Selincro

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Selincro 18 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 18,06 mg nalmefeeni (vesinikkloriiddihüdraadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine:

üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 60,68 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Valge ovaalne kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett 6,0 x 8,75 mm, mille ühele küljele on

pressitud „S“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Selincro on näidustatud alkoholitarbimise vähendamiseks alkoholisõltuvusega täiskasvanud

patsientidel, kellel on kõrge alkoholitarbimise riskitase WHO järgi (ingl drinking risk level, DRL) [vt

lõik 5.1] ilma füüsiliste võõrutusnähtudeta ning kes ei vaja kohest detoksikatsiooni.

Selincro’t tohib määrata ainult koos pideva psühhosotsiaalse toetusega, mille eesmärk on kindlustada

ravijärgimus ja vähendada alkoholitarbimist.

Selincro kasutamist tohib alustada ainult patsientidel, kellel on jätkuvalt kõrge alkoholitarbimise

riskitase kaks nädalat pärast esialgset hindamist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Esimesel visiidil tuleb hinnata patsiendi kliinilist seisundit, alkoholisõltuvust ja alkoholitarbimise taset

(patsiendi küsitluse põhjal). Seejärel tuleb paluda patsiendil kirja panna alkoholitarbimine umbes kahe

nädala jooksul.

Järgmisel visiidil võib Selincro kasutamist alustada patsientidel, kellel püsis kahenädalase perioodi

jooksul kõrge alkoholitarbimise riskitase (vt lõik 5.1), koos psühhosotsiaalse toetusega, mille eesmärk

on kindlustada ravijärgimus ja vähendada alkoholitarbimist.

Kesksetes uuringutes täheldati suurimaid edusamme esimese 4 nädala jooksul. Patsiendi ravivastust ja

farmakoteraapia jätkamise vajadust tuleb hinnata regulaarselt (näiteks kord kuus) (vt lõik 5.1). Arst

peab jätkuvalt hindama patsiendi edusamme alkoholitarbimise vähendamisel, samuti üldist

toimetulekut, ravijärgimust ja võimalike kõrvaltoimete esinemist. Kliinilised andmed Selincro

kasutamise kohta randomiseeritud kontrollitud tingimustes on saadud 6...12 kuu jooksul. Ettevaatlik

peab olema Selincro määramisel rohkem kui üheks aastaks.

Selincro’t võetakse vajaduse korral: iga päev, kui patsient tajub alkoholi tarvitamise ohtu, tuleb võtta

üks tablett, eelistatavalt 1...2 tundi enne eeldatavat alkoholitarbimise aega. Kui patsient on alustanud

alkoholi tarvitamist ilma Selincro’t võtmata, peab ta võtma ühe tableti niipea kui võimalik.

Selincro maksimaalne annus on üks tablett päevas. Selincro’t võib võtta koos toiduga või ilma (vt

lõik 5.2).

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid (65-aastased ja vanemad)

Nendel patsientidel ei soovitata annust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei soovitata annust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei soovitata annust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Selincro ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed

puuduvad (vt lõik 5.1).

Manustamisviis

Selincro on ette nähtud suukaudseks manustamiseks.

Õhukese polümeerikattega tablett tuleb neelata tervelt.

Õhukese polümeerikattega tabletti ei tohi poolitada ega purustada, sest otsesel kokkupuutel nahaga

võib nalmefeen põhjustada naha sensibiliseerumist (vt lõik 5.3).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Opiaadi tüüpi valuvaigisteid kasutavad patsiendid.

Praegu esineva või hiljuti esinenud opiaatsõltuvusega patsiendid.

Patsiendid, kellel esinevad ägedad opiaadi võõrutusnähud.

Patsiendid, kellel kahtlustatakse hiljutist opiaatide kasutamist.

Raske maksakahjustusega (Child-Pugh klassifikatsiooni järgi) patsiendid.

Raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus <30 ml/min/1,73 m2) patsiendid.

Patsiendid, kellel on hiljuti olnud äge alkoholi võõrutussündroom (sh hallutsinatsioonid, krambid ja

delirium tremens).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Selincro ei ole mõeldud kasutamiseks patsientidele, kelle ravieesmärk on kohene abstinents.

Abstinentsi saavutamisele eelnev vahepealne eesmärk on alkoholitarbimise vähendamine.

Opiaatide manustamine

Erakorralises olukorras, kui Selincro’t võtvale patsiendile peab manustama opiaate, võib soovitud

toime saavutamiseks vajalik opiaadi kogus olla tavalisest suurem. Patsienti tuleb hoolikalt jälgida

opiaadi manustamise tagajärjel tekkida võiva hingamisdepressiooni sümptomite ning muude

kõrvaltoimete suhtes.

Kui on vajalik opiaatide erakorraline manustamine, tuleb annust alati individuaalselt tiitrida. Kui

vajalikud on ebaharilikult suured annused, peab patsienti hoolikalt jälgima.

Selincro manustamine tuleb ajutiselt katkestada üheks nädalaks enne eeldatavat opiaatide kasutamist,

näiteks kui opiaatvaluvaigisteid võidakse kasutada plaanilise operatsiooni ajal.

Kui tekib vajadus kasutada opiaate, peab patsient olema teadlik, et tähtis on arsti teavitada sellest,

millal ta viimati manustas Selincro’t.

Ettevaatlik peab olema opiaate sisaldavate ravimite (näiteks köharavimid, valuvaigistid (vt lõik 4.5))

kasutamisel.

Kaasuvad haigused

Psühhiaatrilised häired

Kliinilistes uuringutes on teatatud psühhiaatrilistest toimetest (vt lõik 4.8). Kui patsiendil tekivad

psühhiaatrilised sümptomid, mis ei ole seotud Selincro-ravi alustamisega ja/või mis ei ole mööduvad,

peab raviarst kaaluma sümptomite muid võimalikke põhjuseid ning hindama Selincro’ga ravi

jätkamise vajadust.

Selincro kasutamist ei ole uuritud ebastabiilse psühhiaatrilise haigusega patsientidel. Ettevaatlik peab

olema Selincro määramisel patsientidele, kellel esineb kaasuv psühhiaatriline haigus, näiteks

depressioon.

Krambiseisundid

Krambiseisundite (sh alkoholi võõrutusega seotud krampide) anamneesiga patsientidel on ravimi

kasutamise kogemus vähene.

Nendel patsientidel peab alkoholitarbimise vähendamisele suunatud ravi alustamisel olema ettevaatlik.

Neeru- või maksakahjustus

Selincro metaboliseerub ulatuslikult maksas ja eritub peamiselt uriiniga. Seetõttu peab olema

ettevaatlik Selincro määramisel kerge või mõõduka maksa- või neerukahjustusega patsientidele,

näiteks vajalik on sagedasem jälgimine.

Ettevaatlik peab olema Selincro määramisel patsientidele, kellel on suurenenud ALAT või ASAT

aktiivsus (>3x üle normivahemiku ülempiiri), sest need patsiendid ei saanud osaleda kliinilistes

uuringutes.

Eakad patsiendid (65-aastased ja vanemad)

Alkoholisõltuvusega 65-aastastelt ja vanematelt patsientidelt Selincro kasutamise kohta saadud

kliinilisi andmeid on piiratud hulgal.

Selincro määramisel 65-aastastele või vanematele patsientidele peab olema ettevaatlik (vt lõigud 4.2

ja 5.2).

Muu

Ettevaatlik peab olema Selincro manustamisel koos tugeva UGT2B7 inhibiitoriga (vt lõik 4.5).

Laktoos

Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus,

laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vivo ravimite koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud.

In vitro uuringute põhjal ei ole oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid nalmefeeni või selle

metaboliitide ja samaaegselt manustatavate ravimite vahel, mis metaboliseeruvad kõige sagedasemate

CYP450 ja UGT ensüümide või rakumembraani transporterite vahendusel. Manustamisel koos

ravimitega, mis on tugevad ensüümi UGT2B7 inhibiitorid (näiteks diklofenak, flukonasool,

medroksüprogesteroonatsetaat, meklofenaamhape), võib oluliselt suureneda nalmefeeni plasma

kontsentratsioon. Ravimi kasutamisel aeg-ajalt ei ole probleeme oodata, ent kui alustatakse pikaajalist

samaaegset ravi tugeva UGT2B7 inhibiitoriga, ei saa välistada ravimi taseme võimalikku suurenemist

(vt lõik 4.4). Vastupidiselt võib UGT indutseerija (näiteks deksametasoon, fenobarbitaal, rifampitsiin,

omeprasool) samaaegne manustamine viia nalmefeeni subterapeutiliste kontsentratsioonide tekkeni.

Kui Selincro’t võetakse koos opioidretseptorite agonistidega (näiteks teatud tüüpi köharohud ja

külmetuse ravimid, teatud kõhulahtisuse vastased ravimid ja opiaadi tüüpi valuvaigistid), ei pruugi

ravi opioidretseptorite agonistiga olla tõhus.

Puuduvad kliiniliselt olulised farmakokineetilised koostoimed nalmefeeni ja alkoholi vahel. Pärast

nalmefeeni manustamist näib tekkivat vähene kognitiivse ja psühhomotoorse funktsiooni häire. Kuid

koosmanustatud nalmefeeni ja alkoholi toime ei ületanud nimetatud ainete üksinda manustamisel

tekkivate toimete summat.

Alkoholi ja Selincro samaaegne manustamine ei hoia ära alkoholi joovastavat toimet.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Nalmefeeni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui

300 raseda andmed).

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Selincro’t ei ole soovitav kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et nalmefeen

või tema metaboliidid erituvad piima (vt lõik 5.3). Ei ole teada, kas nalmefeen eritub inimese

rinnapiima.

Riski vastsündinutele ja imikutele ei saa välistada.

Rinnaga toitmise katkestamine või Selincro-ravi katkestamine ja lõpetamine tuleb otsustada arvestades

imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Fertiilsusuuringutes rottidel ei täheldatud nalmefeeni toimet fertiilsusele, paaritumisele, tiinusele või

sperma omadustele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Nalmefeeni toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Selincro võib kõrvaltoimetena põhjustada iiveldust, pearinglust, unetust ja peavalu. Enamik nendest

kõrvaltoimetest olid kerged või keskmise raskusega, ilmnesid ravi alguses ning kestsid lühikest aega.

Selincro’l ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes on nalmefeeni kasutanud üle 3000 patsiendi. Kõikidest kliinilistest uuringutest

saadud ohutusandmed on üldiselt ühesugused.

Tabelis 1 toodud kõrvaltoimete esinemissagedused arvutati kolme randomiseeritud, topeltpimeda,

platseebokontrollitud uuringu põhjal, kus osalesid alkoholisõltuvusega patsiendid (1144 patsienti

kasutasid vajaduse korral Selincro’t ja 797 patsienti platseebot).

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid iiveldus, pearinglus, unetus ja peavalu. Enamik nendest

kõrvaltoimetest olid kerged või keskmise raskusega, ilmnesid ravi alguses ning kestsid lühikest aega.

Kliinilistes uuringutes kirjeldati segasusseisundit ning harva hallutsinatsioone ja dissotsiatsiooni.

Enamik nendest kõrvaltoimetest olid kerged või keskmise raskusega, ilmnesid ravi alguses ja kestsid

lühikest aega (mõnest tunnist mõne päevani). Enamik nendest kõrvaltoimetest taandusid ravi

jätkamisel ning need ei tekkinud uuesti ravimi korduval manustamisel. Kuigi need kõrvaltoimed olid

üldjuhul lühiajalised, võivad need olla alkohoolse psühhoosi, alkoholi võõrutussündroomi või kaasuva

psühhiaatrilise haiguse ilmingud.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt

(≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000) või teadmata (ei saa

hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1 Kõrvaltoimete esinemissagedused

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Söögiisu vähenemine

Psühhiaatrilised häired

Väga sage Unetus

Sage Unehäired

Segasusseisund

Rahutus

Libiido langus (sh libiido kadu)

Teadmata Hallutsinatsioonid (sh kuulmis-,

puute-, nägemis- ja somaatilised

hallutsinatsioonid)

Dissotsiatsioon

Närvisüsteemi häired

Väga sage Pearinglus

Peavalu

Sage Somnolentsus

Treemor

Tähelepanuhäire

Paresteesia

Hüpesteesia

Südame häired

Sage Tahhükardia

Südamepekslemine

Seedetrakti häired

Väga sage Iiveldus

Sage Oksendamine

Suukuivus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Liighigistamine

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Sage Lihasspasmid

Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

Sage Väsimus

Asteenia

Halb enesetunne

Ebanormaalne enesetunne

Uuringud Sage Kehakaalu langus

4.9 Üleannustamine

Uuringus, kus osalesid patoloogilise hasartmängurluse diagnoosiga patsiendid, uuriti nalmefeeni kuni

90 mg päevaannuste kasutamist 16 nädala jooksul. Uuringus, kus osalesid interstitsiaalse tsüstiidiga

patsiendid, said 20 patsienti rohkem kui 2 aasta jooksul 108 mg nalmefeeni päevas. Nalmefeeni

ühekordse 450 mg annuse manustamise järgselt ei ole kirjeldatud vererõhu, südame löögisageduse,

hingamissageduse ega kehatemperatuuri muutusi.

Nimetatud olukordades ei täheldatud ebaharilikku kõrvaltoimete profiili, kuid kogemus on piiratud.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ja rakendada sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: muud närvisüsteemi ravimid, alkoholisõltuvuse raviks kasutatavad ained;

ATC-kood: ei ole veel omistatud

Toimemehhanism

Nalmefeen on opioidsüsteemi modulaator, millel on ilmne toime μ-, δ- ja κ-retseptoritele.

- In vitro uuringud on näidanud, et nalmefeen on selektiivne opioidretseptorite ligand, millel on

antagonistlik toime μ- ja δ-retseptoritele ning osaline agonistlik toime κ-retseptoritele.

- In vivo uuringud on näidanud, et nalmefeen vähendab alkoholitarbimist, tõenäoliselt

kortiko-mesolimbiliste funktsioonide moduleerimise teel.

Mittekliinilistest uuringutest, kliinilistest uuringutest ja kirjandusest saadud andmed ei kinnita Selincro

sõltuvust või kuritarvitamist põhjustavat potentsiaali.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Selincro efektiivsust alkoholitarbimise vähendamisel alkoholisõltuvusega patsientidel (DSM-IV)

hinnati kahes efektiivsusuuringus. Uuringutest arvati välja patsiendid, kellel olid anamneesis delirium

tremens, hallutsinatsioonid, krambid, oluline kaasuv psühhiaatriline haigus või märkimisväärsed

maksafunktsiooni häired, samuti kellel esinesid skriiningu või randomiseerimise ajal väljendunud

füüsilised võõrutusnähud. Enamusel (80%) uuringutesse kaasatud patsientidest oli kõrge või väga

kõrge alkoholitarbimise riskitase (>60 g alkoholi tarvitamine päevas meeste ja >40 g päevas naiste

puhul vastavalt WHO alkoholitarbimise riskitasemetele) skriiningu ajal, nendest 65%-l püsis kõrge või

väga kõrge alkoholitarbimise riskitase skriiningu ja randomiseerimise vahelisel perioodil.

Mõlemad olid randomiseeritud, topeltpimedad, paralleelsete rühmadega ja platseebokontrollitud

uuringud ning pärast 6 kuud kestnud ravi randomiseeriti Selincro’t saanud patsiendid uuesti saama kas

platseebot või Selincro’t täiendavalt 1-kuulise perioodi jooksul. Selincro efektiivsust hinnati ka

randomiseeritud, topeltpimedas, paralleelsete rühmadega platseebokontrollitud 1-aastases uuringus.

Kokku osales uuringutes 1941 patsienti, kellest 1144 said raviks vastavalt vajadusele 18 mg Selincro’t.

Esimesel visiidil hinnati patsientide kliinilist seisundit, sotsiaalset olukorda ja alkoholitarbimise

mustrit (patsiendi küsitluse põhjal). 1...2 nädala pärast toimunud randomiseerimise visiidil hinnati

uuesti alkoholitarbimise riskitaset ning Selincro-ravi alustati koos psühhosotsiaalse toetusega

(BRENDA), mille eesmärk oli kindlustada ravijärgimus ja vähendada alkoholitarbimist. Selincro

määrati kasutamiseks vastavalt vajadusele, mille tulemusena võtsid patsiendid Selincro’t keskmiselt

ligikaudu pooltel päevadel.

Selincro efektiivsuse mõõtmiseks kasutati esmast kaastulemusnäitajat: rohke alkoholitarbimise

päevade (heavy drinking days, HDDs) arvu muutus kuus (uuringu algusest 6. kuuni) ja igapäevase

kogu alkoholitarbimise (total alcohol consumption, TAC) muutus (uuringu algusest 6. kuuni). Rohke

alkoholitarbimise päeva defineeriti kui päeva, mil tarbimine oli ≥60 g puhast alkoholi meestel ja ≥40 g

naistel.

Mõnedel patsientidel ilmnes rohke alkoholitarbimise päevade arvu ja kogu alkoholitarbimise oluline

vähenemine esimese visiidi (skriiningu) ja randomiseerimise vahelisel perioodil

mittefarmakoloogiliste toimete tõttu.

Uuringutes 1 (n=579) ja 2 (n=655) vähendasid skriiningu ja randomiseerimise vahelisel perioodil

märgatavalt alkoholitarbimist vastavalt 18% ja 33% kõikidest patsientidest. Uuringu alguses kõrge või

väga kõrge alkoholitarbimise riskitasemega patsientidest 35%-l ilmnes paranemine

mittefarmakoloogiliste toimete tõttu esimese visiidi (skriiningu) ja randomiseerimise vahelisel

perioodil. Randomiseerimise ajal tarvitasid need patsiendid sedavõrd väikeses koguses alkoholi, et

edasisteks edusammudeks oli vähe ruumi (laeefekt). Seetõttu määratleti post hoc sihtpopulatsioonina

patsiente, kellel püsis randomiseerimise ajal kõrge või väga kõrge alkoholitarbimise riskitase. Selles

post hoc populatsioonis oli ravitoime suurem kui uuritavate populatsioonis tervikuna.

Selincro kliinilist efektiivsust ja kliinilist tähtsust analüüsiti patsientidel, kellel oli skriiningu ja

randomiseerimise ajal kõrge või väga kõrge alkoholitarbimise riskitase. Enne uuringut oli patsientidel

keskmiselt 23 rohke alkoholitarbimise päeva kuus (11%-l patsientidest oli vähem kui 14 rohke

alkoholitarbimise päeva kuus) ja nad tarvitasid keskmiselt 106 g alkoholi päevas. Enamusel

patsientidest oli alkoholisõltuvuse skaala alusel madal (55%-l oli skoor 0...13) või keskmine (36%-l oli

skoor 14...21) alkoholisõltuvuse tase.

Post-hoc efektiivsuse analüüs patsientidel, kellel püsis randomiseerimise ajal kõrge või väga kõrge

alkoholitarbimise riskitase

Esimeses uuringus oli uuringu katkestanud patsientide osakaal suurem Selincro grupis

platseebogrupiga võrreldes (vastavalt 50% versus 32%). Ravieelselt oli rohke alkoholitarbimise päevi

Selincro grupis (n=171) 23 päeva/kuus ja platseebogrupis (n=167) 23 päeva/kuus. Patsientide seas, kes

jätkasid uuringus osalemist ja kelle kohta saadi 6. kuul efektiivsusandmed, oli rohke alkoholitarbimise

päevade arv Selincro grupis (n=85) 9 päeva/kuus ja platseebogrupis (n=114) 14 päeva/kuus.

Ravieelselt oli kogu alkoholitarbimine Selincro grupis (n=171) 102 g/päevas ja platseebogrupis

(n=167) 99 g/päevas. Patsientide seas, kes jätkasid uuringus osalemist ja kelle kohta saadi 6. kuul

efektiivsusandmed, oli kogu alkoholitarbimine Selincro grupis (n=85) 40 g/päevas ja platseebogrupis

(n=114) 57 g/päevas.

Teises uuringus oli uuringu katkestanud patsientide osakaal suurem Selincro grupis platseebogrupiga

võrreldes (vastavalt 30% versus 28%). Ravieelselt oli rohke alkoholitarbimise päevi Selincro grupis

(n=148) 23 päeva/kuus ja platseebogrupis (n=155) 22 päeva/kuus. Patsientide seas, kes jätkasid

uuringus osalemist ja kelle kohta saadi 6. kuul efektiivsusandmed, oli rohke alkoholitarbimise päevade

arv Selincro grupis (n=103) 10 päeva/kuus ja platseebogrupis (n=111) 12 päeva/kuus. Ravieelselt oli

kogu alkoholitarbimine Selincro grupis (n=148) 113 g/päevas ja platseebogrupis (n=155) 108 g/päevas.

Patsientide seas, kes jätkasid uuringus osalemist ja kelle kohta saadi 6. kuul efektiivsusandmed, oli

kogu alkoholitarbimine Selincro grupis (n=103) 44 g/päevas ja platseebogrupis (n=111) 52 g/päevas.

Kahe uuringu andmete koondanalüüsi tulemused on toodud tabelis 2.

Tabel 2 Ravile reageerimise koondanalüüsi tulemused patsientidel, kellel oli skriiningu ja

randomiseerimise ajal kõrge või väga kõrge alkoholitarbimise riskitase

Ravile

reageeriminea

Platseebo Nalmefeen Šansside suhe

(Odds Ratio, OR)

(95% CI)

p-väärtus

TAC R70b 19,9% 25,4% 1,44 (0,97; 2,13) 0,067

0-4 HDDc 16,8% 22,3% 1,54 (1,02; 2,35) 0,040

a Analüüs käsitleb uuringu katkestamist kui ravivastuse puudumist

b Kogu alkoholitarbimise (total alcohol consumption TAC) ≥70% vähenemine 6. kuul ravieelsega võrreldes (28-

päevane periood)

c 0...4 rohke alkoholitarbimise päeva/kuus (heavy drinking days, HDD) 6. kuul (28-päevane periood)

Piiratud hulgal andmeid on Selincro kohta saadud 1-kuulise perioodi jooksul pärast 6 kuulise ravi

katkestamist.

1-aastane uuring

Selles uuringus osales kokku 665 patsienti, kellest 52%-l oli ravieelselt kõrge või väga kõrge

alkoholitarbimise riskitase; nendest 52%-l (moodustades 27% kõikidest uuringus osalejatest) püsis

kõrge või väga kõrge alkoholitarbimise riskitase randomiseerimisel. Selles post-hoc sihtpopulatsioonis

katkestas uuringus osalemise rohkem nalmefeeni saanud patsiente (45%) platseebot saanud

patsientidega võrreldes (31%). Ravieelselt oli rohke alkoholitarbimise päevi Selincro grupis (n=141)

19 päeva/kuus ja platseebogrupis (n=42) 19 päeva/kuus. Patsientide seas, kes jätkasid uuringus

osalemist ja kelle kohta saadi efektiivsusandmed ühe aasta möödudes, oli rohke alkoholitarbimise

päevade arv Selincro grupis (n=78) 5 päeva/kuus ja platseebogrupis (n=29) 10 päeva/kuus. Ravieelselt

oli kogu alkoholitarbimine Selincro grupis (n=141) 100 g/päevas ja platseebogrupis (n=42)

101 g/päevas. Patsientide seas, kes jätkasid uuringus osalemist ja kelle kohta saadi efektiivsusandmed

ühe aasta möödudes, oli kogu alkoholitarbimine Selincro grupis (n=78) 24 g/päevas ja platseebogrupis

(n=29) 47 g/päevas.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Selincro’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide

alarühmade kohta alkoholisõltuvuse ravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast 18,06 mg nalmefeeni ühekordset suukaudset manustamist imendub ravim kiiresti, maksimaalne

kontsentratsioon (Cmax) 16,5 ng/ml saabub umbes 1,5 tunni möödudes ning plasmatase (ingl area

under the concentration time curve, AUC) on 131 ng*h/ml. Nalmefeeni absoluutne suukaudne

biosaadavus on 41%. Suure rasvasisaldusega toidu söömisel suureneb AUC 30% ja maksimaalne

kontsentratsioon (Cmax) 50% võrra; maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg (tmax) pikeneb

30 min võrra (tmax on 1,5 tundi). Sellel muutusel ei ole tõenäoliselt kliinilist tähtsust.

Jaotumine

Nalmefeeni keskmine valkudega seondunud fraktsioon plasmas on ligikaudu 30%. Eeldatav

jaotusruumala (Vd/F) on ligikaudu 3200 l.

PET-uuringus saadud seonduvuse andmed pärast 18,06 mg nalmefeeni ühekordset ja korduvat

igapäevast manustamist näitavad 94...100% seonduvust retseptoritega 3 tunni jooksul pärast

manustamist, mis lubab arvata, et nalmefeen läbib kergesti hematoentsefaalbarjääri.

Biotransformatsioon

Suukaudse manustamise järgselt metaboliseerub nalmefeen ulatuslikult ja kiiresti peamiseks

metaboliidiks nalmefeen 3-O-glükuroniidiks; konversiooni eest on põhiliselt vastutav ensüüm

UGT2B7, väiksem roll on ensüümidel UGT1A3 ja UGT1A8. Väike osa nalmefeenist muudetakse

sulfaatimise teel nalmefeen 3-O-sulfaadiks ning CYP3A4/5 poolt nornalmefeeniks. Nornalmefeen

muudetakse edasi nornalmefeen 3-O-glükuroniidiks ja nornalmefeen 3-O-sulfaadiks. Metaboliitidel ei

ole tõenäoliselt olulist rolli farmakoloogilises toimes opioidretseptoritele inimesel, välja arvatud

nalmefeen 3-O-sulfaadil, millel on nalmefeeniga võrreldav toime. Kuid nalmefeen 3-O-sulfaadi

kontsentratsioon moodustab alla 10% nalmefeeni kontsentratsioonist, mistõttu on selle oluline roll

nalmefeeni farmakoloogilises toimes väga ebatõenäoline.

Eritumine

Metabolism glükuroniidkonjugatsiooni teel on nalmefeeni peamine kliirensi mehhanism ning

eritumine neerude kaudu on nalmefeeni ja selle metaboliitide põhiline eliminatsioonitee. 54% kogu

annusest eritub uriiniga nalmefeen 3-O-glükuroniidina, nalmefeeni ja teiste metaboliitide sisaldus

uriinis on kõigil alla 3%.

Nalmefeeni oraalne kliirens (CL/F) oli hinnanguliselt 169 l/h ja terminaalne poolväärtusaeg 12,5 tundi.

Jaotumise, metabolismi ja eritumise andmete põhjal näib nalmefeenil olevat kõrge hepaatilise

ekstraktsiooni suhe.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Annusevahemikus 18,06 mg kuni 72,24 mg on nalmefeenil annusest sõltumatu lineaarne

farmakokineetika, vastavalt suurenes Cmax 4,4 ja AUC0-tau 4,3 korda (püsiseisundis või selle lähedal).

Nalmefeeni farmakokineetika ei erine oluliselt sooti, noorte ja eakate või etniliste gruppide vahel.

Kuid keha suurus tundub vähesel määral mõjutavat nalmefeeni kliirensit (keha suuruse kasvades

kliirens suureneb), kuid sellel ei ole tõenäoliselt kliinilist tähtsust.

Neerukahjustus

Puuduvad suukaudse manustamise järgsed andmed neerukahjustusega patsientidel. 1 mg nalmefeeni

veenisisese manustamise tulemuseks raske neerukahjustusega patsientidel oli 1,6 korda suurem

plasmatase (annuse järgi kohandatud AUCinf) ja väiksem Cmax (umbes 2,1...4,6 korda) kui tervetel

isikutel. Eliminatsiooni poolväärtusaeg (26 tundi) oli pikem kui tervetel isikutel (10 tundi) (vt lõigud

4.3 ja 4.4).

Maksakahjustus

Nalmefeeni ühekordse 18,06 mg annuse manustamisel kerge või mõõduka maksakahjustusega

patsientidele suurenes ravimi AUC tervete isikutega võrreldes. Kerge maksakahjustusega patsientidel

suurenes AUC 1,5 korda ja oraalne kliirens vähenes umbes 35%. Mõõduka maksakahjustusega

patsientidel suurenes AUC 2,9 korda ja Cmax 1,7 korda, samal ajal kui oraalne kliirens vähenes umbes

60%. tmax-i või eliminatsiooni poolväärtusaja osas ei täheldatud kliiniliselt olulisi muutusi üheski

grupis.

Puuduvad nalmefeeni suukaudse manustamise järgsed farmakokineetilised andmed raske

maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Eakad

65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole spetsiifilist ravimi suukaudse manustamise uuringut läbi

viidud. Ravimi veenisisese manustamise uuring lubab arvata, et eakatel ei esine ravimi

farmakokineetika olulisi muutusi mitte-eakate täiskasvanutega võrreldes (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Nalmefeeni paikse manustamise järgselt hiirtel lokaalse lümfisõlme uuringus (ingl Local Lymph Node

Assay) ilmnes ravimi võimalik naha sensibiliseerumist põhjustav toime.

Loomkatsed ei näita otsest kahjulikku toimet fertiilsusele, rasedusele, embrüo/loote arengule,

sünnitusele või postnataalsele arengule.

Küülikute embrüo-loote arengutoksilisuse uuringus täheldati toimet lootele, mis avaldus väiksema

loote kaalu ja hilinenud luustumisena, kuid suuri väärarenguid ei täheldatud. Kõrvaltoimeid

mittepõhjustanud annuse tasemel (ingl no observed adverse effect level, NOAEL) oli AUC väiksem

kliinilisel kasutamisel inimestel saavutatavatest plasmataseme väärtustest.

Surnultsündide arvu suurenemist ja poegade postnataalse elulemuse vähenemist täheldati

pre-postnataalse toksilisuse uuringutes rottidel. See toime loeti kaudseks toimeks seoses toksilise

toimega emasloomadele.

Uuringud rottidega on näidanud nalmefeeni või selle metaboliitide eritumist piima.

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse või kartsinogeensuse mittekliinilised

uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos

Veevaba laktoos

Krospovidoon, tüüp A

Magneesiumstearaat

Tableti kate

Hüpromelloos

Makrogool 400

Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvad PVC/PVdC-alumiinium blisterpakendid pappkarpides

Pakendi suurused: 7, 14, 28, 42, 49 ja 98 õhukese polümeerikattega tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

DK-2500 Valby

Taani

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/815/001 7 tabletti

EU/1/12/815/002 14 tabletti

EU/1/12/815/003 28 tabletti

EU/1/12/815/004 42 tabletti

EU/1/12/815/005 98 tabletti

EU/1/12/815/006 49 tabletti

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25 veebruar 2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel