigi 8-nädalane ravikuur võib olla piisav, on kuni 1-aastane ravi osutunud tõhusaks ja hästi talutavaks eeldusel, et järgitakse ravi monitooringu juhiseid.

Üleminek suukaudselt tsüklosporiinilt Sandimmun Neorali kasutamisele

Olemasolevad andmed näitavad, et pärast 1:1 üleminekut suukaudselt tsüklosporiinilt Sandimmun Neorali kasutamisele on tsüklosporiini minimaalsed kontsentratsioonid täisveres võrreldavad. Paljudel patsientidel võib aga täheldada suuremaid maksimaalse kontsentratsiooni (CMAX) väärtusi ja toimeaine plasmakontsentratsiooni (AUC) suurenemist. Väikesel osal patsientidest võivad need muutused olla enam väljendunud ning omada kliinilist tähtsust. Lisaks on tsüklosporiini imendumine Sandimmun Neoralist vähem varieeruv ning korrelatsioon tsüklosporiini minimaalsete kontsentratsioonide ja plasmakontsentratsiooni (AUC seisukohalt) vahel on tugevam kui suukaudse tsüklosporiini puhul.

Kuna pärast üleminekut suukaudselt tsüklosporiinilt Sandimmun Neorali kasutamisele võib suureneda tsüklosporiini plasmakontsentratsioon, tuleb kinni pidada järgmistest reeglitest:

Siirdamise patsientidel tuleb ravi Sandimmun Neoraliga alustada samas ööpäevases annuses nagu eelnevalt kasutati suukaudse tsüklosporiini puhul. Esimesed 4...7 päeva pärast Sandimmun Neoralile üleminekut tuleb jälgida tsüklosporiini minimaalset kontsentratsiooni täisveres. Lisaks tuleb esimese 2 kuu jooksul pärast üleminekut jälgida kliinilisi ohutusnäitajaid, nagu neerufunktsioon ja vererõhk. Kui tsüklosporiini minimaalne kontsentratsioon veres jääb terapeutilisest vahemikust väljapoole ja/või tekib kliiniliste ohutusnäitajate halvenemine, tuleb annust vastavalt kohandada.

Patsientidel, kellel Sandimmun Neorali kasutatakse siirdamisega mitteseotud näidustustel, tuleb ravi alustada sama ööpäevase annusega nagu eelnevalt kasutati suukaudse tsüklosporiini puhul. Kaks korda, 4 ja 8 nädalat pärast ravivahetust, tuleb kontrollida neerufunktsiooni ja vererõhku. Kui vererõhk ületab märkimisväärselt ravivahetusele eelnenud väärtust või e-GFR on vähenenud rohkem kui 25% võrreldes suukaudsee tsüklosporiini ravimvormiga ravile eelnenud väärtusega rohkem kui ühe mõõtmise puhul, tuleb annust vähendada (vt ka ‘Täiendavad ettevaatusabinõud’ lõigus 4.4). Tsüklosporiini ootamatu toksilisuse tekkimisel või toime puudumise korral tuleb kontrollida ka ravimi minimaalset kontsentratsiooni veres.

Tsüklosporiini suukaudsete ravimvormide vahetamine

Üleminek tsüklosporiini ühelt suukaudselt ravimvormilt teisele peab toimuma arsti järelevalve all, sealhulgas tuleb siirdamispatsientidel jälgida tsüklosporiini kontsentratiooni veres.

Patsientide erirühmad Neerukahjustusega patsiendid

Kõik näidustused

Tsüklosporiini eritumine neerude kaudu on minimaalne ja neerukahjustus ei mõjuta oluliselt ravimi farmakokineetikat (vt lõik 5.2). Kuid ravimi nefrotoksilise potentsiaali tõttu (vt lõik 4.8) on soovitatav hoolikalt jälgida neerufunktsiooni (vt lõik 4.4).

Siirdamisega mitteseotud näidustused

Välja arvatud nefrootilise sündroomi tõttu ravi saavad patsiendid, ei tohi neerufunktsiooni häirega patsientidele tsüklosporiini manustada (vt lõik 4.4 alalõik täiendavate ettevaatusabinõude kohta siirdamisega mitteseotud näidustustel). Neerufunktsiooni häirega nefrootilise sündroomiga patsientidel ei tohi algannus ületada 2,5 mg/kg ööpäevas.

Maksakahjustusega patsiendid

Tsüklosporiin metaboliseerub ulatuslikult maksas. Maksakahjustusega patsientidel võib täheldada tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni ligikaudu 2- kuni 3-kordset suurenemist. Raske maksakahjustusega patsientidel võib olla vajalik annust vähendada, et ravimisisaldust veres säilitada soovitatud sihtvahemikus (vt lõigud 4.4 ja 5.2) ning tsüklosporiinitaset veres on soovitatav jälgida kuni stabiilse taseme saavutamiseni.

Lapsed

Kliinilistes uuringutes on osalenud lapsed alates 1 aasta vanusest. Mitmes uuringus vajasid ja talusid lapsed täiskasvanutel kasutatavatest tsüklosporiini annustest suuremaid annuseid (kehakaalu kg alusel).

Lastel ei soovitata Sandimmun Neorali kasutada siirdamisega mitteseotud näidustustel, välja arvatud nefrootilise sündroomi raviks (vt lõik 4.4).

Eakad (65-aastased ja vanemad)

Sandimmun Neorali kasutamise kogemus eakatel on vähene.

Reumatoidartriidiga patsientidel läbi viidud suukaudse tsüklosporiini kliinilistes uuringutes oli 65-aastastel või vanematel patsientidel ravi ajal suurem tõenäosus süstoolse hüpertensiooni tekkimiseks hüpertensiooni ravi foonil ja pärast 3...4 kuud kestnud ravi oli neil suurem tõenäosus seerumi kreatiniinisisalduse tõusuks ≥50% algväärtusest.

Eakale patsiendile annuse valimisel peab olema ettevaatlik, alustades tavaliselt annustevahemiku väiksemate annustega, sest eakatel patsientidel on sagedamini halvenenud maksa, neerude või südame talitlus ning neil on ka rohkem kaasuvaid haigusi ning samaaegselt kasutatavaid ravimeid ja suurenenud vastuvõtlikkus infektsioonidele.

Manustamisviis

Suukaudne

Sandimmun Neoral kapsleid tuleb neelata tervelt.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne kasutamine koos preparaatidega, mille koostises on Hypericum perforatum (liht- naistepuna) (vt lõik 4.5).

Samaaegne kasutamine koos ravimitega, mis on substraadiks paljude ravimite väljavoolu transporterile P-glükoproteiinile või orgaanilistele aniooni transportvalkudele (OATP) ja mille kõrgenenud plasmakontsentratsioone seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega, näiteks bosentaan, dabigatraaneteksilaat ja aliskireen (vt lõik 4.5).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Arstlik järelevalve

Sandimmun Neorali tohivad määrata ainult arstid, kellel on immunosupressiivse ravi läbiviimise kogemus ja võimalused patsiendi adekvaatseks jälgimiseks (sh regulaarseks üldiseks arstlikuks läbivaatuseks, vererõhu mõõtmiseks ja laboratoorsete ohutusnäitajate määramiseks). Pärast siirdamist peab patsiendi ravi toimuma keskuses, kus on olemas piisavad laboratoorse ja meditsiinilise jälgimise võimalused. Säilitusravi eest vastutavale arstile tuleb anda patsiendi jälgimiseks vajalikku põhjalikku teavet.

Lümfoomid ja muud pahaloomulised kasvajad

Sarnaselt teiste immunosupressantidega suureneb tsüklosporiini kasutamisel risk lümfoomide ja muude pahaloomuliste (eriti naha-) kasvajate tekkeks. Suurem risk tundub olevat seotud pigem immunosupressiooni määraga ja kestusega kui spetsiifiliste toimeainete kasutamisega.

Mitut immunosupressanti (sh tsüklosporiini) sisaldavat raviskeemi tuleb seetõttu kasutada ettevaatlikult, sest see võib viia lümfoproliferatiivsete häirete ja soliidorganite kasvajate tekkeni, millest mõned on lõppenud surmaga.

Arvestades pahaloomuliste nahakasvajate võimaliku tekkeriskiga, tuleb Sandimmun Neorali (eriti psoriaasi või atoopilise dermatiidi raviks) kasutavaid patsiente hoiatada, et nad väldiksid kaitsevahendeid kasutamata liigset päikese käes viibimist ning nad ei tohi saada samaaegset ultraviolett-B-kiirgust ega PUVA fotokemoteraapiat.

Infektsioonid

Sarnaselt teiste immunosupressantidega soodustab tsüklosporiin mitmesuguste bakteriaalsete, seen-, parasitaarsete ja viirusinfektsioonide teket, mis on sageli põhjustatud oportunistlike patogeenide poolt. Tsüklosporiini saavatel patsientidel on täheldatud latentsete polüoomiviirusest tingitud infektsioonide ägenemist, mis võib viia polüoomiviiruse poolt põhjustatud nefropaatia (PVAN), eriti BK-viirusega

seotud nefropaatia (BKVN) või JC-viirusega seotud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) tekkeni. Need seisundid on sageli seotud suure immunosupressiivse üldkoormusega ning nendega tuleb diferentsiaaldiagnostiliselt arvestada immunosupresseeritud patsientide puhul, kellel on halvenenud neerufunktsioon või tekkinud neuroloogilised sümptomid. Teatatud on tõsistest ja/või surmaga lõppenud tagajärgedest. Rakendada tuleb efektiivseid ennetavaid ja ravimeetmeid, eriti pikaajalist immunosupressiivset mitmikravi saavatel patsientidel.

Nefrotoksilisus

Sandimmun Neoral-ravi ajal võib tekkida sage ja potentsiaalselt tõsine komplikatsioon, milleks on seerumi kreatiniini- ja uureasisalduse suurenemine. Need funktsionaalsed muutused on annusest sõltuvad ja esialgu pöörduvad, alludes tavaliselt annuse vähendamisele. Pikaajalise ravi ajal võivad mõnel patsiendil tekkida strukturaalsed muutused neerudes (nt interstitsiaalne fibroos), mida siirdatud neeruga patsientidel tuleb eristada kroonilisest äratõukereaktsioonist tingitud muutustest. Seetõttu on selle näidustuse korral vajalik pidev neerufunktsiooni jälgimine vastavalt kohalikele ravijuhistele (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Hepatotoksilisus

Sandimmun Neoral võib annusest sõltuvalt põhjustada ka seerumi bilirubiinisisalduse ja maksaensüümide aktiivsuse pöörduvat tõusu (vt lõik 4.8). Tsüklosporiiniga ravitud patsientide kohta on saadud teateid hepatotoksilisuse ja maksakahjustuse, sh kolestaas, ikterus, hepatiit ja maksapuudulikkus, kohta. Enamikel juhtudel esinesid patsientidel olulised kaasuvad haigused, seisundid ja muud soodustavad tegurid, sh infektsioossed komplikatsioonid ja hepatotoksilise potentsiaaliga ravimite samaaegne kasutamine. Mõnel juhul, peamiselt siirdamise patsientidel, on teatatud surmajuhtudest (vt lõik 4.8). Vajalik on maksafunktsiooni näitajate hoolikas jälgimine ning kõrvalekallete puhul võib vajalikuks osutuda annuse vähendamine (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Eakad (65-aastased ja vanemad)

Eakatel tuleb eriti hoolikalt jälgida neerufunktsiooni.

Tsüklosporiinisisalduse jälgimine (vt lõik 4.2)

Sandimmun Neorali kasutamisel siirdamise patsientidel on üheks oluliseks ohutusabinõuks tsüklosporiini sisalduse rutiinne jälgimine veres. Tsüklosporiini sisalduse määramiseks täisveres on eelistatud kasutada spetsiifilise monoklonaalse antikeha meetodit (lähteühendi määramiseks); kasutada võib ka kõrgefektiivset vedelikkromatograafilist (HPLC) meetodit, mis samuti määrab lähteühendit. Plasma või seerumi kasutamisel tuleb järgida standardset separatsiooni protokolli (kellaaeg ja temperatuur). Siirdatud maksaga patsientide esmaseks jälgimiseks tuleks kasutada kas spetsiifilisi monoklonaalseid antikehi või paralleelselt teostada määramisi nii spetsiifilise kui mittespetsiifilise monoklonaalse antikehaga, et tagada annustamine, mis kindlustab piisava immunosupressiooni.

Siirikuta patsientidel on soovitatav aeg-ajalt jälgida tsüklosporiini sisaldust veres, näiteks kui Sandimmun Neorali manustatakse koos toimeainetega, mis võivad mõjutada tsüklosporiini farmakokineetikat või ebatavalise kliinilise ravivastuse korral (nt toime puudumine või ravimi talumatuse tõus, näiteks neerufunktsiooni häire korral).

Tuleb meeles pidada, et tsüklosporiini kontsentratsioon veres, plasmas või seerumis on ainult üks paljudest teguritest, mis mõjutab patsiendi kliinilist seisundit. Seetõttu on need tulemused annuse määramisel vaid üheks juhiseks, arvestades samaaegselt ka teisi kliinilisi ja laboratoorseid näitajaid.

Hüpertensioon

Ravi ajal Sandimmun Neoraliga on vajalik vererõhu regulaarne kontroll. Hüpertensiooni tekkimisel tuleb alustada sobivat vererõhku langetavat ravi. Eelistada tuleb antihüpertensiivset ravimit, mis ei mõjuta tsüklosporiini farmakokineetikat, nt isradipiin (vt lõik 4.5).

Vere lipiididesisalduse suurenemine

Kuna on teatatud, et Sandimmun Neoral põhjustab vere lipiididesisalduse pöörduvat vähest suurenemist, on soovitatav vere lipiididesisaldust määrata enne ravi alustamist ja pärast esimest

ravikuud. Kui vere lipiididesisaldus suureneb, tuleb kaaluda rasvade piiramist toidus ja vajadusel annuse vähendamist.

Hüperkaleemia

Tsüklosporiini toimel suureneb hüperkaleemia risk, eriti neerufunktsiooni häirega patsientidel. Ettevaatlik peab olema ka tsüklosporiini manustamisel koos kaaliumi säästvate ravimite (nt kaaliumi säästvad diureetikumid, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid) või kaaliumi sisaldavate ravimitega, samuti suure kaaliumisisalduse puhul toidus. Nendel juhtudel on soovitatav kaaliumisisalduse kontroll.

Hüpomagneseemia

Tsüklosporiini toimel kiireneb magneesiumi kliirens. See võib põhjustada sümptomaatilist hüpomagneseemiat, eriti siirdamisaegsel perioodil. Seetõttu soovitatakse siirdamisaegsel perioodil kontrollida seerumi magneesiumisisaldust, eriti neuroloogiliste sümptomite/nähtude esinemisel. Vajadusel tuleb manustada magneesiumipreparaate.

Hüperurikeemia

Hüperurikeemiaga patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik.

Nõrgestatud elusvaktsiinid

Tsüklosporiinravi ajal võib vaktsineerimine olla vähem tõhus. Vältida tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist (vt lõik 4.5).

Koostoimed

Ettevaatlik peab olema, kui tsüklosporiini manustatakse koos ravimitega, mis oluliselt tõstavad või langetavad tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni läbi CYP3A4 ja/või P-glükoproteiini inhibeerimise või indutseerimise (vt lõik 4.5).

Nefrotoksilisust tuleb jälgida, kui alustatakse tsüklosporiinravi koos toimeainetega, mis suurendavad tsüklosporiini kontsentratsiooni või toimeainetega, millel on tsüklosporiiniga nefrotoksiline sünergia (vt lõik 4.5).

Tsüklosporiini ja takroliimuse koosmanustamist tuleb vältida (vt lõik 4.5).

Tsüklosporiin on CYP3A4 inhibiitor, paljude ravimite väljavoolu transporterile P-glükoproteiinile ja orgaanilistele aniooni transportvalkudele (OATP) ning võib suurendada selliste samaaegselt manustatavate ainete plasmakontsentratsioone, mis on selle ensüümi ja/või transporteri substraadid. Ettevaatlik peab olema selliste ravimite manustamisel koos tsüklosporiiniga või tuleb samaaegset kasutamist vältida (vt lõik 4.5). Tsüklosporiin suurendab HMG–CoA reduktaasi inhibiitorite (statiinid) ekspositsiooni. Tsüklosporiiniga samaaegsel manustamisel tuleb statiinide annust vähendada ja teatud statiinidega tuleb samaaegset kasutamist vältida vastavalt teabele ravimite etiketil. Statiinravi tuleb ajutiselt katkestada või lõpetada müopaatia sümptomitega patsientidel või patsientidel, kellel on raske neerukahjustuse riskifaktorid, sealhulgas rabdomüolüüsist põhjustatud sekundaarne neerupuudulikkus (vt lõik 4.5).

Tsüklosporiini ja lerkanidipiini koosmanustamise järgselt suurenes lerkanidipiini AUC kolm korda ning tsüklosporiini AUC suurenes 21%. Seetõttu tuleb vältida tsüklosporiini ja lerkanidipiini kooskasutamist. Tsüklosporiini manustamine 3 tundi pärast lerkanidipiini ei avaldanud mõju lerkanidipiini AUC-le, kuid tsüklosporiini AUC suurenes 27%. Sellist kombinatsiooni tuleb seetõttu kasutada ettevaatusega, jättes manustamisel vähemalt 3–tunnise intervalli.

Spetsiifilised abiained: makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat/makrogoolglütseroolritsinolaat 40 Sandimmun Neoral sisaldab makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat/makrogoolglütseroolritsinolaat 40, mis võib põhjustada maoärritust ja kõhulahtisust.

Spetsiifilised abiained: etanool

Sandimmun Neoral sisaldab ligikaudu 12 mahu% etanooli. Sandimmun Neorali 500 mg annus sisaldab 500 mg etanooli, mis vastab ligikaudu 15 ml õllele või 5 ml veinile. See võib olla kahjulik alkohoolikutest patsientide puhul ning sellega tuleb arvestada rasedate või imetavate naiste, maksahaiguse või epilepsiaga patsientide puhul või kui patsient on laps.

Täiendavad ettevaatusabinõud siirdamisega mitteseotud näidustuste puhul

Tsüklosporiini ei tohi manustada patsientidele, kellel on neerufunktsiooni häired (välja arvatud nefrootilise sündroomiga patsiendid, kellel on lubatud raskusega neerukahjustus), ravile allumatu hüpertensioon, ravile allumatud infektsioonid või ükskõik milline pahaloomuline kasvaja.

Enne ravi alustamist tuleb vähemalt kahe e-GFR mõõtmise abil usaldusväärselt hinnata ravieelset neerufunktsiooni. Neerufunktsiooni tuleb sageli hinnata ravi ajal, et vajadusel kohandada annust (vt lõik 4.2).

Täiendavad ettevaatusabinõud endogeense uveiidi korral

Sandimmun Neorali tuleb manustada ettevaatusega patsientidel, kellel on neuroloogiline Behçeti sündroom. Nendel patsientidel tuleb hoolikalt jälgida neuroloogilist staatust.

Sandimmun Neorali kasutamise kogemus endogeense uveiidiga lastel on vähene.

Täiendavad ettevaatusabinõud nefrootilise sündroomi korral

Ravieelselt halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel alustatakse ravi annusega 2,5 mg/kg ööpäevas ning neid patsiente tuleb väga hoolikalt jälgida.

Mõne patsiendi puhul võib olla raske avastada Sandimmun Neoralist tingitud neerufunktsiooni häireid, sest muutused võivad olla tingitud nefrootilisest sündroomist endast. See selgitab, miks on Sandimmun Neoraliga seostatud neerude strukturaalseid muutusi harva täheldatud ilma seerumi kreatiniinisisalduse suurenemiseta. Neerubiopsiat tuleb kaaluda steroidsõltuva minimaalsete muutustega nefropaatiaga patsientidel, kellel ravi Sandimmun Neoraliga on kestnud üle 1 aasta.

Immunosupressantidega (sh tsüklosporiin) ravitud nefrootilise sündroomiga patsientidel on vahetevahel teatatud pahaloomuliste kasvajate (sh Hodgkini lümfoom) esinemisest.

Täiendavad ettevaatusabinõud reumatoidartriidi korral

Pärast 6-kuulist ravi tuleb neerufunktsiooni hinnata iga 4...8 nädala järel sõltuvalt haiguse stabiilsusest, samaaegselt kasutatavatest ravimitest ja kaasuvatest haigustest. Sagedasem kontroll on vajalik juhul, kui Sandimmun Neorali annust suurendatakse või alustatakse ravi mittesteroidse põletikuvastase ainega (MSPVA) või suurendatakse selle annust. Ravi Sandimmun Neoraliga võib olla vajalik lõpetada ka juhul, kui ravi ajal tekib hüpertensioon, mis ei allu asjakohasele ravile.

Nagu ka muu pikaajalise immunosupressiivse ravi puhul, tuleb meeles pidada lümfoproliferatiivsete häirete suuremat tekkeriski. Eriti ettevaatlik peab olema Sandimmun Neorali kasutamisel kombinatsioonis metotreksaadiga, sest need ravimid omavad nefrotoksilist sünergiat.

Täiendavad ettevaatusabinõud psoriaasi korral

Ravi Sandimmun Neoraliga on soovitatav lõpetada juhul, kui ravi ajal tekib hüpertensioon, mis ei allu asjakohasele ravile.

Eakaid tuleb ravida ainult väga raskekujulise psoriaasi korral ning eriti hoolikalt tuleb jälgida neerufunktsiooni.

Sandimmun Neorali kasutamise kogemus psoriaasiga lastel on vähene.

Tsüklosporiini saavatel psoriaasiga patsientidel, nagu ka tavapärase immunosupressiivse ravi puhul, on kirjeldatud pahaloomuliste (eriti naha-) kasvajate teket. Nahakahjustuste korral, mis ei ole tüüpilised psoriaasile, kuid kahtlustatakse pahaloomulisust või selle eelseisundit, tuleb teha biopsiauuring enne Sandimmun Neoraliga ravi alustamist. Pahaloomuliste või nende eelsete nahamuutustega patsiente tohib Sandimmun Neoraliga ravida ainult pärast nahakahjustuste asjakohast ravi ning kui puuduvad muud eduka ravi võimalused.

Vähestel Sandimmun Neoraliga ravitud psoriaasiga patsientidel on ilmnenud lümfoproliferatiivsed häired, mis reageerisid ravi kohesele lõpetamisele.

Sandimmun Neorali saavad patsiendid ei tohi saada samaaegset ultraviolett-B-kiirgust ega PUVA fotokemoteraapiat.

Täiendavad ettevaatusabinõud atoopilise dermatiidi korral

Ravi Sandimmun Neoraliga on soovitatav lõpetada juhul, kui ravi ajal tekib hüpertensioon, mis ei allu asjakohasele ravile.

Sandimmun Neorali kasutamise kogemus atoopilise dermatiidiga lastel on vähene.

Eakaid tuleb ravida ainult väga raskekujulise atoopilise dermatiidi korral ning eriti hoolikalt tuleb jälgida neerufunktsiooni.

Atoopilise dermatiidi ägenemistega on sageli seotud healoomuline lümfadenopaatia, mis alati taandub iseeneslikult või haiguse üldise paranemise käigus.

Tsüklosporiinravi ajal tekkivat lümfadenopaatiat tuleb regulaarselt jälgida.

Lümfadenopaatia korral, mis püsib vaatamata haiguse positiivsele dünaamikale, tuleb ettevaatusabinõuna teha biopsia, et välistada lümfoomi võimalus.

Enne Sandimmun Neoraliga ravi alustamist peab äge herpes simplex’i infektsiooni olema paranenud, kuid infektsioon ei ole tingimata ravi katkestamise põhjus, kui see tekib ravi ajal, välja arvatud juhul, kui infektsioon on raske.

Staphylococcus aureus’e poolt põhjustatud nahainfektsioonid ei ole Sandimmun Neoral-ravi absoluutne vastunäidustus, kuid neid tuleb ravida sobivate antibakteriaalsete ravimitega. Vältida tuleb suukaudse erütromütsiini kasutamist, mis teadaolevalt võib põhjustada tsüklosporiini kontsentratsiooni suurenemist veres (vt lõik 4.5). Alternatiivi puudumisel soovitatakse hoolikalt jälgida tsüklosporiini kontsentratsiooni veres, neerufunktsiooni ja tsüklosporiini võimalike kõrvaltoimete teket.

Sandimmun Neorali saavad patsiendid ei tohi saada samaaegset ultraviolett-B-kiirgust ega PUVA fotokemoteraapiat.

Kasutamine lastel siirdamisega mitteseotud näidustustel

Puudub piisav Sandimmun Neorali kasutamise kogemus, välja arvatud nefrootilise sündroomi raviks. Ei saa soovitada ravimi kasutamist alla 16 aasta vanustel lastel siirdamisega mitteseotud näidustustel peale nefrootilise sündroomi.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimed ravimitega

Paljudest ravimitest, mille puhul on teatatud koostoimetest tsüklosporiiniga, on järgnevalt loetletud need, mille puhul koostoimed on piisavalt tõestatud ja omavad kliinilist mõju.

On teada, et mitmed ravimid kas suurendavad või vähendavad tsüklosporiini sisaldust plasmas või täisveres, tavaliselt tsüklosporiini metabolismis osalevate ensüümide (eriti CYP3A4) inhibeerimise või indutseerimise teel.

Tsüklosporiin on samuti CYP3A4 inhibiitor, paljude ravimite väljavoolu transportvalgu P-glükoproteiinile ja orgaanilistele aniooni transportvalkudele (OATP) ning võib suurendada samaaegselt manustatud ravimite plasmakontsentratsiooni, kui need on selle ensüümi ja/või transporterite substraadiks.

Ravimid, mis teadaolevalt vähendavad või suurendavad tsüklosporiini biosaadavust: Siirdamise patsientidel on vajalik sagedane tsüklosporiini kontsentratsiooni määramine ja vajadusel tsüklosporiini annuse kohandamine, eeskätt samaaegselt kasutatavate ravimitega ravi alustamisel või ärajätmisel. Siirdamisega mitteseotud patsientidel ei ole kontsentratsiooni ja kliinilise toime vaheline seos nii hästi tõestatud. Kui ravimit, mis teadaolevalt suurendab tsüklosporiini kontsentratsiooni, manustatakse samaaegselt, võib sage neerufunktsiooni hindamine ja tsüklosporiiniga seotud kõrvaltoimete hoolikas jälgimine olla asjakohasem kui ravimi kontsentratsiooni mõõtmine veres.

Tsüklosporiini kontsentratsiooni vähendavad ravimid

Kõik CYP3A4 ja/või P-glükoproteiini indutseerijad vähendavad tõenäoliselt tsüklosporiini kontsentratsiooni. Tsüklosporiini taset vähendavad ravimid on näiteks:

Barbituraadid, karbamasepiin, okskarbasepiin, fenütoiin; naftsilliin, intravenoosne sulfadimidiin, probukool, orlistaat, hypericum perforatum (naistepuna), tiklopidiin, sulfiinpürasoon, terbinafiin, bosentaan.

Ravimeid, mille koostises on Hypericum perforatum (liht-naistepuna), ei tohi samaagselt kasutada Sandimmun Neoraliga, sest tsüklosporiini plasmakontsentratsioon võib väheneda ja selle tagajärjel väheneda tsüklosporiini toime (vt lõik 4.3).

Rifampitsiin indutseerib tsüklosporiini metabolismi sooltes ja maksas. Koosmanustamisel võib olla vajalik tsüklosporiini annuse 3- kuni 5-kordne suurendamine.

Oktreotiid vähendab tsüklosporiini suukaudset imendumist ja vajalik võib olla tsüklosporiini annuse 50%-line suurendamine või üleminek intravenoossele manustamisele.

Tsüklosporiini kontsentratsiooni suurendavad ravimid

Kõik CYP3A4 ja/või P-glükoproteiinide inhibiitorid võivad viia tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni suurenemiseni. Näiteks:

Nikardipiin, metoklopramiid, suukaudsed kontratseptiivid, metüülprednisoloon (suur annus), allopurinool, sapphape ja selle derivaadid, proteaasi inhibiitorid, imatiniib, kolhitsiin, nefasodoon.

Makroliidantibiootikumid: Erütromütsiin võib suurendada tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni 4 kuni 7 korda, mis põhjustab mõnikord nefrotoksilisust. On teatatud,et klaritromütsiin kahekordistab tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni. Asitromütsiin suurendab tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni ligikaudu 20%.

Asooli tüüpi antibiootikumid: Ketokonasool, flukonasool, itrakonasool ja vorikonasool võivad tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni rohkem kui kahekordistada.

Verapamiil suurendab tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni 2 kuni 3 korda.

Telapreviiriga koosmanustamine põhjustas tsüklosporiini tavapärase annuse plasmakontsentratsiooni (AUC) hinnanguliselt 4,64-kordset tõusu.

Amiodaroon suurendab oluliselt tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni samaaegselt seerumi kreatiniinisisalduse suurenemisega. See koostoime võib ilmneda pikka aega pärast amiodarooni manustamise lõpetamist, kuna ravimil on väga pikk poolväärtusaeg (ligikaudu 50 päeva).

On teatatud, et danasool suurendab tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni veres ligikaudu 50%.

Diltiaseem (annuses 90 mg ööpäevas) võib suurendada tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni kuni 50%.

Imatiniib võib suurendada tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni ja CMAX ligikaudu 20%.

Koostoimed toiduga

Greibi ja greibimahla samaaegsel tarvitamisel suureneb tsüklosporiini biosaadavus.

Suurenenud nefrotoksilisuse riskiga kombinatsioonid

Ettevaatlik peab olema tsüklosporiini kasutamisel koos teiste toimeainetega, millel on nefrotoksiline sünergia, nagu nt: aminoglükosiidid (sh gentamütsiin, tobramütsiin), amfoteritsiin B, tsiprofloksatsiin, vankomütsiin, trimetoprim (+ sulfametoksasool); fibriinhappe derivaadid (nt besafibraat, fenofibraat); MSPVA-d (sh diklofenak, naprokseen, sulindak); melfalaan, histamiin -retseptoriH antagonistid (nt tsimetidiin, ranitidiin); metotreksaat (vt lõik 4.4).

Samaaegsel kasutamisel koos ravimiga, mis võib põhjustada nefrotoksilisust, tuleb neerufunktsiooni hoolikalt jälgida. Kui ilmneb oluline neerufunktsiooni halvenemine, tuleb samaaegselt manustatava ravimi annust vähendada või kaaluda alternatiivset ravi.

Nefrotoksilisuse riski ja CYP3A4 ja/või P-gp farmakokineetiliste koostoimete tõttu tuleb tsüklosporiini ja takroliimuse koosmanustamist vältida (vt lõik 4.4).

Tsüklosporiini toime teistele ravimitele

Tsüklosporiin on CYP3A4 inhibiitor, paljude ravimite väljavoolu transportertvalgu P-glükoproteiinile ja orgaanilistele aniooni transportvalkudele (OATP). Tsüklosporiini manustamisel koos ravimitega, mis on CYP3A4, P-gp ja OATP substraadid, võib nende ravimite plasmakontsentratsioon tõusta.

Alljärgnevalt on loetletud mõned näited:

Tsüklosporiin võib vähendada digoksiini, kolhitsiini, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (statiinid) ja etoposiidi kliirensit. Kui ükskõik missugust nendest ravimitest kasutatakse koos tsüklosporiiniga, on vajalik hoolikas kliiniline jälgimine, et tuvastada varakult ravimite toksilisuse ilminguid. Toksilisuse esinemisel on vajalik selle ravimi annuse vähendamine või manustamise lõpetamine. Tsüklosporiiniga koosmanustamisel tuleb statiinide annust vähendada ja tuleb hoiduda teatud statiinide samaaegsest kasutamisest vastavalt statiini dokumentatsioonis olevatele soovitustele. Sagedamini kasutatavate statiinide plasmakontsentratsiooni muutused tsüklosporiiniga kooskasutamisel on kokku võetud tabelis 1. Statiinravi tuleb ajutiselt katkestada või lõpetada müopaatia nähtude ning sümptomitega patsientidel või patsientidel, kellel on riskifaktorid, mis loovad eelsoodumuse raske neerukahjustuse (sh neerupuudulikkus) tekkimiseks sekundaarselt rabdomüolüüsile.

Tabel 1 Plasmakontsentratsiooni muutused sagedamini kasutatavate statiinide ja tsüklosporiini koosmanustamisel

Tsüklosporiini ja lerkanidipiini koosmanustamisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Tsüklosporiini ja P-gp substraadi aliskireeni samaaegse manustamise järgselt suurenes aliskireeni CMAX ligikaudu 2,5 korda ja AUC ligikaudu 5 korda. Sellel puudus aga oluline mõju tsüklosporiini farmakokineetikale. Tsüklosporiini ja aliskireeni koosmanustamist ei soovitata (vt lõik 4.3).

Dabigatraaneteksilaadiga samaaegne kasutamine ei ole soovitatav tsüklorporiini P-gp inhibeeriva toime tõttu (vt lõik 4.3).

Nifedipiini ja tsüklosporiini samaaegsel kasutamisel võib suureneda igemete hüperplaasia esinemissagedus võrreldes sellega, mida täheldatakse ainult tsüklosporiini kasutamisel.

On leitud, et diklofenaki ja tsüklosporiini samaaegsel kasutamisel suureneb oluliselt diklofenaki biosaadavus, mille võimalik tagajärg on pöörduv neerufunktsiooni kahjustus. Diklofenaki biosaadavuse suurenemist põhjustab suurima tõenäosusega ravimi ulatusliku esmase maksapassaaži vähenemine. Kui tsüklosporiiniga samaaegselt manustatakse MSPVA-sid, mis läbivad esmase maksapassaaži vähesel määral (nt atsetüülsalitsüülhape), ei ole nende biosaadavuse suurenemist oodata.

Seerumi kreatiniinisisalduse suurenemist on täheldatud uuringutes, kus everoliimust või siroliimust kasutati kombinatsioonis tsüklosporiini mikroemulsiooni täisannusega. See toime on sageli pöörduv tsüklosporiini annuse vähendamise järgselt. Everoliimus ja siroliimus avaldasid vaid vähest mõju tsüklosporiini farmakokineetikale. Tsüklosporiini samaaegsel manustamisel suureneb märkimisväärselt everoliimuse ja siroliimuse kontsentratsioon veres.

Ettevaatlik peab olema kaaliumi säästvate ravimite (nt kaaliumi säästvad diureetikumid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid) või kaaliumi sisaldavate ravimite samaaegsel kasutamisel, sest selle tagajärjel võib tekkida seerumi kaaliumisisalduse oluline suurenemine (vt lõik 4.4).

Tsüklosporiini toimel võib suureneda repagliniidi plasmakontsentratsioon ja seeläbi hüpoglükeemia risk.

Bosentaani ja tsüklosporiini koosmanustamisel tervetele vabatahtlikele suurenes bosentaani plasmakontsentratsioon mitmekordselt ja tsüklosporiini plasmakontsentratsioon vähenes 35%. Tsüklosporiini ja bosentaani koosmanustamist ei soovitata (vt ülalpool lõik „Tsüklosporiini kontsentratsiooni vähendavad ravimid“ ja lõik 4.3).

Ambrisentaani ja tsüklosporiini korduvate annuste manustamisel tervetele vabatahtlikele suurenes ambrisentaani plasmakontsentratsioon ligikaudu 2 korda, samal ajal kui tsüklosporiini plasmakontsentratsioon suurenes vaid vähesel määral (ligikaudu 10%).

Onkoloogilistel patsientidel, kellele manustati intravenoosselt antratsükliinantibiootikume (nt doksorubitsiin, mitoksantroon, daunorubitsiin) ja väga suurtes annustes tsüklosporiini, täheldati antratsükliinantibiootikumide plasmakontsentratsiooni märkimisväärset suurenemist.

Ravi ajal tsüklosporiiniga võib vaktsineerimise efektiivsus olla vähenenud ning vältida tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet rottide ja küülikute reproduktiivsusele.

Sandimmun Neorali kasutamise kogemus rasedatel on piiratud. Rasedatel, kes saavad siirdamise järgselt immunosupressiivset ravi, sh tsüklosporiini ja tsüklosporiini sisaldavaid raviskeeme, esineb enneaegse sünnituse (<37 nädalat) oht.

Piiratud hulgal andmeid on saadud tsüklosporiiniga in utero kokku puutunud laste kohta kuni vanuseni ligikaudu 7 aastat. Nendel lastel olid neerufunktsioon ja vererõhu väärtused normaalsed. Samas puuduvad piisavad ja hästikontrollitud uuringud rasedatel ning seetõttu tohib Sandimmun Neorali raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui potentsiaalne kasu emale õigustab võimalikke riske lootele. Rasedate puhul tuleb arvestada ka Sandimmun Neorali ravimvormide koostises oleva etanoolisisaldusega (vt lõik 4.4).

Imetamine

Tsüklosporiin eritub rinnapiima. Imetavate naiste puhul tuleb samuti arvestada Sandimmun Neorali ravimvormide koostises oleva etanoolisisaldusega (vt lõik 4.4). Sandimmun Neoraliga ravi saavad emad ei tohi lapsi rinnaga toita, sest ravim võib rinnapiimatoidul vastsündinutel/imikutel põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine tuleb otsustada arvestades ravimi olulisust ema tervisele.

Fertiilsus

Sandimmun Neorali toime kohta inimese fertiilsusele on andmeid piiratud hulgal (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Puuduvad andmed Sandimmun Neorali toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes täheldatud ja tsüklosporiini manustamisega seotud põhilised kõrvaltoimed on neerufunktsiooni häire, treemor, hirsutism, hüpertensioon, kõhulahtisus, isutus, iiveldus ja oksendamine.

Paljud tsüklosporiinraviga seotud kõrvaltoimed on annusest sõltuvad ja taanduvad annuse vähendamisel. Erinevate näidustuste puhul on kõrvaltoimete üldine spekter põhiolemuselt sarnane; kõrvaltoimete esinemissageduse ja raskuse osas esineb siiski erinevusi. Kuna siirdamise järgselt on vajalikud suuremad algannused ja pikem säilitusravi kestus, esineb siirdamise patsientidel kõrvaltoimeid sagedamini ja need on tavaliselt raskemad kui muudel näidustustel ravi saavatel patsientidel.

Intravenoosse manustamise järgselt on täheldatud anafülaktoidseid reaktsioone (vt lõik 4.4).

Infektsioonid ja infestatsioonid

Immunosupressiivset ravi, sh tsüklosporiini ja tsüklosporiini sisaldavaid raviskeeme saavatel patsientidel on suurem risk (viiruslike, bakteriaalsete, seen-, parasitaarsete) infektsioonide tekkeks (vt

lõik 4.4). Tekkida võivad nii generaliseerunud kui piirdunud infektsioonid. Ägeneda võivad ka olemasolevad infektsioonid ja polüoomiviirusinfektsioonide reaktiveerumine võib viia polüoomiviirusega seotud nefropaatia (PVAN) või JC-viirusega seotud progresseeruva multifokaalse leukopaatia (PML) tekkeni. Kirjeldatud on tõsiseid ja/või surmaga lõppenud juhtusid.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid) Immunosupressiivset ravi, sh tsüklosporiini ja tsüklosporiini sisaldavaid raviskeeme saavatel

patsientidel on suurem risk lümfoomide või lümfoproliferatiivsete häirete ja muude pahaloomuliste (eriti naha-) kasvajate tekkeks. Pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus suureneb koos ravi intensiivsuse ja kestusega (vt lõik 4.4). Mõned pahaloomulised kasvajad võivad lõppeda surmaga.

Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed (tabel 2) on loetletud vastavalt MedDRA organsüsteemi klassile. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed järjestatud esinemissageduse järgi, kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed esimesena. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Lisaks põhineb iga kõrvaltoime vastav esinemissageduse kategooria järgmisel konventsioonil (CIOMS III): väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg- ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2: Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed

Vere ja lümfisüsteemi häired

* Turuletulekujärgse kasutamise käigus teatatud kõrvaltoimed, mille puhul kõrvaltoimete esinemissagedus on teadmata, sest puudub õige nimetaja.

Turuletulekujärgse kasutamise käigus täheldatud muud kõrvaltoimed

Tsüklosporiiniga ravitud patsientidel on teatatud hepatotoksilisuse ja maksakahjustuse, sh kolestaasi, ikteruse, hepatiidi ja maksapuudulikkuse juhtudest. Enamus teateid saadi patsientide kohta, kellel esinesid olulised kaasuvad haigused, seisundid ja muud soodustavad tegurid, sh infektsioossed tüsistused ja samaaegselt kasutatavad hepatotoksilise potentsiaaliga ravimid. Mõningatel juhtudel, peamiselt siirdamise patsientidel, on teatatud surmajuhtudest (vt lõik 4.4).

Äge ja krooniline nefrotoksilisus

Kaltsineuriini inhibiitorit, sh tsüklosporiini ja tsüklosporiini sisaldavaid raviskeeme saavatel patsientidel on suurem risk ägeda või kroonilise nefrotoksilisuse tekkeks. Sandimmun Neorali kasutamisega seoses on saadud teateid kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgselt. Ägeda nefrotoksilisuse juhtudega kaasnesid ioonide homöostaasi häired, nagu hüperkaleemia, hüpomagneseemia ja hüperurikeemia. Kroonilised morfoloogilised muutused hõlmasid arterioolide hüalinoosi, neerutorukeste atroofiat ja interstitsiaalset fibroosi (vt lõik 4.4).

Alajäsemete valu

Tsüklosporiini kasutamisega seoses on teatatud alajäsemete valu üksikutest juhtudest. Alajäsemete valu on täheldatud ka kaltsineuriini inhibiitori indutseeritud valusündroomi (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome, CIPS) osana.

Lapsed

Kliinilistes uuringutes on osalenud lapsed alates 1 aasta vanusest, kellel tsüklosporiini tavalise annuse kasutamisel on täheldatud täiskasvanutega võrreldavat ohutusprofiili.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

1. Tsüklosporiini suukaudne LD50 hiirtel on 2329 mg/kg, rottidel 1480 mg/kg ja küülikutel >1000 mg/kg. Intravenoosne LD50 on hiirtel 148 mg/kg, rottidel 104 mg/kg ja küülikutel 46 mg/kg.

Sümptomid

Tsüklosporiini ägeda üleannustamise kogemus on vähene. Tsüklosporiini kuni 10 g (ligikaudu

150 mg/kg) suukaudsed annused on olnud talutavad suhteliselt väheste kliiniliste tagajärgedega, nagu oksendamine, uimasus, peavalu, tahhükardia ja mõnedel patsientidel mõõduka raskusega pöörduv

neerufunktsiooni kahjustus. Siiski on tõsistest mürgistusnähtudest teatatud tsüklosporiini juhusliku parenteraalse üleannustamise järgselt enneaegselt sündinud imikutel.

Ravi

Kõikidel üleannustamise juhtudel tuleb rakendada üldisi toetavaid meetmeid ja sümptomaatilist ravi. Oksendamise esilekutsumisest ja maoloputusest võib olla abi esimestel tundidel pärast ravimi suukaudset manustamist. Tsüklosporiin ei ole olulisel määral dialüüsitav, samuti ei ole ravim hästi eemaldatav aktiivsöega hemoperfusiooni teel.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Immunosupressandid, kaltsineuriini inhibiitorid

ATC-kood: L04AD01

1. Tsüklosporiin (tuntud ka kui tsüklosporiin A) on tsükliline polüpeptiid, mis koosneb 11 aminohappest. See on tugev immunosupressant, mis loomadel pikendab naha, südame, neerude, pankrease, luuüdi, peensoole või kopsude allogeensete siirikute eluiga. Uuringud näitavad, et tsüklosporiin pärsib rakulisi reaktsioone, sh allogeense siiriku vastu suunatud immuunsust, hilist tüüpi naha ülitundlikkust, eksperimentaalset allergilist entsefalomüeliiti, Freundi adjuvantartriiti, transplantaat-peremehe-vastu reaktsiooni (GVHD) ning ka T-rakk-sõltuvate antikehade produktsiooni. Rakutasandil pidurdab tsüklosporiin lümfokiinide, sh interleukiin 2 (T-raku kasvufaktor, TCGF) moodustumist ja vabanemist. Tsüklosporiin näib blokeerivat rakutsükli G0 või G1 faasis olevaid puhkeolekus lümfotsüüte ja pidurdab antigeeni poolt vallandatavat lümfokiinide vabanemist aktiveeritud T- rakkudest.

Kõik olemasolevad tõendid näitavad, et tsüklosporiinil on spetsiifiline ja pöörduv toime lümfotsüütidele. Erinevalt tsütostaatikumidest ei pärsi see ravim vereloomet ega oma toimet fagotsüütide funktsioonile.

Inimestel on teostatud edukaid elundite ja luuüdi siirdamisi, kasutades tsüklosporiini äratõukereaktsiooni ja transplantaat-peremehe-vastu reaktsiooni vältimiseks ning raviks. Tsüklosporiini on edukalt kasutatud nii C-hepatiidi viiruse (HCV) suhtes positiivsetel kui negatiivsetel siirdatud maksaga patsientidel. Tsüklosporiinravi tõhusat toimet on demonstreeritud ka mitmesuguste seisundite puhul, mis on teadaolevalt või arvatavasti autoimmuunse geneesiga.

Lapsed: On tõestatud tsüklosporiini efektiivsus steroidsõltuva nefrootilise sündroomi ravis.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Sandimmun Neoral suukaudse manustamise järgselt saavutatakse tsüklosporiini maksimaalne kontsentratsioon veres 1...2 tunniga. Tsüklosporiini absoluutne biosaadavus Sandimmun Neorali manustamise järgselt on 20 kuni 50%. Manustamisel koos suure rasvasisaldusega toiduga, vähenes AUC ja CMAX ligikaudu 13% ja 33%. Tsüklosporiini manustatud annuse ja plasmakontsentratsiooni (AUC) suhe on terapeutilise annuse vahemikus lineaarne. AUC ja CMAX interindividuaalne ja intraindividuaalne varieeruvus on ligikaudu 10...20%. Sandimmun Neoral lahus ja pehmekapslid on bioekvivalentsed.

Sandimmun Neorali manustamisel on CMAX 59% suurem ja biosaadavus ligikaudu 29% suurem võrreldes Sandimmuni algse ravimvormiga. Olemasolevad andmed näitavad, et pärast üleminekut Sandimmun pehmekapslitelt Sandimmun Neoral pehmekapslitele vahekorras 1:1 on minimaalsed kontsentratsioonid täisveres võrreldaval tasemel ning jäävad soovitud terapeutilisse vahemikku.

Sandimmun Neorali manustamine parandab tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni (AUCB) annuse lineaarsust. See tagab püsivama imendumisprofiili, mis on vähem mõjutatud samaaegsest toidu manustamisest ning ööpäevasest rütmist kui Sandimmuni algne ravimvorm.

Jaotumine

Tsüklosporiin jaotub ulatuslikult vereringest väljapoole. Keskmine näiv jaotusruumala on 3,5 l/kg. Veres leidub 33...47% ravimist plasmas, 4...9% lümfotsüütides, 5...12% granulotsüütides ja 41...58% erütrotsüütides. Plasmas on ligikaudu 90% seondunud valkudega, peamiselt lipoproteiinidega.

Biotransformatsioon

Tsüklosporiin metaboliseerub ulatuslikult ligikaudu 15-ks metaboliidiks. Metabolism toimub peamiselt maksas tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel ja peamised metabolismirajad on mono- ja dihüdroksüleerimine ning N-demetüleerimine molekuli erinevates positsioonides. Kõik seni tuvastatud metaboliidid sisaldavad algaine terviklikku peptiidstruktuuri; mõned omavad nõrka immunosupressiivset aktiivsust (kuni üks kümnendik võrreldes muutumatul kujul ravimiga).

Eritumine

Eritumine toimub peamiselt sapi kaudu. Ainult 6% suukaudsest annusest eritub uriiniga ning ainult 0,1% eritub uriiniga muutumatul kujul.

Tsüklosporiini terminaalse poolväärtusaja kohta esitatud andmed on väga varieeruvad, sõltuvalt kasutatud määramismeetodist ja uuritud patsientidest. Terminaalne poolväärtusaeg jäi vahemikku 6,3 tunnist tervetel vabatahtlikel kuni 20,4 tunnini raske maksahaigusega patsientidel (vt lõigud 4.2 ja

4.4). Siirdatud neeruga patsientidel oli eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 11 tundi, vahemikus 4 kuni 25 tundi.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustusega patsiendid

Lõppstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel läbi viidud uuringus oli süsteemne kliirens ligikaudu kaks kolmandikku keskmisest süsteemsest kliirensist normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Dialüüsiga saab eemaldada vähem kui 1% manustatud annusest.

Maksakahjustusega patsiendid

Maksakahjustusega patsientidel on täheldatud tsüklosporiini ekspositsiooni ligikaudu 2- kuni 3-kordset suurenemist. Raske maksakahjustusega, biopsiaga kinnitatud tsirroos, patsientidel läbi viidud uuringus oli terminaalne poolväärtusaeg 20,4 tundi (vahemik 10,8...48,0 tundi) võrreldes 7,4...11,0 tunniga tervetel isikutel.

Lapsed

Farmakokineetilised andmed laste kohta, kellele manustati Sandimmuni või Sandimmun Neorali, on väga piiratud. 15-l siirdatud neeruga patsiendil vanuses 3...16 aastat oli tsüklosporiini kliirens täisveres pärast Sandimmuni intravenoosset manustamist 10,6±3,7 ml/min/kg (uuringumeetod: Cyclo-trac specific RIA). Uuringus, mis viidi läbi 7-l siirdatud neeruga patsiendil vanuses 2...16 aastat, oli tsüklosporiini kliirens vahemikus 9,8 kuni 15,5 ml/min/kg. 9-l siirdatud maksaga patsiendil vanuses 0,6...5,6 aastat oli kliirens 9,3±5,4 ml/min/kg (uuringumeetod: HPLC). Võrreldes täiskasvanud siirdamise patsientidega on Sandimmun Neorali ja Sandimmuni biosaadavuse erinevused lastel võrreldavad nende vaadeldud täiskasvanutega.

Prekliinilised ohutusandmed

Suukaudsel manustamisel ei leitud tsüklosporiinil mutageenset ega teratogeenset toimet standardsetes katseseeriates (rottidele manustati suu kaudu kuni 17 mg/kg/ööpäevas ja küülikutele kuni

30 mg/kg/ööpäevas) . Toksilistes annustes (rottidel 30 mg/kg/ööpäevas ja küülikutele

100 mg/kg/ööpäevas suukaudselt) oli tsüklosporiin embrüo- ja fetotoksiline, mida näitas suurenenud

pre- ja postnataalne suremus ning loote kehakaalu vähenemine koos sellega seotud skeleti arengupeetusega.

Kahes avaldatud uuringus, kus küülikud puutusid tsüklosporiiniga kokku in utero (10 mg/kg/ööpäevas subkutaanselt), täheldati nefronite arvu vähenemist, neerude hüpertroofiat, süsteemset hüpertensiooni ja progresseeruvat neerupuudulikkust kuni 35 elunädalani. Intravenoosselt 12 mg/kg/ööpäevas (see on inimesele soovitatavast intravenoossest annusest kaks korda suurem annus) tsüklosporiini saanud tiinetel rottidel esines loodetel vatsakeste vaheseina defekti sagedamini. Neid leidusid ei ole demonstreeritud teistel liikidel ja nende tähtsus inimestele on teadmata. Isaste ja emaste rottidega läbi viidud uuringutes ei täheldatud viljakuse kahjustust.

Tsüklosporiini on testitud arvukates in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes, kuid ei ole tõendatud kliiniliselt oluline mutageensuse potentsiaal.

Kartsinogeensuse uuringud viidi läbi isastel ja emastel rottidel ja hiirtel. 78-nädalases hiirte uuringus, kus kasutati annuseid 1, 4 ja 16 mg/kg/ööpäevas, täheldati lümfotsütaarsete lümfoomide statistiliselt olulist sagenemist emasloomadel ning hepatotsellulaarsete kartsinoomide esinemissagedus keskmise annuse rühma isasloomadel ületas oluliselt kontrollväärtust. 24 kuud kestnud uuringus rottidega, kus kasutati annuseid 0,5, 2 ja 8 mg/kg/ööpäevas, ületas väikese annuse rühmas kõhunäärme Langerhansi saarekeste rakkude adenoomide esinemissagedus oluliselt kontrollväärtust. Hepatotsellulaarsed kartsinoomid ja kõhunäärme Langerhansi saarekeste rakkude adenoomid ei olnud annusest sõltuvad.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

25 mg: Kapsli sisu

Alfatokoferool Veevaba etanool Propüleenglükool

Maisiõli mono-, di- ja triglütseriidid Makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat/makrogoolglütseroolritsinolaat 40

Kapsli kest

Must raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171) Glütserool 85% Propüleenglükool Želatiin

Trükivärv

Karmiinhape (E120)

50 mg: Kapsli sisu

Alfatokoferool Veevaba etanool Propüleenglükool

Maisiõli mono-, di- ja triglütseriidid Makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat/makrogoolglütseroolritsinolaat 40

Kapsli kest

Titaandioksiid (E171)

Glütserool 85% Propüleenglükool Želatiin

Trükivärv

Karmiinhape (E120)

100 mg: Kapsli sisu Alfatokoferool

Veevaba etanool Propüleenglükool

Maisiõli mono-, di- ja triglütseriidid Makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat/makrogoolglütseroolritsinolaat 40

Kapsli kest

Must raudoksiid (E172) Titaaniumdioksiid (E 171) Glütserool 85% Propüleenglükool Želatiin

Trükivärv

Karmiinhape (E 120)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat

Säilitamise eritingimused

Sandimmun Neoral kapsleid võib hoida toatemperatuuril kuni 25°C. Temperatuuri tõus kuni 30°C kokku kuni 3 kuud ei mõjuta toote kvaliteeti. Sandimmun Neoral kapsleid tuleb kuni kasutamiseni hoida blisterpakendis. Blisterpakendi avamisel on tunda iseloomulikku lõhna. See on normaalne ja ei tähenda, et kapslil on midagi viga.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Kahepoolsest alumiiniumist blisterpakendid, mis koosnevad alumiiniumfooliumist alumisel ja ülemisel poolel.

25 mg, 50 mg või 100 mg pehmekapslid: 50 tk blisterpakendis.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

SIA “Novartis Baltics”

Gustava Zemgala gatve 76

LV-1039 Rīga

Läti

MÜÜGILOA NUMBRID

Sandimmun Neoral 25 mg: 093194

Sandimmun Neoral 50 mg: 093294

Sandimmun Neoral 100 mg: 093394

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14.06.2000

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 29.09.2009

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

aprill 2018

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on kättesaadav ravimiameti kodulehel.