Sclefic - õhukese polümeerikattega tablett (50mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sclefic, 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg rilusooli.

INN: Riluzolum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valge või peaaegu valge ovaalne kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett märgisega „RL 50“ ühel poolel.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Eluea pikendamine või mehhaanilise ventilatsiooni vajaduse edasilükkamine amüotroofilise lateraalskleroosiga (ALS) patsientidel.

Kliinilised uuringud on näidanud, et rilusool pikendab ALS patsientide elulemust (vt lõik 5.1). Elulemus on defineeritud: patsiendid, kes olid elus ja ei vajanud hingamisaparaati ega trahheotoomiat.

Puuduvad tõendid, et rilusool omaks ravitoimet motoneuroni funktsioonile, kopsufunktsioonile, fastsikulatsioonidele, lihasjõudlusele ja motoorsetele sümptomitele. Rilusool ei ole efektiivne ALS hilisstaadiumis.

Rilusooli ohutust ja efektiivsust on uuritud ainult ALS-i puhul, seetõttu ei tohiks rilusooli teiste motoneuroni haiguste korral kasutada.

Annustamine ja manustamisviis

Ravi Sclefic’iga võib alustada ainult motoorse neuroni haiguste ravis kogenud spetsialist.

Annustamine

Soovitatav ööpäevane annus täiskasvanutel või eakatel on 100 mg (50 mg iga 12 tunni järel). Suuremate ööpäevaste annuste puhul ei ole tugevamat toimet oodata.

Eripopulatsioonid

Lapsed

Rilusooli ei soovitata kasutada lastel, kuna andmed rilusooli ohutuse ja efektiivsuse kohta neurodegeneratiivsete protsesside korral lastel või noorukitel puuduvad.

Neerufunktsiooni häiretega patsiendid

Rilusooli ei soovitata kasutada neerufunktsiooni häiretega patsientidel, kuna selle patsientide grupiga ei ole korduvannustega uuringuid tehtud (vt lõik 4.4 ).

Eakad

Vastavalt farmakokineetilistele andmetele ei ole vaja eakatel eriinstruktsioone rilusooli kasutamiseks.

Maksafunktsiooni häiretega patsiendid

(vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis

Suukaudne.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Maksahaigus või transaminaaside aktiivsus üle 3 korra kõrgem normväärtuse ülemisest piirist.

Rasedad või imetavad patsiendid.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksafunktsiooni kahjustus

Anamneesis maksafunktsioonihäirete, kergelt kõrgenenud seerumi transaminaaside (ALAT/SGPT; ASAT/SGOT kuni kolm korda üle ülemise normväärtuse (ÜNV)), bilirubiini ja/või gammaglutamüültransferaasiga (GGT) patsientidele tuleb rilusooli määrata ettevaatusega. Kui ravi algul on mitmete maksafunktsiooni näitajate aktiivsus suurenenud (eriti bilirubiin), ei tohi rilusooli kasutada (vt lõik 4.8).

Hepatiidi ohu tõttu tuleb enne ravi ja rilusoolravi ajal määrata seerumi transaminaasid, sh ALAT. ALAT tuleks esimesel 3 ravikuul määrata iga kuu, ülejäänud esimese aasta jooksul iga 3 kuu järel ja edaspidi regulaarselt. ALAT tuleb määrata sagedamini patsiendil, kellel on suurenenud ALT aktiivsus.

Rilusoolravi tuleb katkestada kui ALAT aktiivsus tõuseb 5 korda üle ÜNV. Annuse vähendamise või ravi taasalustamise kogemus 5 korda üle ÜNV suurenenud ALAT aktiivsusega patsientidel puudub. Ravi jätkamist patsientidele sellises situatsioonis ei soovitata.

Neutropeenia

Patsientidele tuleb selgitada, et nad teataksid oma raviarstile igast palavikuga kulgevast haigusest. Palavikulise haiguse korral peab arst kohe kontrollima leukotsüütide arvu ning neutropeenia korral katkestama ravi (vt lõik 4.8).

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Rilusooliga ravi saanud patsientidel on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest, millest mõned oli rasked (vt lõik 4.8). Kui respiratoorsete süptomitena kujunevad välja kuiv köha ja/või düspnoe, tuleb teha kopsude röntgenülesvõte, ning juhul, kui leid viitab interstitsiaalsele kopsuhaigusele (nt bilateraalne difuusne varjustus), tuleb koheselt ravi rilusooliga lõpetada. Enamikel teatatud juhtudest on sümptomid taandunud pärast rilusoolravi lõpetamist ja sümptomaatilist ravi.

Neerufunktsiooni kahjustus

Korduvate annustega uuringuid ei ole neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tehtud (vt lõik 4.2).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilisi uuringuid hindamaks rilusooli koostoimeid teiste ravimitega ei ole tehtud.

In vitro uuringud, kus on kasutatud inimese maksa mikrosomaalseid preparaate, näitavad et CYP1A2 on põhiline isoensüüm, mis on kaasatud rilusooli oksüdatiivsesse metabolismi. CYP1A2 inhibeerivad ained (nt kofeiin, diklofenak, diasepaam, nitsergoliin, klomipramiin, imipramiin, fluvoksamiin, fenatsetiin, teofülliin, amitriptülliin ja kinoloonid) võivad vähendada rilusooli eliminatsiooni ja CYP1A2 stimuleerijad (nt suitsetamine, sütel küpsetatud toit, rifampitsiin, omeprasool) võivad kiirendada rilusooli eliminatsiooni.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Sclefic on vastunäidustatud (vt lõik 4.3) rasedatel (vt lõik 5.3). Kliinilised kogemused rilusooli manustamisest rasedatele naistele puuduvad.

Imetamine

Sclefic on vastunäidustatud (vt lõik 4.3) rinnaga toitvatel naistel (vt lõik 5.3). Ei ole teada, kas rilusool eritub inimese rinnapiima.

Fertiilsus

Rottidel tehtud viljakusuuringutes annustes 15 mg/kg ööpäevas (suurem kui terapeutiline annus) avaldus kerge reproduktsioonisüsteemi kahjustus ning viljakuse langus, võimalik et sedatsiooni ja letargia tõttu (vt lõik 5.3). Selle leiu asjakohasus inimestel ei ole teada.

Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleks hoiatada võimalikust pearinglusest või vertiigost ja soovitada selliste nähtude ilmnemisel vältida masinatega töötamist ning autojuhtimist.

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Kõrvaltoimed

III faasi kliinilistes uuringutes ALS patsientidega, keda raviti rilusooliga, olid sagedamini esinevateks kõrvaltoimeteks asteenia, iiveldus ja maksafunktsiooni näitajate aktiivsuse tõus.

Allpool on toodud kõrvaltoimed, mis on jagatud esinemissageduse järgi lõikudesse, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aeg-ajalt: aneemia.

Teadmata: raske neutropeenia (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt: anafülaktoidreaktsioon, angioödeem.

Närvisüsteemi häired

Sage: peavalu, pearinglus, suu paresteesia ja unisus.

Südame häired

Sage: tahhükardia.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt: interstitsiaalne kopsuhaigus (vt lõik 4.4).

Seedetrakti häired

Väga sage: iiveldus.

Sage: diarröa, ülakõhuvalu, oksendamine.

Aeg-ajalt: pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired

Väga sage: maksafunktsiooni näitajate aktiivsuse tõus*. Alaniinaminotransferaasi tõus ilmnes tavaliselt kolme kuu jooksul pärast ravi alustamist rilusooliga ning oli tavaliselt pöörduv ning langes ravi jätkudes 2…6 kuu pärast alla 2 korrani üle ÜNV. See tõus võib olla seotud ikterusega. Kliinilises uuringus osalenud patsientidel (n=20), kelle ALAT oli enam kui 5 korda üle ÜNV, ravi katkestati ning väärtused langesid 2…4 kuu jooksul enamikel juhtudel alla 2 korrani üle ÜNV (vt lõik 4.4). Teadmata: hepatiit.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: asteenia.

Sage: valu.

* uuringu andmed näitavad, et Aasia päritolu patsientidel võib olla rohkem maksafunktsiooni näitajate kõrvalekaldeid normist – 3,2% (194/5995) Aasia patsientidest ja 1,8% (100/5641) europiidse rassi patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üksikjuhtudel on täheldatud neuroloogilisi ja psühhiaatrilisi sümptomeid, ägedat toksilist entsefalopaatiat koos stuuporiga, koomat ja methemoglobineemiat.

Üleannustamise korral on ravi sümptomaatiline ja toetav.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised närvisüsteemi toimivad ained, ATC kood: N07XX02.

Toimemehhanism

Kuigi ALS patogenees ei ole täielikult selge, arvatakse, et glutamaat (kesknärvisüsteemis primaarne eksitatoorne neurotransmitter) omab haiguse puhul raku surmas peamist rolli.

Rilusooli arvatav toimemehhanism on glutamaadi vabanemise inhibeerimine. Toimemehhanism on veel ebaselge.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kliinilises uuringus said 155 patsienti juhusliku valiku alusel 100 mg ööpäevas (50 mg kaks korda ööpäevas) rilusooli või platseebot ning neid jälgiti 12...21 kuu vältel. Elulemus, nagu defineeritud punktis 4.1 teises lõigus, oli rilusooli saanud patsientidel oluliselt pikenenud, võrreldes patsientidega, kes said platseebot. Keskmine elulemus rilusooli grupis oli 17,7 kuud võrreldes 14,9 kuuga platseebogrupis.

Erinevate annustega uuringus randomiseeriti 959 ALS-ga patsiendid ühte neljast ravigrupist: rilusooli 50, 100, 200 mg ööpäevas või platseebot ning jälgimisperiood kestis 18 kuud. Patsientidel, keda oli ravitud rilusooliga 100 mg ööpäevas, oli elulemus oluliselt kõrgem võrreldes patsientidega, keda raviti platseeboga. Rilusooli toime 50 mg ööpäevas puhul ei olnud statistiliselt erinev platseebost ja 200 mg

ööpäevas toime oli peaaegu võrdne rilusooli toimega annuses 100 mg ööpäevas. Keskmine elulemus rilusooli grupis (100 mg ööpäevas) oli 16,5 kuud võrreldes 13,5 kuuga platseebogrupis.

Paralleelse grupiga uuringus, kus hinnati rilusooli ohutust ja efektiivsust haiguse hilisstaadiumis patsientidel, ei olnud rilusooli grupi patsientide elulemus ega motoorne funktsioon oluliselt erinev võrreldes platseebogrupiga. Selles uuringus oli enamusel patsientidel vitaalkapatsiteet säilinud alla 60%.

Jaapani patsientidel tehti topeltpime, platseebokontrolliga uuring eesmärgiga selgitada rilusooli efektiivsust ja ohutust. Uuringusse randomiseeriti 204 patsienti, kes said kas 100 mg ööpäevas rilusooli (50 mg kaks korda ööpäevas) või platseebot, jälgimisperiood kestis 18 kuud. Selles uuringus olid efektiivsuse hindamise kriteeriumiteks võimetus iseseisvalt käia, kätefunktsiooni kadu, trahheostoomia, mehhaanilise ventilatsiooni vajadus, maosond toitmiseks või surm. Trahheostoomivaba elulemus rilusooliga ravitud patsientidel ei erinenud oluliselt platseebogrupist. Uuringu grupi suurus ravigruppide vaheliste erinevuste hindamiseks oli siiski väike. Nimetatud uuringu ja ülalpool toodud uuringute metaanalüüs näitas rilusooli väiksemat efekti elulemusele võrreldes platseeboga, kuigi erinevused olid statistiliselt olulised.

Farmakokineetilised omadused

Rilusooli farmakokineetilisi omadusi on hinnatud tervetel meessoost vabatahtlikel ühekordse suukaudse manustamisega 25...300 mg ja pärast korduva annuse manustamist 25...100 mg kaks korda ööpäevas. Rilusooli tase plasmas tõuseb lineaarselt vastavalt annusele ja farmakokineetilised omadused on annusest sõltumatud. Korduvate annustega (10-päevane ravi 50 mg rilusooliga 2 korda ööpäevas), muutumatu rilusool kumuleerub plasmas kahekordselt ja stabiilne tase saavutatakse vähem kui 5 päevaga.

Imendumine

Rilusool imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti ning maksimaalne plasmakontsentratsioon tekib 60...90 minutiga (CMAX = 173 ± 72 (sd) ng/ml). Ligikaudu 90% annusest imendub ja absoluutne biosaadavus on 60 ± 18%.

Imendumise kiirus ja ulatus väheneb, kui rilusooli manustatakse koos väga rasvase toiduga (CMAX väheneb 44%, AUC väheneb 17%).

Jaotumine

Rilusool jaotub ulatuslikult kogu organismis ja läbib ka hematoentsefaalbarjääri. Rilusooli jaotusruumala on ligikaudu 245 ± 69 l (3,4 l/kg). Rilusool seotakse ligikaudu 97% ulatuses valkudega ja see seondub peamiselt seerumi albumiini ja lipoproteiiniga.

Biotransformatsioon

Muutumatul kujul rilusool on peamine komponent plasmas ja see metaboliseeritakse ulatuslikult tsütokroom P450 poolt ja glükuronidatsiooni abil. In vitro uuringus, kus kasutatakse inimese maksapreparaate, näidatakse, et tsütokroom P450 1A2 on peamine isoensüüm, mis osaleb rilusooli metabolismis. Metaboliitidena on uriinis identifitseeritud 3 fenooli derivaati, üks ureidoderivaat ja muutumatu rilusool.

Rilusooli primaarseks metaboliseerimisteeks on tema esialgne oksüdatsioon tsütokroom P4501A2 poolt N-hüdroksürilusooliks (RPR112512), mis on rilusooli peamine aktiivne metaboliit. See metaboliit glükurokonjugeeritakse kiiresti O- ja N-glükuroniidideks.

Eritumine

Eliminatsiooni poolväärtusaeg on 9...15 tundi. Rilusool eritub peamiselt uriiniga.

Uriiniga eritub ligikaudu 90% annusest. Üle 85% metaboliitidest uriinis on glükuroniidid. Ainult 2% rilusoolist eritus uriiniga muutumatul kujul.

Eripopulatsioonid

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Pärast rilusooli ühekordse suukaudse annuse (50 mg) manustamist puudub oluline farmakokineetiliste omaduste erinevus mõõduka raskusega või raske neerupuudulikkusega patsientide (kreatiniini kliirens 10...50 ml/min) ja tervete vabatahtlike grupi vahel.

Eakad

Rilusooli farmakokineetilised parameetrid eakatel (>70 aastased) ei erine pärast korduvat rilusooli manustamist (4,5 päeva 50 mg rilusooli 2 korda ööpäevas) tavapärasest.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Rilusooli AUC tõuseb pärast ühekordset suukaudset 50 mg annust kerge kroonilise maksapuudulikkusega patsientidel ligikaudu 1,7 korda ja keskmise raskusega kroonilise maksapuudulikkuse korral ligikaudu 3 korda.

Rass

16 tervel Jaapani ja 16 europiidsel täiskasvanud mehel läbiviidud kliiniline uuring rilusooli ja selle metaboliidi N-hüdroksürilusooli farmakokineetika hindamiseks korduval suukaudsel manustamisel kaks korda ööpäevas 8 päeva jooksul näitas, et Jaapani grupi ekspositsioon rilusoolile oli madalam (CMAX 0,85 [90% CI 0,68-1,08] ja AUC inf. 0,88 [90% CI 0,69-1,13]) ja ekspositsioon metaboliitidele oli sarnane. Nende tulemuste kliiniline tähtsus ei ole teada.

Prekliinilised ohutusandmed

Rilusool ei näidanud mingit kartsinogeenset toimet ei rottidel ega hiirtel.

Genotoksilisuse standarduuringud rilusooliga olid negatiivsed. Testid rilusooli peamise aktiivse metaboliidiga andsid kahes in vitro uuringus positiivse tulemuse. Intensiivne uurimine seitsme teise in vitro ja in vivo standardtestiga ei näidanud metaboliidi genotoksilist toimet. Nimetatud andmete põhjal, samuti arvestades rilusooli negatiivseid kartsinogeneesi uuringuid rottidel ja hiirtel, ei peeta selle metaboliidi genotoksilist efekti inimeste puhul oluliseks.

Rottidel ja ahvidel tehtud alaägeda ja kroonilise toksilisuse uuringutes leiti vastuolulisust erütrotsüütide parameetrite vähenemises ja/või maksafunktsiooni näitajate muutustes. Koertel täheldati hemolüütilise aneemia esinemist.

Ühes toksilisuse uuringus esines emastel rottidel ravigrupis enam corpora lutea puudumist munasarjades võrrelduna kontrollgrupiga. Sellist isoleeritud leidu ei märgatud üheski teises uuringus või teisel liigil.

Kõik antud leiud esinesid 2…10 korda suuremate annuste kasutamisel, kui inimestel kasutamiseks soovitatud annus 100 mg ööpäevas.

Rottidel tehtud viljakusuuringutes annusega 15 mg/kg ööpäevas (suurem kui terapeutiline annus) avaldus kerge reproduktsioonisüsteemi kahjustus ning viljakuse langus, võimalik, et sedatsiooni ja letargia tõttu.

Tiinetel rottidel on leitud C-rilusooli tungimist läbi platsenta lootesse. Rottidel vähendab rilusool tiinuste ja loodete arvu, kui annus on olnud vähemalt 2 korda kõrgem inimestele soovitatud raviannusest. Reproduktiivsuse loomkatsetes ei esinenud väärarenguid.

Imetavatel rottidel leiti C-rilusooli piimast.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat

Eelželatiniseeritud maisitärklis

Kroskarmelloosnaatrium

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Tableti kate OPADRY AMB valge 03F28689, mis sisaldab:

Hüpromelloos

Makrogool 6000

Titaandioksiid (E171)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

Blistrid (alumiinium/alumiinium): See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Blistrid (alumiinium/PVC): Hoida blistrid välispakendis valguse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Blistrid (alumiinium/alumiinium) või blistrid (alumiinium/PVC), pakendi suurus: 28, 30, 56 või 60 õhukese polümeerikattega tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegur 76-78, 220 Hafnarfjordur, Island

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13.03.2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17.09.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

september 2015