SILDEREC - SILDEREC ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

SILDEREC, 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid SILDEREC, 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid SILDEREC, 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

25 mg: 
Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg sildenafiili (tsitraadina).
Abiaine: 62,38 mg laktoosmonohüdraati tabletis.

50 mg: 
Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg sildenafiili (tsitraadina).
Abiaine: 124,76 mg laktoosmonohüdraati tabletis.

100 mg: 
Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg sildenafiili (tsitraadina).
Abiaine: 249,52 mg laktoosmonohüdraati tabletis.

INN. Sildenafilum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

25 mg: Sinised ellipsikujulised kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus "SL25"..
50 mg: Sinised ellipsikujulised kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „SL50“.
100 mg: Sinised ellipsikujulised kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „SL100“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Erektsioonihäirete ravi meestel. Erektsioonihäirete all mõistetakse võimetust saavutada või säilitada piisavat suguti kõvastumist seksuaalvahekorra rahuldavaks läbiviimiseks.
Sildenafiili efektiivseks toimeks on vajalik seksuaalne stimulatsioon.

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Suukaudseks manustamiseks.
Kasutamine täiskasvanutel
Soovitatav annus on 50 mg, mis võetakse vastavalt vajadusele ligikaudu üks tund enne seksuaalvahekorda. Sõltuvalt efektiivsusest ja talutavusest võib annust suurendada kuni 100 mg-ni või vähendada kuni 25 mg-ni. Maksimaalne soovitatav annus on 100 mg. Maksimaalne soovitatav annustamissagedus on üks kord ööpäevas. Kui SILDEREC´i võetakse koos toiduga, võib toime algus saabuda hiljem kui tühja kõhuga manustamisel (vt lõik 5.2).

Kasutamine eakatel
Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Kasutamine neerufunktsiooni häirega patsientidel
Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…80 ml/min) patsientidele kehtivad annustamissoovitused, mida on kirjeldatud lõigus „Kasutamine täiskasvanutel“.
Et raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidel on sildenafiili kliirens vähenenud, tuleb kaaluda 25 mg annuse kasutamist. Sõltuvalt efektiivsusest ja talutavusest võib annust suurendada kuni 50 mg-ni ja 100 mg-ni.

Kasutamine maksafunktsiooni häirega patsientidel
Et maksakahjustusega (nt tsirroos) patsientidel on sildenafiili kliirens vähenenud, tuleb kaaluda 25 mg annuse kasutamist. Sõltuvalt efektiivsusest ja talutavusest võib annust suurendada kuni 50 mg-ni ja 100 mg-ni.

Kasutamine lastel ja noorukitel
SILDEREC ei ole näidustatud alla 18 aasta vanustele isikutele.

Kasutamine koos teiste ravimitega
Välja arvatud ritonaviiri korral, mille kooskasutamine sildenafiiliga ei ole soovitatav (vt lõik 4.4), on patsientidele, kes saavad samaaegset ravi CYP3A4 inhibiitoritega, soovitatavaks algannuseks 25 mg (vt lõik 4.5)
Posturaalse hüpotensiooni tekkimise tõenäosuse minimiseerimiseks peavad patsiendid enne sildenafiilravi alustamist olema stabiilsel alfa-blokaatorravil. Lisaks sellele tuleb kaaluda sildenafiilravi alustamist 25 mg annusega (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Kooskõlas sildenafiili teadaolevate toimetega lämmastikoksiidi/tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) rajale (vt lõik 5.1) on näidatud, et sildenafiil tugevdab nitraatide hüpotensiivset toimet ja selle koosmanustamine lämmastikoksiidi doonoritega (nagu amüülnitrit) või ükskõik mis vormis nitraatidega on seetõttu vastunäidustatud.
Erektsioonihäirete raviks mõeldud  ravimeid, sealhulgas sildenafiili, ei tohi kasutada meestel, kellele seksuaalne tegevus ei ole soovitatav (näiteks raskete kardiovaskulaarsete häirete, nagu ebastabiilse stenokardia või raske südamepuudulikkusega patsiendid).

SILDEREC on vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb nägemise kaotus ühest silmast mittearteriitilise eesmise isheemilise optilise neuropaatia (NAION) tõttu sõltumata sellest, kas see episood oli seotud eelneva kokkupuutega PDE5 inhibiitoritega või mitte (vt lõik 4.4).

Sildenafiili ohutust ei ole järgnevates patsientide allrühmades uuritud ja seetõttu on selle kasutamine vastunäidustatud: raske maksakahjustus, hüpotensioon (vererõhk <90/50 mmHg), anamneesis hiljutine insult või müokardiinfarkt ja teadaolevad pärilikud degeneratiivsed võrkkesta häired, nagu retinitis pigmentosa (üksikutel sellistel patsientidel esinevad võrkkesta fosfodiesteraaside geneetilised häired).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Enne, kui kaalutakse farmokoloogilist ravi, tuleb võtta meditsiiniline anamnees ja teha kehaline läbivaatus erektsioonihäire diagnoosimiseks ja selle võimalike põhjuste kindlaks tegemiseks.

Enne mistahes erektsioonihäire ravi alustamist peab arst arvestama patsiendi kardiovaskulaarse seisundiga, sest seksuaaltegevusega on seotud teatud kardiaalne risk. Sildenafiilil on vasodilatatoorsed omadused, mille tulemusena tekib kerge ja mööduv vererõhu langus (vt lõik 5.1). Enne sildenafiili väljakirjutamist peavad arstid hoolikalt kaaluma, kas selline vasodilatatoorne toime, eriti kombinatsioonis seksuaalse tegevusega, võib teatud haigusseisunditega patsientidel kujutada endast mingit ohtu. Vasodilatatoorse toime suhtes on tundlikumad patsiendid, kellel esineb  vasaku vatsakese väljavoolu obstruktsioon (nt aordi stenoos, hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia) ja patsiendid, kellel on tegemist sellise harvaesineva sündroomiga nagu mitme organsüsteemi atroofia, mis väljendub vererõhu autonoomse kontrollsüsteemi tõsise häirena.

SILDEREC võimendab nitraatide hüpotensiivset toimet (vt lõik 4.3).
Ajalises seoses sildenafiili kasutamisega on turustamisjärgselt teatatud tõsistest kardiovaskulaarsetest kõrvaltoimetest, sealhulgas müokardi infarktist, ebastabiilsest stenokardiast, kardiaalsest äkksurmast, ventrikulaarsest arütmiast, tserebrovaskulaarsest hemorraagiast, transitoorsest isheemilisest atakist, hüpertensioonist ja hüpotensioonist.  Enamikul, aga mitte kõigil neist patsientidest olid juba eelnevalt olemas kardiovaskulaarsed riskifaktorid. Mitmed nimetatud kõrvaltoimed ilmnesid seksuaalvahekorra ajal või lühikese aja vältel pärast seda ning üksikutel juhtudel teatati kõrvaltoimete ilmnemisest lühikese aja vältel pärast sildenafiili manustamist ilma seksuaalse aktiivsuseta. Ei ole võimalik otsustada, kas need nähud on seotud otseselt nende tegurite või mingite teiste teguritega.

Erektsioonihäirete raviks mõeldud ravimeid, sealhulgas sildenafiili, tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on tegemist peenise anatoomilise deformatsiooniga (nagu angulatsioon, kavernoosne fibroos või Peyronie tõbi) või patsientidel, kellel esinevad seisundid, mis võivad luua eelsoodumuse priapismi tekkeks (nt sirprakuline aneemia, multiipelmüeloom või leukeemia).

Sildenafiili ohutust ja efektiivsust kasutamisel kombinatsioonis teiste erektsioonihäirete ravimitega ei ole uuritud. Seetõttu ei ole selliste kombinatsioonide kasutamine soovitatav.
Sildenafiili ja muude PDE5 inhibiitorite tarvitamisega seoses on teatatud nägemishäiretest ja mittearteriitilise isheemilise optilise neuropaatia juhtudest. Patsiendile tuleb soovitada äkki tekkiva nägemishäire korral lõpetada SILDEREC´i võtmine ja pöörduda viivitamatult arsti poole (vt lõik 4.3). Sildenafiili koosmanustamine ritonaviiriga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).
Soovitatakse olla ettevaatlik, kui sildenafiili manustatakse patsientidele, kes võtavad alfablokaatorit, sest koosmanustamine võib mõnedel tundlikel isikutel viia sümptomaatilise hüpotensioonini (vt lõik 4.5). See ilmneb kõige tõenäolisemalt 4 tunni jooksul pärast sildenafiili manustamist. Posturaalse hüpotensiooni tekkimise tõenäosuse minimiseerimiseks peavad patsiendid alfa-blokaatorraviga olema hemodünaamiliselt stabiilsed enne sildenafiilravi alustamist. Kaaluda tuleb sildenafiilravi alustamist 25 mg annusega (vt lõik 4.2). Lisaks peavad arstid ütlema patsiendile, mida teha posturaalse hüpotensiooni sümptomite tekkimise korral. Inimese trombotsüütidega läbi viidud uuringud viitavad sellele, et sildenafiil võimendab naatriumnitroprussiidi agregatsioonivastast toimet in vitro. Puudub ohutusteave sildenafiili manustamise kohta veritsushäiretega või aktiivse peptilise haavandiga patsientidele. Seepärast tuleb sildenafiili neile patsientidele manustada alles pärast hoolikat kasu ja riski suhte hindamist.

SILDEREC sisaldab laktoosmonohüdraati. SILDEREC´i ei tohi manustada meestele, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.
SILDEREC ei ole näidustatud kasutamiseks naistel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Teiste ravimite toimed sildenafiilile

In vitro uuringud
Sildenafiili metabolism on peamiselt vahendatud tsütokroom P450 (CYP) isovormide 3A4 (peamine rada) ja 2C9 (kõrvalrada) kaudu. Seetõttu võivad nende isoensüümide inhibiitorid vähendada sildenafiili kliirensit.

In vivo uuringud
Kliinilise uuringu andmete populatsioonifarmakokineetiline analüüs näitas sildenafiili kliirensi vähenemist koosmanustamisel CYP3A4 inhibiitoritega (nagu ketokonasool, erütromütsiin, tsimetidiin). Ehkki nimetatud patsientide grupis ei täheldatud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist, tuleb sildenafiili koosmanustamisel CYP3A4 inhibiitoritega kaaluda 25 mg algannuse kasutamist.

HIV proteaasi inhibiitori ritonaviiri (äärmiselt tugev P450 inhibiitor) tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (500 mg kaks korda päevas) koosmanustamisel sildenafiiliga (100 mg ühekordne annus) suurenes sildenafiili Cmax 300% (4-korda) ja sildenafiili plasma AUC 1000% (11-korda). 24 tunni möödudes olid sildenafiili plasmatasemed endiselt ligikaudu 200 ng/ml võrrelduna ligikaudu 5 ng/mlga, kui sildenafiili manustati üksinda. See on kooskõlas ritonaviiri väljendunud toimega mitmete P450 substraatide suhtes. Sildenafiilil ei olnud mingisugust toimet ritonaviiri farmakokineetikale. Põhinedes nendel farmakokineetilistel tulemustel ei ole sildenafiili koosmanustamine ritonaviiriga soovitatav (vt lõik 4.4) ja kõikidel juhtudel ei tohi sildenafiili maksimaalne annus mingil juhul ületada 25 mg 48 tunni jooksul.

HIV proteaasi inhibiitori  sakvinaviiri (CYP3A4 inhibiitor) tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (1200 mg kolm korda päevas) koosmanustamisel sildenafiiliga (100 mg ühekordne annus) suurenes sildenafiili Cmax 140% ja sildenafiili AUC 210%. Sildenafiilil ei olnud mingisugust toimet sakvinaviiri farmakokineetikale (vt lõik 4.2). Tugevamate CYP3A4 inhibiitorite, nagu ketokonasool ja itrakonasool puhul on oodatav tugevam toime.

Sildenafiili 100 mg üksikannuse manustamisel koos erütromütsiiniga (spetsiifiline CYP3A4 inhibiitor) tasakaalukontsentratsiooni seisundis (500 mg kaks korda päevas 5 päeva jooksul) suurenes sildenafiili süsteemne ekspositsioon (AUC) 182%. Normaalsetel tervetel meessoost vabatahtlikel ei esinenud tõendeid asitromütsiini (500 mg päevas 3 päeva jooksul) toime kohta sildenafiili või selle peamise tsirkuleeriva metaboliidi AUC-le, Cmax-ile, tmax-ile, eliminatsioonikiiruse konstandile ega poolväärtusajale. Tsimetidiin (800 mg), tsütokroom P450 inhibiitor ja mittespetsiifiline CYP3A4 inhibiitor, põhjustas koosmanustamisel sildenafiiliga (50 mg) 56% sildenafiili plasmakontsentratsiooni tõusu tervetel vabatahtlikel.

Greibimahl on nõrk maoseina CYP3A4 metabolismi inhibiitor ja võib põhjustada mõõdukat sildenafiili plasmataseme tõusu.
Antatsiidide (magneesiumhüdroksiid/alumiiniumhüdroksiid) ühekordsed annused ei mõjutanud sildenafiili biosaadavust.

Kuigi kõikide preparaatide suhtes ei ole spetsiifilisi koostoimeuuringuid läbi viidud, ei esinenud populatsioonifarmakokineetika analüüsi andmetel koosmanustatavatel preparaatidel toimet sildenafiili farmakokineetikale juhul, kui need kuulusid CYP2C9 inhibiitorite (nagu tolbutamiid, varfariin, fenütoiin), CYP2D6 inhibiitorite (nagu selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, tritsüklilised antidepressandid), tiasiidi ja sarnaste diureetikumide, lingu- ja kaaliumsäästvate diureetikumide, angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite, kaltsiumikanali blokaatorite, beeta-adrenoretseptori antagonistide või CYP450 metabolismi indutseerijate ( nagu rifampitsiin, barbituraadid) rühma.
Nicorandil on kaaliumkanali aktivaatori ja nitraadi hübriid. Nitraatkomponendi tõttu on võimalik tõsine koostoime sildenafiiliga.

Sildenafiili toimed teistele ravimitele In vitro uuringud
Sildenafiil on tsütokroom P450 isovormide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 nõrk inhibiitor (IC 50 > 150 µM). Arvestades, et sildenafiili maksimaalsed plasmakontsentratsioonid on soovitatavate annuste järgselt umbes 1 μM, on ebatõenäoline, et SILDEREC muudaks nende isoensüümide substraatide kliirensit.
Puuduvad andmed sildenafiili ja mittespetsiifiliste fosfodiesteraasi inhibiitorite (nagu teofülliin ja dipüridamool) koostoime kohta.

In vivo uuringud
Kooskõlas sildenafiili teadaolevate toimetega lämmastikoksiidi/cGMP) rajale (vt lõik 5.1) on näidatud, et sildenafiil tugevdab nitraatide hüpotensiivset toimet ja selle koosmanustamine lämmastikoksiidi doonoritega või ükskõik mis vormis nitraatidega on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Sildenafiili samaaegne manustamine alfa-blokaatorravi võtvatele patsientidele võib mõnedel tundlikel isikutel viia sümptomaatilise hüpotensioonini. See ilmneb kõige tõenäolisemalt 4 tunni jooksul pärast sildenafiili manustamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kolmes spetsiifilises ravim-ravim koostoime uuringus manustati samaaegselt alfa-blokaator doksasosiini (4 mg ja 8 mg) ja sildenafiili (25 mg, 50 mg või 100 mg) healoomulise eesnäärme hüperplaasiaga (BPH) patsientidele, kes olid stabiilsel doksasosiinravil. Nendes uuringupopulatsioonides täheldati lamavas asendis vererõhu täiendavat langust keskmiselt vastavalt 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg ja 8/4 mm Hg ning püstiasendis täheldati vererõhu täiendavat langust keskmiselt vastavalt 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg ja 4/5 mmHg. Kui sildenafiili ja doksasosiini manustati samaaegselt stabiilsel doksasosiinravil olevatele patsientidele, teatati harva patsientidest, kellel esines sümptomaatiline posturaalne hüpotensioon. Need teated hõlmasid pearinglust ja peapööritust, kuid mitte minestust.

Sildenafiili (50 mg) kooskasutamisel koos tolbutamiidiga (250 mg) või varfariiniga (40 mg), mida mõlemaid metaboliseerib CYP2C9, ei täheldatud märkimisväärset koostoimet.
Sildenafiil (50 mg) ei potentseerinud atsetüülsalitsüülhappest (150 mg) põhjustatud veritsusaja pikenemist.

Sildenafiil (50 mg) ei potentseerinud alkoholi hüpotensiivset toimet tervetel vabatahtlikel, kellel olid keskmised maksimaalsed vere alkoholitasemed 80 mg/dl.

Järgnevate antihüpertensiivsete ravimiklasside koondanalüüs: diureetikumid, beeta-blokaatorid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II antagonistid, antihüpertensiivsed preparaadid (vasodilataatorid ja tsentraalse toimega), adrenergiliste neuronite blokaatorid, kaltsiumikanali blokaatorid ja alfa-adrenoretseptorite blokaatorid, ei näidanud kõrvaltoimete profiilis erinevust patsientide vahel, kes said sildenafiili või platseebot. Spetsiifilises koostoime uuringus, milles sildenafiili (100 mg) manustati hüpertensiivsetele patsientidele koos amlodipiiniga, täheldati lamavas asendis süstoolse vererõhu täiendavat langust 8 mmHg võrra. Vastav diastoolse vererõhu täiendav langus lamavas asendis oli 7 mmHg. Need täiendavad vererõhu langused olid samas suurusjärgus kui vererõhu langused, mida täheldati tervetel vabatahtlikel, kellele manustati ainult sildenafiili (vt lõik 5.1).

Sildenafiil (100 mg) ei mõjutanud HIV proteaasi inhibiitorite sakvinaviiri ja ritonaviiri (mõlemad CYP3A4 substraadid) tasakaalukontsentratsiooni seisundi farmakokineetikat.

4.6 Rasedus ja imetamine
SILDEREC ei ole näidustatud kasutamiseks naistel.
Reproduktsiooniuuringutes rottidel ja küülikutel ei täheldatud sildenafiili suukaudse manustamise järgselt mingeid olulisi kahjulikke toimeid.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.
Et sildenafiiliga läbi viidud kliinilistes uuringutes teatati pearinglusest ja nägemishäiretest, peavad patsiendid enne autojuhtimist või masinatega töötamist teadma, kuidas nad SILDEREC´i kasutamisele reageerivad.

4.8 Kõrvaltoimed
Sildenafiili ohutusprofiil põhineb 8691 patsiendi andmetel, kes said 67-s platseebokontrolliga kliinilises uuringus ravimit soovitatava annustamisrežiimi kohaselt. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes sildenafiiliga ravitud patsientidel olid peavalu, nahaõhetus, düspepsia, nägemishäired, ninakinnisus, pearinglus ja värvide nägemise häired.
Turustamisjärgse jälgimise käigus on kõrvaltoimeid kogutud hinnanguliselt >9 aastase perioodi kohta. Kuna kõikidest kõrvaltoimetest ei teatata, ei saa nende reaktsioonide esinemissagedust usaldusväärselt määratleda.

Allolevas tabelis on organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kaupa [väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni 1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni<1/1000)] loetletud kõik meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed, mis kliinilistes uuringutes ilmnesid platseeboga võrreldes sagedamini. Lisaks, turustamisjärgse kogemuse käigus teatatud meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed on lisatud „teadmata“ sagedusega. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Tabel 1: Meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed, millest teatati kontrollitud kliinilistes uuringutes platseeboga võrreldes sagedamini, ja meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed, millest teatati turustamisjärgselt.

Organsüsteemi klass  Kõrvaltoimed 
Immuunsüsteemi häired  Harv: ülitundlikkusreaktsioonid 
Närvisüsteemi häired  Väga sage: peavalu Sage: pearinglus Aeg-ajalt: unisus, hüpesteesia Harv: tserebrovaskulaarne atakk, minestus Teadmata: transitoorne isheemiline atakk, krambid, korduvad krambid 

Silma kahjustused  Sage: nägemishäired, värvide nägemise häired Aeg-ajalt: konjunktiivi kahjustused, silma kahjustused, pisaravoolu häired, muud silma kahjustused Teadmata: mittearteriitiline eesmine isheemiline optiline neuropaatia (NAION), võrkkesta vaskulaarne oklusioon, nägemisvälja defekt 
Kõrva ja labürindi kahjustused  Aeg-ajalt: vertigo, tinnitus Harv: kurtus* 

Vaskulaarsed häired  Sage: nahaõhetus Harv: hüpertensioon, hüpotensioon 
Südame häired  Aeg-ajalt: palpitatsioonid, tahhükardia Harv: müokardiinfarkt, kodade virvendus Teadmata: ventrikulaarne arütmia, ebastabiilne stenokardia, kardiaalne äkksurm 
Respiratoorsed, rindkere ja  Sage: ninakinnisus  mediastiinumi häired  Harv: ninaverejooks 
Seedetrakti häired  Sage: düspepsia Aeg-ajalt: oksendamine, iiveldus, suukuivus  Naha, nahaaluskoe ja pehmete kudede kahjustused  Aeg-ajalt: nahalööve,  Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused  Aeg-ajalt: müalgia  Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired  Teadmata: priapism, kestev erektsioon  Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid  Aeg-ajalt: valu rindkeres, väsimus  Uuringud  Aeg-ajalt: südame löögisageduse kiirenemine 

*Kõrva kahjustused: Äkiline kurtus. Üksikjuhtudel on turustamisjärgsetes ja kliinilistes uuringutes kõigi PDE5 inhibiitorite, sealhulgas sildenafiil, kasutamisel teatatud äkilisest kuulmise halvenemisest või kadumisest.

4.9 Üleannustamine
Kuni 800 mg suuruste üksikannustega vabatahtlike uuringus olid kõrvaltoimed sarnased väiksemate annuste korral täheldatutega, kuid nende esinemissagedus ja raskusaste olid suuremad. 200 mg annused ei suurendanud efektiivsust, kuid kõrvaltoimete (peavalu, nahaõhetus, pearinglus, düspepsia, ninakinnisus, nägemishäired) esinemissagedus suurenes.
Üleannustamise korral tuleb vajaduse korral tarvitusele võtta standardsed toetavad meetmed. Renaalne dialüüs eeldatavalt ei kiirenda kliirensit, sest sildenafiil on tugevalt vereplasma valkudega seondunud ning ei eritu uriiniga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: Erektsioonihäirete korral kasutatavad ravimid. ATC-kood: G04BE03.
Sildenafiil on suukaudne ravim erektsioonihäirete raviks. Loomulikus olukorras, st koos seksuaalse stimulatsiooniga, taastab sildenafiil häirunud erektiilse funktsiooni suurendades verevoolu peenisesse.

Erektsiooni eest vastutavasse füsioloogilisse mehhanismi kuulub lämmastikoksiidi (NO) vabastamine kavernooskehasse seksuaalse stimulatsiooni ajal. Seejärel aktiveerib lämmastikoksiid ensüüm guanülaattsüklaasi, mis põhjustab tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) taseme tõusu, tekitades kavernooskehas silelihaste lõõgastuse ja võimaldades vere sissevoolu.
Sildenafiil on cGMP spetsiifilise 5. tüübi fosfodiesteraasi (PDE5) tugevatoimeline ja spetsiifiline inhibiitor kavernooskehas, kus  PDE5 on vastutav cGMP lagundamise eest. Sildenafiilil on erektsiooni tekkes perifeerne toimekoht. Sildenafiilil ei ole otsest lõõgastavat toimet inimese isoleeritud kavernooskehale, kuid ta tõstab tugevasti NO lõõgastavat toimet selles silelihaskoes. Kui NO/cGMP rada on aktiveeritud, nagu see toimub seksuaalse stimulatsiooni korral, põhjustab PDE5 inhibeerimine sildenafiili poolt cGMP taseme tõusu kavernooskehas. Seetõttu on sildenafiili oodatavate farmakoloogiliste kasulike toimete avaldumiseks vajalik seksuaalne stimulatsioon.

In vitro uuringud on näidanud, et sildenafiil on selektiivne PDE5 suhtes, mis osaleb erektsiooniprotsessis. Selle toime PDE5 suhtes on oluliselt tugevam kui teiste teadaolevate fosfodiesteraaside suhtes. See on 10 korda selektiivsem PDE5 suhtes kui PDE6 suhtes, mis osaleb fototransduktsiooni rajas silma võrkkestas. Maksimaalsetes soovitatavates annustes on sildenafiil PDE5 suhtes 80 korda selektiivsem kui PDE1 ja enam kui 700 korda selektiivsem kui PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 ja 11 suhtes. Konkreetsemalt öeldes, sildenafiilil on enam kui 4000-kordne selektiivsus PDE5 suhtes võrreldes PDE3-ga (cAMP-spetsiifilise fosfodiesteraasi isovorm, mis on seotud südame kontraktiilsuse kontrollimisega).

Kaks kliinilist uuringut disainiti spetsiaalselt selleks, et hinnata ajalisi piire, mille jooksul sildenafiil pärast sissevõtmist vastusena seksuaalsele stimulatsioonile on võimeline erektsiooni esile kutsuma. Peenise plestüsmograafia (RigiScan) uuringus tühja kõhuga patsientidel oli keskmine aeg 60%-lise suguti kõvastumise astmega erektsiooi (piisav seksuaalvahekorraks) saavutamiseks pärast sildenafiili manustamist 25 minutit (vahemikus 12…37 minutit). Teises RigiScani uuringus oli oli sildenafiil võimeline vastusena seksuaalsele stimulatsioonile erektsiooni esile kutsuma ka veel 4...5 tundi pärast manustamist.

Sildenafiil põhjustab kerget ja mööduvat vererõhu langust, mis enamikel juhtudel ei kandu üle kliiniliseks toimeks. 100 mg sildenafiili suukaudse manustamis järel oli keskmine maksimaalse süstoolse vererõhu langus lamavas asendis 8,4 mmHg. Vastav diastoolse vererõhu muutus lamavas asendis oli 5,5 mmHg. Need vererõhu langused on kooskõlas sildenafiili vasodilatatoorsete toimetega, tõenäoliselt cGMP taseme tõusu tõttu vaskulaarsetes silelihastes. Sildenafiili ühekordsed kuni 100 mg suukaudsed annused tervetel vabatahtlikel ei põhjustanud kliiniliselt olulisi muutusi EKG-s.

Sildenafiili ühekordse 100 mg suukaudse annuse hemodünaamiliste toimete uuringus 14 raske südame isheemiatõvega (CAD) patsiendil (>70% stenoos vähemalt ühes koronaararteris), vähenesid keskmine süstoolne ja diastoolne vererõhk rahuolekus algväärtustega võrreldes vastavalt 7% ja 6%. Keskmine pulmonaalne süstoolne vererõhk vähenes 9%. Sildenafiil ei näidanud mingisugust toimet südame väljutusfraktsioonile ega kahjustanud verevoolu läbi ahenenud koronaararterite.

Topeltpimedas platseebokontrollitud füüsilise koormuse stress-uuringus 144 erektsioonihäire ja kroonilise stabiilse stenokardiaga patsientidel, kes võtsid regulaarselt stenokardiavastaseid ravimeid (välja arvatud nitraadid), ei leitud sildenafiilil stenokardia tekkimise aja osas kliiniliselt olulisi erinevusi võrreldes platseeboga.

Farnsworthi-Munselli 100 värvitooni testi kasutamisel 1 tund pärast 100 mg annuse manustamist esines mõnedel uuritavatel kergeid ja mööduvaid erinevusi värvuste eristamisvõimes (sinine/roheline); 2 tundi pärast manustamist olid need toimed möödunud. Sellise värvuste eristamisvõime muutuse mehhanism on ilmselt seotud PDE6 inhibeerimisega, mis kuulub silma võrkkesta fototransduktsiooni kaskaadi. Sildenafiilil ei ole mingisugust toimet nägemisteravusele ega kontrastitundlikkusele. Väikesemahulises platseebokontrollitud uuringus dokumenteeritud varase ealise makulaarse degeneratsiooniga patsientidel (n=9), ei näidanud sildenafiil (ühekordne annus, 100 mg) olulisi muutusi läbi viidud nägemistestides (nägemisteravus, Amsleri võrgustik, värvuste eristamine simuleeritud fooriga, Humprey perimeetria ja fotostress).
Pärast sildenafiili 100 mg annuste ühekordset suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele ei ilmnenud mingit toimet spermatosoidide liikumisvõimele või morfoloogiale.

Lisainfo kliinilistest uuringutest
Kliinilistes uuringutes manustati sildenafiili enam kui 8000 patsiendile vanuses 19…87 aastat. Esindatud olid järgnevad patsientide grupid: eakad (19,9%), hüpertensiooni (30,9%), diabeedi (20,3%), südame isheemiatõve (5,8%), hüperlipideemia (19,8%), seljaajuvigastuse (0,6%), depressiooniga patsiendid (5,2%), transuretraalse prostata resektsiooni (TURP) läbinud (3,7%), radikaalse prostatektoomia (3,3% ) läbinud patsiendid. Järgnevad patsientide grupid ei olnud kliinilistes uuringutes küllaldaselt esindatud või need arvati uuringutest välja: vaagnapiirkonna operatsioonidega patsiendid, kiiritusravi järgsed patsiendid, raske neeru-või maksakahjustuse ning teatud kardiovaskulaarsete seisunditega patsiendid (vt lõik 4.3).

Fikseeritud annustega uuringutes oli patsientide osakaal, kelle teateil ravikuur parandas nende erektsiooni, vastavalt 62% (25 mg), 74% (50 mg) ja 82% (100 mg) võrreldes 25%-ga platseebogrupis.
Kontrollitud kliinilistes uuringutes oli sildenafiilist tingitud ravi katkestamise osakaal madal ja sarnane platseeboga.
Kõikide uuringute kokkuvõttes oli patsientide osakaal, kelle teateil sildenafiil parandas nende tulemusi, järgnev: psühhogeenne erektsioonihäirega (84%), segatüüpi erektsioonihäirega (77%), orgaanilise erktsioonihäirega patsiendid (68%), eakad (67%), diabeedi (59%), südame isheemiatõve (69%), hüpertensiooniga patsiendid (68%), TURP-i läbinud (61%), radikaalse prostatektoomia läbinud patsiendid (43% ), seljaajuvigastuse (83%), depressiooniga (75%) patsiendid. Sildenafiili ohutus ja efektiivsus säilis ka pikaajalistes uuringutes.


5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Sildenafiil imendub kiiresti. Suukaudsel manustamisel tühja kõhu korral saavutatakse maksimaalsed plasmakontsentratsioonid 30 kuni 120 minuti (mediaan 60 minutit) jooksul. Keskmine absoluutne biosaadavus suukaudsel manustamisel on 41% (vahemikus 25…63%). Pärast sildenafiili soovitatavast annusevahemikust (25…100 mg) suuremate annuste suukaudset manustamist suurenevad AUC ja Cmax proportsionaalselt annusega.
Sildenafiili manustamisel koos toiduga väheneb imendumiskiirus tmax-i hilinemisega keskmiselt 60 minutit ning Cmax väheneb keskmiselt 29%.

Jaotumine
Sildenafiili keskmine jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (Vd) on 105 l, mis viitab jaotumisele kudedesse. Peale ühekordset 100 mg suukaudset annust on sildenafiili keskmine maksimaalne totaalne plasmakontsentratsioon ligikaudu 440 ng/ml (CV 40%). Kuna sildenafiil (ja selle peamine tsirkuleeriv N-desmetüül metaboliit) seondub 96% ulatuses plasmavalkudega, on vaba sildenafiili keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon 18 ng/ml (38 nM). Valkudega seonduvus ei sõltu ravimi üldkontsentratsioonist.
Sildenafiili (100 mg ühekordse annusena) saanud tervetel vabatahtlikel leidus 90 minutit pärast manustamist ejakulaadis vähem kui 0,0002% (keskmiselt 188 ng) manustatud annusest.

Metabolism
Sildenafiili metaboliseerivad peamiselt maksa mikrosomaalsed isoensüümid CYP3A4 (peamine rada) ja CYP2C9 (kõrvalrada). Peamine tsirkuleeriv metaboliit tekib sildenafiili N-demetülatsioonil. Sellel metaboliidil on sildenafiiliga sarnane fosfodiesteraaside selektiivsuse profiil ning toime PDE5-le in vitro on lähteravimiga võrreldes ligikaudu 50%. Selle metaboliidi plasmakontsentratsioonid on ligikaudu 40% sildenafiili puhul täheldatutest. Metaboliit N-desmetüül metaboliseeritakse edasi terminaalse poolväärtusajaga ligikaudu 4 h.

Eliminatsioon
Sildenafiili kogu organismi kliirens on 41 l/h, mis annab terminaalse faasi poolväärtusajaks 3...5 tundi. Nii suukaudse kui ka intravenoosse manustamise järgselt eritatakse sildenafiil metaboliitidena peamiselt väljaheitega (ligikaudu 80% manustatud suukaudsest annusest) ja vähemal määral uriiniga (ligikaudu 13% manustatud suukaudsest annusest).
Farmakokineetika patsientide erirühmades

Eakad
Tervetel eakatel vabatahtlikel (65-aastased või vanemad) oli sildenafiili kliirens vähenenud, mille tulemuseks oli sildenafiili ja tema aktiivse N-desmetüül metaboliidi ligikaudu 90% kõrgemad plasmakontsentratsioonid võrreldes tervetel noorematel vabatahtlikel (18...45-aastased) nähtutega. Seoses vanuseliste erinevustega plasmavalkude seonduvuses oli vastav vaba sildenafiili plasmakontsentratsiooni tõus ligikaudu 40%.

Neerupuudulikkus
Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…80 ml/min) vabatahtlikel ei muutunud sildenafiili farmakokineetika pärast 50 mg ühekordse suukaudse annuse saamist. Ndesmetüül metaboliidi keskmine AUC ja Cmax suurenesid vastavalt 126% ja 73% võrreldes samaealiste ilma neerukahjustuseta vabatahtlikega. Siiski, kõrge subjektiivse variaabelsuse tõttu ei olnud need erinevused statsitiliselt olulised. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) vabatahtlikel oli sildenafiili kliirens vähenenud, mille tulemusel keskmine AUC ja Cmax suurenesid vastavalt 100% ja 88% võrreldes samaealiste ilma neerukahjustuseta vabatahtlikega. Lisaks suurenesid oluliselt N-desmetüül metaboliidi AUC ja Cmax väärtused, vastavalt 79% ja 200%.

Maksapuudulikus
Kerge kuni mõõduka maksatsirroosiga vabatahtlikel (Child-Pugh A ja B) oli sildenafiili kliirens vähenenud, mille tulemusel tõusis AUC (84%) ja Cmax (47%) võrreldes samaealiste ilma maksakahjustuseta vabatahtlikega. Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole sildenafiili farmakokineetikat uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Konventsionaalsed farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu: Laktoosmonohüdraat Mikrokristalne tselluloos (E460) Povidoon K29-32 (E1201) Naatriumkroskarmelloos (E468) Magneesiumstearaat (E572)
Tableti kate: Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool 6000 Indigokarmiin (E132)

6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
PVC-PVCD/Alumiinium blistrid 1, 4, 8 või 12 tabletti sisaldavates karpides. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gedeon Richter Plc. 1103 Budapest Gyömrői út 19-21 Ungari

8. MÜÜGILOA NUMBRID

25 mg: 686910 50 mg: 686710 100 mg: 686810

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

31.05.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud mais 2010.