Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
SIRTURO 20mg tabletid SIRTURO100mg tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
SIRTURO 20mg tabletid Üks tablett sisaldab bedakviliinfumaraati koguses, mis vastab 20mg bedakviliinile (bedaquilinum).
SIRTURO 100mg tabletid Üks tablett sisaldab bedakviliinfumaraati koguses, mis vastab 100mg bedakviliinile(bedaquilinum).
Teadaolevat toimet omav abiaine
Üks 100mg tablett sisaldab 145mg laktoosi (monohüdraadina).
Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.
3. RAVIMVORM
SIRTURO 20mg tabletid Tablett.
Valge kunipeaaegu valge piklikkatmata tablett (pikkus 12,0mm x laius 5,7mm), mille mõlemal küljel on poolitusjoon, ühel küljel on pimetrükk „2“ ja „0“ ja teine külg on sile.
Tableti saab jagada võrdseteksannusteks.
SIRTURO100mg tabletid Tablett.
Katmata, valge kuni peaaegu valge ümmargune kaksikkumer tablett läbimõõduga 11mm, mille ühel küljel on pimetrükk„T“ ja selle all „207“ ning teisel küljel on „100“.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
SIRTURO on näidustatud ühe osanasobivast kombinatsioonraviskeemistvähemalt rifampitsiini ja isoniasiidi suhtes resistentseMycobacterium tuberculosis’e poolt põhjustatudkopsutuberkuloosiga (TB) täiskasvanutelja lastel(2-aastased kuni alla 18-aastased,kehakaaluga vähemalt 7kg). Antibakteriaalsete ainete kasutamiseltuleblähtudakohalikest kehtivatest ravijuhenditest.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
RaviSIRTURO’ga alustab ja jälgib arst, kes onspetsialiseerunud vähemalt rifampitsiini ja isoniasiidi suhtes resistentseM.tuberculosis’e poolt põhjustatud TBravile. Sobiva kombinatsioonraviskeemi valikul tuleb arvesse võtta WHO ravijuhendeid.
SIRTURO’t kasutada üksnes kombinatsioonis teisteravimpreparaatidega, mille suhtes patsiendilt võetudisolaadil on invitrotõestatud tundlikkusvõi kui tundlikkus on tõenäoline. Et tutvuda koos
SIRTURO’ga kasutatavate ravimite spetsiifiliste annustamissoovitustega,lugege nende ravimpreparaatideravimi omaduste kokkuvõtteid.
SIRTURO’t on soovitatav manustada otseselt kontrollitavaravina (DOT, directly observed treatment).
Annustamine
Täiskasvanud patsiendid
SIRTURO soovitatav annus täiskasvanudpatsientidel(18-aastasedja vanemad) on näidatud tabelis1.
Tabel1: SIRTURO soovitatav annus täiskasvanud patsientidel Vanuserühm Annustamissoovitused Täiskasvanud (18-aastased ja 400mg suukaudselt üks kord 200mg suukaudselt kolm vanemad) ööpäevas korda nädalasa a annuste vahele jääb vähemalt 48tundi
Ravi SIRTURO’ga kestab kokku 24nädalat. SIRTURO’t võetakse koos toiduga.
Lapsed
SIRTURO soovitatav annus lastel (2-aastasedkuni alla 18-aastased) põhineb kehakaalul ja on näidatud tabelis2.
Tabel2: SIRTURO soovitatav annus lastel (2-aastased kuni alla 18-aastased) Kehakaal 7kg või rohkem kuni vähem 80mg suukaudselt üks kord 40mg suukaudselt kolm kui 10kg ööpäevas korda nädalasa 10kg või rohkem kuni vähem 120mg suukaudselt üks kord 60mg suukaudselt kolm kui 15kg ööpäevas korda nädalasa 15kg või rohkem kuni vähem 160mg suukaudselt üks kord 80mg suukaudselt kolm kui20kg ööpäevas korda nädalasa 20kg või rohkem kuni vähem 200mg suukaudselt üks kord 100mg suukaudselt kolm kui30kg ööpäevas korda nädalasa 30kg või rohkem a annuste vahele jääb vähemalt 48tundi Ravi SIRTURO’ga kestab kokku 24nädalat. SIRTURO’t võetakse koos toiduga. Ravi kestus Ravi SIRTURO’gakestab kokku 24nädalat. Kuiravitoime saavutamiseks peetakse vajalikuks pikemat kui 24-nädalast ravi SIRTURO’ga, võib ravi jätkata kuni 40nädala jooksulannusega 200mg kolm korda nädalas(vt lõigud4.8ja 5.1).
Vahelejäänud annused Patsientidele tuleb soovitada, et nad võtaksid SIRTURO’t täpselt nii nagu on neile välja kirjutatud, et läbida täielikravikuur.
Kui annus jääb võtmata esimese kahe ravinädala jooksul, ei pea patsient vahele jäänud annust kompenseerima, vaid tuleb jätkata ravi tavalise skeemi alusel. Kui annus on jäänud võtmatakolmandal ravinädalal või hiljem,peab patsient unustatud annuse võtma niikiiresti kui võimalik ningseejärel jätkama ravimi võtmist kolm korda nädalas vastavalt
raviskeemile.SIRTURO koguannus 7-päevase perioodi jooksul ei tohi ületada soovitatavat nädalast annust (vähemalt 24-tunniste vahedega võtmiskordade vahel).
Eakad SIRTURO kasutamise kohta eakatel patsientidel on vähe kliinilisi andmeid(vt lõik5.2).
Maksakahjustus Kerge võimõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole SIRTURO annust vaja kohandada (vt lõik5.2). Mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb SIRTURO’t kasutada ettevaatusega (vt lõik5.2). SIRTURO’t ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel ja selles patsiendirühmas ei ole ravimit soovitatav kasutada.
Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole nõutav kohandada SIRTURO annust. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30ml/min) või lõppstaadiumis neeruhaigusega, hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi vajavatel patsientidel tuleb SIRTURO’t kasutada ettevaatusega (vt lõik5.2).
Lapsed SIRTUROohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla2aastavõi kehakaaluga vähem kui7kgei ole veel tõestatud.Andmed puuduvad.
SIRTURO võib lisada raviskeemi lastelevanuses 2ja enam aastat,kehakaaluga vähemalt 7kg, kellel on kinnitatud või tõenäoline vähemalt rifampitsiini ja isoniasiidi suhtes resistentseM.tuberculosis’e poolt põhjustatudkopsuTB, mis on diagnoositud kopsu TB kliiniliste nähtude ja sümptomite alusel, sobiva epidemioloogilise taustaga ja vastavuses rahvusvaheliste/kohalike juhenditega (vt lõik4.1).
Manustamisviis
SIRTURO’t võetakse suukaudselt koos toiduga, sest koos toiduga manustades suurenebravimi suukaudne biosaadavus ligikaudukaks korda (vt lõik5.2). SIRTURO 100mg tableti manustamiseks on üks meetod ja SIRTURO 20mg tableti manustamisekson neli erinevat võimalust. Kõigi manustamismeetodite puhul tuleb SIRTURO’t võtta koos toiduga.
SIRTURO 100mg tabletid SIRTURO 100mg tabletid tuleb neelata tervenakoos veegaja võetakse koos toiduga.
SIRTURO 20mg tabletid 20mg tablettide manustamine patsientidele, kes onvõimelised neelama terveidtablette: SIRTURO 20mg tableti saab neelata tervena või jagatuna kaheks võrdseks pooleks piki funktsionaalset poolitusjoont. Tablett võetakse vee ja toiduga. 20mg tablettide manustamine patsientidele, kes ei olevõimelised neelama terveidtablette: Dispergeeritultvees ja manustatultkoos joogi või pehme toiduga Patsientide jaoks, kellel on raskusi tervete tablettide neelamisel, saab SIRTURO 20mg tableti dispergeerida veesennemanustamist koos toiduga. Et ravimit oleks lihtsam võtta, võib vees dispergeeritud segu segada veel mõne joogiga (nt vesi, piimatoode, õunamahl, apelsinimahl, jõhvikamahl või karboniseeritud jook) või pehme toiduga (nt jogurt, õunakaste, purustatud banaanvõi puder) järgmisel viisil: Dispergeeridatabletid vees (maksimaalselt 5tabletti 5ml vees) joogitassi sees. Segada tassi sisu hoolikalt, kuni tabletid on täielikult lagunenud, seejärel manustada tassi sisu kohe suukaudselt koos toiduga. Et ravimit oleks lihtsam suukaudusisse võtta, võib vees dispergeeritud segu segada veel vähemalt 5ml joogiga või 1teelusikatäie pehme toiduga ja seejärel manustada kohe suukaudselt tassisisu. Kui koguannus on rohkem kui 5tabletti, korrata eespool kirjeldatud ettevalmistavaid samme vastavaarvu lisatablettidega, kuni soovitud annus on saavutatud. Veenduda, ettassi külge ei jäätabletijääke, loputada tassi joogiga või lisada rohkem pehmet toitu ja manustada kohe suukaudselt tassi sisu.
Purustatultja segatultpehme toiduga SIRTURO 20mg tableti saab purustada ja segada pehme toiduga (nt jogurt, õunakaste, purustatud banaanvõi puder) vahetult enne kasutamist ning manustada suukaudselt.Tagamaks, ettoidunõukülge ei jäätabletijääke, lisada veel pehmet toitu ja manustadakohe toidunõu sisu.
Toitmissondi kaudu manustamise kohta vt lõik6.6.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Kliinilised andmed puuduvad SIRTURO kasutamise kohta järgmiste haiguste raviks: ekstra-pulmonaarne TB(nt kesknärvisüsteemi-, luutuberkuloos); infektsioonid, mille tekitajaks on muud mükobakteri liigid kui M.tuberculosis; latentneM.tuberculosis’e infektsioon.
Kliinilised andmed puuduvad SIRTURO kasutamise kohta osanakombineeritud raviskeemist ravimtundliku M.tuberculosis’e ravis.
Resistentsus bedakviliini suhtes
Bedakviliinitulebkasutada üksnes sobiva kombinatsioonraviskeemi koosseisusvähemalt rifampitsiini ja isoniasiidi suhtes resistentseM.tuberculosis’e poolt põhjustatud TBraviks vastavalt ametlikeravijuhendite soovitustele (nt WHO-lt), et hoida ära resistentsuse teket bedakviliini suhtes(vt lõik4.2).
QT-intervalli pikenemine
SIRTUROvõib pikendadaQT-intervalli. Elektrokardiogramm tuleb teha enne SIRTURO’ga ravi alustamistja vähemalt üks kord kuus pärast ravi alustamist, et jälgida QTc-intervalli. Ravieelselt määrataksekaaliumi, kaltsiumi ja magneesiumi sisaldusedseerumis ning kui esineb kõrvalekaldeid, siis tuleb need korrigeerida. Kui avastatakse QT-intervalli pikenemine, tuleb jätkata elektrolüütide monitoorimist (vt lõigud4.5 ja 4.8).
SIRTURO’ga ei ole soovitatav alustada ravi patsientidel, kellel on mõni järgmistest seisunditest, välja arvatud juhul,kui bedakviliinist saadav kasu kaalub üles potentsiaalsed riskid: südamepuudulikkus; Fridericia meetodil korrigeeritud QT-intervall (QTcF) >450millisekundit(kinnitatud korduva elektrokardiogrammiga); kongenitaalne QT-intervalli pikenemine isiklikus või perekondlikus anamneesis; hüpotüreoos praegu või anamneesis; bradüarütmia praegu või anamneesis; Torsade de pointesanamneesis; hüpokaleemia.
Bedakviliini manustamisel koos teiste QTc-intervalli pikendavate ravimitega(sealhulgas klofasimiin, delamaniid või fluorokinoloonid)on oodataaditiivsettoimet QT-intervalli pikenemisele(vt lõik4.5). Ravi SIRTURO’ga võib kaaluda pärast soodsat kasu-riski hinnangut ja EKG monitooringu all.
Ravi SIRTURO’gatuleb lõpetada, kui patsiendil areneb: kliiniliselt oluline ventrikulaarne arütmia; QTcF-intervall >500millisekundit(kinnitatud korduva elektrokardiogrammiga).
Kui patsientminestab, tuleb teha elektrokardiogramm, et kontrollida võimalikku QT-intervalli pikenemist.
Toimed maksale
Kliinilistes uuringutes täiskasvanutelja lastelon SIRTURO manustamiseajal koos baasraviskeemiga täheldatud transaminaaside aktiivsuse suurenemist, millegakaasnes üldbilirubiini sisalduse suureneminekaks või enam korda üle normi ülemise piiri (vt lõik4.8). Patsientide seisundit tuleb jälgida kogu ravi kestel, sest maksaensüümide aktiivsuse suureneminealgab hiilivalt ning suureneb 24nädala jooksul järk-järgult. Sümpotmeid ja laboriuuringuid (ALAT, ASAT, alkaalne fosfataas ja bilirubiin) kontrollitakse ravieelselt, ravi ajal üks kord kuus ning vastavalt vajadusele. Kui ASAT või ALAT väärtus ületab viis korda normi ülempiiri, tuleb raviskeem ümber hinnata ning SIRTURO ja/või teised hepatotoksilised baasraviskeemi kuuluvad ravimid tuleb ära jätta. SIRTURO kasutamiseajal tuleb hoiduda teiste hepatotoksiliste ravimite ja alkoholi kasutamisest, seda eriti vähenenud hepaatilise reserviga patsientidel.
Lapsed
Noorukitelkehakaaluga 30kuni 40kg on keskmine kontsentratsiooneeldatavasti suurem kui täiskasvanud patsientidel (vt lõik5.2). See võib kaasa tuuaQT-intervalli pikenemise või maksatoksilisuse riski suurenemise.
Koostoimedteiste ravimpreparaatidega
CYP3A4 indutseerijad Bedakviliinmetaboliseerub CYP3A4 vahendusel. SIRTUROmanustamine koos mõõdukate või tugevateCYP3A4indutseerijategavähendabbedakviliini kontsentratsiooni vereplasmas ja võib vähendada SIRTURO ravitoimet. SIRTUROmanustamisest koos süsteemselt kasutatavate mõõdukate või tugevate CYP3A4 indutseerijatega, nagu efavirens ja rifamütsiinid (st rifampitsiin, rifapentiin ja rifabutiin),tuleb seega hoiduda(vt lõik4.5).
Laktoositalumatus ja laktaasipuudulikkus
SIRTURO 100mg tabletid SIRTURO 100mg tablett sisaldablaktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusegavõi glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi SIRTURO 100mg tablettekasutada.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Bedakviliini eliminatsiooni invivoei ole täpselt kirjeldatud. CYP3A4 on peamine CYP isoensüüm, mis osaleb invitrobedakviliini metabolismis ja N-monodesmetüülmetaboliidi (M2) formeerumises. Bedakviliini eritumine uriinigaon marginaalne. Bedakviliin ja M2 ei ole P-glükoproteiini substraadid ega inhibiitorid.
CYP3A4 indutseerijad
Koostoime uuringus bedakviliini üksikannuse ja üks kord ööpäevas manustatava rifampitsiiniga(tugev indutseerija)tervetel täiskasvanutel vähenesbedakviliiniekspositsioon (AUC) 52% võrra [90% CI (-57; -46)]. Bedakviliini ravitoime võimaliku vähenemise tõttu süsteemse ekspositsiooni vähenemise tagajärjel tuleb hoiduda bedakviliini manustamisest mõõdukate või tugevate süsteemselt kasutatavate CYP3A4 indutseerijatega(nt efavirens, etraviriin, rifamütsiinid sh rifampitsiin, rifapentiin ja rifabutiin, karbamasepiin, fenütoiin, naistepuna ürt [Hypericum perforatum]).
IIIfaasi uuringus manustati samaaegse HIV-infektsiooniga patsientidele nõrka CYP3A4 indutseerijat nevirapiini samaaegselt SIRTURO’ga osana kombinatsioonravist kuni 40nädala jooksul. See põhjustas keskmise bedakviliini ekspositsiooni (AUC) kerget vähenemist võrreldes ilma samaaegse
HIV-infektsioonita patsientide alarühmaga. Selle ekspositsioonide erinevusegaei kaasnenud siiski ravitoime vähenemist. Seetõttu ei ole vaja annust kohandada, kui SIRTURO’t manustatakse samaaegseltnõrkade CYP3A4 indutseerijatega.
CYP3A4 inhibiitorid
SIRTURO samaaegne manustamine CYP3A4 inhibiitoritega ei oma kliiniliselt olulist mõju bedakviliini ekspositsioonile. Seetõttutohib SIRTURO’t manustada samaaegselt CYP3A4 inhibiitoritega ja annuse kohandamineei ole vajalik.
Bedakviliini lühiajaline samaaegne manustamine ketokonasooliga (tugevCYP3A4 inhiibitor)tervetele täiskasvanutele suurendas keskmist bedakviliini ekspositsiooni(AUC) 22% võrra [90% CI (12; 32)]. Teise tugeva CYP3A4inhibiitori klaritromütsiini manustamine 10päeva jooksul samaaegselt bedakviliini üksikannusega tervetele täiskasvanutele suurendas keskmistbedakviliini ekspositsiooni (AUC)14% võrra [90% CI (9; 19)]. CYP3A4 inhibiitorite pikaajalisel samaaegsel manustamisel võib täheldada rohkemväljendunud mõju bedakviliinile.
IIIfaasi uuringus manustati SIRTURO’tpikaajaliseltosana kombinatsioonravistsamaaegselt lopinaviir/ritonaviirigasamaaegse HIV-infektsiooniga patsientidele. Seepõhjustas kerget keskmise bedakviliini ekspositsiooni suurenemist 24.nädalal võrreldes ilma samaaegse HIV-infektsioonita patsientide alarühmaga. Annuse kohandamineei ole vajalik.
Avatud IIbfaasi uuringus manustatiklofasimiini pikaajaliseltsamaaegselt SIRTURO’ga osana kombinatsioonravist kuni 24nädala jooksul. See ei mõjutanudbedakviliini ekspositsiooni.
Teised tuberkuloosivastased ravimid
SIRTUROlühiajalisel manustamisel koos isoniasiid/pürasiinamiidiga tervetele täiskasvanutele ei esinenud kliiniliselt olulisi muutusi bedakviliini, isoniasiidi või pürasiinamiidi ekspositsioonis (AUC). Isoniasiidi või pürasiinamiidi manustamisel koos SIRTURO’ga ei ole vaja annuseid kohandada.
Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes TB-ga täiskasvanutelei täheldatud SIRTUROsamaaegsel manustamisel märkimisväärset mõju etambutooli, kanamütsiini, pürasiinamiidi, ofloksatsiini või tsükloseriini farmakokineetikale.
QT-intervalli pikendavad ravimid Täiskasvanute IIbfaasi avatud uuringus täheldati QTcF täiendavat pikenemist17patsiendil, kes 24.nädalal kasutasid samaaegselt klofasimiini (keskmine muutus QTcF referentsväärtusest 31,9millisekvõrreldes väärtusega 12,3millisek patsientidel, kes ei kasutanud samaaegselt klofasimiini).
IIIfaasi uuringus täheldati QTcF täiendavat pikenemist klofasimiini ja levofloksatsiini kombineerimisel SIRTURO’ga (vt lõigud4.4 ja 4.8).
Bedakviliini ja ketokonasooli koostoimeuuringus terveteltäiskasvanutel täheldati suuremat mõju QTcF-le pärast bedakviliini ja ketokonasooli korduvat manustamistkombinatsioonina võrreldes sellega, kui neid ravimeid manustati korduvalt eraldi preparaatidena(vt lõigud4.4 ja 4.8).
Lapsed
Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
SIRTURO kasutamise kohta rasedatel naistel on vähe andmeid. Loomkatsed einäita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik5.3). Ettevaatusena peab vältimaSIRTURO kasutamist raseduse ajal, välja arvatud juhul kui ravist saadav kasu kaalub üles riskid.
Imetamine
Bedakviliin eritub rinnapiima. Avaldatudpiiratudkirjandusandmete alusel on bedakviliini kontsentratsioonid rinnapiimas suuremad kui ema plasmas.Ühel rinnaga toidetud imikul oli ühekordne juhuslik bedakviliini kontsentratsioon plasmas sarnane ema plasmakontsentratsiooniga; ema rinnapiimas oli bedakviliini kontsentratsioon suur, rinnapiima-plasma suhtega14:1. See on kooskõlas loomkatsetest saadudandmetega(vt lõik5.3). Olemasolevad andmed viitavad, et rinnaga toidetud lastel võivad süsteemsed ekspositsioonid jõuda sarnase tasemeni kui imetavatelemadel, kes saavad ravi bedakviliiniga. Sellise ekspositsiooni kliinilised tagajärjed on teadmata. Bedakviliiniga ravi saavad naised ei tohi last rinnaga toita.
Fertiilsus
Bedakviliini toime kohta inimese fertiilsusele puuduvad andmed. Emastel rottidel ei mõjutanud ravi bedakviliinigapaaritumist ega fertiilsust, kuid isastel rottidel täheldati siiski teatud toimeid (vt lõik5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Bedakviliinmõjutabkergeltautojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mõnedel bedakviliini võtvatel patsientidel on teatatud pearinglusest; patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime hindamisel tuleb sellega arvestada (vt lõik4.8).
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
SIRTURO kõrvaltoimed on tuvastatud IIbfaasi (nii kontrolligakui ka kontrollrühmata, C208 ja C209) kliiniliste uuringute andmetest, mis hõlmasid 335täiskasvanud patsienti, kes said SIRTURO’t 8nädalat või24nädalat. IIIfaasi aktiivse kontrolliga uuringus, mis hõlmas 354patsienti, kes said SIRTURO’t 40nädalat või 28nädalat, uusi kõrvaltoimeid ei tuvastatud. Neis uuringutes said patsiendid SIRTURO’tkombinatsioonis teiste mükobakterivastaste ravimitega. Kõige sagedamad kõrvaltoimed (>10,0% patsientidest), millest teatatiravi ajal SIRTURO’gaIIIfaasi avatud uuringus, olid QT-intervalli pikenemine (61% SIRTUROrühmasvs.56% kontrollrühmas), iiveldus (54% vs.63%), oksendamine (54% vs.62%), artralgia(45% vs.33%), transaminaaside aktiivsuse suurenemine (30% vs.29%),pearinglus(18% vs.21%) ja peavalu (17% vs.18%).Et tutvuda koos SIRTURO’gakasutatavate ravimitekõrvaltoimetega,lugege nendepreparaatide ravimi omaduste kokkuvõtteid.
Kõrvaltoimete loetelutabelis
SIRTURO kõrvaltoimed, mis põhinevad IIfaasi ja IIIfaasiuuringutes SIRTURO’ga ravi saanud täiskasvanud patsientidelteatatud ohutusandmetel,on esitatud allolevas tabelis.
Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt organsüsteemi klassile ja esinemissagedusele. Esinemissagedused on defineeritud järgnevalt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10) ja aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100).
Organsüsteemi klass Esinemissageduse kategooriaa Kõrvaltoimed
Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu, pearinglus Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus, oksendamine Maksa ja sapiteede häired Väga sage Transaminaasideaktiivsuse Lihaste, luustikuja sidekoe Väga sage Artralgia kahjustused Sage Müalgia Uuringud Väga sage QT-intervalli pikenemine a Esinemissagedused on saadud IIIfaasi uuringu STREAM 2.osast, kus patsiendid said 40nädalat täielikult suukaudset ravi SIRTURO, levofloksatsiini, klofasimiini, etambutooli ja pürasiinamiidiga, millele lisati suurtes annustes isoniasiid ja protioonamiid esimesel 16nädalal (intensiivne faas). b Termin „transaminaaside aktiivsuse suurenemine“ tähistas ASAT suurenemist, ALAT suurenemist, maksaensüümide aktiivsuse suurenemist, maksafunktsiooni kõrvalekaldeid, hüpertransaminaseemiatja transaminaaside aktiivsuse suurenemist(vt lõik allpool). c Transaminaaside aktiivsuse suurenemise esinemissagedus kontrolligaIIbfaasi uuringus oli sage (6,9% SIRTURO rühmas ja 1% platseebo kontrollrühmas). d QT-intervalli pikenemise esinemissagedus IIbfaasi uuringus oli sage (2,9% SIRTURO rühmas ja 3,8% platseebo kontrollrühmas). Valitud kõrvaltoimete kirjeldus QT-intervalli pikenemine SIRTURO kliinilistes uuringutes täiskasvanud TB-ga patsientidel täheldatakse ravi kestel kokkuvõttes kerget (<10millisek) QTcF suurenemist, mille eest vastutab M2, bedakviliini põhimetaboliit. Kombinatsioonis teiste QT-intervalli pikendavate ravimitega (nt klofasimiin, delamaniid või fluorokinoloonid) täheldati QTc-intervalli pikenemist, mis ei ületanud täiendavat pikenemist(vt lõik4.5).
KontrolligaIIb faasi uuringus (C208) täheldati QTcF-intervalli keskmist suurenemist võrreldes ravieelsega alates esimesest raviaegsest kontrollimisest (1.nädalaloli see 9,9millisekundit SIRTURO rühmas ja 3,5millisekundit platseeborühmas). 24-nädalase ravi jooksul SIRTURO’ga oli suurim QTcF-intervalli keskmine suurenemine(18.nädalal)15,7millisekundit, võrreldes 6,2millisekundiga platseeborühmas. QTcF vähenes järk-järgult pärast SIRTUROravi lõppemistning 60.uuringunädalal sarnanes keskmine väärtus platseeborühmas täheldatuga (vt lõik4.4).
IIb faasi avatud uuringus (C209), milles ravivõimalusetapatsiendidsaid teisi QT-intervalli pikendavaid ravimeid, mida kasutatakse kopsu TBraviks (sh klofasimiin), põhjustas SIRTURO samaaegne kasutamine täiendavat QT-intervalli pikenemist.Nende patsientide hulgas, kes võtsid SIRTURO’t ilma teiste QT-intervalli pikendavate ravimiteta, ei olnud ühtegi patsienti, kelle QTcF-intervalli kestus oleks ületanud 480millisekundit, ning nende patsientide hulgas, kes võtsid vähemalt kahte teist QT-intervalli pikendavat ravimit, ületasühelpatsiendilQTcF-intervall 500millisekundit.
IIIfaasi kontrolligauuringus,kus 40-nädalased SIRTURO ja aktiivse kontrolliga ravirühmad said mõlemad klofasimiini ja fluorokinolooni, pikenes keskmine QTcF-intervall järk-järgult algtasemega võrreldes esimese 10kuni 14nädala jooksul, saavutades siis platoo, kus täheldati täiendavat QT-intervalli pikenemist. SIRTURO’t sisaldava raviskeemiga ravirühmas oli suurim keskmine QTcF-intervalli pikenemine võrreldes algtasemega 34,5millisekundit ja SIRTURO’t mittesisaldava raviskeemiga kontrollrühmas oli see29,9millisekundit. Kogu ravi kestel oli QTcF-intervalli keskmine pikenemine SIRTURO’t sisaldava raviskeemiga ravirühmas vähem kui10millisekundi võrra suurem kui kontrollrühmas. Ravi lõpetamisel vähenes keskmineQTcFpüsivalt. QTcF väärtusi ≥500millisekundittäheldati5,2%-l patsientidest SIRTURO’t sisaldava raviskeemiga ravirühmas võrreldes7,4%-gaSIRTURO’t mittesisaldava raviskeemiga kontrollrühmas(vt lõigud4.4 ja 4.5).
Transaminaaside aktiivsuse suurenemine Uuringus C208 (1. ja 2.osa) arenes transaminaasideaktiivsuse suureneminevähemalt 3xULN (upper limit normal, normi ülempiir) sagedamini SIRTURO ravirühmas võrreldes platseeborühmaga(11/101 [10,9%] versus6/104[5,8%]).SIRTURO ravirühmas esines aktiivsuse suurenemineenamasti 24ravinädala jooksul ning oli pöörduv. Uuringu C208 2.osa uuringuravi faasis teatati transaminaaside aktiivsuse suurenemisest7/78(9,0%) patsiendil SIRTURO ravirühmas ja 1/80(1,3%) platseeborühmas.
UuringuSTREAM 2.osas teatati transaminaaside aktiivsuse suurenemisest 63/211(29,9%)patsiendil 40-nädalasesSIRTURO ravirühmas võrreldes59/202(29,2%)patsiendiga 40-nädalases aktiivse kontrolliga rühmas.
Lapsed
Bedakviliini ohutushindamine põhineb 12-aastaste kuni alla 18-aastaste ning 5-aastaste kuni alla 12-aastaste patsientide120.nädalaanalüüsil ning 2-aastaste kuni alla 5-aastaste patsientide24.nädala analüüsil,mis hõlmasid45lastvanuses 2või enam aastat, kellel oli kinnitatud või tõenäolinevähemalt rifampitsiini suhtes resistentse M. tuberculosis’e poolt põhjustatud kopsu TBkäimasolevas üheharulises avatud paljudekohortidega uuringus(vt lõik5.1).
Üldiselt ei esinenud erinevusi 14-aastaste kuni alla 18-aastaste noorukite(N=15)ohutusprofiilis võrreldes täiskasvanute vanuserühmas täheldatuga.Uuringu jooksul ei teatatudsurmajuhtudest.
5-aastastel kuni alla 11-aastastellastel (N=15) olid kõige sagedamad kõrvaltoimed seotud maksaensüümide aktiivsuse suurenemisega (5/15;33%), millest teatati kui ALAT/ASAT aktiivsuse suurenemise ja hepatotoksilisusena; hepatotoksilisuse tõttu lõpetati ravi SIRTURO’ga kolmel patsiendil. Maksaensüümide aktiivsuse suurenemineoli pöörduv pärast SIRTURO ja baasraviskeemi katkestamist.Uuringu jooksul ei teatatudsurmajuhtudest.
2-aastastel kuni alla 5-aastastel lastel (N=15) oli kõige sagedam kõrvaltoime oksendamine, mida esines 3patsiendil 15-st (20%). Nii QT-intervalli pikenemisest kuiartralgiast teatati kummastki ühel patsiendil. Nende 15lapse seas ei teatatud ravi ajal SIRTURO’ga surmajuhtudest (24.nädala analüüs).
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutaksekõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi(vtV lisa)kaudu.
4.9 Üleannustamine
Kliiniliste uuringute jooksul ei teatatud tahtlikust ega tahtmatust SIRTUROüleannustamisest. SIRTURO ühekordse annuse 800mgsaanud 44tervel täiskasvanul läbiviidud uuringustäheldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas nendega, mida täheldati kliinilistes uuringutes soovitatud annuste kasutamisel (vt lõik4.8).
Puudub SIRTURO akuutse üleannustamise ravikogemus. Tahtmatul või juhuslikulüleannustamisel tuleb rakendada üldiseid ravivõtteid eluliste funktsioonide toetamiseks, sh eluliste funktsioonide jälgimine ja elektrokardiogrammi (QT-intervalli) monitoorimine.Edasine ravi toimub vastavalt kliinilisele näidustusele või riikliku mürgistuskeskuse (kui see on olemas) soovitustele.Bedakviliin seondub ulatuslikult valkudega, seetõttu ei ole bedakviliini ilmselt võimalik dialüüsi abil vereplasmast olulisel määral eemaldada. Tulebkaaluda kliinilist jälgimist.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: mükobakterivastased ained, tuberkuloosi raviks kasutatavad ained, ATC- kood: J04AK05
Toimemehhanism
Bedakviliin on diarüülkinoliin. Bedakviliin inhibeerib spetsiifiliselt mükobakteriaalse ATP (adenosiin 5’-trifosfaadi) süntetaasi, mis on hädavajalik ensüüm energia tootmiseksM.tuberculosis’ele. ATP süntetaasi inhibeerimise tagajärjeks on bakteritsiidne toime nii replitseeruvate kui ka mittereplitseeruvatetuberkuloosibakterite suhtes.
Farmakodünaamilised toimed
Bedakviliinil on M.tuberculosis’e komplekstüvede vastane toime minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIK) juures vahemikus ≤0,008kuni 0,25mg/l.N-monodesmüülmetaboliit (M2) arvatavasti ei soodusta olulisel määral kliinilist efektiivsust, sest sellel on eelühendiga võrreldes madalam keskmine ekspositsioon inimesel (23% kuni 31%) ja nõrgem antimükobakteriaalne toime (3kuni 6korda nõrgem).
Bedakviliini intratsellulaarne bakteritsiidne toime primaarsetes peritoneaalsetes makrofaagides ja makrofaagilaadsetes rakkudes oli tugevam kui ekstratsellulaarne toime. Bedakviliin on bakteritsiidne ka dormantsete (mittereplitseeruvate) tuberkuloosi bakterite suhtes. Bedakviliini bakteritsiidne ja steriliseeriv toime on tõestatud TB infektsiooni hiiremudelis.
Bedakviliinilon paljudele mittetuberkuloossetelemükobakterite liikidele bakteriostaatilinetoime. Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei, Mycobacterium flavescensja mittemükobakterite liike peetakse bedakviliini suhtes loomupäraselt resistentseteks.
Farmakokineetika/farmakodünaamika suhe
Raviannuse korral saavutatud kontsentratsioonide vahemikus ei täheldatud patsientidel farmakokineetika/farmakodünaamika vahelist seost.
Resistentsuse mehhanismid Omandatud resistentsuse mehhanismideks, mis mõjutavad bedakviliiniMIK väärtusi, on mutatsioonid atpEgeenis, mis kodeeribATP süntaasi sihtmärki ning Rv0678geenis, mis reguleerib ekspressiooni MmpS5-MmpL5 väljavoolupumbas.Prekliinilistes uuringutes loodudsihtmärgipõhised mutatsioonid viisid bedakviliini MIK väärtuste 8-kuni 133-kordse suurenemiseni, mille tulemuseks olidMIK väärtused vahemikus0,25kuni 4mg/l. Väljavoolupõhiseid mutatsioone täheldati nii prekliinilistel kui ka kliinilistel isolaatidel. Need põhjustasid bedakviliini MIK-ide 2-kuni 8-kordse suurenemise, mille tulemuseks olidbedakviliini MIK väärtused vahemikus0,25kuni 0,5mg/l. Enamikul isolaatidel, mis on fenotüüpselt bedakviliini suhtes resistentsed,on ristuv resistentsusklofasimiini suhtes.Klofasimiini suhtes resistentsed isolaadid võivad siiski olla tundlikud bedakviliini suhtes.
Kõrgete ravieelsete bedakviliini MIK väärtuste, Rv0678põhiste mutatsioonide ravieelse esinemise ja/või ravijärgselt suurenenud bedakviliini MIK väärtuste mõju mikrobioloogilistele tulemustele on ebaselge, sest kliinilistesuuringutes esines selliseid juhte vähe.
Tundlikkuse piirid tundlikkuse testimisel
Antimikroobse tundlikkuse Euroopa analüüsikomitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing,EUCAST) on kehtestanud bedakviliinileminimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIK) tõlgenduskriteeriumid tundlikkuse testimisel, mis on loetletud siin:
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx
Tavapäraselt tundlikud liigid Mycobacterium tuberculosis
Loomupäraselt resistentsed organismid Mycobacterium xenopi Mycobacteriumnovocastrense Mycobacterium shimoidei Mycobacterium flavescens Mittemükobakteriaalsedliigid
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
IIbfaasi platseebokontrolliga topeltpimedasrandomiseeritud uuringus(C208)hinnati SIRTURO antibakteriaalsettoimet, ohutustja taluvustäsjadiagnoositudtäiskasvanud patsientidel, kelle rögas oli leitud mikroskoopilisel uuringul positiivseleiugavähemalt rifampitsiini ja isoniasiidi suhtes resistentse M. tuberculosis’e poolt põhjustatud kopsu TB(sh patsiendid, kes olid resistentsed teise rea süsteravimite või fluorokinoloonide suhtes). Patsiendid saidkas SIRTURO’t (N=79) või platseebot (N=81) 24nädala jooksul, mõlematkombineeritult koos 5ravimit sisaldava baasraviga (BR), milleks olid etionamiid, kanamütsiin, pürasiinamiid, ofloksatsiin ja tsükloseriin/terisidoon. SIRTURO’t manustati 400mg üks kord ööpäevas kahe esimese nädala jooksul ja seejärel 200mg kolm korda nädalas järgmise 22nädala jooksul.24-nädalase uuringuperioodi lõppemisel jätkati baasraviga 18kuni 24kuud, et teostada täielik ravikuur. Lõplik hindamine toimus 120.nädalal. ITT populatsioonis olid peamised demograafilised näitajad järgmised: 63,1% oli meessoost, vanuse mediaanoli 34aastat, 35% olid mustanahalised ja 15% patsientidest olid HIV-positiivsed. Kaverne esines üheskopsus58%ja mõlemas kopsus 16% patsientidest.mITT populatsiooni täieliku resistentsuse kriteeriumitele vastavatest patsientidest76% (85/112) olid infitseerunud rifampitsiini ja isoniasiidi suhtes resistentse M. tuberculosis’etüvega ja 24% (27/112) M. tuberculosis’etüvega, mis oli resistentne ka teise rea süsteravimite või fluorokinoloonide suhtes.
Esmaseks tulemusnäitajaks oli aeg rögakultuuri konversioonini (st ajavahemik esimese SIRTURO annuse manustamisest kuni hetkeni, mil oli saadud kaks järjestikust negatiivset röga mükobakterite kasvu indikaatorkatsuti (mycobacteria growth indicator tube,MGIT) kultuuri vastust, mis olid võetud uuringuks vähemalt 25-päevase vahega) ravi ajal SIRTURO’gavõi platseeboga(aja mediaan konversioonini oli SIRTURO rühmas 83päeva, platseebo rühmas 125päeva (riski suhe, 95% CI: 2,44 [1,57; 3,80]), p<0,0001). SIRTURO rühmas ei täheldatud või täheldatiminimaalseid erinevusi kultuuri konversiooni määrades ja ajas kultuuri konversioonini patsientide vahel, kellel oli kas rifampitsiini ja isoniasiidi suhtes resistentne M. tuberculosis’e tüvivõi M. tuberculosis’etüvi, mis oli resistentne ka teise rea süsteravimite või fluorokinoloonide suhtes.
Ravivastuse määrad 24.nädalal ja 120.nädalal (st ligikaudu 6kuud pärast kogu ravi lõpetamist) on esitatudtabelis3.
Tabel3: Kultuuri konversiooni staatusuuringus C208 Kultuuri konversiooni mITT populatsioon staatus, n (%) N SIRTURO/BR N Platseebo/BR Ravile allunute hulk 66 52 (78,8%) 66 38 (57,6%) 24.nädalal Rifampitsiini ja 39 32 (82,1%) 45 28 (62,2%) isoniasiidi suhtes resistentse M. tuberculosis’e tüvegapatsiendid
Rifampitsiini ja 15 11 (73,3%) 12 4 (33,3%) isoniasiidi ning ka teise rea süsteravimite või fluorokinoloonide suhtes resistentse M. tuberculosis’e tüvegapatsiendid Ravile mitteallunutea 66 14 (21,2%) 66 28 (42,4%) hulk 24.nädalal Ravile allunute hulk 66 41 (62,1%) 66 29 (43,9%) 120.nädalal Rifampitsiini ja 39b 27 (69,2%) 46b,c 20 (43,5%) isoniasiidi suhtes resistentse M. tuberculosis’e tüvegapatsiendid Rifampitsiini ja 15b 9 (60,0%) 12b 5 (41,7%) isoniasiidi ning ka teise rea süsteravimite või fluorokinoloonide suhtes resistentse M. tuberculosis’e tüvegapatsiendid Ravile mitteallunutea 66 25 (37,9%) 66 37 (56,1%) koguhulk 120.nädalal Konversiooni 66 8 (12,1%) 66 15 (22,7%) ebaõnnestumine Retsidiivd 66 6 (9,1%) 66 10 (15,2%) Ravi katkestatud, 66 11 (16,7%) 66 12 (18,2%) kuid konverteerunud a Patsiendid, kes surid uuringu ajal või katkestasid uuringu, loeti ravile mitteallunuteks. b Resistentsuse aste, mis põhineb kesklabori ravimtundlikkuse testimistulemustel, puudus 20patsiendilmITT populatsioonist(12SIRTURO rühmas ja8platseeborühmas). Need patsiendideemaldati alarühma analüüsist, mille aluseks on resistentsuse aste M.tuberculosis’e tüve suhtes. c Pärast 24.nädala vahekokkuvõtet saadi kesklabori ravimtundlikkuse uuringutulemused veel ühe platseeborühma patsiendikohta. d Retsidiivina defineeriti uuringus positiivne rögakultuur pärast ravi või ravi ajalpärast eelnevat rögakultuuri konversiooni. Uuringu jooksul suri12,7%(10/79)patsientidest SIRTURO ravirühmas(N=79), võrreldes 3,7%-ga(3/81)patsientidest platseeborühmas(N=81). Üks surm esines SIRTURO manustamise jooksul. Ülejäänud üheksa patsiendi puhul oli aja mediaan surmani 344päeva pärast viimase SIRTUROannuse võtmist. SIRTUROravirühmas oli kõige sagedam surmapõhjus uurija teatel TB (5patsienti). Ülejäänud SIRTURO’ga ravitud patsientide surmapõhjused olid mitmesugused. Uuringu jooksul ei leitud tõendeid eelneva olulise QTcF-intervalli pikenemise ega kliiniliselt olulise rütmihäire kohta ühelgi surnud patsiendil.
Avatud uuringC209 hindasSIRTUROraviohutust, taluvustjaefektiivsustosana individualiseeritud raviskeemist 233täiskasvanud patsiendil, kelle röga mikroskoopiline uuring osutus positiivseks 6kuu jooksul enne skriinimist.Selles uuringus osalesid M.tuberculosis’e tüvega patsiendid, kes esindasid kõiki kolme resistentsuse kategooriat (resistentsed rifampitsiini ja isoniasiidi suhtes, samuti resistentsed teise rea süsteravimite või fluorokinoloonide suhtes ning samuti resistentsed nii teise rea süsteravimite kui ka fluorokinoloonide suhtes).
Esmaseks efektiivsuse tulemusnäitajaks oli rögakultuuri konversioon ravi ajal SIRTURO’ga(mediaan 57päeva, 205patsiendi kohta, kellelt on saadud piisavad andmed). 24.nädalal esines rögakultuuri konversioon 163patsiendil 205st (79,5%). 24.nädalal olid konversiooni määrad suurimad (87,1%; 81/93) ainult rifampitsiini ja isoniasiidi suhtes resistentsete M.tuberculosis’e isolaatidega patsientidel; 77,3% (34/44) rifampitsiini, isoniasiidi, teise rea süsteravimite või fluorokinoloonide suhtes resistentse M. tuberculosis’e poolt põhjustatud kopsu TB-gapatsientidel ja kõige väiksemad (54,1%; 20/37) rifampitsiini, isoniasiidi, teise rea süsteravimite ja fluorokinoloonide suhtes resistentseteM. tuberculosis’e isolaatidegapatsientidel. Resistentsuse aste, mis põhineb kesklabori ravimtundlikkuse testimistulemustel, puudus31patsiendilmITT populatsioonist. Need patsiendideemaldati alarühma analüüsist, mille aluseks on resistentsuse aste M.tuberculosis’e tüve suhtes.
120.nädalal esines rögakultuuri konversioon 148patsiendil 205-st (72,2%). 120.nädalal olid konversiooni määrad suurimad (73,1%; 68/93) ainult rifampitsiini ja isoniasiidi suhtes resistentsete M.tuberculosis’e isolaatidega patsientidel;70,5% (31/44) rifampitsiini, isoniasiidi, teise rea süsteravimite või fluorokinoloonide suhtes resistentse M. tuberculosis’e poolt põhjustatud kopsu TB-gapatsientidel ja kõige väiksemad (62,2%; 23/37) rifampitsiini, isoniasiidi, teise rea süsteravimite ja fluorokinoloonide suhtes resistentseteM. tuberculosis’e isolaatidegapatsientidel.
Ravivastuse määrad olid nii 24.nädalal kui 120.nädalal kõrgemad patsientidel, kelle baasraviskeemis oli 3või rohkem invitropotentsiaalselt toimivat toimeainet.
Avatud uuringusC209 suri 6,9%(16/233)patsientidest. Kõige sagedam surmapõhjus uurija teatel oli TB (9patsienti). Kaheksal patsiendil üheksast, kes surid TB tagajärjel, ei olnud esinenud konversiooni ega retsidiivi. Ülejäänud patsientide surmapõhjused olid mitmesugused.
Uuringu STREAM 2.osa oliIIIfaasi avatud mitmekeskuseline aktiivse kontrolliga randomiseeritud uuring, mis viidi läbi SIRTURO efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks samaaegsel manustamisel koos teiste suukaudsete TB-vastaste ravimitega 40nädala jooksul patsientidele, kelle rögamikroskoopiline uuringandispositiivseleiukopsuTB-le, millepõhjustanudM.tuberculosisoli resistentne vähemalt rifampitsiini suhtesning lisaks oli või ei olnud resistentne isoniasiidi ja/või teise rea süstitavate ravimite või fluorokinoloonide (kuid mitte mõlema) suhtes.
Patsiendid randomiseeriti ühte neljast ravirühmast: RühmA (N=32),paikselt kasutatav ravi vastavalt WHO 2011.aasta ravijuhendile soovitatava kestusega 20kuud RühmB (N=202), 40-nädalane kontrollrühma ravi moksifloksatsiini või levofloksatsiini, klofasimiini, etambutooli, pürasiinamiidiga, lisaks süstitava kanamütsiini, suures annuses isoniasiidi ja protioonamiidiga esimesel 16nädalal (intensiivne faas) RühmC (N=211), 40-nädalanetäielikult suukaudne raviSIRTURO, levofloksatsiini, klofasimiini, etambutooli japürasiinamiidiga, lisaks suuresannusesisoniasiidi ja protioonamiidiga esimesel 16nädalal (intensiivne faas) RühmD (N=143), 28-nädalane ravi, mis sisaldab SIRTURO’t, levofloksatsiini, klofasimiinija pürasiinamiidi, lisakssüstitava kanamütsiini ja suuremate isoniasiidi annustega esimesel 8nädalal(intensiivne faas) SIRTURO’t manustati 400mg üks kord ööpäevas esimesel2nädalal ja 200mg 3korda nädalas järgmise 38nädala (rühmC) või 26nädala (rühmD)jooksul.Kõigis rühmades oli lubatud raviskeemi muuta vastavalt uurijaotsusele.Uuringu rühmadesseA jaDkaasamine lõpetati enneaegselt, sest TB standardravi oli muudetud.
Põhieesmärk oli hinnata, kas nende patsientide osakaal, kes saavutasid 76.nädalal soodsa efektiivsustulemuse rühmasC, ei olnudhalvem kui rühmasB. Esmase efektiivsuse tulemusnäitaja mõõdik oli soodsa tulemusega patsientide osakaal76.nädalal. Soodsat tulemust 76.nädalal määratleti kui vähemalt 2järjestikust negatiivset tulemust mikrobioloogilisel külvil koos ebasoodsa tulemuse puudumisega. Ebasoodsad tulemused 76.nädalal hõlmasidkliiniliselt olulisimuutusiravis,
üldsuremust, vähemalt 1positiivsetvastust2viimasele mikrobioloogilisele külvile või mikrobioloogilise külvi vastuse puudumist76.nädala aknas.
Uuringu üldpopulatsioonist(N=588) 59,9% olid mehed, vanuse mediaan oli32,7aastat, 47,3% olid asiaadid, 36,6% mustanahalised, 16,2% europiidsest rassist ja16,5% samaaegse HIV-infektsiooniga. Enamikul patsientidest olid kavernid(73,1%), neist mitu kaverni oli55,3%-l patsientidest. Neist 543-st esmase efektiivsuspopulatsiooni (mITT populatsioon, määratletud kui patsiendid, kellel oli M.tuberculosis’e mikrobioloogilise külvi positiivne tulemus sõeluuringu või randomiseerimise ajal) patsientidest12,5%-l olidpatsientideM. tuberculosis’e isolaadid resistentsed rifampitsiini suhtes, kuid tundlikud isoniasiidi suhtes,76,4%-l resistentsed vähemalt rifampitsiini ja isoniasiidi suhtes,ning 11%-l resistentsed rifampitsiini, isoniasiidi ja kas teise rea süstitava ravimi või fluorokinoloonide suhtes.
Tabelis4on näidatud soodsa või ebasoodsa tulemusega patsientide osakaal76.nädalal uuringu STREAM2.osas(IIIfaas).Soodsa tulemusega osalejate osakaal 76.nädalal oli 82,7% rühmasC, võrreldes71,1%-ga rühmasB. Mõlemas rühmas oli ebasoodsa tulemuse peamiseks põhjuseks määratud raviskeemi pikendamine või muutmine. Uuringutpiiras selle avatud ülesehitus; ravi ebaõnnestumise, kordumise või tõsise toksilisuse korral oli lubatud teha määratud raviskeemis muudatusi.
Tabel4: UuringuSTREAM 2.osa(IIIfaasi uuring)põhianalüüs Soodsa tulemusega 76.nädalal 162 (82,7) 133 (71,1) n (%)
Ebasoodsa tulemusega 76.nädalal 34 (17,3) 54 (28,9) n (%) Ebasoodsa tulemuse põhjused 76.nädalanic Ravi modifitseerimine või pikendamine 16 (8,2) 43 (23,0) Puuduvad külvivastused 76.nädala aknas 12 (6,1%) 7 (3,7) Surnud 76.nädalaks 5 (2,6) 2 (1,1) Vähemalt üks kahest külvist positiivse vastusega 1 (0,5) 2 (1,1) 76.nädalal mITT=modifitseeritud ravikavatsuslik a Rühm C, 40-nädalane täielikult suukaudne ravi SIRTURO, levofloksatsiini, klofasimiini, etambutooli ja pürasiinamiidiga, lisaks suuresannusesisoniasiidi ja protioonamiidiga esimesel 16nädalal (intensiivne faas). b Rühm B, 40-nädalane kontrollrühma ravi moksifloksatsiini või levofloksatsiini, klofasimiini, etambutooli, pürasiinamiidiga, lisaks süstitava kanamütsiini, suures annuses isoniasiidi ja protioonamiidiga esimesel 16nädalal (intensiivne faas). c Patsiendid klassifitseeriti vastavalt esimesele sündmusele, mis muutis patsiendi tulemuse ebasoodsaks.Kõigist 76.nädalal ebasoodsa tulemusega patsientidest kontrollrühmas oli 29.patsiendil muudetud neile määratud ravi, mis sisaldas SIRTURO’t osana päästvast raviskeemist. Surmajuhtude esinemissagedus oli ravirühmade vahel sarnane kuni 132.nädalani. 40-nädalases SIRTUROrühmas suri 11/211(5,2%)patsienti; kõige sagedam surmapõhjus oli seotud TB-ga (5patsienti). 40-nädalases aktiivse kontrolli rühmas suri 8/202(4,0%)patsienti, sh 4patsienti 29-st, kes said SIRTURO’t osana päästvast ravist; kõige sagedam surma põhjus oli seotud respiratoorse patoloogiaga. Fataalsete kõrvaltoimete osakaalukohandatud erinevus 40-nädalase SIRTUROrühma ja 40-nädalase aktiivse kontrolli rühma vahel oli 1,2% [95% CI (-2,8%; 5,2%)]. Lapsed
SIRTURO farmakokineetikat, ohutust ja taluvust kasutamisel koos baasraviskeemiga hinnati uuringus C211, mis oli üheharuline avatudpaljude kohortidegaIIfaasi uuring45patsiendil, kellel oli kinnitatud või tõenäoline vähemalt rifampitsiini suhtes resistentse M. tuberculosis’e poolt põhjustatud kopsu TB.
Lapsed (12-aastased kuni alla 18-aastased) Viieteistkümnepatsiendimediaannevanus oli 16aastat (vahemik: 14kuni 17aastat), kehakaal 38...75kg, uuritavatest 80% olid naissoost, 53% mustanahalised, 33% europiidsest rassistja 13% asiaadid.Patsiendidpidid saamaraviSIRTURO’ga vähemalt 24nädalatmanustatuna400mg üks kord ööpäevas esimese kahe nädala jooksul ning200mg kolm korda nädalas järgneva22nädala jooksul, kasutades 100mgtablette.
Ravieelselt kopsu TB MGIT-külvipositiivse tulemusega patsientide alarühmas saavutatiSIRTURO’t sisaldavaraviskeemiga 24.nädalakskülvi muutuminenegatiivseks87,5%-l (7/8 hinnatava MGIT-külvigapatsiendist)patsientidest, mis püsis 120.nädalal.
Lapsed (5-aastased kuni alla 12-aastased) Viieteistkümne patsiendi mediaanne vanus oli 7aastat (vahemik5kuni 10aastat), kehakaal 14...36kg, uuritavatest oli 60% naissoost, 60% mustanahalised, 33% valgedja 7% asiaadid.Patsiendidpidid saama raviSIRTURO’gavähemalt 24nädalatmanustatuna200mg üks kord ööpäevas esimese kahe nädala jooksul ning 100mg kolm korda nädalas järgneva 22nädala jooksul, kasutades 20mgtablette.
Ravieelselt kopsuTB MGIT-külvi positiivse tulemusega patsientide alarühmas saavutati SIRTURO’t sisaldavaraviskeemiga 24.nädalaks külvi muutumine negatiivseks 100%-l (3/3hinnatava MGIT-külvigapatsiendist)patsientidest, mis püsis 120.nädalal.
Lapsed (2-aastased kuni alla 5-aastased) Viieteistkümne patsiendi mediaanne vanus oli 3,8aastat (vahemik2,0kuni 4,9aastat), kehakaal 10...16kg, uuritavatest 47% olidnaissoost, 27% mustanahalisedja 73% asiaadid.Patsiendidpidid saama raviSIRTURO’gavähemalt 24nädalatmanustatuna 80…120mg üks kord ööpäevas esimese kahe nädala jooksul ning 40…60mg kolm korda nädalas järgneva 22nädala jooksul, kasutades 20mg tablette.
Sellel ühel patsiendil, kellel oli ravieelselt kopsu TB MGIT-külvi positiivne tulemussaavutati SIRTURO’tsisaldavaraviskeemiga 24.nädalaks külvi muutumine negatiivseks(1/1hinnatava MGIT-külvigapatsiendist), mis püsis 120.nädalal.
Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada SIRTURO’galäbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta vähemalt rifampitsiini ja isoniasiidi suhtes resistentse M. tuberculosis’e ravi korral(teave lastel kasutamise kohta: vt lõik4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Bedakviliini farmakokineetilisi omadusi on hinnatud tervetel täiskasvanutel ning 2-aastastel ja vanematelaktiivse TB-gapatsientidel. Vähemalt rifampitsiini ja isoniasiidi suhtes resistentse M. tuberculosis’e poolt põhjustatud kopsu TB-gapatsientidel oli ekspositsioon bedakviliinile madalam kui tervetel täiskasvanutel.
Kopsu TB-ga täiskasvanud patsientidel olid pärast 400mg bedakviliini manustamist üks kord ööpäevas 2nädala jooksul keskmine(SD) C ja AUC , ng∙h/ml,bedakviliini puhul vastavalt 3060(1124)ng/mlja 41510(15064)ng∙h/ml ning M2 metaboliidi puhul326(135)ng/mlja 7267(3029)ng∙h/ml.Pärast 200mg bedakviliini manustamist kolm korda nädalas 38nädala jooksul olid keskmine(SD) C ja AUC , ng∙h/ml,bedakviliini puhul vastavalt1787(666)ng/mlja 168376(74476)ng∙h/ml ning M2betaboliidi puhul246(103)ng/mlja 39540 (17220)ng∙h/ml. Imendumine Maksimaalsed kontsentratsioonid vereplasmas (C ) saabuvad tüüpiliselt ligikaudu 5tundi pärast annustamist. C ja vereplasma aja-kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suurenesid max proportsionaalselt kuni 700mg ühekordse annusenija 400mg-niüks kord ööpäevas14päeva jooksul. Bedakviliini manustamine koos toiduga suurendas suhtelist biosaadavust ligikaudu kaks korda
võrreldes tühja kõhuga manustamisega.Seega tuleb bedakviliini võtta koos toiduga, et parandada ravimi suukaudset biosaadavust.
Jaotumine
Kõigil testitud liikidel, sh inimestel on bedakviliini seonduvus vereplasma proteiinidega>99,9%. Aktiivse metaboliidi M2 seonduvus vereplasmavalkudegaon inimestel vähemalt 99,8%. Loomadel jaotuvad bedakviliin ja M2 ulatuslikult enamikku kudedest, kuid ajukoes onjaotumine siiski vähene.
Biotransformatsioon
CYP3A4 onpeamine CYP isoensüüm, mis osalebinvitrobedakviliini metabolismis ja M2 moodustumisesja metabolismis.
Bedakviliin ei inhibeeri invitroolulisel määral ühegi testitud CYP450 ensüümi aktiivsust (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 ja CYP4A) ja ei indutseeri CYP1A2, CYP2C9egaCYP2C19aktiivsust.
Bedakviliin ja M2 ei olnud P-gp substraadid invitro. Bedakviliin oli invitronõrk OCT1, OATP1B1 ja OATP1B3substraat, samas kui M2 ei olnud. Bedakviliin ei olnud MRP2 ja BCRP substraat invitro. Bedakviliin ja M2 ei inhibeerinud invitroP-gp transportvalke OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 ja MATE2 kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides.Ühes invitro uuringus näidati bedakviliini potentsiaali pärssida BCRP-d kontsentratsioonide juures, mis saabuvad soolestikus pärast ravimi suukaudset manustamist. Selle leiu kliiniline tähendus on teadmata.
Eritumine
Prekliiniliste uuringute aluselelimineerub põhiline osa manustatud annusest väljaheitega. Kliinilistes uuringutes moodustas muutumatu bedakviliini renaalne eritumine <0,001% annusest. See näitas, et muutumatu toimeaine renaalne eritumine on vähetähtis. C saavutamise järel vähenevad bedakviliini kontsentratsioonid trieksponentsiaalselt. Nii bedakviliini kuiM2keskmine terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaegonligikaudu 5kuud(vahemikus2kuni8kuud). See pikk terminaalne eliminatsioonifaas peegeldab tõenäoliselt bedakviliini ja M2 aeglast vabanemist perifeersetest kudedest. Patsientide erirühmad Maksakahjustus SIRTURO ühekordse annuse uuring8mõõduka maksakahjustusega osalejal (Child-Pugh B) näitas, et bedakviliini ja M2 ekspositsioonid(AUC ) olid 19% väiksemad võrreldes tervete osalejatega. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientide puhul ei peeta annuse kohandamist vajalikuks. Bedakviliini ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik4.2). Neerukahjustus SIRTURO’t on uuritud peamiselt normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Muutumatu bedakviliini renaalne eritumine on ebaoluline (<0,001%).
Populatsiooni farmakokineetika analüüs 200mg SIRTURO’t kolm korda nädalas saanud tuberkuloosipatsientidel näitas, et kreatiniini kliirens (vahemikus 40kuni 227ml/min) ei mõjutanud bedakviliini farmakokineetilisi omadusi. Seetõttu võibeeldada, et kerge või mõõdukas neerukahjustus ei oma kliiniliselt olulist mõju bedakviliini ekspositsioonile. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30ml/min) või hemodialüüsi/peritoneaaldialüüsi vajavatel lõppstaadumis neeruhaigusega patsientidel võivad bedakviliini kontsentratsioonid siiski suureneda tänu muutustele toimeaine imendumises, jaotumises ja metabolismis, mille põhjuseks on neerufunktsiooni kõrvalekalded. Et bedakviliin seondub suurel määral vereplasmavalkudele, siis on ebatõenäoline, et see elimineeruks olulisel määral vereplasmast hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi ajal.
Lapsed Lastel vanuses 2aastat kuni <18aastat, kes saavad ravi soovitatud kehakaalul põhineva annustamisskeemi alusel,on eeldatavadkeskmised(90% eeldatav intervall)bedakviliini kontsentratsioonidvereplasmas (AUC ) 24.nädalaljärgmised: 7kg kuni <15kg: 123μg∙h/ml (49,4 kuni 307μg∙h/ml) 15kg kuni <30 kg: 152μg∙h/ml (54,3 kuni 313μg∙h/ml) 30kuni 40kg: 229µg∙h/ml (68,0 kuni 484μg∙h/ml) Üle 40kg: 165μg∙h/ml (51,2 kuni 350μg∙h/ml) Täiskasvanutel oli eeldatav keskmine bedakviliini kontsentratsioon vereplasmas (AUC ) 24.nädalal 127µg∙h/ml (90% eeldatav intervall: 39,7kuni 249µg∙h/ml). Alla 2-aastastel või vähem kui7kg kaaluvatel lastelei ole SIRTURO farmakokineetikat välja selgitatud.
Eakad patsiendid Populatsiooni farmakokineetika analüüs SIRTURO’ga ravi saanud tuberkuloosipatsientidelei näidanud vanuse mõju bedakviliini farmakokineetikale.
Viiel patsiendil vanuses 65kuni 69aastat oli bedakviliini süsteemne ekspositsioon sarnane teistel täiskasvanutel täheldatuga.
Rass Populatsiooni farmakokineetika analüüs SIRTURO’ga ravi saanud tuberkuloosipatsientidel näitas, et mustanahalistel patsientidel oli bedakviliini ekspositsioon väiksem kui teistesse rassikategooriatesse kuuluvatel patsientidel. See bedakviliini madalam ekspositsioonmustanahalistel patsientidel ei seostunud kliinilistes uuringutes väiksema efektiivsusega ning annust ei ole vaja kohandada.
Sugu Populatsiooni farmakokineetika analüüs SIRTURO’ga ravi saanud tuberkuloosipatsientidel ei toonud esile kliiniliselt olulisi erinevusi meeste ja naiste ekspositsioonide vahel.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Bedakviliini toksilisuse uuringudloomadel kestsid hiirtel kuni 3kuud, rottidel kuni 6kuud ja koertel kuni 9kuud. Bedakviliiniekspositsioon (AUC) vereplasmas oli rottide ja koerte puhul samaväärne inimesel täheldatuga. Bedakviliini seostati mõjuga sihtorganitele, mis hõlmas monotsüütilis- fagotsüütilist süsteemi (MPS), skeletilihaseid, maksa, magu, pankreast ja südamelihast.Kliiniliselt jälgiti kõikineid toksilisi toimeid, välja arvatud toime MPS-le. Kõigilliikidel täheldati MPS puhul pigmendiladestusi ja/või vahutavaid makrofaagemitmetes kudedes, mis on kooskõlas fofolipidoosiga. Fosfolipidoosi tähtsus inimestel on teadmata.Enamus täheldatud muutustest ilmnes pärast pikemaajalist igapäevast annustamist ja selle tagajärjel toimeaine kontsentratsioonide suurenemist vereplasmas ja kudedes. Pärast ravi lõpetamist toimus kõigi toksilisuse märkide puhul vähemalt osaline kuni hea paranemine. Rottide kartsinogeensuse uuringus ei põhjustanud bedakviliini suured annused (20mg/kg ööpäevas isas-ja 10mg/kg ööpäevas emasloomadele) raviga seotud kasvajate esinemissageduse suurenemist. Võrreldes ekspositsioonidega (AUC), mida täheldati bedakviliini IIfaasi uuringuteskopsu TB-ga patsientidel, olid rottide ekspositsioonid (AUC)suurte annustekorral järgmised: bedakviliinipuhul isasloomadel sarnased ja emasloomadel 2korda kõrgemad ning M2puhulisasloomadel 3korda kõrgemad ja emasloomadel 2korda kõrgemad.
Invitroja invivogenotoksilisuse testid näitasid, et bedakviliinili ei ole mutageenset ja klastogeenset toimet.
Bedakviliin ei omanud toimet emaste rottide fertiilsusele. Fertiilsuse uuringus 24isasestrotist, kellele manustati bedakviliini suuri annuseid, ei õnnestunud järglasisaada 3isendil. Nendel loomadel
täheldati normaalset spermatogeneesi ja normaalset spermatosoidide hulka munandimanustes. 6-kuulise ravi järel bedakviliiniga ei leitud struktuurseid kõrvalekaldeid testistes ega munandimanustes. Rottidel ja küülikutel ei leitud bedakviliini kasutamisega seoud toimeid arengutoksilisuse parameetritele. Vastavad ekspositsioonid vereplasmas (AUC) olid rottidel inimestega võrreldes kahekordsed. Pre-ja postnataalse arengu uuringus ei täheldatud rottidel kõrvaltoimeid emaslooma vereplasma ekspositsioonidel (AUC), mis olid sarnased inimeste ekspositsioonile ja järglaskonna ekspositsioonide korral, mis ületasid kolmekordselt ekspositsiooni täiskasvanud inimestel. Emasloomade ravi bedakviliiniga ei mõjutanud ühelgi annusetasemel F1 põlvkonna loomade seksuaalset küpsemist, käitumuslikku arengut, paaritumiskäitumist, fertiilsuse ja reproduktiivsuse määrasid. Suureannuselistes rühmades täheldati järglaskonna väiksematkehakaalu laktatsiooni perioodil pärast bedakviliiniga kokkupuutumistrinnapiima kaudu, misei olnud inutero ekspositsiooni tagajärg.Bedakviliini kontsentratsioonid rinnapiimas olid 6kuni12korda kõrgemad maksimaalsest kontsentratsioonist emaslooma vereplasmas.
Juveniilseterottide toksilisuseuuringus oli täheldatavatkahjulikku toimet mitteavaldavtase (NOAEL, no observed adverse effect level) 15mg/kg ööpäevas(maksimaalne annus 45mg/kg ööpäevas),võttes aluseksdifuusse põletiku ja/või skeletilihaste (pöörduva), söögitoru (pöörduva) ja keele (pöörduva) degeneratsiooni, maksa (pöörduva) hüpertroofia ja kortikomedullaarse renaalse mineralisatsiooni (osaline taastumine isasloomadel ja taastumise puudumine emasloomadel 8nädala jooksul pärast ekspositsiooni lõppu) leiud. NOAEL vastab vereplasma AUC väärtustele 13,1ja 35,6µg∙h/ml bedakviliini (~0,7x kliiniline annus) ning 10,5ja 16,3µg∙h/ml bedakviliini N-monodesmetüülmetaboliidi (M2) puhul vastavalt isas-ja emasloomadel (~1,8x kliiniline annus). Keskkonnariski hindamine
Keskkonnariski hindamise uuringud on näidanud, et bedakviliinil on potentsiaal olla püsiv, bioakumuleeruv ja toksiline keskkonnale(vt lõik6.6).
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
SIRTURO 20mg tablett Mikrokristalliline tselluloos Krospovidoon Kolloidne veevaba ränidioksiid Hüpromelloos Polüsorbaat20 Naatriumstearüülfumaraat SIRTURO 100mg tablett Laktoosmonohüdraat Maisitärklis Hüpromelloos Polüsorbaat20 Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
SIRTURO 20mg tabletid
- 3aastat.
SIRTURO 100mg tabletid
- 3aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.
SIRTURO 20mg tabletid Hoida originaalpakendis, hoida mahuti tihedalt suletult, valguse ja niiskuse eest kaitstult. Ärge eemaldage desikandipakikest.
SIRTURO 100mg tabletid Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
SIRTURO 20mg tabletid Valge läbipaistmatu suure tihedusegapolüetüleenist (HDPE) pudel lastekindla polüpropüleenist (PP) korgiga, millel on alumiiniumist induktsioontihend.Iga pudel sisaldab 60tabletti ja silikageelist desikandipakikest.
SIRTURO 100mg tabletid Valge HDPE pudel, millel on alumiiniumist induktsioontihendiga lastekindel PPkork, sisaldab 188tabletti.
Karbis on 4läbisurutavat blisterriba(igasribapakendison 6tabletti). Tabletid on alumiinium/alumiinium fooliumist blistrites.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseksja käsitlemiseks
See ravim võib kujutada ohtu keskkonnale(vt lõik5.3). Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele(vt lõik5.3).
SIRTURO 20mg tablette saab manustada ka toitmissondi kaudu(8French või suurema mõõduga) järgmisel viisil: Dispergeeridakuni 5tabletti 50ml karboniseerimata vees ja segadahoolikalt. Segu peab olema valge või peaaegu valge, selles võib näha osakesi. Manustada kohe toitmissondi kaudu. Korrata järgmiste tablettidega, kuni soovitud kogus on saavutatud. Loputada läbi veel 25ml veega, veendumaks, et ettevalmistusnõu võitoitmissondi külgeeijää tabletijääke. Manustada koos toiduga.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Janssen-CilagInternationalNV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/13/901/001 EU/1/13/901/002 EU/1/13/901/003
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 5.märts2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21.november2023
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
PP.KK.202A
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress
Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia
B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt Ilisa: Ravimiomaduste kokkuvõte, lõik4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada: Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISKARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
SIRTURO20mg tabletid bedaquilinum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Igatablett sisaldab bedakviliinfumaraati koguses, mis vastab 20mg bedakviliinile.
3. ABIAINED
Lisainfot vt pakendi infolehest.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
60tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendiinfolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida originaalpakendis, hoida mahuti tihedalt suletult, valguse ja niiskuse eest kaitstult. Ärge eemaldage desikandipakikest.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
See ravim võib kujutada ohtu keskkonnale. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitadavastavalt kohalikele nõuetele.
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Janssen CilagInternationalNV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/13/901/003
13. PARTII NUMBER
Partii nr
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
sirturo 20mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
PUDELI SILT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
SIRTURO 20mg tabletid bedaquilinum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga tablett sisaldab bedakviliinfumaraati koguses, mis vastab 20mg bedakviliinile.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORMJA PAKENDI SUURUS
60tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida originaalpakendis, hoida mahuti tihedalt suletult, valguse ja niiskuse eest kaitstult. Ärge eemaldage desikandipakikest.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
See ravim võib kujutada ohtu keskkonnale. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Janssen CilagInternationalNV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/13/901/003
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISKARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
SIRTURO100mg tabletid bedaquilinum
2. TOIMEAINE(TE)SISALDUS
Igatablett sisaldab bedakviliinfumaraati koguses, mis vastab 100mg bedakviliinile.
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisainfot vt pakendi infolehest.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
188tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
See ravim võib kujutada ohtu keskkonnale. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Janssen Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/13/901/001
13. PARTII NUMBER
Partii nr
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
sirturo 100mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD
Lisatud on2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
PUDELI SILT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
SIRTURO 100mg tabletid bedaquilinum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga tablett sisaldab bedakviliinfumaraati koguses, mis vastab 100mg bedakviliinile.
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosmonohüdraati.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
188tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoidaoriginaalpakendis, valguse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
See ravim võib kujutada ohtu keskkonnale. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Janssen Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/13/901/001
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISKARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
SIRTURO 100mg tabletid bedaquilinum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga tablett sisaldab bedakviliinfumaraati koguses, mis vastab 100mg bedakviliinile.
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisainfot vt pakendi infolehest.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
24tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADIVÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
See ravim võib kujutada ohtukeskkonnale. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Janssen Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/13/901/002
13. PARTII NUMBER
Partii nr
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
sirturo 100mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL
BLISTER
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
SIRTURO 100mg tabletid bedaquilinum
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
Janssen-Cilag International NV