RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Suliqua 100 ühikut/ml + 50 mikrogrammi/ml süstelahus pen-süstlis Suliqua 100 ühikut/ml + 33 mikrogrammi/ml süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Suliqua 100 ühikut/ml + 50 mikrogrammi/ml süstelahus pen-süstlis Üks pen-süstel sisaldab 300 ühikut glargiin-insuliini* ja 150 mikrogrammi liksisenatiidi 3 ml lahuses. Üks ml süstelahust sisaldab 100 ühikut glargiin-insuliini ja 50 mikrogrammi liksisenatiidi. Üks pen-süstli skaalajaotis (annuse aste) sisaldab 1 ühikut glargiin-insuliini ja 0,5 mikrogrammi liksisenatiidi.

Suliqua 100 ühikut/ml + 33 mikrogrammi/ml süstelahus pen-süstlis Üks pen-süstel sisaldab 300 ühikut glargiin-insuliini ja 100 mikrogrammi liksisenatiidi 3 ml lahuses. Üks ml süstelahust sisaldab 100 ühikut glargiin-insuliini ja 33 mikrogrammi liksisenatiidi. Üks pen-süstli skaalajaotis (annuse aste) sisaldab 1 ühikut glargiin-insuliini ja 0,33 mikrogrammi liksisenatiidi.

*Glargiin-insuliin on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil, kasutades Escherichia coli-t.

Pen-süstli annuseaken näitab skaalajaotisi (annuse astmeid).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks ml süstelahust sisaldab 2,7 milligrammi metakresooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus pen-süstlis (SoloStar).

Selge, värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Suliqua on näidustatud ebapiisava glükeemilise kontrolli parandamiseks 2. tüüpi diabeediga täiskasvanutel, lisatuna metformiinile kombinatsioonis naatriumsõltuva glükoosi kaastransportija-2 (sodium-glucose co-transporter-2; SGLT-2) inhibiitoriga või ilma, lisaks dieedile ja kehalisele koormusele.

Uuringutulemusi toimest glükeemilisele kontrollile ja teavet uuritud populatsioonide kohta vt lõigud 4.4 ja 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Suliqua on saadaval kahe pen-süstlina, mis võimaldavad erinevat annustamist, st vastavalt Suliqua (10-40) pen-süstel ja Suliqua (30-60) pen-süstel. Ravimi tugevuste eristamine põhineb pen-süstli annusevahemikul.

• Suliqua 100 ühikut/ml + 50 mikrogrammi/ml süstelahus pen-süstlis võimaldab valida annuseid

10…40 ühikut glargiin-insuliini kombinatsioonis 5…20 mikrogrammi liksisenatiidiga (Suliqua (10-40) pen-süstel).

• Suliqua 100 ühikut/ml + 33 mikrogrammi/ml süstelahus pen-süstlis võimaldab valida annuseid 30…60 ühikut glargiin-insuliini kombinatsioonis 10…20 mikrogrammi liksisenatiidiga (Suliqua (30-60) pen-süstel).

Ravimi väljakirjutaja peab ravivigade vältimiseks veenduma, et retseptile on märgitud korrektne tugevus ja annusevahemik (vt lõik 4.4).

Annustamine Annus peab olema individualiseeritud, põhinedes kliinilisel ravivastusel, ja annust tiitritakse patsiendi insuliinivajaduse alusel. Liksisenatiidi annust suurendatakse või vähendatakse koos glargiin-insuliini annusega ja sõltuvalt kasutatavast pen-süstlist.

Algannus

Enne Suliqua’ga ravi alustamist tuleb lõpetada ravi basaalinsuliiniga, eelsegatud insuliiniga või glükagoonitaolise peptiidi-1 (glucagon-like peptide; GLP-1) retseptori agonisti või suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ravimitega, välja arvatud metformiin ja SGLT-2 inhibiitorid.

Suliqua algannus põhineb eelneval diabeediravil, arvestades et ei ületataks liksisenatiidi soovituslikku algannust 10 mikrogrammi:

Suliqua (10-40) Algannus (10 ühikut/5 µg)* (20 ühikut/10 µg)* pen-süstel ja pen- Suliqua süstel 30 annuse astet (30-60) pen-süstel * glargiin-insuliini ühikut (100 ühikut/ml)/mikrogrammi (µg) liksisenatiidi Patsiente, kes manustavad vähem kui 20 ühikut glargiin-insuliini, võib käsitleda sarnaselt insuliiniga ravimata patsientidega. ** Kui kasutati erinevat basaalinsuliini:

• kaks korda ööpäevas manustatud basaalinsuliini või glargiin-insuliini (300 ühikut/ml) korral tuleb Suliqua algannust valides ööpäevast annust vähendada 20% võrra;
• kõigile teistele basaalinsuliinidele kehtib sama reegel, mis glargiin-insuliinile (100 ühikut/ml).

Kui kasutati eelsegatud insuliini (suhtega 30/70 või 25/75): Üks või kaks korda ööpäevas manustatud eelsegatud insuliini annuse korral tuleb Suliqua algannust valides eelmist eelsegatud insuliini täisannust vähendada 20% võrra, samas järgides maksimaalset lubatud liksisetaniidi algannust (10 µg) järgnevalt:

• Patsiente, kes manustavad vähem kui 12 ühikut eelsegatud insuliini, võib käsitleda sarnaselt insuliiniga ravimata patsientidega, nagu on näidatud ülalolevas tabelis.

• Kui eelmine eelsegatud insuliini täisannus oli vahemikus 12 kuni < 25 ühikut ööpäevas, tuleb alustada Suliquaga, kasutades Suliqua (10…40) pen-süstlit, vähendades eelmise eelsegatud insuliini täisannust 20% võrra
• Kui eelmine eelsegatud insuliini täisannus oli vahemikus ≥ 25 kuni < 38 ühikut ööpäevas, tuleb alustada Suliqua’ga 20 annuse astmega, kasutades Suliqua (10…40) pen-süstlit
• Kui eelmine eelsegatud insuliini täisannus oli ≥ 38 ühikut ööpäevas, tuleb alustada Suliqua’ga 30 annuse astmega, kasutades Suliqua (30…60) pen-süstlit

Üleminekuajal ja esimestel sellele järgnevatel nädalatel on soovitatav hoolikalt jälgida vere glükoosisisaldust, vähendamaks hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4). Maksimaalne ööpäevane annus on 60 ühikut glargiin-insuliini ja 20 mikrogrammi liksisenatiidi, mis vastab 60 annuse astmele (skaalajaotisele).

Suliqua’t süstitakse üks kord ööpäevas üks tund enne sööki. On eelistatav, et söögikorraga seotud süst tehakse iga päev enne sama söögikorda, kui sobivaim söögikord on valitud.

Annuse tiitrimine Suliqua annus valitakse vastavalt patsiendi insuliinivajadusele. Soovitav on annust optimaalseks kohaldada tuginedes tühja kõhuga mõõdetud vereplasma glükoosisisaldusel (vt lõik 5.1). Üleminekuajal ja järgnevatel nädalatel on soovitav hoolikalt jälgida vere glükoosisisaldust.

• Kui patsient alustab ravi Suliqua (10-40) pen-süstliga, võib annust tiitrida kuni 40 annuse astmeni.
• Kui tiitrimisega jõutakse annuseni >40 annuse astet/ööpäevas tuleb jätkata Suliqua (30-60) pen-süstliga.
• Kui patsient alustab ravi Suliqua (30-60) pen-süstliga, võib annust tiitrida kuni 60 annuse astmeni.
• Suliqua’t ei tohi kasutada, kui ööpäevane annus on >60 annuse astet/ööpäev.

Ravimi annuse või aja kohandamine patsientidel peab toimuma arstliku järelevalve all koos asjakohase veresuhkru jälgimisega (vt lõik 4.4).

Unustatud annus Kui Suliqua annus jäi vahele, tuleb see süstida ühe tunni jooksul enne järgmist söögikorda.

Erirühmad

Eakad Suliqua’t võib kasutada eakatel patsientidel. Annust tuleb kohaldada individuaalselt vere glükoosisisalduse jälgimise alusel. Neerutalitluse progresseeruv halvenemine eakatel võib püsivalt vähendada insuliinivajadust. Liksisenatiidi annuse kohandamine vanuse alusel ei ole vajalik. Ravikogemus Suliqua’ga patsientidel vanuses ≥75 aastat on piiratud.

Neerukahjustus Suliqua’t ei soovitata raske neerukahjustusega ja lõppstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidele, sest ravikogemus liksisenatiidiga on ebapiisav. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole liksisenatiidi annuse kohandamine vajalik. Neerukahjustusega patsientide insuliinivajadus võib olla väiksem tulenevalt insuliini vähenenud metabolismist. Suliqua’ga ravitavatel kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel võib olla vajalik sage veresuhkru jälgimine ja annuse kohandamine.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole liksisenatiidi annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Maksakahjustusega patsientide insuliinivajadus võib olla väiksem tulenevalt vähenenud glükoneogeneesivõimest ja insuliini vähenenud metabolismist.

Suliqua’ga ravitavatel maksakahjustusega patsientidel võib olla vajalik sage vere glükoosisisalduse jälgimine ja annuse kohandamine. Lapsed Suliqua kasutamine lastel ei ole asjakohane.

Manustamisviis

Suliqua’t süstitakse subkutaanselt kõhu, õlavarre või reie piirkonda.

Lipodüstroofia ja/või naha amüloidoosi ohu vältimiseks tuleb igal süstekorral süstekohta (kõht, õlavars või reis) roteeruvalt vahetada (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Patsiente tuleb juhendada, et nad kasutaksid igal süstimisel uut nõela. Pen-süstlite nõelte korduvkasutamine suurendab nõelte ummistumise ohtu, mis võib põhjustada ala- või üleannustamist. Ummistunud nõela korral peab patsient jälgima juhiseid, mis on kirjeldatud pakendi infolehes olevas kasutusjuhendis (vt lõik 6.6).

Annustamisvigade ja võimaliku üleannustamise vältimiseks ei tohi Suliqua’t pen-süstlis olevast kolbampullist tõmmata süstlasse (vt lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mistahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

1. tüüpi diabeet

Suliqua’t ei tohi kasutada 1. tüüpi diabeediga patsientidel või diabeetilise ketoatsidoosi raviks.

Süstekoha vahetamine Patsientidele peab õpetama süstekoha pidevat vahetamist, et vähendada lipodüstroofia ja naha amüloidoosi tekkeriski. Pärast insuliini süstimist sellise reaktsiooniga piirkonda on risk, et insuliini imendumine võib aeglustuda ja glükeemiline kontroll halveneda. Süstekoha vahetamisel kahjustamata piirkonna vastu on teatatud hüpoglükeemia tekkest. Süstekoha vahetuse järel on soovitatav jälgida veresuhkru sisaldust ja kaaluda diabeediravimite annuste kohandamist. Hüpoglükeemia

Hüpoglükeemia oli kõige sagedamini teatatud täheldatud kõrvaltoime ravi ajal Suliqua’ga (vt lõik 4.8). Hüpoglükeemia võib tekkida, kui Suliqua annus on liiga suur.

Tegurid, mis suurendavad hüpoglükeemia soodumust, vajavad eriti hoolikat jälgimist ja võivad nõuda annuse kohandamist. Sellisteks teguriteks on:

• süstepiirkonna muutus;
• paranenud insuliinitundlikkus (nt stressitegurite kõrvaldamine);
• harjumatu, suurenenud või kestvam füüsiline aktiivsus;
• kaasuv haigestumine (nt oksendamine, diarröa);
• ebaõige toitumine;
• vahelejäänud söögikord;
• alkoholi tarbimine;
• teatud endokriinsüsteemi kompenseerimata häired (nt hüpotüreoos ja hüpofüüsi eessagara või

neerupealiste puudulikkus);

• samaaegne ravi teatud teiste ravimitega (vt lõik 4.5);
• Suliqua annuse suurendamine patsientidel, kellel glükoosisisaldus on juba piisav või hea kontrolli all;
• liksisenatiid ja (või) insuliin kombinatsioonis sulfonüüluureaga võib põhjustada suuremat hüpoglükeemia ohtu, seetõttu ei tohi Suliqua’t koos sulfonüüluureaga kasutada.

Annus peab olema individualiseeritud, põhinedes kliinilisel ravivastusel, ja annust tiitritakse patsiendi insuliinivajaduse alusel (vt lõik 4.2). Äge pankreatiit

GLP-1 retseptori agonistide kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkeohuga. Liksisenatiidiga on teatatud mõnest ägeda pankreatiidi juhust, kuid põhjuslikku seost ei ole kindlaks tehtud. Patsiente peab teavitama ägeda pankreatiidi iseloomulikest sümptomitest, nt kestev tugev kõhuvalu. Pankreatiidikahtluse korral tuleb liksisenatiidi manustamine katkestada ning, kui äge pankreatiit leiab kinnitust, ei tohi ravi liksisenatiidiga taasalustada. Varasemalt pankreatiiti põdenud patsientidega peab olema ettevaatlik.

Raske seedetrakti haigus

GLP-1 retseptori agonistid võivad olla seotud seedetrakti kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8). Suliqua’t ei ole uuritud seedetrakti raske haigusega, k.a raske gastropareesiga patsientidel ja seetõttu ei soovitata neid patsiente Suliqua’ga ravida.

Raske neerukahjustus

Raske neerukahjustusega (kreatiniinikliirens vähem kui 30 ml/min) või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide ravikogemus puudub. Ravimit ei soovitata raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Samaaegselt kasutatavad ravimid

Mao tühjenemise aeglustumine liksisenatiidi tõttu võib vähendada suukaudselt manustatud ravimite imendumist. Suliqua’t tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes võtavad suukaudseid ravimeid, mis vajavad kiiret imendumist seedetraktist, hoolikat kliinilist jälgimist või on kitsa terapeutilise vahemikuga. Erisoovitused selliste ravimite võtmiseks on lõigus 4.5.

Üldanesteesia või sügava sedatsiooniga seotud aspiratsioon

GLP-1 retseptori agoniste saanud patsientidel on üldanesteesia või sügava sedatsiooni ajal teatatud aspiratsioonipneumoonia juhtudest. Seetõttu tuleb enne üldanesteesia või sügava sedatsiooniga protseduuride tegemist arvestada mao jääksisalduse suurenenud riskiga, mis on tingitud mao aeglustunud tühjenemisest (vt lõik 4.8).

Dehüdratsioon Suliqua’ga ravitavaid patsiente tuleb teavitada võimalikust dehüdratsiooniohust seoses seedetrakti kõrvaltoimetega, et rakendada abinõusid vedelikuvaeguse vältimiseks.

Antikehade moodustumine

Suliqua manustamine võib põhjustada glargiin-insuliini ja (või) liksisenatiidi vastaste antikehade teket. Harvadel juhtudel võivad sellised insuliinivastased antikehad tekitada vajaduse kohandada Suliqua annust, et korrigeerida kalduvust hüpo- või hüperglükeemiale.

Ravivigade vältimine

Patsiente tuleb juhendada, et nad alati kontrolliksid pen-süstli märgistust enne igat süsti, et hoida ära kahe erineva tugevusega Suliqua segiajamist ning äravahetamist teiste süstitavate diabeediravimitega. Ravivigade ja üleannustamise vältimiseks ei tohi patsiendid ega ka tervishoiutöötajad kunagi tõmmata ravimit pen-süstli kolbampullist süstlasse. Diabeedi raviks kasutatavate ainete manustamist kombinatsioonis Suliqua’ga ei ole uuritud

Suliqua’t kombinatsioonis dipeptidüül-peptidaasi-4 (dipeptidyl peptidase-4; DPP-4) inhibiitoritega, sulfonüüluureaga, gliniidide ja pioglitasooniga ei ole uuritud.

Reisimine

Annustamisvigade ja ajavööndite muutumisest tulenevate võimalike üleannustamiste vältimiseks peab patsient enne reisimist pidama nõu oma arstiga.

Abiained See ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuse kohta, st põhimõtteliselt naatriumivaba. See ravimpreparaat sisaldab metakresooli, mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Suliqua koostoimeid ei ole uuritud. Järgnev teave tugineb üksikkomponentide uuringutel.

Farmakodünaamilised kõrvaltoimed

Mitmed ained mõjutavad glükoosi ainevahetust ja võivad tingida vajaduse muuta Suliqua annust.

Vere glükoosisisaldust vähendavad suukaudsed ravimid, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid, disopüramiid, fibraadid, fluoksetiin, monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitorid, pentoksüfülliin, propoksüfeen, salitsülaadid ja sulfoonamiidrea antibiootikumid võivad tugevdada insuliini vere glükoosisisaldust langetavat toimet ja suurendada tundlikkust hüpoglükeemiale.

Kortikosteroidid, danasool, diasoksiid, diureetikumid, glükagoon, isoniasiid, östrogeenid ja progestogeenid, fenotiasiini derivaadid, somatropiin, sümpatomimeetilised ained (nt epinefriin, [adrenaliin], salbutamool, terbutaliin), türeoidhormoonid, atüüpilised antipsühhootilised ravimid (nt klosapiin ja olansapiin) ja proteaasi inhibiitorid võivad nõrgendada insuliini vere glükoosisisaldust langetavat toimet. Beeta-blokaatorid, klonidiin, liitiumi soolad või alkohol võivad insuliini vere glükoosisisaldust langetavat toimet nii tugevdada kui nõrgendada. Pentamidiin võib põhjustada hüpoglükeemiat, millele võib mõnikord järgneda hüperglükeemia.

Lisaks võivad sümpatolüütiliste ravimite (nt beetablokaatorid, klonidiin, guanetidiin ja reserpiin) mõjul adrenergilise vastureaktsiooni nähud nõrgeneda või puududa.

Farmakokineetilised koostoimed

Liksisenatiid on peptiid ja ei metaboliseeru tsütokroom P450 vahendusel. Liksisenatiid ei mõjutanud tsütokroom P450 isoensüüme ja humaantransportvalke in vitro uuringutes. Glargiin-insuliini osas ei ole teada farmakokineetilisi koostoimeid.

Mao tühjenemise aeglustumine suukaudsete ravimite korral Mao tühjenemise aeglustumine liksisenatiidi toimel võib vähendada suu kaudu manustatavate ravimite imendumist. Patsiente, kes võtavad kitsa terapeutilise vahemikuga või hoolikat kliinilist jälgimist nõudvaid ravimeid, tuleb hoolikalt jälgida, eriti ravi alustamisel liksisenatiidiga. Neid ravimeid tuleb

võtta kindlaksmääratud viisil liksisenatiidi suhtes. Kui neid ravimeid tuleb manustada söögi ajal, tuleb patsientidele soovitada võtta neid võimalusel selle toidukorraga, kui liksisenatiidi ei manustata. Patsiente tuleb nõustada, et nad võtaksid suu kaudu manustatavaid ravimeid, mille toime sõltub lävendkontsentratsioonist (nt antibiootikumid), kas 1 tund enne või 4 tundi pärast liksisenatiidi süstimist.

Gastroresistentseid ravimvorme, milles sisalduv toimeaine võib maos laguneda, tuleb võtta kas 1 tund enne või 4 tundi pärast liksisenatiidi süstimist.

Paratsetamool Paratsetamooli kasutati mudelravimina, et hinnata liksisenatiidi mõju mao tühjenemisele. Paratsetamooli AUC ja t ei muutunud pärast ühekordset manustamist annuses 1000 mg ükskõik mis ajal (enne või pärast liksisenatiidi süstimist). 1 või 4 tundi pärast 10 µg liksisenatiidi manustamist paratsetamooli C langes vastavalt 29% ja 31% ning mediaanne t hilines vastavalt 2,0 ja 1,75 max max tundi. 20 µg säilitusannuse korral on ennustatav paratsetamooli t edasinehilinemine ja C vähenemine. Kui paratsetamooli manustati 1 tund enne liksisenatiidi, siis paratsetamooli C ja t ei muutunud. Nende tulemuste põhjal ei ole paratsetamooli annuse kohandamine vajalik, kuid paratsetamooli manustamisel 1...4 tundi pärast liksisenatiidi on täheldatud t hilinemist, millega peab arvestama, kui on vajalik toime kiire algus. Suukaudsed kontratseptiivid Suukaudse rasestumisvastase ravimi (etünüülestradiool 0,03 mg/levonorgestreel 0,15 mg) ühekordse annuse manustamisel 1 tund enne või 11 tundi pärast 10 µg liksisenatiidi etünüülestradiooli ja levonorgestreeli C , AUC, t ja t ei muutunud. max 1/2 max Suukaudse kontratseptiivi manustamine 1 tund enne või 4 tundi pärast liksisenatiidi ei mõjutanud etünüülestradiooli ja levonorgestreeli AUC ja t , kuid etünüülestradiooli C langes vastavalt 52% ja 39%, levonorgestreeli C vastavalt 46% ja 20% ning mediaanne t hilines 1...3 tundi. C langus on piiratud kliinilise tähendusega ja suukaudse kontratseptiivi annuse kohandamine ei ole max vajalik. Atorvastatiin 20 µg liksisenatiidi ja 40 mg atorvastatiini samaaegsel manustamisel hommikuti 6 päeva vältel atorvastatiini süsteemne saadavus ei muutunud, kuid C langes 31% ja t hilines 3,25 tundi. Kui atorvastatiini manustati õhtuti ja liksisenatiidi hommikuti, siis t sellist hilinemist ei täheldatud, kuid atorvastatiini AUC tõusis 27% ja C 66%. Need muutused ei ole kliiniliselt olulised ja seetõttu ei ole atorvastatiini annuse kohandamine vajalik liksisenatiidi samaaegsel manustamisel. Varfariin ja teised kumariini derivaadid 25 mg varfariini ja 20 µg liksisenatiidi korduv samaaegne manustamine ei mõjutanud AUC-d ja INR-i (rahvusvaheline normitud suhtarv), kuid C langes 19% ja t hilines 7 tundi. Nende andmete põhjal ei ole varfariini annuse kohandamine vajalik liksisenatiidi samaaegsel manustamisel, kuid varfariiniga ja (või) kumariini derivaatidega ravitavatel patsientidel on soovitatav sageli kontrollida INR-i, kui alustatakse või lõpetatakse ravi liksisenatiidiga. Digoksiin 20 µg liksisenatiidi ja 0,25 mg digoksiini samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini AUC-d tasakaalukontsentratsiooni tingimustes. Digoksiini t hilines 1,5 tundi ja C langes 26%. Nende tulemuste põhjal ei ole digoksiini annuse kohandamine vajalik liksisenatiidi samaaegsel manustamisel.

Ramipriil 20 µg liksisenatiidi ja 5 mg ramipriili samaaegsel manustamisel 6 päeva vältel tõusis ramipriili AUC 21%, kuid C langes 63%. Aktiivse metaboliidi (ramiprilaadi) AUC ja C ei muutunud. Ramipriili max max ja ramiprilaadi t hilines ligikaudu 2,5 tundi. max Nende tulemuste põhjal ei ole ramipriili annuse kohandamine vajalik liksisenatiidi samaaegsel manustamisel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Suliqua’t ei soovitata rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Suliqua, glargiin-insuliini või liksisenatiidi kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid kontrolliga kliinilistest uuringutest.

Suur hulk andmeid glargiin-insuliini kohta rasedatel (rohkem kui 1000 raseda andmed) viitab, et glargiin-insuliin ei põhjusta väärarenguid ning ei ole toksiline lootele ja vastsündinule. Loomkatsed ei ole näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Liksisenatiidi kasutamise kohta rasedatel ei ole või on piiratud andmed. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Suliqua’t ei tohi kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas glargiin-insuliin või liksisenatiid eritub rinnapiima. Riski vastsündinule ja imikule ei saa välistada. Ravi ajal Suliqua’ga peab imetamise katkestama.

Fertiilsus

Loomkatsed liksisenatiidi või glargiin-insuliiniga ei näita otsest kahjulikku toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Suliqua ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiendi kontsentreerumis- ja reaktsioonivõime võivad siiski väheneda hüpoglükeemia või hüperglükeemia tagajärjel, nt nägemiskahjustuse tulemusena. See võib olla riskifaktoriks olukorras, kus need võimed omavad erilist tähtsust (nt auto juhtimisel või masinate käsitsemisel). Patsiente tuleb nõustada ettevaatusabinõude suhtes, mis võimaldavad vältida hüpoglükeemia teket auto juhtimise ajal. Eriti oluline on see patsientide puhul, kelle hüpoglükeemia hoiatussümptomid on vähe väljendunud või puuduvad või kellel esineb sageli hüpoglükeemiat. Nende asjaolude korral on soovitatav hinnata autojuhtimise ja masinate käsitsemise otstarbekust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamad teatatud kõrvaltoimed olid hüpoglükeemia ja seedetrakti kõrvaltoimed (vt järgnev lõik: valitud kõrvaltoimete kirjeldus).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimete tekkesagedus on esitatud organsüsteemi klassidena sageduse vähenemise järjekorras (väga sage, ≥1/10; sage, ≥1/100 kuni <1/10; aeg-ajalt, ≥1/1000 kuni <1/100; harv, ≥1/10 000 kuni <1/1000; väga harv, <1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas sagedusrühmas on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel 1. Teatatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi Tekkesagedus klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata Infektsioonid ja Nasofarüngiit infestatsioonid Ülemiste Immuunsüsteemi Urtikaaria häired Ainevahetus- ja Hüpoglükeemi toitumishäired a Närvisüsteemi Pööritustunne Peavalu häired Düsgeusia Seedetrakti häired Iiveldus Düspepsia Mao hilinenud Maksa ja sapiteede Kolelitiaas häired Koletsüstiit

Naha ja Naha amüloidoos nahaaluskoe Lipodüstroofia kahjustused Üldised häired ja Süstekoha Väsimus manustamiskoha reaktsioonid reaktsioonid

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüpoglükeemia Järgnev tabel kirjeldab dokumenteeritud sümptomaatilise hüpoglükeemia (≤3,9 mmol/l) ja raske hüpoglükeemia määrasid Suliqua ja võrdlusravimiga***.

Tabel 2. Sümptomaatilised või rasked dokumenteeritud hüpoglükeemilised kõrvaltoimed

N 469 467 233 365 365 255 256 Dokumenteeritud sümptomaatiline hüpoglükeemia* Juhtudega patsientide arv, n (%) Juhte patsiendi kohta aastas, n

Raske hüpoglükeemia** Juhte patsiendi kohta aastas, n * Dokumenteeritud sümptomaatiline hüpoglükeemia oli juhtum, mil esinesid tavapärased hüpoglükeemia nähud koos mõõdetud vereplasma glükoosisisaldusega ≤3,9 mmol/l. ** Raske sümptomaatiline hüpoglükeemia oli juhtum, mis vajas teise isiku aktiivset sekkumist süsivesikute, glükagooni manustamiseks või teisi elustamistoiminguid. *** Liraglutiid, eksenatiid kaks korda ööpäevas või toimeainet prolongeeritult vabastavana, dulaglutiid või albiglutiid. Seedetrakti häired Seedetrakti kõrvaltoimetest (iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus) teatati raviperioodil sageli. Suliqua’ga ravitud patsientidel oli ravimiga seotud iivelduse tekkesagedus 8,4%, kõhulahtisusel 2,2% ja oksendamisel 2,2%. Seedetrakti kõrvaltoimed olid enamasti kerged ja mööduvad. Immuunsüsteemi häired Suliqua’ga võimalikult seotud allergilistest reaktsioonidest (urtikaaria) teatati 0,3% patsientidest. Glargiin-insuliini ja liksisenatiidi turuletulekujärgsel kasutamisel on teatatud generaliseerunud allergilistest reaktsioonidest, k.a anafülaktilised reaktsioonid ja angioödeem. Immunogeensus Suliqua manustamine võib põhjustada glargiin-insuliini ja (või) liksisenatiidi vastaste antikehade teket.

Glargiin-insuliini vastaste antikehade tekkesagedus oli 21% ja 26,2%. Ligikaudu 93% patsientidest ristreageerisid glargiin-insuliini vastased antikehad iniminsuliiniga. Liksisenatiidi vastaste antikehade tekkesagedus oli ligikaudu 43%. Ei glargiin-insuliini vastased antikehad ega liksisenatiidi vastased antikehad ei mõjutanud efektiivsust ja ohutust kliiniliselt olulisel määral.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Insuliini süstekohal võivad tekkida lipodüstroofia ja naha amüloidoos, mis aeglustavad insuliini paikset imendumist. Süstekoha roteeriv vahetus süstepiirkonnas võib aidata vähendada või vältida neid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.4).

Süstekoha reaktsioonid Mõnedel (1,7%) insuliiniga, k.a Suliqua’ga, ravitavatel patsientidel tekkis erüteem, paikne turse ja sügelus süstekohal.

Südame löögisagedus GLP-1 retseptori agonisti kasutamisega seoses on teatatud südame löögisageduse tõusust ning mööduvat tõusu on täheldatud ka mõnedes liksisenatiidi uuringutes. Üheski Suliqua 3. faasi uuringus ei täheldatud südame keskmise löögisageduse tõusu.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kui patsiendile manustatakse rohkem Suliqua’t kui vaja, võivad tekkida hüpoglükeemia ja seedetrakti kõrvaltoimed. Kergemaid hüpoglükeemiaepisoode saab tavaliselt ravida süsivesikute suukaudse manustamisega. Vajalikuks võivad osutuda ravimi annuse kohandamine, toitumisrežiimi ja kehalise aktiivsuse muutused. Raskemaid hüpoglükeemiaepisoode koos kaasuva kooma, krambihoogude või neuroloogilise kahjustusega saab ravida glükagooni manustamisega või kontsentreeritud glükoosilahuse intravenoosse manustamisega. Vajalik võib olla süsivesikute toetav manustamine koos jälgimisega, sest pärast nähtavat kliinilist taastumist võib hüpoglükeemia uuesti tekkida.

Seedetrakti kõrvaltoimete korral tuleb alustada asjakohast toetavat ravi vastavalt patsiendi kliinilistele nähtudele ja sümptomitele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, pika toimeajaga insuliinid ja nende analoogid süstimiseks, ATC-kood: A10AE54

Toimemehhanism Suliqua on kombinatsioon kahest toimeainest, mille toimemehhanismid täiendavad teineteist glükeemilise kontrolli parandamisel: glargiin-insuliin (analoog-basaalinsuliin, mis toimib peamiselt paastuveresuhkrule) ning liksisenatiid (GLP-1 retseptori agonist, mis toimib peamiselt söögijärgsele veresuhkrule).

Glargiin-insuliin Insuliini, k.a glargiin-insuliini, peamine toime on glükoosi metabolismi regulatsioon. Insuliin ja selle analoogid langetavad vere glükoosisisaldust, stimuleerides glükoosi omastamist perifeersetes kudedes, eriti skeletilihastes ja rasvkoes, ning pärssides glükoosi sünteesi maksas. Insuliin pärsib lipolüüsi ja proteolüüsi ning soodustab proteiinisünteesi.

Liksisenatiid Liksisenatiid on GLP-1 retseptori agonist. GLP-1 retseptor on endogeense GLP-1 toime sihtmärk (GLP-1 on endogeenne inkretiinhormoon, mis võimendab glükoos-sõltuvat insuliini sekretsiooni pankrease beetarakkudes ja pärsib glükagooni sekretsiooni pankrease alfarakkudes). Liksisenatiid stimuleerib insuliini sekretsiooni, kui veresuhkur tõuseb, kuid mitte normoglükeemia korral, mis vähendab hüpoglükeemiaohtu. Paralleelselt pärsitakse glükagooni sekretsiooni. Hüpoglükeemia korral glükagooni sekretsioonil põhinev päästemehhanism säilub. Liksisenatiidi söögieelne manustamine aeglustab mao tühjenemist, vähendades seeläbi toidus sisalduva glükoosi vereringesse imendumise määra. Farmakodünaamilised toimed

Suliqua Glargiin-insuliini ja liksisenatiidi kombinatsioon ei mõjuta glargiin-insuliini farmakodünaamikat. Glargiin-insuliini ja liksisenatiidi kombinatsiooni mõju liksisenatiidi farmakodünaamikale ei hinnatud 1. faasi uuringutes. Kooskõlas ainuravimina manustatud glargiin-insuliini suhteliselt konstantse kontsentratsiooni/aja profiiliga 24 tunni jooksul, milles ei ole järske kontsentratsioonitõuse, oli glükoosi omandamise määra/aja profiil sarnane glargiin-insuliini manustamisel kombinatsioonis liksisenatiidiga. Insuliinide, k.a Suliqua, ajaline toimekõver võib varieeruda isikuti ja samal isikul.

Glargiin-insuliin Glargiin-insuliini (100 ühikut/ml) kliinilistes uuringutes oli intravenoosselt manustatud glargiin- insuliini veresuhkrut langetav toime molaarsel alusel (st manustatuna samas annuses) sama, mis iniminsuliinil. Liksisenatiid Liksisenatiidi manustamine annuses 5 kuni 20 mikrogrammi 2. tüüpi diabeediga patsientidele 28-päevases platseebokontrolliga uuringus langetas statistiliselt olulisel määral söögijärgset veresuhkru taset pärast hommiku-, lõuna- ja õhtusööki.

Mao tühjenemine Pärast märgistatud standardeinet leidis ülalrefereeritud uuringus kinnitust, et liksisenatiid aeglustab mao tühjenemist ning vähendab seeläbi toidus sisalduva glükoosi imendumise määra. Maotühjenemist aeglustav toime püsis kuni uuringu lõpuni.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Suliqua ohutust ja efektiivsust veresuhkru ohjamisel hinnati kolmes juhuslikustatud kliinilises uuringus 2. tüüpi diabeediga patsientidel

• lisatuna metformiinile (ilma eelneva insuliinravita);
• ravimivahetusena, üleminekul basaalinsuliinilt;
• ravimivahetusena, üleminekul GLP-1 retseptori agonistilt.

Kõikides toimiva ravimi kontrolliga kliinilistes uuringutes saavutati Suliqua’ga kliiniliselt ja statistiliselt oluline glükohemoglobiini (HbA1c) paranemine. HbA1c madalama taseme saavutamine ning HbA1c taseme suurem langus kombinatsioonraviga ei suurendanud hüpoglükeemia määra, võrreldes glargiin-insuliiniga monoravimina (vt lõik 4.8).

Täiendava ravi uuringus, metformiinile lisatuna, alustati ravi 10. annuseastmelt (10 ühikut glargiin- insuliini ja 5 mikrogrammi liksisenatiidi). Ravimivahetuse uuringus, üleminekul basaalinsuliinilt, alustati ravi 20. annuseastmelt (20 ühikut glargiin-insuliini ja 10 mikrogrammi liksisenatiidi) või 30. annuseastmelt (30 ühikut glargiin-insuliini ja 10 mikrogrammi liksisenatiidi), vt lõik 4.2, sõltuvalt eelnevast insuliiniannusest. Mõlemas uuringus tiitriti annust üks kord nädalas, sõltuvalt iseseisvalt mõõdetud paastuveresuhkru väärtusest.

Lisatuna metformiinile (eelnevalt insuliiniga ravimata)

Kliiniline uuring 2. tüüpi diabeediga patsientidega, kelle glükeemiline kontroll oli suukaudsete suhkurtõve ravimitega ebapiisav. Kokku 1170 patsienti, kellel oli 2. tüüpi diabeet, kaasati juhuslikustatud, toimiva ravimiga avatud meetodil kontrollitud, 30-nädalasse uuringusse, et hinnata Suliqua efektiivsust ja ohutust, võrreldes selle üksikomponentide, glargiin-insuliiniga (100 ühikut/ml) ja liksisenatiidiga (20 mikrogrammi).

2. tüüpi diabeediga patsiendid, kes said monoravi metformiiniga või kombinatsioonis teise suukaudse suhkurtõve ravimiga, mis võis olla sulfonüüluurea, gliniid, naatriumsõltuv glükoosi kaastransportija 2 (sodium-glucose co-transporter-2, SGLT-2) inhibiitor või dipeptidüülpeptidaas 4 (DPP-4) inhibiitor, mis ei taganud adekvaatset glükeemilist kontrolli (metformiini monoteraapiat saanud patsientidel HbA1c vahemikus 7,5% kuni 10% ning metformiini ja teise suukaudse suhkurtõve ravimiga kombinatsioonravi saanud patsientidel vahemikus 7% kuni 9%), alustasid uuringut 4-nädalase sissejuhatava ravi faasiga. Selle sissejuhatava ravifaasi vältel optimiseeriti ravi metformiiniga ning lõpetati kõikide teiste suukaudsete suhkurtõve ravimite manustamine. Patsiendid, kelle glükeemiline kontroll oli sissejuhatava ravifaasi lõpus endiselt ebapiisav (HbA1c vahemikus 7% kuni 10%), jagati juhuvalikuna Suliqua, glargiin-insuliini või likisenatiidi rühmadesse. 1479 patsiendist, kes kaasati sissejuhatava ravi perioodi, juhuslikustati edasist ravi saama 1170 patsienti. Peamised põhjused juhuslikustatud faasist väljajätmisele olid paastuveresuhkru väärtus >13,0 mmol/l ja HbA1c väärtus <7% või >10% sissejuhatava ravifaasi lõpus.

2. tüüpi diabeetikute juhuslikustatud populatsiooni näitajad olid järgmised: keskmine vanus 58,4 aastat, enamik (57,1%) vanuses 50…64 aastat; 50,6% mehed. Keskmine uuringueelne kehamassiindeks (KMI) oli 31,7 kg/m2, 63,4% patsientidest oli KMI ≥30 kg/m2. Diabeedi keskmine kestus oli ligikaudu 9 aastat. Metformiin oli kohustuslik baasravim ning 58% patsientidest sai sõelumise ajal ravi teise suukaudse suhkurtõve ravimiga, mis 54% patsientidest oli sulfonüüluurea. 30. nädalal paranes HbA1c Suliqua’ga statistiliselt oluliselt enam (p-väärtus <0,0001), võrreldes üksikkomponentidega. Esmase tulemusnäitaja plaanilises analüüsis olid täheldatud erinevused kooskõlas HbA1c uuringueelse väärtusega (<8% või ≥8%) või uuringueelse suukaudse suhkurtõve raviga (ainult metformiin või metformiin koos teise suukaudse suhkurtõve ravimiga). Järgnev tabel ja joonis kajastavad teisi tulemusnäitajaid.

Tabel 3. Metformiinile lisamise kliinilise uuringu tulemused 30. nädalal (modifitseeritud ravikavatsuslik populatsioon – mITT)

Uuritavate arv (mITT) 468 466 233 HbA1c (%) Lähteväärtus (keskmine; pärast sissejuhatava ravi perioodi) Uuringu lõpus (keskmine) 6,5 6,8 7,3 Lähteväärtuse keskmine muutus vähimruutude meetodil Erinevus vs glargiin-insuliin -0,3 [95% usaldusvahemik] [-0,4; -0,2] (p-väärtus) (<0,0001) Erinevus vs liksisenatiid -0,8 [95% usaldusvahemik] [-0,9; -0,7] (p-väärtus) (<0,0001) Patsientide arv (%), kes saavutasid HbA1c <7% 30. nädalal* Veresuhkru paastuväärtus (mmol/l) Lähteväärtus (keskmine) 9,88 9,75 9,79 Uuringu lõpus (keskmine) 6,32 6,53 8,27 Lähteväärtuse keskmine muutus vähimruutude meetodil Keskmine erinevus vähimruutude meetodil vs glargiin-insuliin [95% usaldusvahemik] (p-väärtus) Keskmine erinevus vähimruutude meetodil vs liksisenatiid [95% usaldusvahemik] (p-väärtus) Söögijärgne (2 tundi) veresuhkru väärtus (mmol/l)** Lähteväärtus (keskmine) 15,19 14,61 14,72 Uuringu lõpus (keskmine) 9,15 11,35 9,99 Lähteväärtuse keskmine muutus -5,68 -3,31 -4,58 vähimruutude meetodil Keskmine erinevus vähimruutude meetodil vs glargiin-insuliin -2,38 [95% usaldusvahemik] (-2,79 kuni -1,96) (p-väärtus) Keskmine erinevus vähimruutude meetodil vs liksisenatiid -1,10 [95% usaldusvahemik] (-1,63 kuni -0,57) (p-väärtus) Keskmine kehakaal (kg) Lähteväärtus (keskmine) 89,4 89,8 90,8

Lähteväärtuse keskmine muutus vähimruutude meetodil Erinevus vs glargiin-insuliin -1,4 [95% usaldusvahemik] [-1,9 kuni -0,9] (p-väärtus) (<0,0001) Erinevus vs liksisenatiid 2,01 [95% usaldusvahemik]* [1,4 kuni 2,6] Patsientide arv (%) kes saavutasid HbA1c <7% ilma kehakaalu tõusuta

30. nädalal

Osakaalude erinevus vs glargiin-insuliin 18,1 [95% usaldusvahemik] [12,2 kuni 24,0] (p-väärtus) (<0,0001) Osakaalude erinevus vs liksisenatiid 15,2 [95% usaldusvahemik]* [8,1 kuni 22,4] Glargiin-insuliini ööpäevane annus Keskmine annus 30. nädalal vähimruutude meetodil * ei sisaldu plaanilises usaldusväärsuse tagasiastuvas hindamisprotseduuris (pre-specified step-down testing procedure) **veresuhkru väärtus 2 tundi pärast sööki, millest on lahutatud söögieelne veresuhkru väärtus Joonis 1. Keskmine HbA1c (%) visiidi ajal 30-nädalase juhuslikustatud raviperioodi jooksul modifitseeritud ravikavatsuslikus (mITT) populatsioonis

Suliqua rühma patsientidel vähenes 7 erineval ajahetkel iseseisvalt mõõdetud veresuhkru profiili keskmine 30. nädalaks lähteväärtusega võrreldes statistiliselt olulisel määral (-3,35 mmol/l; p<0,0001 mõlema erinevuse suhtes), võrreldes glargiin-insuliini rühma patsientidega (-2,26 mmol/l; erinevus - 0,69 mmol/l) ja liksisenatiidi rühma patsientidega (-1,95 mmol/l; erinevus -1,40 mmol/l). Veresuhkru keskmised väärtused olid kõikidel ajahetkedel 30 nädala vältel Suliqua rühmas madalamad kui glargiin-insuliini ja liksisenatiidi rühmas; ainsa erandina oli hommikusöögieelne väärtus Suliqua ja glargiin-insuliini rühmades sarnane.

Ravimivahetus, üleminekuna basaalinsuliinilt

Kliiniline uuring 2. tüüpi diabeediga patsientidega, kelle glükeemiline kontroll oli basaalinsuliiniga ebapiisav. Kokku 736 patsienti, kellel oli 2. tüüpi diabeet, kaasati juhuslikustatud, toimiva ravimiga avatud meetodil kontrollitud, kahe paralleelse ravirühmaga, 30-nädalasse mitmekeskuselisse uuringusse, et hinnata Suliqua efektiivsust ja ohutust, võrreldes glargiin-insuliiniga (100 ühikut/ml). Sõelutud 2. tüüpi diabeediga patsiendid, keda oli ravitud basaalinsuliiniga vähemalt 6 kuud, manustasid insuliini stabiilses annuses vahemikus 15…40 ühikut ainuravimina või kombinatsioonis 1 või 2 suukaudse suhkurtõve ravimiga (metformiin, sulfonüüluurea, gliniid, naatriumsõltuv glükoosi kaastransportija 2 (SGLT-2) inhibiitor või dipeptidüülpeptidaas 4 (DDP-4) inhibiitor), kelle HbA1c oli vahemikus 7,5% ja 10% (keskmine HbA1c sõelumisel 8,5%) ja paastuveresuhkur 10,0 mmol/l või 11,1 mmol/l või sellest väiksem, sõltuvalt suhkurtõve eelnevast ravist.

Pärast sõelumist alustasid sobivad patsiendid (n=1018) 6-nädalast sissejuhatava ravi faasi, mille vältel jätkasid ravi glargiin-insuliiniga või läksid üle teiselt basaalinsuliinilt glargiin-insuliinile ning nende insuliini annus tiitriti stabiilsele tasemele jätkuva metformiiniravi foonil (kui see oli alustatud enne uuringut). Kõikide teiste suukaudsete suhkurtõve ravimite manustamine lõpetati. Sissejuhatava ravifaasi lõpus juhuslikustati patsiendid, kelle HbA1c oli vahemikus 7% kuni 10%, paastuveresuhkur ≤7,77 mmol/l ja glargiin-insuliini ööpäevane annus 20 kuni 50 ühikut, saama ravi Suliqua’ga (n=367) või glargiin-insuliiniga (n=369).

Selle 2. tüüpi diabeetikute populatsiooni näitajad olid järgmised: keskmine vanus 60,0 aastat, enamik (56,3%) vanuses 50…64 aastat; 53,3% olid naised. Keskmine uuringueelne kehamassiindeks (KMI) oli 31,1 kg/m2, 57,3% patsientidest oli KMI ≥30 kg/m2. Diabeedi keskmine kestus oli ligikaudu 12 aastat ja eelneva ravi kestus basaalinsuliiniga oli ligikaudu 3 aastat. Sõelumise ajal manustas 64,4% patsientidest basaalinsuliinina glargiin-insuliini ja 95,0% patsientidest sai kaasuvat ravi vähemalt 1 suukaudse suhkurtõve ravimiga.

30. nädalal paranes HbA1c Suliqua’ga statistiliselt oluliselt enam (p-väärtus <0,0001) kui glargiin- insuliiniga. Järgnev tabel ja joonis kajastavad teisi tulemusnäitajaid.

Tabel 4. Basaalinsuliiniga ebapiisavalt kontrollitud 2. tüüpi diabeedi kliinilise uuringu tulemused 30. nädalal (modifitseeritud ravikavatsuslik populatsioon – mITT)

Uuritavate arv (mITT) 366 365 HbA1c (%) Lähteväärtus (keskmine; pärast sissejuhatava ravi perioodi) Uuringu lõpus (keskmine) 6,9 7,5 Lähteväärtuse keskmine muutus vähimruutude meetodil Erinevus vs glargiin-insuliin -0,5 [95% usaldusvahemik] [-0,6; -0,4] (p-väärtus) (<0,0001) Patsientide arv n (%), kes saavutasid HbA1c <7% 30. nädalal* Veresuhkru paastuväärtus (mmol/l) Lähteväärtus (keskmine) 7,33 7,32 Uuringu lõpus (keskmine) 6,78 6,69 Lähteväärtuse keskmine muutus vähimruutude meetodil Keskmine erinevus vähimruutude 0,11 meetodil vs glargiin-insuliin [-0,21 kuni 0,43] [95% usaldusvahemik]

Söögijärgne (2 tundi) veresuhkru väärtus (mmol/l)** Lähteväärtus (keskmine) 14,85 14,97 Uuringu lõpus (keskmine) 9,91 13,41 Lähteväärtuse keskmine muutus -4,72 -1,39 vähimruutude meetodil Keskmine erinevus vähimruutude meetodil vs glargiin-insuliin [95% usaldusvahemik] Keskmine kehakaal (kg) Lähteväärtus (keskmine) 87,8 87,1 Lähteväärtuse keskmine muutus vähimruutude meetodil Erinevus vs glargiin-insuliin -1,4 [95% usaldusvahemik] [-1,8 kuni -0,9] (p-väärtus) (<0,0001) Patsientide arv (%) kes saavutasid HbA1c <7% ilma kehakaalu tõusuta 30. nädalal Osakaalude erinevus vs glargiin-insuliin 20,8 [95% usaldusvahemik] [15,0 kuni 26,7] (p-väärtus) (<0,0001) Osakaalude erinevus vs liksisenatiid [95% usaldusvahemik]* Glargiin-insuliini ööpäevane annus Lähteväärtus (keskmine) 35,0 35,2 Uuringu lõpus (keskmine) 46,7 46,7 Keskmine annus 30. nädalal vähimruutude meetodil * ei sisaldu plaanilises usaldusväärsuse tagasiastuvas hindamisprotseduuris (pre-specified step-down testing procedure) **veresuhkru väärtus 2 tundi pärast sööki, millest on lahutatud söögieelne veresuhkru väärtus Joonis 2. Keskmine HbA1c (%) visiidi ajal 30-nädalase juhuslikustatud raviperioodi jooksul modifitseeritud ravikavatsuslikus (mITT) populatsioonis

Ravimivahetus, üleminekuna GLP-1 agonistilt Kliiniline uuring 2. tüüpi diabeediga patsientidega, kelle glükeemiline kontroll oli GLP-1 retseptori agonistiga ebapiisav. 26-nädalases juhuslikustatud avatud uuringus hinnati Suliqua efektiivsust ja ohutust võrreldes uuringueelse muutmata raviga GLP-1 retseptori agonistiga. Uuringusse kaasati 514 2. tüüpi diabeediga patsienti, kelle glükeemiline kontroll oli ebapiisav (HbA1c tase 7%...9%, mõlemad kaasa arvatud) vähemalt 4 kuud kestnud ravi ajal liraglutiidi või eksenatiidiga, või vähemalt 6 kuud kestnud ravi ajal dulaglutiidi, albiglutiidi või toimeainet aeglustatult vabastava eksenatiidiga (kõigi puhul maksimaalses talutavas annuses), ja metformiiniga ainuravimina või kombinatsioonis pioglitasooniga, SGLT-2 inhibiitoriga või mõlemaga. Uuringusse sobivad patsiendid juhuslikustati manustama Suliqua’t või jätkama nende eelnevat ravi GLP-1 retseptori agonistiga, mõlemal juhul lisaks nende senisele suukaudsele vere glükoosisisaldust vähendavale ravile.

Sõelumisel manustasid 59,7% uuritavatest GLP-1 retseptori agonisti üks või kaks korda ööpäevas ja 40,3% manustasid GLP-1 retseptori agonisti üks kord nädalas. Sõelumisel manustasid 6,6% uuritavatest pioglitasooni ja 10,1% SGLT-2 inhibiitorit koos metformiiniga. Uuringupopulatsiooni näitajad olid järgmised: keskmine vanus 59,6 aastat, 52,5% uuritavatest olid mehed. Diabeet oli kestnud keskmiselt 11 aastat, varasem ravi GLP-1 retseptori agonistiga oli kestnud keskmiselt 1,9 aastat, keskmine KMI oli ligikaudu 32,9 kg/m2, keskmine eGFR oli 87,3 ml/min/1,73 m2 ja 90,7% patsientidest oli eGFR ≥ 60 ml/min.

26. nädalal langetas Suliqua HbA1c statistiliselt olulisel määral (p < 0,0001). Plaaniline analüüs GLP-1 retseptori agonisti alatüüpide lõikes (üks või kaks korda ööpäevas või üks kord nädalas manustatav ravimvorm) näitas, et HbA1c muutus 26. nädalal oli kõigis alarühmades sarnane ja kooskõlas esmase analüüsiga kogu populatsiooni kohta. Suliqua keskmine ööpäevane annus 26. nädalal oli 43,5 annuse astet.

Järgnev tabel ja joonis kajastavad teisi uuringu tulemusnäitajaid.

Tabel 5. GLP-1 retseptori agonistiga ebapiisavalt kontrollitud 2. tüüpi diabeedi kliinilise uuringu tulemused 26. nädalal (modifitseeritud ravikavatsuslik populatsioon - mITT)

Uuritavate arv (mITT) 252 253 HbA1c (%) Lähteväärtus (keskmine; pärast sissejuhatava ravi 7,8 7,8 perioodi) Uuringu lõpus (keskmine) 6,7 7,4 Lähteväärtuse keskmine muutus vähimruutude -1,0 -0,4 meetodil Erinevus vs GLP-1 retseptori agonist -0,6 [95% usaldusvahemik] [-0,8; -0,5] (p-väärtus) (< 0,0001) Patsientide arv n (%), kes saavutasid 156 (61,9%) 65 (25,7%) HbA1c <7% 26. nädalal Osakaalude erinevus 36,1% [95% usaldusvahemik] vs GLP-1 retseptori agonist [28,1% kuni 44%] (p-väärtus) (< 0,0001) Veresuhkru paastuväärtus (mmol/l) Lähteväärtus (keskmine) 9,06 9,45 Uuringu lõpus (keskmine) 6,86 8,66 Lähteväärtuse keskmine muutus vähimruutude -2,28 -0,60 meetodil

Keskmine erinevus vähimruutude meetodil vs GLP-1 retseptori agonist -1,67 [95% usaldusvahemik] [-2,00 kuni -1,34] (p-väärtus) (< 0,0001) Söögijärgne (2 tundi) veresuhkru väärtus (mmol/l)** Lähteväärtus (keskmine) 13,60 13,78 Uuringu lõpus (keskmine) 9,68 12,59 Lähteväärtuse keskmine muutus vähimruutude -4,0 -1,11 meetodil Keskmine erinevus vähimruutude meetodil vs GLP-1 retseptori agonist -2,9 [95% usaldusvahemik] [-3,42 kuni -2,28] (p-väärtus) (< 0,0001) Keskmine kehakaal (kg) Lähteväärtus (keskmine) 93,01 95,49 Lähteväärtuse keskmine muutus vähimruutude 1,89 -1,14 meetodil Erinevus vs GLP-1 retseptori agonist -3,03 [95% usaldusvahemik] [2,417 kuni 3,643] (p-väärtus) (< 0,0001) * liraglutiid, eksenatiid kaks korda ööpäevas või toimeainet prolongeeritult vabastavana, dulaglutiid või albiglutiid ** veresuhkru väärtus 2 tundi pärast sööki, millest on lahutatud söögieelne veresuhkru väärtus Joonis 3. Keskmine HbA1c (%) visiidi ajal 26-nädalase juhuslikustatud raviperioodi jooksul modifitseeritud ravikavatsuslikus (mITT) populatsioonis

Suliqua manustamine koos SGLT-2 inhibiitoritega

Suliqua ja SGLT-2 inhibiitorite samaaegset kasutamist toetavad alarühmade analüüsid 3. faasi juhuslikustatud kliinilistes uuringutes (119 patsienti, kes manustasid samaaegselt glargiin-insuliini ja liksisenatiidi fikseeritud suhtes ning kaasuvalt ka SGLT-2 inhibiitorit).

Üks Euroopas ja Põhja-Ameerikas läbi viidud uuring hõlmas andmeid 26 patsiendi (10,1%) kohta, kes manustasid samaaegselt glargiin-insuliini ja liksisenatiidi fikseeritud suhtes, metformiini ja SGLT-2 inhibiitorit. Veel kahest 3. faasi uuringust Jaapani spetsiaalsest kliinilisest arendusprogrammist, mis viidi läbi patsientidel, kellel ei saavutatud piisavat vere glükeemilist kontrolli suukaudse suhkurtõve

ravimiga, saadi andmed vastavalt 59 patsiendi (22,7%) ja 34 patsiendi (21,1%) kohta, kes manustasid samaaegselt SGLT-2 inhibiitorit ja glargiin-insuliini koos liksisenatiidiga fikseeritud suhtes. Nende 3 uuringu andmed näitavad, et patsientidel, kelle glükeemiline kontroll SGLT-2 inhibiitorit sisaldava raviga on ebapiisav, langetab ravi Suliqua’ga glükohemoglobiini väärtust võrdlusravimitest (glargiin-insuliin, liksisenatiid, liraglutiid, eksenatiid kaks korda ööpäevas või toimeainet prolongeeritult vabastavana, dulaglutiid või albiglutiid) paremini. SGLT-2 inhibiitoreid manustanutel ei suurenenud hüpoglükeemia oht ja ei olnud olulisi erinevusi üldises ohutusprofiilis võrreldes mittemanustanutega.

Südame-veresoonkonna tulemusnäitajaga uuringud

Glargiin-insuliini ja liksisenatiidi ohutus südame-veresoonkonnale tehti kindlaks vastavates kliinilistes uuringutes ORIGIN ja ELIXA. Suliqua’t ei ole spetsiaalses südame-veresoonkonna tulemusnäitajaga uuringus hinnatud.

Glargiin-insuliin ORIGIN (The Outcome Reduction with Initial Glargine Intervantion) oli avatud meetodil, juhuslikustatud uuring, mis hõlmas 12537 patsienti ja võrdles glargiin-insuliini 100 ühiku standardraviga tulemusnäitaja alusel, milleks oli aeg esimese suurema südame-veresoonkonna haigusjuhuni. Suur südame-veresoonkonna haigusjuht oli liittulemusnäitaja, mis vastavalt määratlusele hõlmas surma südame-veresoonkonnast tingitud põhjusel, surmaga mittelõppenud müokardiinfarkti ja surmaga mittelõppenud insulti. Uuringu mediaanne jälgimisperiood oli 6,2 aastat. Uuringus ORIGIN oli liittulemusnäitaja tekkesagedus glargiin-insuliini 100 ühiku ja standardraviga sarnane (riskide suhe (95%CI): 1,02 (0,94; 1,11).

Liksisenatiid ELIXA oli juhuslikustatud, topeltpimemeetodil platseebokontrolliga, rahvusvaheline uuring, mis hindas südame-veresoonkonna tulemusnäitajaid liksisenatiidiga ravitavatel 2. tüüpi diabeediga patsientidel (n=6068), kellel oli äsja olnud äge südame isheemiatõbi. Esmane efektiivsuse liittulemusnäitaja oli aeg kuni ükskõik millise järgneva juhuni: surm südame-veresoonkonnast tingitud põhjusel, surmaga mittelõppenud müokardiinfarkt, surmaga mittelõppenud insult või hospitaliseerimine ebastabiilse stenokardia tõttu. Mediaanne jälgimisperiood oli liksisenatiidi rühmas 25,8 kuud ja platseeborühmas 25,7 kuud.

Esmase tulemusnäitaja tekkesagedus oli liksisenatiidiga (13,4%) ja platseeboga (13,2%) sarnane, riskide suhe (HR) liksisenatiid vs platseebo oli 1,017 ja selle mõlemasuunaline 95% usaldusvahemik (CI) oli 0,886 kuni 1,168. Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Suliqua’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta 2. tüüpi diabeedi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Glargiin-insuliini ja liksisenatiidi suhe ei mõjuta oluliselt glargiin-insuliini ja liksisenatiidi farmakokineetikat Suliqua’s.

Pärast glargiin-insuliini ja liksisenatiidi kombinatsioonide subkutaanset manustamist 1. tüüpi diabeediga patsientidele ei tekkinud glargiin-insuliini kontsentratsiooni järsku tõusu. Pärast glargiin- insuliini ja liksisenatiidi kombinatsiooni manustamist oli glargiin-insuliini süsteemne saadavus 86%...88%, võrreldes glargiin-insuliini ja liksisenatiidi manustamisega samaaegselt eraldi. Seda erinevust ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Pärast glargiin-insuliini ja liksisenatiidi kombinatsioonide subkutaanset manustamist 1. tüüpi diabeediga patsientidele oli liksisenatiidi mediaanne t vahemikus 2,5 kuni 3,0 tundi. AUC oli võrreldav, samas kui liksisenatiidi C langes pisut, 22%...34%, võrreldes glargiin-insuliini ja liksisenatiidi manustamisega samaaegselt eraldi ravimitena, mis tõenäoliselt ei ole kliiniliselt oluline. Liksisenatiidi manustamisel monoravimina subkutaanselt kõhu-, reie- või õlavarrepiirkonda ei ole imendumise määras kliiniliselt olulisi erinevusi. Jaotumine Glargiin-insuliini näiline jaotusruumala pärast glargiin-insuliini ja liksisenatiidi kombinatsioonide subkutaanset manustamist on ligikaudu 1700 l.

Liksisenatiid seondub mõõdukalt (55%) inimvalkudega. Liksisenatiidi näiline jaotusruumala pärast glargiin-insuliini ja liksisenatiidi kombinatsioonide subkutaanset manustamist on ligikaudu 100 l.

Biotransformatsioon

Metabolismiuuring diabeetikutega, kellele manustati glargiin-insuliini monoravimina viitab sellele, et glargiin-insuliin metaboliseerub kiiresti B-ahela karboksüülotsas kaheks aktiivseks metaboliidiks: M1 (21A-Gly-insuliin) ja M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insuliin). Vereplasmas tsirkuleerib peamiselt metaboliit M1. Farmakokineetilised ja farmakodünaamilised andmed viitavad sellele, et naha alla süstitud glargiin-insuliini toime põhineb peamiselt M1 süsteemsel saadavusel.

Liksisenatiid eritub peptiidina glomerulaarfiltratsiooni teel, millele järgneb tubulaarne tagasiimendumine koos järgneva ainevahetusliku lagundamisega väiksemateks peptiidideks ja aminohapeteks, mis kaasatakse valguainevahetusse.

Eritumine

Ühekordsel glargiin-insuliini ja liksisenatiidi kombinatsiooni subkutaansel manustamisel oli keskmine näiline kliirens (CL/F) ligikaudu 120 l/h.

Korduval subkutaansel liksisenatiidi manustamisel 2. tüüpi diabeediga patsientidele oli keskmine terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu 3 tundi ja keskmine näiline kliirens (CL/F) ligikaudu 35 l/h.

Erirühmad

Neerukahjustus Kerge neerukahjustusega isikutel (Cockroft-Gault’i valemiga arvutatud kreatiniini kliirens 60...90 ml/min) oli AUC 46% suurem, mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min) 51% ja raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15...30 ml/min) 87%. Glargiin-insuliini ei ole neerukahjustusega patsientidel uuritud. Neerukahjustusega patsientide insuliinivajadus võib olla väiksem tulenevalt insuliini vähenenud metabolismist.

Maksakahjustus Kuivõrd liksisenatiid eritub peamiselt neerude kaudu, ei uuritud farmakokineetikat ägeda või kroonilise maksakahjustusega patsientidel. Maksatalitlushäire ei mõjuta eeldatavasti liksisenatiidi farmakokineetikat.

Glargiin-insuliini ei ole maksakahjustusega diabeetikutel uuritud. Maksakahjustusega patsientide insuliinivajadus võib olla väiksem tulenevalt vähenenud glükoneogeneesivõimest ja insuliini vähenenud metabolismist.

Vanus, rass, sugu ja kehakaal

Glargiin-insuliin Vanuse, rassi ja sugupoole mõju glargiin-insuliini farmakokineetikale ei ole hinnatud. Glargiin- insuliini (100 ühikut/ml) kontrollitud kliiniliste uuringute vanuseliste, rassiliste ja soolisel kuuluvusel põhinevate alarühmade analüüsides ei ilmnenud ohutuse ja efektiivsuse erinevusi. Liksisenatiid Vanusel ei ole kliiniliselt olulist mõju liksisenatiidi farmakokineetikale. Farmakokineetika uuringus eakate, diabeeti mittepõdevate uuritavatega oli liksisenatiidi AUC pärast 20 µg liksisenatiidi manustamist eakate populatsioonis (11 isikut vanuses 65...74 aastat ja 7 isikut vanuses ≥75 aastat) keskmiselt 29% suurem, võrreldes 18 isikuga vanuses 18...45 aastat, tõenäoliselt tingituna neerutalitluse langusest eakate vanuserühmas.

Europiidset, jaapani ja hiina päritolu isikuid hõlmanud farmakokineetiliste uuringute tulemusel ei ole etnilisel päritolul kliiniliselt olulist mõju liksisenatiidi farmakokineetikale.

Sugu ei mõjuta liksisenatiidi farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral.

Kehakaal ei mõjuta liksisenatiidi AUC-d kliiniliselt olulisel määral.

Immunogeensus

Liksisenatiidivastaste antikehade olemasolul suureneb liksisenatiidi süsteemne saadavus ja saadavuse varieeruvus märkimisväärselt, sõltumata annuse suurusest.

Lapsed

Suliqua’t ei ole uuritud lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Glargiin-insuliini ja liksisenatiidi kombinatsiooni korduvtoksilisust, kartsinogeensust, genotoksilisust või reproduktsioonitoksilisust ei ole loomkatsetes uuritud.

Glargiin-insuliin

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliiniliste uuringute andmed ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Liksisenatiid

2-aastastes subkutaanse manustamisega kartsinogeensusuuringutes täheldati hiirtel ja rottidel mitte- letaalseid kilpnäärme C-rakkude kasvajaid, põhjustatuna arvatavasti mitte-genotoksilisest, GLP-1 retseptori vahendatud mehhanismist, mille suhtes närilised on eriti tundlikud. C-rakkude hüperplaasiat ja adenoomi täheldati rottidel kõikide annuste korral ning taset, mille puhul kõrvaltoimeid ei teki (no observed adverse effect level, NOAEL) ei olnud võimalik määratleda. Hiirtel tekkisid need toimed süsteemse saadavuse korral, mis ületab terapeutilise annusega inimesel saavutatavat taset 9,3 korda. Hiirtel ei täheldatud C-rakkude kartsinoomi ja rottidel tekkis C-rakkude kartsinoom süsteemse saadavuse korral, mis vastab ligikaudu 900-kordsele süsteemsele saadavusele inimesel terapeutilise annuse korral. 2-aastases subkutaanse manustamisega kartsinogeensusuuringus hiirtega oli 3 endomeetriumi kartsinoomi juhtu keskmise annuse rühmas, mis on statistiliselt oluline erinevus ja vastab 97-kordsele süsteemse saadavuse suhtele. Raviga seotud toimet ei tuvastatud.

Loomkatsed ei näidanud otsest kahjulikku mõju isas- ja emasrottide fertiilsusele.

Liksisenatiidiga ravitud koertel täheldati pöörduvaid munandi ja munandimanuse kahjustusi. Seonduvat mõju spermatogeneesile tervetel meestel ei täheldatud. Embrüonaalse ja lootearengu uuringutes täheldati rottidel liksisenatiidi kõikide annuste korral (5-kordne süsteemse saadavuse suhe inimesega võrreldes) ja jänestel suurte annuste korral (32-kordne süsteemse saadavuse suhe inimesega võrreldes) väärarendeid, kasvu pidurdumist, luustumise aeglustumist ja luustiku defekte. Mõlemal liigil täheldati kerget toksilisust emasloomale, mis seisnes vähenenud söödatarbimises ja kehakaalu languses. Hilisel gestatsiooni- ja laktatsiooniperioodil liksisenatiidi suuri annuseid saanud isasrottide kasv neonataalperioodis vähenes ja täheldati järglaste suremuse vähest tõusu.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Glütserool 85% Metioniin Metakresool Tsinkkloriid Kontsentreeritud soolhape (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Enne esmast kasutamist

3 aastat.

Pärast esmast kasutamist

28 päeva.

Pärast esmast kasutamist

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Mitte hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Mitte hoida pen-süstlit sellele kinnitatud nõelaga. Hoida pen-süstlit kaitstuna otsese soojuse ja otsese valguse eest. Pen-süstli kate tuleb pärast igat süsti pen-süstlile tagasi panna, valguse eest kaitsmiseks.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda. Mitte hoida külmutuselemendi läheduses. Hoida pen-süstel originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi värvitust klaasist kolbampull musta kolviga (broombutüülkumm) ning alumiiniumümbrise ja lamineeritud tihendiga (broombutüülkumm sees- ja polüisopropeen väljaspool), mis sisaldab 3 ml lahust. Iga kolbampull on paigaldatud mittetäidetavasse pen-süstlisse.

Pakendi suurused: 3, 5 ja 10 pen-süstlit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne esmast kasutamist tuleb pen-süstel külmkapist välja võtta ja hoida seda temperatuuril kuni 25°C 1…2 tundi.

Kolbampulli peab enne kasutamist kontrollima. Seda tohib kasutada ainult siis, kui lahus on selge, värvitu, ei sisalda nähtavaid osakesi ja on veetaolise konsistentsiga.

Suliqua’t ei tohi segada teiste insuliinidega või lahjendada. Segamine või lahjendamine võib muuta Suliqua aja ja toime profiili ning segamine võib põhjustada sadenemist.

Enne igakordset kasutamist tuleb kinnitada uus nõel. Nõelu ei tohi korduvkasutada. Patsient peab kasutatud nõela ohutult eemaldama pärast igat süstimist. Nõelad ei sisaldu pakendis.

Nõela ummistumise korral peab patsient järgima pakendi infolehe kasutusjuhendis olevaid juhiseid.

Tühje pen-süstleid ei tohi korduvkasutada ja need tuleb asjakohaselt hävitada.

Haigusetekitajate ülekande vältimiseks tohib igat pen-süstlit kasutada ainult üks patsient.

Enne igat süsti peab kontrollima ravimi etiketti, et vältida Suliqua segiajamist teiste süstitavate diabeediravimitega ning Suliqua 2 erineva tugevuse omavahelist segiajamist (vt lõik 4.4).

Enne Suliqua kasutamist peab hoolikalt lugema pakendi infolehes olevaid juhiseid.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1157/001 EU/1/16/1157/002 EU/1/16/1157/003 EU/1/16/1157/004 EU/1/16/1157/005 EU/1/16/1157/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11. jaanuar 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. november 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Brueningstrasse 50 Industriepark Höchst 65926 Frankfurt am Main SAKSAMAA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Brüningstrasse 50 Industriepark Höchst 65926 Frankfurt am Main SAKSAMAA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Suliqua turustamise algust igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja kooskõlastama riikliku pädeva asutusega Suliqua teavitusmaterjalide sisu ja formaadi, k.a teabeedastusvahendid (meedia), jaotusmeetodid ning programmi muud aspektid. Teavitusmaterjalid on mõeldud parandama teadlikkust ravimi kahe saadaoleva tugevuse kohta ning minimeerima ravivigade ohtu, k.a ravimi kahe tugevuse segiajamine.

Müügiloa hoidja peab tagama, et igas liikmesriigis, kus Suliqua’t turustatakse, varustatakse kõik tervishoiutöötajad, kes eeldatavasti Suliqua’t välja kirjutavad ja väljastavad, ning patsiendid, kes Suliqua’t kasutavad, järgneva teavitusmaterjalide paketiga või tagatakse selle kättesaadavus neile:

• tervishoiutöötaja juhis;
• patsiendijuhis.

Tervishoiutöötaja juhis peab sisaldama järgmisi olulisi sõnumeid:

• enne Suliqua väljakirjutamist ja väljastamist tuleb patsiendile anda patsiendijuhis;
• peab tagama, et kõik patsiendid ja nende hooldajad on adekvaatselt teavitatud, kuidas kasutada glargiin-insuliini/liksisenatiidi;
• Suliqua on eeltäidetud pen-süstlis ning seda tohib kasutada ainult selle seadmega;

tervishoiutöötajad ei tohi kunagi glargiin-insuliini/liksisenatiidi pen-süstli kolbampullist süstlasse tõmmata, sest see võib põhjustada annustamisvigu ja tõsist kahju;

• Suliqua on saadaval kahes erinevas pen-süstlis, mis sisaldavad erinevat liksisenatiidi tugevust ja on erineva annusevahemikuga: − mõlemad pen-süstlid sisaldavad glargiin-insuliini kontsentratsiooniga 100 ühikut/ml; − Suliqua 10-40 pen-süstel võimaldab manustada ööpäevaseid annuseid vahemikus 10…40 Suliqua pen-süstli skaalajaotist e annuse astet (tugevus: glargiin-insuliin 100 ühikut/ml ja liksisenatiid 50 mikrogrammi/ml; annusevahemik: 10…40 ühikut glargiin-insuliini kombinatsioonis 5…20 mikrogrammi liksisenatiidiga); − Suliqua 30-60 pen-süstel võimaldab manustada ööpäevaseid annuseid vahemikus 30…60 Suliqua pen-süstli skaalajaotist e annuse astet (tugevus: glargiin-insuliin 100 ühikut/ml ja liksisenatiid 33 mikrogrammi/ml; annusevahemik: 30…60 ühikut glargiin-insuliini kombinatsioonis 10…20 mikrogrammi liksisenatiidiga);
• retseptis peab olema kirjas Suliqua pen-süstli annusevahemik ja tugevus ning pen-süstli skaalajaotiste (annuse astmete) arv, mida peab manustama;
• apteeker peab täpsustama kõiki puudulikult vormistatud retsepte ravimit väljakirjutanud arstiga;
• patsiendile peab selgitama, et − välja kirjutatakse teatud annuse astmete arv, mis vastab kindlaksmääratud insuliiniühikute arvule ja liksisenatiidi kogusele; − üks Suliqua annuse aste sisaldab alati ühte ühikut insuliini, sõltumata kasutatavast Suliqua pen-süstlist (10-40 pen-süstel või 30-60 pen-süstel); − pen-süstli annuselugeja näitab süstitavate annuse astmete arvu;
• patsiendi üleminekul teistsugusele pen-süstlile tuleb juhtida tähelepanu kahe seadme erinevustele (keskenduda värvierisustele, hoiatustele välispakendil ja etiketil ning teistele konstruktsioonilistele ohutusmeetmetele nagu näiteks pen-süstli puutetundlikud elemendid);
• selgitada, mis võib patsienti oodata düsglükeemia ja võimalike kõrvaltoimete osas;
• enne glargiin-insuliini/liksisenatiidi väljastamist on apteekritel soovitatav kontrollida, et patsiendid ja nende hooldajad on suutelised välja lugema Suliqua tugevust, pen-süstli annusevahemikku ning pen-süstli annuselugejat; apteekrid peavad samuti kontrollima, et patsienti on koolitatud pen-süstlit kasutama;
• nägemispuudega või pimedaid patsiente peab juhendama, et neid alati abistaks hea nägemisega isik, kes on koolitatud kasutama glargiin-insuliini/liksisenatiidi pen-süstlit;
• patsientidele peab ütlema, et nad hoolikalt jälgiksid oma veresuhkrut, kui nad alustavad ravi glargiin-insuliini/liksisenatiidiga, mis sisaldab toimeainetena glargiin-insuliini ja liksisenatiidi, mis ei ole insuliin;
• tervishoiutöötaja juhises on meeldetuletus, et tervishoiutöötajad peavad teavitama kõikidest ravivigadest Suliqua’ga.

Patsiendijuhis peab sisaldama järgmisi olulisi sõnumeid:

• enne Suliqua kasutamist peab hoolikalt lugema pakendi infolehes olevaid juhiseid;

• Suliqua väljastatakse pen-süstlis ja seda tohib kasutada ainult selle seadmega; patsiendid, nende hooldajad ja tervishoiutöötajad ei tohi kunagi tõmmata glargiin-insuliini/liksisenatiidi pen-süstli kolbampullist süstlasse, sest see võib põhjustada annustamisvigu ja tõsist kahju;
• Suliqua on saadaval kahes erinevas pen-süstlis, mis sisaldavad erinevat liksisenatiidi tugevust ja on erineva annusevahemikuga: − mõlemad pen-süstlid sisaldavad glargiin-insuliini kontsentratsiooniga 100 ühikut/ml; − Suliqua 10-40 pen-süstel võimaldab manustada ööpäevaseid annuseid vahemikus 10…40 Suliqua pen-süstli skaalajaotist e annuse astet (tugevus: glargiin-insuliin 100 ühikut/ml ja liksisenatiid 50 mikrogrammi/ml; annusevahemik: 10…40 ühikut glargiin-insuliini kombinatsioonis 5…20 mikrogrammi liksisenatiidiga); − Suliqua 30-60 pen-süstel võimaldab manustada ööpäevaseid annuseid vahemikus 30…60 Suliqua pen-süstli skaalajaotist e annuse astet (tugevus: glargiin-insuliin 100 ühikut/ml ja liksisenatiid 33 mikrogrammi/ml; annusevahemik: 30…60 ühikut glargiin-insuliini kombinatsioonis 10…20 mikrogrammi liksisenatiidiga);
• retseptis peab olema kirjas Suliqua pen-süstli annusevahemik ja tugevus ning pen-süstli skaalajaotiste (annuse astmete) arv, mida peab manustama;
• apteeker peab täpsustama kõiki puudulikult vormistatud retsepte ravimit väljakirjutanud arstiga;
• üks pen-süstli skaalajaotis (annuse aste) sisaldab ühte ühikut insuliini ja kindlaksmääratud kogust liksisenatiidi; enne glargiin-insuliini/liksisenatiidi kasutamist peab olema selge, mitu pen-süstli skaalajaotist (annuse astet) peab manustama ning selle teabe saab oma tervishoiutöötajalt;
• üks pen-süstli skaalajaotis (annuse aste) sisaldab alati ühte ühikut insuliini, sõltumata kasutatavast Suliqua pen-süstlist (10-40 pen-süstel või 30-60 pen-süstel);
• tervishoiutöötaja peab selgitama, Suliqua pen-süstli ehitust ja omadusi, k.a seda, kuidas pen- süstli annuselugeja näitab süstitavate pen-süstli skaalajaotiste (annuse astmete) arvu;
• üleminekul sellist tüüpi kombinatsioonravimile ja üleminekule järgnevate nädalate jooksul peab veresuhkrut mõõtma sagedamini;
• patsiendijuhises on meeldetuletus, et kõikidest ravivigadest Suliqua’ga tuleb teavitada.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Suliqua 100 ühikut/ml + 50 mikrogrammi/ml süstelahus pen-süstlis Insulinum glarginum + lixisenatidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 300 ühikut glargiin-insuliini ja 150 mikrogrammi liksisenatiidi 3 ml lahuses. Üks ml sisaldab 100 ühikut glargiin-insuliini ja 50 mikrogrammi liksisenatiidi. Üks annuse aste sisaldab 1 ühikut glargiin-insuliini ja 0,5 mikrogrammi liksisenatiidi.

3. ABIAINED

glütserool 85%, metioniin, metakresool, tsinkkloriid, kontsentreeritud soolhape ja naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks), süstevesi. Lisateavet vt infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus pen-süstlis (SoloStar) 3 x 3 ml pen-süstel 5 x 3 ml pen-süstel 10 x 3 ml pen-süstel 10-40 annuse astet (1 annuse aste = 1 ühik glargiin-insuliini + 0,5 mikrogrammi liksisenatiidi).

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Avada siit Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Kasutage ainult selget, värvitut lahust. Kasutamiseks ainult ühele patsiendile. Kasutage ainult seda pen-süstlit. Kasutage alati uut nõela.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Pärast esmast kasutamist: kasutage 28 päeva jooksul. Avamise kuupäev: / / /

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Enne esmast kasutamist Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Mitte hoida külmutuselemendi läheduses. Hoida pen-süstel originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Pärast esmast kasutamist Hoida temperatuuril kuni 25°C. Mitte hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Mitte hoida pen-süstlit sellele kinnitatud nõelaga. Hoida pen-süstlit kaitstuna otsese soojuse ja otsese valguse eest. Pen-süstli kate tuleb pärast igat süsti pen-süstlile tagasi panna, valguse eest kaitsmiseks.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1157/001 EU/1/16/1157/002 EU/1/16/1157/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Suliqua 10-40

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PEN-SÜSTLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Suliqua 100 ühikut/ml + 50 µg/ml süstelahus Insulinum glarginum + lixisenatidum

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

10-40 annuse astet SoloStar Kasutage alati uut nõela.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Suliqua 100 ühikut/ml + 33 mikrogrammi/ml süstelahus pen-süstlis Insulinum glarginum + lixisenatidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 300 ühikut glargiin-insuliini ja 100 mikrogrammi liksisenatiidi 3 ml lahuses. Üks ml sisaldab 100 ühikut glargiin-insuliini ja 33 mikrogrammi liksisenatiidi. Üks annuse aste sisaldab 1 ühikut glargiin-insuliini ja 0,33 mikrogrammi liksisenatiidi.

3. ABIAINED

glütserool 85%, metioniin, metakresool tsinkkloriid, kontsentreeritud soolhape ja naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks), süstevesi. Lisateavet vt infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus pen-süstlis (SoloStar) 3 x 3 ml pen-süstel 5 x 3 ml pen-süstel 10 x 3 ml pen-süstel 30-60 annuse astet (1 annuse aste = 1 ühik glargiin-insuliini + 0,33 mikrogrammi liksisenatiidi).

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Avada siit Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Kasutage ainult selget, värvitut lahust. Kasutamiseks ainult ühele patsiendile. Kasutage ainult seda pen-süstlit. Kasutage alati uut nõela.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Pärast esmast kasutamist: kasutage 28 päeva jooksul. Avamise kuupäev: / / /

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Enne esmast kasutamist Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Mitte hoida külmutuselemendi läheduses. Hoida pen-süstel originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Pärast esmast kasutamist Hoida temperatuuril kuni 25°C. Mitte hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Mitte hoida pen-süstlit sellele kinnitatud nõelaga. Hoida pen-süstlit kaitstuna otsese soojuse ja otsese valguse eest. Pen-süstli kate tuleb pärast igat süsti pen-süstlile tagasi panna, valguse eest kaitsmiseks.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1157/003 EU/1/16/1157/004 EU/1/16/1157/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Suliqua 30-60

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PEN-SÜSTLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Suliqua 100 ühikut/ml + 33 µg/ml süstelahus Insulinum glarginum + lixisenatidum

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

30-60 annuse astet SoloStar Kasutage alati uut nõela.