Simvagamma 10mg - tabl 10mg n30 (r); n50 (r); n100 (r); n500 (h) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Simvagamma 10 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Simvagamma 20 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Simvagamma 40 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 10 mg, 20 mg või 40 mg simvastatiini.

INN. Simvastatinum

Üks 10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 74,50 mg laktoosi. Üks 20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 149,0 mg laktoosi. Üks 40 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 298,0 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valged piklikud kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon ja pressitud “10” või “20” või “40” ning teisele küljele on pressitud “SVT”.

Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Hüperkolesteroleemia

Primaarse hüperkolesteroleemia või segatüüpi düslipideemia ravi täiendavalt dieedile, kui dieedi muutused ja teised mitte-farmakoloogilised meetmed (nt kehaline koormus, kehakaalu vähendamine) ei ole andnud soovitud tulemust.

Homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ravi täiendavalt dieedile ja verelipiidide sisaldust vähendavatele teistele ravimeetmetele (nt LDL-aferees) või kui need meetmed ei sobi.

Kardiovaskulaarne preventsioon

Kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumuse vähendamine väljendunud aterosklerootilise kardiovaskulaarhaiguse või suhkurtõvega patsientidel, kellel on kolesterooli tase normaalne või suurenenud, täiendavalt teiste riskifaktorite vähendamisele ja muule kardioprotektiivsele ravile (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustevahemik on 5…80 mg päevas manustatuna suukaudselt 1 annusena õhtul. Vajadusel võib annust korrigeerida mitte sagedamini kui 4-nädalaste intervallidega maksimaalse annuseni 80 mg ööpäevas 1 annusena õhtul. 80 mg annus on soovitatav ainult raske hüperkolesteroleemia ja

kardiovaskulaarsete tüsistuste kõrge riskiga patsientidel ning neil kes ei ole väiksemate annustega saavutanud ravieesmärke ja kui oodatav kasu ületab võimalikud riskid (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Hüperkolesteroleemia

Patsient peab olema standardsel kolesteroolitaset vähendaval dieedil ning peab jääma sellele dieedile Simvagamma-ravi ajal. Tavaline algannus on 10...20 mg ööpäevas üksikannusena õhtul. Patsientidel, kes vajavad suuremat LDL-kolesterooli langetamist (üle 45%), võib ravi alustada 20...40 mg ööpäevas manustatuna üksikannusena õhtul. Annust võib korrigeerida eelpool toodud juhise kohaselt.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia

Kontrollitud kliinilise uuringu tulemustele tuginedes on Simvagamma soovitatav algannus 40 mg õhtuti. Neil haigetel tuleks Simvagamma’t kasutada lisaravimina teiste lipiidide plasmataset vähendavate ravivõtete kõrval (nt LDL-aferees) või juhul, kui neid ravivõtteid ei saa rakendada.

Kardiovaskulaarne preventsioon

Südame isheemiatõve (hüperlipideemiaga või ilma) kõrge riskiga patsientidel on tavaline Simvagamma algannus 20...40 mg ööpäevas 1 annusena õhtul. Medikamentoosset ravi võib alustada samaaegselt koos dieedi ja kehalise koormusega. Annust võib korrigeerida eelpool toodud juhise kohaselt.

Kaasnev ravi

Simvagamma on efektiivne nii monoteraapiana või ka kombineerituna sapphapete sekvestrantidega. Ravimit tuleb manustada rohkem kui 2 tundi enne või rohkem kui 4 tundi pärast sapphapete sekvestrandi manustamist.

Simvagamma’ga samaaegselt fibraate (v.a gemfibrosiil (vt lõik 4.3) või fenofibraat) manustavatel patsientidel ei tohi Simvagamma annus ületada 10 mg ööpäevas. Simvagamma’ga samaaegselt amiodarooni, amlodipiini, verapamiili või diltiaseemi manustavatel patsientidel ei tohi Simvagamma annus ületada 20 mg ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5.).

Annustamine neerupuudulikkuse korral

Mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel ei ole annuse korrigeerimine vajalik. Raske neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) tuleb ravimi manustamist üle 10 mg ööpäevas tõsiselt kaaluda ning vajadusel manustada ettevaatusega.

Kasutamine eakatel

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

Kasutamine lastel ja noorukitel (10...17-aastased)

Soovitatav algannus heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel ja noorukitel (poisid, kes on Tanneri skaala järgi vähemalt II arengustaadiumis, ning tüdrukud, kellel on vähemalt üks aasta möödunud esimest menstruatsioonist, 10-17 aasta vanused) on 10 mg ööpäevas ühe annusena õhtul. Lapsed ja noorukid peaksid enne ravi alustamist olema standardsel kolesteroolitaset vähendaval dieedil, ning jääma sellele dieedile simvastatiini ravi ajal.

Soovitatav annustevahemik on 10...40 mg ööpäevas, maksimaalne soovitatav annus on 40 mg ööpäevas. Annused tuleb määrata vastavalt laste ravijuhises toodud ravieesmärgile (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Annuseid tuleb korrigeerida 4 või enama nädala järel.

Simvagamma kasutamise kogemus puberteedieelses eas lastel on piiratud.

4.3Vastunäidustused

-Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

-Aktiivne maksahaigus või ebaselge püsivalt kõrgenenud transaminaaside väärtus plasmas.

-Rasedus ja imetamisperiood (vt lõik 4.6).

-Tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt itrakonasool, ketokonasool, posakonasool, HIV proteaasi inhibiitorid (nt nelfinaviir), botsepreviir, telapreviir, erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin ja nefasodoon) samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

-Gemfibrosiili, tsüklosporiini või danasooli samaaegne manustamine (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Müopaatia/rabdomüolüüs

Sarnaselt teistele HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritele võib ka simvastatiin harva põhjustada müopaatiat, mille sümptomiteks on lihasvalu, -hellus või -nõrkus ning millega kaasneb kreatiinkinaasi (CK) plasmataseme tõus normi ülemisest piirist 10 korda suuremaks. Mõnikord väljendub müopaatia rabdomüolüüsina, sekundaarselt müoglobinuuriale võib tekkida äge neerupuudulikkus. Väga harva on kirjeldatud surmajuhte. Müopaatia risk suureneb, kui HMG-CoA reduktaasi inhibiitori tase on plasmas kõrge.

Nagu teistegi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite puhul sõltub müopaatia/rabdomüolüüsi risk annusest. Kliinilise uuringu andmebaasi järgi, mis hõlmab simvastatiiniga ravitud 41413 patsienti, kellest 24747 patsienti (umbes 60%) osalesid uuringutes, kus keskmine järelkontrolli kestus oli vähemalt 4 aastat, oli müopaatia esinemissagedus umbes 0,03% 20 mg, 0,08% 40 mg ja 0,61% 80 mg kasutamisel ööpäevas. Nendes uuringutes jälgiti patsiente hoolikalt ja mõned koostoimeid põhjustavad ravimid jäeti välja.

Kliinilises uuringus, kus müokardiinfarkti anamneesiga patsiente raviti simvastatiiniga annuses 80 mg päevas (keskmine järelkontrolli kestus 6,7 aastat), oli müopaatia esinemissagedus ligikaudu 1,0% võrreldes 0,02%-ga patsientidel, kes said 20 mg päevas. Ligikaudu pooled nendest müopaatia juhtudest ilmnesid esimesel raviaastal. Müopaatia esinemissagedus igal järgneval raviaastal oli ligikaudu 0,1%. (Vt lõigud 4.8 ja 5.1.)

Müopaatia tekkerisk on suurem patsientidel, kes saavad simvastatiini 80 mg võrreldes teiste statiinil põhinevate ravimeetoditega, millel on sarnane LDL-C langetav toime. Seega peaks simvastatiini 80 mg annust kasutama ainult patsientidel, kellel on tõsine hüperkolesteroleemia või kõrge risk kardiovaskulaarsete komplikatsioonide tekkeks ja kes ei ole saavutanud ravivastust väiksemate

annustega ning kui oodatav kasu ületab võimalikud riskid. Patsientidel, kes saavad simvastatiini 80 mg annust ja kellel on vaja lisaks ravimeid, mis omavad simvastatiiniga koostoimet, tuleks kasutada simvastatiini väiksemaid annuseid või alternatiivset statiinil põhinevat ravi, millel on väiksem koostoime võimalus (vt allpool Meetmed ravimite koostoimetest tingitud müopaatiariski vähendamiseks ja lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5).

Transportvalkude funktsiooni vähenemine

Maksa OATP transportvalkude vähenenud funktsioon võib suurendada simvastatiini süsteemset ekspositsiooni ja müopaatia ning rabdomüolüüsi tekkeriski. Vähenenud funktsioon võib esineda koostoimet omavate ravimite (nt tsüklosporiin) inhibeerimise tulemusena või patsientidel, kes kannavad SLCO1B1 c.521T>C genotüüpi.

Patsientidel, kes kannavad SLCO1B1 geeni alleeli (c.521T>C), mis kodeerib vähem aktiivset OATP1B1 valku, on suurenenud simvastatiini süsteemne ekspositsioon ja müopaatia tekkerisk. Ilma geneetilise uurimiseta on simvastatiini suure annusega (80 mg) seotud müopaatia tekkerisk üldiselt ligikaudu 1%. SEARCH uuringu tulemuste põhjal on homosügootse C alleeli kandjatel (nimetatakse ka CC-ks), keda ravitakse 80 mg-ga, müopaatia tekkerisk ühe aasta jooksul 15%, samas kui heterosügootse C alleeli kandjatel (CT) on tekkerisk 1,5%. Vastav tekkerisk patsientidel, kellel on kõige levinum genotüüp (TT), on 0,3% (vt lõik 5.2). Võimalusel tuleb kaaluda C alleeli olemasolu

kindlaks tegemist osana kasu ja riski hindamisest enne patsientidele 80 mg simvastatiini väljakirjutamist ning vältida suuri annuseid nendel, kellel esineb CC genotüüp. Siiski ei välista selle geeni puudumine müopaatia tekkimise võimalust.

Kreatiinkinaasi sisalduse määramine

Kreatiinkinaasi (CK) sisaldust ei tohi määrata pingelise füüsilise koormuse järgselt või kui esineb muid võimalikke põhjusi CK tõusuks, sest see teeb tulemuse tõlgendamise raskeks. Kui CK sisaldused on algtasemel oluliselt suurenenud (>5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb vastuse kinnitamiseks teha kordusmõõtmine 5 kuni 7 päeva hiljem.

Enne ravi alustamist

Kõiki patsiente, kes alustavad ravi simvastatiiniga või kelle simvastatiini annust suurendatakse, tuleb teavitada müopaatia tekkeriskist ja käskida otsekohe arstile teada anda igast seletamatust lihasvalust, -hellusest või -väsimusest.

Ettevaatlik tuleb olla nende patsientidega, kellel on rabdomüolüüsi tekkeks eelsoodumus. Selleks, et kindlaks teha võrdluseks algväärtust, tuleb CK sisaldust määrata enne ravi alustamist järgmistel juhtudel:

•Eakatel (vanus > 65 aasta).

•Naissoost isikutel.

•Neerukahjustuse korral.

•Ravile allumatu hüpotüreoosi korral.

•Pärilikud lihashäired patsiendi isiklikus või perekonnaanamneesis.

•Varasemalt on statiin või fibraat põhjustanud lihastoksilisust.

•Alkoholi liigtarvitamisel.

Sellistel juhtudel tuleb kaaluda raviga seotud riske võimaliku ravist saadava kasu suhtes ja soovitatav on haige kliiniline jälgimine. Kui patsiendil on varem tekkinud lihashäireid fibraadi või statiiniga, siis sama ravimrühma teiste esindajatega tuleb ravi alustada ettevaatlikult. Kui CK algväärtus on oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi alustada.

Ravi ajal

Kui patsiendil tekivad statiinravi ajal lihasvalu, -nõrkus või -krambid, tuleb määrata CK aktiivsus. Kui pingutava füüsilise koormuse puudumisel on väärtused oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb ravi lõpetada. Kui lihassümptomid on rasked ja tekitavad igapäevaseid vaevusi, tuleb mõelda ravi lõpetamisele ka siis, kui CK sisaldus on < 5 korda üle normi ülemise piiri. Kui kahtlustatakse müopaatiat ükskõik millisel teisel põhjusel, tuleb ravi lõpetada.

Kui sümptomid taanduvad ja CK aktiivsus muutub normaalseks, võib mõelda ravi taasalustamisele sama statiiniga või ravi alustamisele mõne teise statiini väikseima annusega ja hoolika jälgimisega.

Müopaatia suuremat esinemissagedust on täheldatud patsientidel, kellel on simvastatiini annust suurendatud 80 mg-ni (vt lõik 5.1). Soovitatav on regulaarne CK aktiivsuse määramine, sest see võib aidata avastada subkliinilisi müopaatia juhtusid. Siiski puudub kindlus, et CK aktiivsuse jälgimine hoiab ära müopaatia tekke.

Ravi simvastatiiniga tuleb ajutiselt katkestada mõni päev enne plaanilist ulatuslikku operatsiooni ja kui ootamatult tekib ükskõik milline tõsisem meditsiiniline või kirurgiline seisund.

Teatud statiinidega toimuva ravi ajal või selle järgselt on väga harva teatatud immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriva müopaatia esinemisest. Kliiniliselt iseloomustab immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseerivat müopaatiat püsiv proksimaalsete lihaste nõrkus ja kreatiinkinaasi sisalduse tõus vereseerumis, mis püsivad ka pärast statiinravi lõpetamist.

Võimalused ja vahendid vähendamaks teiste ravimite kasutamisel tekkivatest koostoimetest tingitud müopaatiariski (vt ka lõik 4.5)

Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk on oluliselt suurenenud, kui simvastatiiniga samaaegselt manustatakse tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (nagu nt itrakonasool, ketokonasool, posakonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, HIV proteaasi inhibiitorid (nt nelfinaviir), botsepreviir, telapreviir, nefasodoon), aga ka gemfibrosiili, tsüklosporiini ja danasooli. Nende ravimite kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk on suurenenud ka siis, kui samaaegselt kasutatakse amiodarooni, amlodipiini, verapamiili või diltiaseemi simvastatiini teatud annustega (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Müopaatia, sh rabdomüolüüsi risk võib suureneda fusidiinhappe samaaegsel manustamisel koos statiinidega (vt lõik 4.5).

Seega, mis puudutab CYP3A4 inhibiitoreid, on simvastatiini samaaegne manustamine itrakonasooli, ketokonasooli, posakonasooli, HIV proteaasi inhibiitorite (nt nelfinaviir), botsepreviiri, telapreviiri, erütromütsiini, klaritromütsiini, telitromütsiini ja nefasodooniga vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Kui ravi itrakonasooli, ketokonasooli, posakonasooli, erütromütsiini, klaritromütsiiniga või telitromütsiiniga on vältimatu, tuleb simvastatiini manustamine ravikuuri ajaks katkestada. Veel enam, ettevaatlik tuleb olla simvastatiini kombineerimisel teatud vähem tugevate CYP3A4 inhibiitoritega: flukonasool, verapamiil, diltiaseem (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Samaaegset greibimahla ja simvastatiini kasutamist tuleb vältida.

Simvastatiini ja gemfibrosiili samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Müopaatia ja rabdomüolüüsi suurenenud tekkeriski tõttu patsientidel, kes manustavad simvastatiini samaaegselt teiste fibraatidega (v.a fenofibraat), ei tohi simvastatiini ööpäevane annus ületada 10 mg (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Fenofibraadi ja simvastatiini samaaegsel määramisel peab olema ettevaatlik, kuna mõlemad ravimid võivad põhjustada müopaatiat ka eraldi manustamisel.

Tuleb vältida simvastatiini > 20 mg annuste ja amiodarooni, amlodipiini, verapamiili või diltiaseemi samaaegset kasutamist (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Patsientidel, kes kasutavad teisi ravimeid, millel on mõõdukas CYP3A4 inhibeeriv toime terapeutiliste annuste ja simvastatiini samaaegse kasutamise korral, eriti kui simvastatiini annused on suuremad, võib olla müopaatia suurenenud tekkerisk.

Harvadel juhtudel on seostatud müopaatia/rabdomüolüüsi tekkimist HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite ja lipiide modifitseerivas annuses (≥ 1 g päevas) niatsiini (nikotiinhappe) koosmanustamisel, kumbki neist võib eraldi manustades põhjustada müopaatiat.

Arstid, kes plaanivad kombinatsioonravi simvastatiini ning niatsiiniga (nikotiinhappega) lipiide modifitseerivas annuses (≥ 1 g päevas) või toodetega, mis sisaldavad niatsiini, peavad hoolikalt kaaluma võimalikku kasu ja riske ning hoolikalt jälgima patsiente iga lihasvalu, lihashelluse või - nõrkuse nähu ja sümptomi tekke suhtes, eriti ravi esimestel kuudel ning emma-kumma ravimi annuse tõstmisel. Ühe käimasoleva kliinilise tulemusuuringu vaheanalüüside põhjal tuvastas üks sõltumatu ohutusseire komisjon, et hiinlastest patsientidel, kes võtavad simvastatiini 40 mg ja nikotiinhapet/laropipranti 2000 mg/40 mg, esineb oodatust rohkem müopaatia juhte. Esetimiibil ei olnud otsest seost sagenenud müopaatiajuhtude tekkega. Seetõttu peab olema ettevaatlik ravides hiinlastest patsiente simvastatiini (eriti annuses 40 mg või rohkem) ja niatsiiniga (nikotiinhappega) lipiide modifitseerivas annuses (≥ 1 g päevas) või toodetega, mis sisaldavad niatsiini. Kuna statiinidega seotud müopaatia tekkerisk on annusest sõltuv, siis 80 mg simvastatiini manustamine koos niatsiiniga (nikotiinhappega) lipiide modifitseerivas annuses (≥ 1 g päevas) või toodetega, mis sisaldavad niatsiini, ei ole hiinlastest patsientide puhul soovitatav. Ei ole teada, kas suurenenud risk müopaatia tekkeks on ka teistel Aasia patsientidel, kellele manustatakse simvastatiini koos niatsiiniga (nikotiinhappega) lipiide modifitseerivas annuses (≥ 1 g päevas) või toodetega, mis sisaldavad

niatsiini.

Kui kombineeritud ravi on kindlasti vajalik, tuleb patsiente, kes saavad raviks fusidiinhapet ja simvastatiini, hoolikalt jälgida (vt lõik 4.5). Võib kaaluda simvastatiinravi ajutist katkestamist.

Toime maksale

Kliinilistes uuringutes on üksikutel simvastatiini kasutanud täiskasvanutel esinenud transaminaaside aktiivsuse püsivat suurenemist vereseerumis (kuni > 3 korra üle normi ülemise piiri). Simvastatiini ravi katkestamisel või ärajätmisel vähenes nendel patsientidel transaminaaside aktiivsus tavaliselt aeglaselt, kuni saavutas ravieelsed väärtused.

Maksafunktsiooni testid on soovitatav teha enne ravi algust ja seejärel siis, kui kliiniliselt näidustatud. Patsientidel, kellel suurendatakse annust 80 mg-ni, tuleb teha täiendav test enne selle annuse määramist, 3 kuud pärast annuse suurendamist 80 mg-ni ja seejärel perioodiliselt (nt kord poolaastas) esimesel raviaastal. Erilist tähelepanu tuleb pöörata patsientidele, kelle plasma transaminaaside aktiivsus tõuseb ravi käigus. Sellisel juhul tuleb testimist otsekohe korrata ning jätkata testimist varasemast sagedamini. Kui transaminaaside aktiivsus suureneb kasvavalt (eriti kui tõus on üle 3 korra normi ülemise piiri ning on püsiv), tuleb simvastatiini manustamine lõpetada. ALAT aktiivsus võib tuleneda lihastest, seega võib ALAT aktiivsuse ja kreatiinkinaasi (CK) samaaegne suurenemine tähendada müopaatiat (vt eespool Müopaatia/rabdomüolüüs).

Statiine, sh simvastatiini võtvatel patsientidel on turustamise ajal teatatud harva letaalsest ja mitteletaalsest maksapuudulikkusest. Kui ravi ajal Simvagamma’ga tekib kliiniliste haigustunnustega tõsine maksakahjustus ja/või hüperbilirubineemia või kollatõbi, siis katkestage kohe ravi. Kui haigusele teist põhjust ei leita, siis ärge taasalustage ravi Simvagamma’ga.

Kui patsient tarvitab suurel hulgal alkoholi, tuleb ravimit kasutada ettevaatusega.

Nagu teistegi lipiidide sisaldust vähendavate ravimite puhul, on ka simvastatiini kasutamisel esinenud transaminaaside aktiivsuse mõõdukat (< 3 korda üle normi ülemise piiri) suurenemist plasmas. Need muutused ilmnesid peagi pärast simvastatiinravi alustamist, olid sageli mööduvad, ei põhjustanud haigusnähte ja ravi lõpetamine ei olnud vajalik.

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Mõnede statiinide, sh simvastatiini kasutamisel, eriti pikaajalise ravi korral, on kirjeldatud interstitsiaalse kopsuhaiguse teket (vt lõik 4.8). Selle haiguse sümptomiteks võivad olla hingeldus, mitteproduktiivne köha ja üldise tervisliku seisundi halvenemine (väsimus, kaalulangus ja palavik). Kui esineb interstitsiaalse kopsuhaiguse kahtlus, tuleb statiinravi lõpetada.

Kasutamine lastel ja noorukitel (10...17-aastased)

Simvastatiini ohutust ja efektiivsust heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel vanuses 10 kuni 17 aastat on hinnatud kontrollitud kliinilises uuringus, milles osalesid poisid, kes olid Tanneri skaala järgi vähemalt II arengustaadiumis ja tüdrukud, kellel oli esimesest menstruatsioonist möödunud vähemalt üks aasta. Simvastatiiniga ravitud patsientide kõrvaltoimete profiil oli üldiselt sarnane platseeboga ravitud patsientide omaga.

Üle 40 mg annuseid ei ole antud patsiendipopulatsioonis uuritud. Selles piiratud uuringus ei tuvastatud toimet teismeliste poiste ja tüdrukute kasvule või sugulisele küpsemisele või menstruaaltsükli pikenemisele tüdrukutel (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.1). Teismelisi tütarlapsi peaks nõustama sobivate rasestumisvastaste vahendite kasutamise osas simvastatiini ravi ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.6). Alla 18-aastastel patsientidel ei ole ravi ohutust ja efektiivsust uuritud üle 48-nädala pikkuse raviperioodi vältel, ning ravimi pikaajalised toimed füüsilisele, intellektuaalsele ja seksuaalsele küpsemisele on teadmata. Simvastatiini ei ole uuritud alla 10-aastastel patsientidel, samuti puberteedieelses eas lastel ja menarhe-eelses eas tüdrukutel.

Suhkurtõbi

Mõned tõendid viitavad, et statiinide ravimiklass suurendab vere glükoosisisaldust. Seega võib mõnedel suhkurtõppe haigestumise riskirühma kuuluvatel patsientidel hüperglükeemia saavutada taseme, mille juures tekib vajadus suhkurtõvega kaasneva hoole järele. See risk ei peaks olema siiski statiinravi lõpetamise põhjuseks, sest selle kaalub üles see, et statiinid vähendavad omakorda vaskulaarseid riske. Riiklike juhiste kohaselt tuleb riskirühma kuuluvaid patsiente (vere glükoosisisaldus 5,6...6,9 mmol/l tühja kõhuga, kehamassiindeks > 30 kg/m, suurenenud triglütseriidide sisaldus, kõrge vererõhk) jälgida nii kliiniliselt kui ka biokeemiliselt.

Abiaine

See toode sisaldab laktoosi. Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harva esinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasi vaegus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Farmakodünaamilised koostoimed

Koostoimed lipiidide sisaldust vähendavate ravimitega, mis võivad monoteraapiana põhjustada

müopaatiat

Müopaatia, kaasa arvatud rabdomüolüüsi, tekkerisk suureneb samaaegsel manustamisel koos fibraatidega. Lisaks põhjustab farmakokineetiline koostoime gemfibrosiiliga simvastatiini sisalduse suurenemise plasmas (vt allpool Farmakokineetilised koostoimed ja lõigud 4.3 ja 4.4). Simvastatiini ja fenofibraadi koos manustamisel ei ole müopaatia tekkerisk suurem kui mõlema ravimi eraldi manustamisel esinevate riskide summa. Teiste fibraatide kohta puuduvad vastavad ravimiohutuse järelevalve ja farmakokineetilised andmed. Müopaatia/rabdomüolüüsi harvaesinevaid juhte on seostatud simvastatiini ja lipiide modifitseerivas annuses (≥ 1 g päevas) niatsiini koosmanustamisel (vt lõik 4.4).

Farmakokineetilised koostoimed

Allpool toodud tabelis on kokku võetud manustamise juhised koostoimeid omavatele ainetele (täpsem informatsioon on ära toodud tekstis; vt ka lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Ravimite koostoimed, mida seostatakse suurenenud müopaatia/rabdomüolüüsi tekkeriskiga

Teiste ravimite mõju simvastatiinile

CYP3A4 inhibiitoreid puudutavad koostoimed

Simvastatiin on tsütokroom P450 3A4 substraat. Tugevad tsütokroom P450 3A4 inhibiitorid suurendavad müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkeriski, suurendades HMG-CoA reduktaasi kontsentratsiooni pärssivat aktiivsust plasmas simvastatiini ravi ajal. Sellisteks inhibiitoriteks on itrakonasool, ketokonasool, posakonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, HIV proteaasi inhibiitorid (nt nelfinaviir), botsepreviir, telapreviir ja nefasodoon. Samaaegne itrakonasooli manustamine põhjustas rohkem kui 10-kordse simvastatiinhappe (aktiivne β-hüdroksühappe metaboliit) kontsentratsiooni suurenemise. Telitromütsiin põhjustas 11-kordse simvastatiinhappe kontsentratsiooni suurenemise.

Koosmanustamine itrakonasooli, ketokonasooli, posakonasooli, HIV proteaasi inhibiitorite (nt nelfinaviiri), botsepreviiri, telapreviiri, erütromütsiini, klaritromütsiini, telitromütsiini ja nefasodooniga ning ka gemfibrosiili, tsüklosporiini ja danasooliga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kui ravi itrakonasooli, ketokonasooli, posakonasooli, erütromütsiini, klaritromütsiini või telitromütsiiniga on vältimatu, tuleb simvastatiini manustamine ravi ajaks katkestada. Ettevaatlik tuleb olla simvastatiini kombineerimisel teatud nõrgemate CYP3A4 inhibiitoritega: flukonasooli, verapamiili või diltiaseemiga (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Flukonasool

Harvadel juhtudel on seostatud rabdomüolüüsi tekkimist simvastatiini ja flukonasooli koosmanustamisega (vt lõik 4.4).

Tsüklosporiin

Müopaatia/rabdomüolüüsi tekkerisk on suurenenud simvastatiini samaaegsel manustamisel koos tsüklosporiiniga, seega on koosmanustamine tsüklosporiiniga vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Kuigi koostoime mehhanism ei ole täielikult teada, on näidatud, et tsüklosporiin suurendab HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite AUC-d. Simvastatiinhappe AUC suurenemine on eeldatavasti osaliselt tingitud CYP3A4 inhibeerimisest.

Danasool

Danasooli manustamisel samaaegselt suurtes annustes simvastatiiniga suureneb oht müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkeks , seega on koosmanustamine danasooliga vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Gemfibrosiil

Gemfibrosiil suurendab simvastatiinhappe AUC-d 1,9 korda, tõenäoliselt pärssides konjugeerimist glükuroonhappega (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Koosmanustamine gemfibrosiiliga on vastunäidustatud.

Amiodaroon

Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk suureneb samaaegsel amiodarooni manustamisel koos simvastatiiniga (vt lõik 4.4). Kliinilises uuringus esines müopaatia 6%-l patsientidest, kes said 80 mg simvastatiini koos amiodarooniga. Seetõttu ei tohi simvastatiini annus ületada 20 mg ööpäevas patsientidel, kes saavad samaaegselt amiodarooni.

Kaltsiumikanali blokaatorid

•Verapamiil

Risk müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkeks suureneb verapamiili samaaegsel manustamisel koos 40 mg või 80 mg simvastatiiniga (vt lõik 4.4). Farmakokineetilises uuringus põhjustas

samaaegne verapamiili manustamine 2,3-kordse simvastatiinhappe kontsentratsiooni suurenemise, eeldatavasti osaliselt läbi CYP3A4 inhibeerimise. Seetõttu ei tohi simvastatiini ööpäevane annus ületada 20 mg patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi amiodarooni või verapamiiliga.

•Diltiaseem

Risk müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkeks suureneb diltiaseemi samaaegsel manustamisel koos 80 mg simvastatiiniga (vt lõik 4.4). Farmakokineetilises uuringus põhjustas samaaegne diltiaseemi manustamine 2,7-kordse simvastatiinhappe kontsentratsiooni suurenemise, eeldatavasti osaliselt läbi CYP3A4 inhibeerimise. Seetõttu ei tohi simvastatiini ööpäevane annus ületada 40 mg patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi diltiaseemiga.

•Amlodipiin

Patsientidel, keda ravitakse samaaegselt amlodipiini ja simvastatiiniga, on suurem risk müopaatia tekkeks. Farmakokineetilises uuringus viis amlodipiini samaaegne manustamine simvastatiinhappe ekspositsiooni 1,6-kordse suurenemiseni. Seetõttu ei tohi simvastatiini annus ületada 20 mg ööpäevas patsientidel, kes saavad samaaegselt amlodipiini.

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid

Patsientidel, kes kasutavad teisi ravimeid, millel on mõõdukas CYP3A4 inhibeeriv toime, koos simvastatiiniga, eriti selle suuremate annustega, võib olla müopaatia suurenenud tekkerisk.

Niatsiin (nikotiinhape)

Harvadel juhtudel on seostatud müopaatia/rabdomüolüüsi tekkimist simvastatiini ja lipiide modifitseerivas annuses (≥ 1 g päevas) niatsiini koosmanustamisel. Farmakokineetilises uuringus 2 g nikotiinhappe prolongeeritult vabaneva üksikannuse manustamisel koos 20 mg simvastatiiniga suurenesid tagasihoidlikult simvastatiini ja simvastatiinhappe AUC väärtused ja simvastatiinhappe plasmakontsentratsiooni CMAX.

Fusidiinhape

Müopaatia, sh rabdomüolüüsi, tekkerisk võib suureneda samaaegsel fusidiinhappe manustamisel koos statiinide, sh simvastatiiniga. Simvastatiini kasutamisel on üksikjuhtudel teatatud rabdomüolüüsist. Võib kaaluda simvastatiinravi ajutist katkestamist. Kui samaaegne ravi on kindlasti vajalik, tuleb fusidiinhappe ja simvastatiiniga ravi saavaid patsiente hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4.)

Greibimahl

Greibimahl pärsib tsütokroom P450 3A4. Samaaegne suurte koguste (üle ühe liitri iga päev) greibimahla ja simvastatiini manustamine põhjustas 7-kordse simvastatiinhappe kontsentratsiooni suurenemise. 240 ml greibimahla joomine hommikul ja simvastatiini manustamine õhtul põhjustas samuti 1,9-kordse suurenemise. Seetõttu tuleb greibimahla joomist ravi ajal simvastatiiniga vältida.

Kolhitsiin

Neerupuudulikkusega patsientidel on harvadel juhtudel teatatud müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkimisest kolhitsiini ja simvastatiini samaaegsel manustamisel. Soovitatav on selliste patsientide, kes seda kombinatsiooni manustavad, tähelepanelik kliiniline jälgimine.

Rifampitsiin

Kuna rifampitsiin on tugev CYP3A4 indutseerija, siis patsiendid, kes saavad rifampitsiini pikaajalist ravi (nt tuberkuloosi raviks), võivad kogeda simvastatiini efektiivsuse kadumist. Farmakokineetilises uuringus tavaliste vabatahtlikega manustamisel koos rifampitsiiniga simvastatiinhappe plasmakontsentratsiooni kõvera alune pindala (AUC) vähenes 93%.

Suukaudsed antikoagulandid

Kahes kliinilises uuringus (üks tervetel vabatahtlikel ja teine hüperkolesteroleemiaga patsientidel) põhjustas 20…40 mg simvastatiini päevas kumariini rühma antikoagulantide toime mõõduka tugevnemise: protrombiiniaeg (INR) pikenes võrreldes algväärtusega vabatahtlikel 1,7-lt 1,8-ni ning patsientidel 2,6-lt 3,4-ni. Väga harva on teatatud pikenenud INRst. Kumariini rühma antikoagulante

saavatel haigetel tuleks enne simvastatiinravi algust ja varases raviperioodis piisavalt sageli mõõta protrombiiniaega, et välistada protrombiiniaja märkimisväärsed kõikumised. Pärast stabiilse protrombiiniaja saavutamist võib protrombiiniaega edaspidi mõõta kumariini rühma antikoagulante saavale haigele soovitatud tavaliste intervallidega. Simvastatiinravi muutmisel või katkestamisel tuleb sama protseduuri korrata. Haigetel, kes antikoagulantravi ei saa, ei ole seoses simvastatiini kasutamisega esinenud veritsemise probleeme ega protrombiiniaja muutusi.

Simvastatiini mõju teiste ravimite farmakokineetikale

Simvastatiin ei pärsi tsütokroom P450 3A4. Seetõttu eeldatakse, et simvastatiin ei mõjuta nende ainete plasmakontsentratsioone, mis metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 abil.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Simvagamma on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Ohutust rasedatel naistel ei ole kindlaks tehtud. Rasedatel naistel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid simvastatiiniga läbi viidud. Harva on teatatud HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite rasedusaegse kasutamisega seotud kaasasündinud anomaaliate esinemisest. Samas, umbes 200 raseduse andmete prospektiivsel analüüsil, kus naised kasutasid esimesel trimestril kas Simvagamma’t või mõnda teist sarnast HMG-CoA reduktaasi inhibiitorit, leiti, et kaasasündinud anomaaliate sagedus oli sama, mis üldpopulatsioonis. Uuritud raseduste arv oli statistiliselt piisav, et välistada 2,5- või enamakordne kaasasündinud anomaaliate esinemissageduse tõus võrreldes üldpopulatsiooniga.

Kuigi puuduvad tõendid selle kohta, et Simvagamma’t või muud sarnast HMG-CoA reduktaasi inhibiitorit saanud emade järglastel esineb enam kaasasündinud anomaaliaid kui üldpopulatsioonis, tuleb meeles pidada, et ravi Simvagamma’ga võib vähendada mevalonaadi taset loote organismis. Mevalonaat on kolesterooli biosünteesi prekursor. Ateroskleroos on krooniline protsess ning raseduseaegne lipiidide sisaldust vähendava ravi katkestamine mõjutab vähe primaarse hüperkolesteroleemiaga seotud pikaajalisi riske. Seetõttu ei tohi Simvagamma’t kasutada naised, kes on rasedad, soovivad rasestuda või oletavad, et nad on rasedad. Ravi Simvagamma’ga tuleb katkestada kogu raseduse ajaks või kuni on kindlaks tehtud, et naine ei ole rase (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas simvastatiin või tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Simvagamma’t kasutavad emad ei tohi lapsi rinnaga toita, kuna paljud ravimid erituvad rinnapiima ning võimalik on tõsiste kõrvaltoimete teke (vt lõik 4.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Simvagamma’l ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Autojuhtimise ja masinate käsitsemise korral on aga oluline pidada meeles, et ravimi turustamisjärgse kogemuse alusel võib märkida, et harva on teatatud pearingluse tekkimisest.

4.8Kõrvaltoimed

Järgnevalt on toodud kõrvaltoimed, mida on täheldatud kas kliiniliste uuringute käigus ja/või pärast müügiloa saamist kliinilise kasutamise käigus. Nende esinemissageduse kategoriseerimisel on kasutatud andmeid, mis pärinevad ulatuslikest, pikaajalistest, platseebo-kontrollitud kliinilistest uuringutest, kaasa arvatud HPS ja 4S, milledes osales vastavalt 20536 ja 4444 patsienti (vt lõik 5.1). HPS uuringus olid ainsateks tõsisteks kõrvaltoimeteks müalgia, plasma transaminaaside ja CK aktiivsuse tõus. 4S uuringus teatati kõigist allpool loetletud kõrvaltoimetest. Harva esinenud kõrvaltoimeteks määratleti kõrvaltoimed, mille esinemissagedus simvastatiini rühmas oli nendes uuringutes madalam kui platseeborühmas või sellega võrreldav ning samasuguseid kõrvaltoimeid on teatatud ka müügiloa saamise järgselt.

HPS-uuring (vt lõik 5.1) hõlmas 20536 patsienti, kes said simvastatiini annuses 40 mg ööpäevas (n = 10269) või kellele manustati platseebot (n = 10267). 5 aastat kestnud uuringus oli kõrvaltoimete

profiil simvastatiini kasutamisel annuses 40 mg ööpäevas võrreldav platseeborühma kõrvaltoimete profiiliga. Kõrvaltoimete tõttu katkestati ravi mõlemas grupis sarnaselt (4,8% 40 mg simvastatiini ning 5,1% platseebot saanud patsientidest). Müopaatiat esines < 0,1%-l 40 mg simvastatiiniga ravitud patsientidest. Transaminaaside aktiivsuse suurenemist (korduvatel analüüsidel > 3 korra üle normi ülemise piiri) esines 0,21%-l (n = 21) 40 mg simvastatiini saanud patsientidel ning 0,09%-l (n = 9) platseebot saanutel.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on jaotatud järgmiste sagedusastmete järgi:

Väga sage (> 1/10)

Sage (≥ 1/100, < 1/10)

Aeg-ajalt (≥ 1/1000, < 1/100)

Harv (≥ 1/10000, < 1/1000)

Väga harv (< 1/10000)

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired

Harv: aneemia

Psühhiaatrilised häired

Väga harv: unetus

Teadmata: depressioon

Närvisüsteemi häired

Harv: peavalu, paresteesiad, pearinglus, perifeerne neuropaatia

Väga harv: mäluhäired

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Teadmata: interstitsiaalne kopsuhaigus (vt lõik 4.4).

Seedetrakti häired

Harv: kõhukinnisus, kõhuvalu, kõhupuhitus, düspepsia, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, pankreatiit

Maksa ja sapiteede häired

Harv: hepatiit/ikterus

Väga harv: letaalne ja mitteletaalne maksapuudulikkus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Harv: lööve, sügelus, alopeetsia

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Harv: müopaatia* (sh müosiit), rabdomüolüüs koos või ilma ägeda neerupuudulikkuseta (vt lõik 4.4), müalgia, lihaskrambid

* Kliinilises uuringus tekkis müopaatia sageli patsientidel, kes said simvastatiini annuses 80 mg ööpäevas, võrreldes 20 mg ööpäevas saanud patsientidega (esinemissagedus vastavalt 1,0% ja 0,02%) (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Teadmata: tendinopaatia, mis mõnikord tüsistub rebendiga. Immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriv müopaatia (vt lõik 4.4).

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Teadmata: erektsioonihäired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Harv: asteenia

Harva on teatatud ülitundlikkussündroomi tekkest, mille puhul on esinenud järgmised nähud/sümptomid: angioödeem, luupusesarnane sündroom, reumaatiline polümüalgia,

dermatomüosiit, vaskuliit, trombotsütopeenia, eosinofiilia, erütrotsüütide settekiiruse tõus, artriit ja artralgia, nõgestõbi, fotosensibilisatsioon, palavik, nahaõhetus, düspnoe ja halb enesetunne.

Laboriuuringud

Harv: plasma transaminaaside (alaniinaminotransferaas, aspartaataminotransferaas, γ-glutamüültranspeptidaas) aktiivsuse suurenemine (vt lõik 4.4 Toime maksale), aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine, plasma CK aktiivsuse suurenemine (vt lõik 4.4).

Statiinidega, sh simvastatiiniga, on teatatud glükohemoglobiini ja paastuseerumis glükoosi sisalduse suurenemisest.

Turustamise ajal on olnud harva teateid statiinide kasutamisega seostatud kognitiivsest kahjustusest (nt mälukaotus, unustamine, amneesia, mälukahjustus, segasusseisund). Neid kognitiivseid häireid on teatatud kõikide statiinide kohta. Teatatud on üldiselt mittetõsistest ja statiini ärajätmisel pöörduvatest juhtudest, milledel on erineva aja jooksul haigustunnus ilmnenud (päevast aastateni) ja kadunud (mediaanselt 3 nädalaga).

Järgmisi kõrvaltoimeid on kirjeldatud mõnede statiinide kasutamisel:

-unehäired, sh hirmuunenäod

-seksuaalfunktsiooni häired

-suhkurtõbi. Sagedus sõltub riskitegurite olemasolust või puudumisest (vere glükoosisisaldus ≥ 5,6 mmol/l tühja kõhuga, kehamassiindeks > 30 kg/m, suurenenud triglütseriidide sisaldus, anamneesis kõrge vererõhk).

Kasutamine lastel ja noorukitel (10...17-aastased)

48-nädalases uuringus heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel ja noorukitel (poistel, kes olid Tanneri skaala järgi vähemalt II arengustaadiumis ja tüdrukutel, kellel oli esimesest menstruatsioonist möödunud vähemalt üks aasta) vanuses 10...17 aastat (n = 175) oli simvastatiiniga ravitud patsientide ohutus- ja taluvusnäitajad üldiselt sarnased platseeborühma patsientide omadega. Pikaajalised toimed füüsilisele, intellektuaalsele ja seksuaalsele küpsemisele on teadmata. Ühest aastast pikema raviperioodi kohta ei ole hetkel piisavalt andmeid (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Senini on teatatud üksikutest üleannustamise juhtudest; maksimaalne manustatud annus oli 3,6 g. Kõik haiged paranesid tüsistusteta. Üleannustamise korral ei ole spetsiifilist ravi. Antud juhul tuleb rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid

ATC-kood: C10AA01

Suukaudsel manustamisel hüdrolüüsub simvastatiin (mis on algselt mittetoimivas laktoonvormis) maksas vastavaks aktiivseks beeta-hüdroksühappeks, mis on tugev 3-hüdroksü-3-metüülglutarüül koensüüm A (HMG-CoA) reduktaasi inhibiitor. See ensüüm katalüüsib HMG-CoA konversiooni mevalonaadiks. See on kolesterooli biosünteesi varane staadium, mis on ühtlasi ka sünteesikiirust limiteerivaks etapiks.

On näidatud, et Simvagamma alandab LDL-kolesterooli normaalseid ja kõrgenenud väärtusi. LDL tekib väga madala tihedusega lipoproteiinist (VLDL) ning ta lagundatakse peamiselt kõrge afiinsusega LDL-retseptorite poolt. Simvagamma LDL-taset vähendav toime võib olla tingitud nii VLDL-kolesterooli kontsentratsiooni vähendamisest kui ka LDL-retseptori induktsioonist, mille tulemusena LDL-kolesterooli toodetakse vähem ja lagundatakse rohkem. Simvagamma-ravi ajal väheneb oluliselt ka apolipoproteiin B tase. Lisaks suurendab Simvagamma mõõdukalt HDL-kolesterooli taset ja vähendab triglütseriidide taset vereplasmas. Nende muutuste tulemusena vähenevad üldkolesterooli/HDL-kolesterooli ja LDL-kolesterooli/HDL-kolesterooli suhted.

Südame isheemiatõve kõrge risk või olemasolev südame isheemiatõbi

HPS (Heart Protection Study) uuringus hinnati Simvagamma-ravi efektiivsust 20536–l hüperlipideemiaga või hüperlipideemiata südame isheemiatõvega, mõne teise oklusiivse arterite haigusega või suhkurtõvega 40...80-aastasel patsiendil. Keskmiselt viie aasta jooksul raviti selles uuringus 10269 patsienti Simvagamma 40 mg annusega ööpäevas ja 10267 patsienti sai platseebot. Uuringu alustamisel oli 6793 (33%) patsiendi LDL-kolesterooli tase alla 116 mg/dl; 5063 (25%) patsiendi näitaja oli vahemikus 116...135 mg/dl ja 8680 (42%) patsiendi näitaja üle 135 mg/dl.

Ravi 40 mg Simvagamma’ga ööpäevas vähendas võrreldes platseeboga oluliselt üldsuremuse riski (1328 (12,9%) simvastatiinirühmas vs 1507 (14,7%) platseeborühmas; p = 0,0003), sest 18% võrra vähenes koronaarsündmustest tingitud suremusmäär (587 (5,7%) vs 707 (6,9%); p = 0,0005; absoluutne riski vähenemine 1,2%). Mitte-vaskulaarsete surmajuhtude vähenemine ei olnud statistiliselt oluline. Simvagamma vähendas 27% (p < 0,0001) võrra ka põhilisi südame-veresoonkonna tüsistusi (uuringu ühendatud hindamiskriteerium seisnes müokardiinfarktidest ja koronaartõvest tingitud suremusmääras). Simvagamma vähendas pärgarterite revaskularisatsiooni protseduuride (sealhulgas aortokoronaarne šunteerimine ja perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika) ning perifeersete veresoonte ja mittekoronaarsete veresoonte revaskularisatsiooni protseduuride vajadust vastavalt 30% (p < 0,0001) ja 16% (p = 0,006) võrra. Simvagamma vähendas insuldi riski 25% (p < 0,0001) võrra, mis tähendab isheemiliste insuldijuhtude vähenemist 30% (p < 0,0001) võrra. Lisaks vähendas Simvagamma diabeediga haigete alagrupis suurte veresoonte tüsistuste, sealhulgas perifeersete revaskularisatsiooni protseduuride (kirurgia või angioplastika), alajäseme amputatsiooni või säärehaavandite riski 21% (p = 0,0293) võrra. Haigusjuhtude määra proportsionaalne vähenemine oli sarnane igas uuritud patsientide alagrupis, kaasa arvatud need, kellel ei olnud südame-veresoonte haigust, kuid kellel oli ajuveresoonte või perifeersete arterite haigus; mehed ja naised; need, kes olid uuringusse kaasamisel nooremad või vanemad kui 70 aastat; hüpertensiooniga või ilma hüpertensioonita ja ka need, kellel uuringusse kaasamisel oli LDL-kolesterooli tase alla 3,0 mmol/l.

Skandinaavia Simvastatiini Elulemuse Uuringus (Scandinavian Simvastatin Survival Study, 4S) hinnati Simvagamma-ravi toimet üldisele suremusele 4444 südame isheemiatõvega patsiendil, kellel üldkolesterooli algväärtus oli 212...309 mg/dl (5,5...8,0 mmol/l). Selles multitsentrilises randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrollitud uuringus said stenokardiaga või varasema müokardiinfarktiga (MI) patsiendid dieetravi, standardset hooldust ning kas Simvagamma’t 20...40 mg ööpäevas (n = 2221) või platseebot (n = 2223) keskmiselt 5,4 aasta jooksul. Simvagamma vähendas suremuse riski 30% (absoluutne riski vähenemine 3,3%). Südame isheemiatõve suremuse risk vähenes 42% võrra (absoluutne riski vähenemine 3,5%). Simvagamma vähendas ka raskete koronaarsündmuste (surm südame isheemiatõve tagajärel ning lisaks haigla poolt kinnitatud ja sümptomiteta mitteletaalne müokardiinfarkt) tekkeriski 34% võrra. Lisaks vähendas simvastatiin märkimisväärselt letaalseid ja mitteletaalseid ajuveresoonte haigusjuhtude (insult ja transitoorsed isheemilised atakid) tekkeriski 28% võrra. Statistiliselt olulisi erinevusi ei esinenud mittekardiovaskulaarse suremuse rühmas.

Uuringus SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) hinnati simvastatiini 80 mg ja 20 mg annuste mõju (keskmine järelkontrolli kestus 6,7 aastat) olulistele vaskulaarsetele tüsistustele (nende hulka kuulusid surmaga lõppenud koronaartõbi, mittefataalne müokardiinfarkt, koronaararterite revaskularisatsiooni protseduur, mittefataalne või fataalne insult või perifeerne revaskularisatsiooni protseduur) 12064-l müokardiinfarkti anamneesiga patsiendil. Oluliste vaskulaarsete tüsistuste esinemissageduse osas ei esinenud kahe grupi vahel olulist erinevust; simvastatiin 20 mg (n = 1553; 25,7%) vs. simvastatiin 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR 0,94,

95% CI: 0,88...1,01. LDL-kolesterooli absoluutne erinevus kahe grupi vahel kogu uuringu kestel oli 0,35 ± 0,01 mmol/l. Ohutusprofiil oli sarnane kahes ravigrupis, välja arvatud müopaatia esinemissagedus, mis oli 80 mg simvastatiini saanud patsientidel ligikaudu 1,0% ja 20 mg simvastatiini saanud patsientidel 0,02%. Ligikaudu pooled nendest müopaatia juhtudest ilmnesid esimesel raviaastal. Müopaatia esinemissagedus igal järgneval raviaastal oli ligikaudu 0,1%.

Primaarne hüperkolesteroleemia ja segatüüpi hüperlipideemia

Uuringutes, kus võrreldi simvastatiini 10, 20, 40 ja 80 mg ööpäevase annuse efektiivsust ja ohutust hüperkolesteroleemiaga patsientidel, vähenesid keskmised LDL-kolesterooli väärtused vastavalt 30, 38, 41 ja 47%. Kliinilistes uuringutes segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidega vähenes 40 mg ja 80 mg simvastatiini annustamisel keskmine triglütseriidide tase vastavalt 28 ja 33% (platseebo 2%) ja suurenes keskmine HDL-kolesterooli tase vastavalt 13% ja 16% (platseebo 3%).

arengustaadiumis ja 76 tüdrukut, kellel oli esimesest menstruatsioonist möödunud vähemalt üks aasta)

algväärtus vahemikus 160...400 mg/dl ja vähemalt ühel vanemal LDL-kolesterooli tase üle 189 mg/dl. Simvastatiini annus (manustatuna üks kord ööpäevas õhtul) esimese 8 nädala jooksul oli 10 mg, järgmise 8 nädala jooksul 20 mg, ning edaspidi 40 mg. 24-nädalases jätku-uuringus osales 144 patsienti, kes said edasi 40 mg simvastatiini või platseebot.

Simvagamma vähendas oluliselt LDL-kolesterooli, triglütseriidide ja apolipoproteiin B taset vereplasmas. Jätku-uuringu tulemused 48. nädalal olid võrreldavad alusuuringu tulemustega.

Pärast 24-nädalast ravi oli keskmine LDL-kolesterooli tase 40 mg Simvagamma’ga ravitute rühmas 124,9 mg/dl (ulatus: 64,0...289,0 mg/dl) võrrelduna tasemega 207,8 mg/dl (ulatus: 128,0...334,0 mg/dl) platseeborühmas.

Pärast 24-nädalast ravi Simvagamma’ga (annuseid suurendati 10 mg-lt 20 mg-le ning 20 mg-lt 40 mg- le 8-nädalaste intervallidega) vähenes keskmine LDL-kolesterooli tase 36,8% (platseebo: suurenes 1,1% võrreldes algtasemega), apolipoproteiin B tase 32,4% (platseebo: 0,5%) ja keskmine triglütseriidide tase 7,9% (platseebo: 3,2%), ning tõusis keskmine HDL-kolesterooli tase 8,3% (platseebo: 3,6%). Simvagamma pikaajaline kasulik toime kardiovaskulaarsete tüsistustele heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel on teadmata. Suuremate kui 40 mg simvastatiini annuste ohutust ja efektiivsust heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel ei ole uuritud. Lapseea simvastatiinravi pikaajalist efektiivsust vähendamaks haigestumist ja suremust täiskasvanueas ei ole tõestatud.

5.2Farmakokineetilised omadused

Simvastatiin on inaktiivne laktoon, mis organismis kiiresti hüdrolüüsub vastavaks beeta-hüdroksühappeks, mis on tugev HMG-CoA reduktaasi inhibiitor. Hüdrolüüs toimub peamiselt maksas; inimese plasmas toimub hüdrolüüs väga aeglaselt.

Simvastatiini farmakokineetikat on uuritud täiskasvanutel. Farmakokineetilised andmed laste ja noorukite kohta puuduvad.

Imendumine

Simvastatiin imendub inimorganismis hästi ja allub maksas ulatuslikule esmase passaaži metabolismile. Metaboliseerumine maksas sõltub verevoolust maksas. Maks on aktiivse vormi esmaseks toimimise kohaks. Inimorganismis on beeta-hüdroksühappe kogus süsteemses vereringes vähem kui 5% suukaudsest simvastatiini annusest. Aktiivsete inhibiitorite maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub umbes 1...2 tundi pärast simvastatiini manustamist. Samaaegne toidu söömine ei mõjuta imendumist.

Simvastatiini üksik- ja korduvate annuste farmakokineetika uurimine on näidanud, et pärast mitmekordset annustamist ravim ei kumuleeru.

Jaotumine

> 95% simvastatiinist ja selle aktiivsest metaboliidist on seotud vereplasma valkudega.

Eritumine

Simvastatiin on CYP3A4 substraat (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Peamised simvastatiini metaboliidid inimplasmas on beeta-hüdroksühape ja veel neli aktiivset metaboliiti. Pärast radioaktiivselt märgistatud simvastatiini suukaudset manustamist inimesele eritus 96 tunni jooksul 13% radioaktiivsusest uriiniga ja 60% väljaheitega. Väljaheitega eritunud hulk vastab imendunud ravimi kogusele, mis eritus sapiga ja lisaks veel imendumata ravimi hulgale. Beeta-hüdroksühappe intravenoossel süstimisel on selle poolväärtusaeg keskmiselt 1,9 tundi. Keskmiselt ainult 0,3% intravenoossest annusest eritus uriiniga inhibiitoritena.

Simvastatiin transporditakse aktiivselt hepatotsüütidesse transporteri OATP1B1 abil.

Patsientide erigrupid

SLCO1B1 geeni c.521T>C alleeli kandjatel on madalam OATP1B1 aktiivsus. Peamise aktiivse metaboliidi simvastatiinhappe keskmine ekspositsioon (AUC) C alleeli heterosügootsetel kandjatel (CT) on 120% ja homosügootsetel kandjatel (CC) 221% võrreldes patsientidega, kellel on kõige levinum genotüüp (TT). Euroopa populatsiooni hulgas on C alleeli esinemissagedus 18%. SLCO1B1 polümorfismiga patsientidel on simvastatiini suurenenud ekspositsiooni risk, mis võib põhjustada suurenenud riski rabdomüolüüsi tekkeks (vt lõik 4.4).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakodünaamilise, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse konventsionaalsed uuringud loomadel ei näidanud täiendavaid riske patsiendile peale farmakoloogilise mehhanismi poolt põhjustatud toime. Maksimaalselt talutavate annuste manustamisel rottidele ja küülikutele ei tekitanud simvastatiin loote väärarendeid ja ei mõjunud viljakusele, reproduktiivsusele ega vastsündinu arengule.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Laktoos, preželatiniseeritud maisitärklis, mikrokristalliline tselluloos, talk, hüproloos, hüpromelloos, magneesiumstearaat, antioksüdant: butüülhüdroksüanisool (E320), värvaine: titaandioksiid (E171).

6.2Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PVDV/Al blisterribad,

Al/polüamiid/Al/PVC blisterribad

Originaalpakendid: 30, 50, 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Haiglapakendid: 500 (5 x 100) kaetud tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Wörwag Pharma GmbH & Co.KG

Calwer Str. 7

71034 Böblingen

Saksamaa

8.MÜÜGILOA NUMBRID

Simvagamma 10 mg: 534507

Simvagamma 20 mg: 534407

Simvagamma 40 mg: 534607

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

12.02.2007/31.01.2012

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud aprillis 2015