RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Steqeyma 130 mg infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 130 mg ustekinumabi (ustekinumabum) 26 ml kontsentraadis (5 mg/ml).

Ustekinumab on täielikult inimese IgG1κ monoklonaalne antikeha, mis on suunatud interleukiin (IL)-12/23 vastu ning toodetud hiina hamstri munasarja (CHO) rakuliinis, kasutades rekombinantse DNA tehnoloogiat.

Teadaoleva toimega abiained;

Iga 26 ml lahust sisaldab 10,37 mg polüsorbaat 80 (E433), mis vastab 0,40 mg/ml

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Lahus on selge kuni kergelt opalestseeruv, värvitu kuni kahvatukollane ja selle pH on 5,7 ±0,2. Lahuse osmolaalsus on 230 - 270 mmol/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Crohni tõbi täiskasvanutel

Steqeyma on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või TNFalfa antagonistile on olnud ebapiisav, kadunud või kes nimetatud raviviise ei talu. Crohni tõbi lastel

Steqeyma on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks lastel kehakaaluga vähemalt 40 kg, kelle ravivastus tavapärasele ravile või bioloogilisele ravile on olnud ebapiisav või kes nimetatud raviviise ei talu.

Haavandiline koliit

Steqeyma on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või bioloogilisele ravile on olnud ebapiisav, kadunud või kes nimetatud raviviise ei talu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Steqeyma infusioonilahuse kontsentraati tohib kasutada Crohni tõve või haavandilise koliidi diagnoosimises ja ravis kogenud arstide järelevalve all ja juhendamisel. Steqeyma infusioonilahuse kontsentraati tohib kasutada üksnes sissejuhatava intravenoosse annuse manustamiseks. Annustamine

Täiskasvanud

Crohni tõbi ja haavandiline koliit

Ravi Steqeyma’ga alustatakse ühekordse intravenoosse annusega, mis sõltub kehakaalust. Infusioonilahuse valmistamiseks kasutatakse mitut Steqeyma 130 mg viaali. Viaalide täpne arv on esitatud tabelis 1 (ettevalmistamine vt lõik 6.6).

Tabel 1 Steqeyma algne intravenoosne annus Patsiendi kehakaal annustamise ajal Soovitatav annusa Steqeyma 130 mg ≤ 55 kg 260 mg 2

> 55 kg kuni ≤ 85 kg 390 mg 3 > 85 kg 520 mg 4 a Ligikaudu 6 mg/kg

Esimene subkutaanne annus manustatakse 8 nädalat pärast intravenoosset annust. Teave järgnevate annuste manustamisskeemi kohta: vt Steqeyma süstelahus (viaalis ja süstlis) ravimi omaduste kokkuvõtte või pen-süstli ravimi omaduste kokkuvõtte lõik 4.2.

Eakad (≥ 65-aastased) Annuse kohandamine eakatel patsientidel ei ole vajalik (vt lõik 4.4). Neeru- ja maksakahjustus Selles patsiendirühmas ei ole ustekinumabi kasutamist uuritud. Seetõttu ei saa mingeid annustamissoovitusi anda.

Lapsed Crohni tõbi lastel (patsiendid kehakaaluga vähemalt 40 kg)

Steqeyma ravi alustatakse ühekordse intravenoosse annusega, mis sõltub kehakaalust. Infusioonilahuse valmistamiseks kasutatakse nii mitut Steqeyma 130 mg viaali, nagu on näidatud tabelis 2 (ettevalmistamise kohta vt lõik 6.6).

Tabel 2 Steqeyma algne intravenoosne annus Patsiendi kehakaal annustamise ajal Soovitatav annusa Steqeyma 130 mg viaalide ≥ 40 kg kuni ≤ 55 kg 260 mg 2 > 55 kg kuni ≤ 85 kg 390 mg 3 > 85 kg 520 mg 4 a Ligikaudu 6 mg/kg

Esimene subkutaanne annus manustatakse 8 nädalat pärast intravenoosset annust. Teave järgnevate subkutaansete annuste manustamisskeemi kohta: vt Steqeyma süstelahuse (viaalis) ja süstelahuse pen-süstlis ravimi omaduste kokkuvõtte lõik 4.2.

Ustekinumabi ohutus ja efektiivsus Crohni tõvega lastel kehakaaluga alla 40 kg või haavandilise koliidiga alla 18-aastastel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Steqeyma 130 mg on ainult intravenoosseks manustamiseks. Seda manustatakse vähemalt ühe tunni jooksul. Juhised ravimi lahjendamiseks enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline, aktiivne infektsioon (nt aktiivne tuberkuloos; vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Infektsioonid

Ustekinumabil on potentsiaal suurendada infektsioonide riski ja reaktiveerida latentseid infektsioone. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgses jälgimisuuringus psoriaasiga patsientidel on ustekinumabi saanutel täheldatud raskeid bakteriaalseid, seen- ja viirusinfektsioone (vt lõik 4.8).

Ustekinumabiga ravitud patsientidel on teatatud oportunistlikest infektsioonidest, sh tuberkuloosi reaktivatsioonist, teistest oportunistlikest bakteriaalsetest infektsioonidest (sh atüüpiline mükobakteriaalne infektsioon, listeria meningiit, legionella pneumoonia ja nokardioos), oportunistlikest seeninfektsioonidest, oportunistlikest viirusinfektsioonidest (sh herpes simplex 2 põhjustatud entsefaliit) ja parasiitide infektsioonidest (sh silma toksoplasmoos).

Ettevaatlik tuleb olla, kui kaalutakse Steqeyma manustamist kroonilise infektsiooniga patsientidele või patsientidele, kelle anamneesis esineb taastuvaid infektsioone (vt lõik 4.3).

Enne Steqeyma’ga ravi alustamist tuleb patsiente hinnata tuberkuloosi infektsiooni suhtes. Steqeyma’t ei tohi manustada aktiivse tuberkuloosiga patsientidele (vt lõik 4.3). Latentse tuberkuloosi raviga tuleb alustada enne Steqeyma manustamist. Enne Steqeyma’ga ravi alustamist tuleb tuberkuloosivastast ravi kaaluda ka patsientidel, kellel on esinenud latentne või aktiivne tuberkuloos ja kelle adekvaatset ravi kulgu ei ole võimalik kinnitada. Steqeyma’t saavaid patsiente tuleb ravi ajal ja pärast seda hoolikalt jälgida aktiivse tuberkuloosi nähtude ja sümptomite suhtes. Patsientidele tuleb öelda, et nad otsiksid meditsiinilist abi, kui ilmnevad infektsioonile viitavad nähud või sümptomid. Kui patsiendil tekib raske infektsioon, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja Steqeyma’t ei tohi infektsiooni taandumiseni manustada.

Pahaloomulised kasvajad

Immunosupressantidel nagu ustekinumab on potentsiaal suurendada pahaloomuliste kasvajate riski. Mõnel patsiendil, kes sai ustekinumabi kliinilistes uuringutes, ja turuletulekujärgses jälgimisuuringus psoriaasiga patsientidel, tekkisid nii pahaloomulised nahakasvajad kui nahaga mitte seotud pahaloomulised kasvajad (vt lõik 4.8). Psoriaasiga patsientidel, kes on oma haiguse kestel saanud ravi teiste bioloogiliste ravimitega, võib olla suurem risk pahaloomuliste kasvajate tekkeks.

Ei ole läbi viidud uuringuid, kus patsientidel esines anamneesis pahaloomulisi kasvajaid või kus patsiendid jätkasid ravi vaatamata sellele, et neil tekkis usteknumabiga ravi ajal pahaloomuline kasvaja. Seetõttu tuleb Steqeyma manustamisel nendele patsientidele olla ettevaatlik.

Kõiki patsiente, eriti üle 60-aastaseid, kellel on anamneesis pikaaegne ravi immunosupressandiga või PUVA-ravi, tuleb jälgida nahavähi tekke suhtes (vt lõik 4.8). Süsteemsed ja respiratoorsed ülitundlikkusreaktsioonid

Süsteemsed reaktsioonid Turuletulekujärgselt on teatatud rasketest ülitundlikkusreaktsioonidest, mõnel juhul mitu päeva pärast ravi. Tekkinud on anafülaksia ja angioödeem. Anafülaktilise või ükskõik millise raske ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel tuleb rakendada sobivat ravi ja Steqeyma kasutamine katkestada (vt lõik 4.8).

Infusiooniga seotud reaktsioonid Kliinilistes uuringutes täheldati infusiooniga seotud reaktsioone (vt lõik 4.8). Turuletulekujärgselt on teatatud tõsistest infusiooniga seotud reaktsioonidest, sh anafülaktilistest reaktsioonidest infusioonile. Kui täheldatakse tõsist või eluohtlikku reaktsiooni, tuleb alustada sobivat ravi ja ustekinumabi kasutamine tuleb lõpetada.

Respiratoorsed reaktsioonid Ustekinumabi turuletulekujärgsel kasutamisel on teatatud allergilise alveoliidi, eosinofiilse pneumoonia ja mitteinfektsioosse organiseeruva pneumoonia juhtudest. Kliinilisteks ilminguteks olid köha, düspnoe ja interstitsiaalsed infiltraadid, mis tekkisid pärast ühe kuni kolme annuse manustamist. Tõsiste tagajärgede hulka kuulusid hingamispuudulikkus ja pikenenud haiglaravi. Teatati seisundi paranemisest pärast ustekinumabi manustamise lõpetamist ning mõnedel juhtudel ka kortikosteroidide manustamisest. Kui infektsioon on välistatud ja diagnoos on kinnitatud, tuleb lõpetada ustekinumabi manustamine ja alustada sobivat ravi (vt lõik 4.8).

Kardiovaskulaarsed juhud

Psoriaasiga patsientidel, kes said ustekinumabi turuletulekujärgses jälgimisuuringus, on täheldatud kardiovaskulaarseid juhtusid, sh müokardiinfarkt ja tserebrovaskulaarsed juhud. Ravi ajal Steqeymaga tuleb regulaarselt hinnata kardiovaskulaarsete haiguste riskitegureid.

Vaktsineerimine

Bakterite või viiruste elusvaktsiine (nt Bacillus Calmette-Guerin’i – BCG) ei soovitata koos Steqeyma’ga kasutada. Patsientidel, kellele on hiljuti manustatud bakterite või viiruste elusvaktsiine, ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Puuduvad andmed infektsiooni sekundaarsest transmissioonist elusvaktsiinide mõjul ustekinumabi saavatel patsientidel. Enne bakterite või viiruste elusvaktsiini manustamist tuleb ravi Steqeyma’ga pärast viimase annuse manustamist vähemalt 15 nädalaks peatada ja ravimit võib uuesti kasutama hakata alles 2 nädalat pärast vaktsineerimist. Arstid peavad enne vaktsiini määramist lugema vastava vaktsiini ravimi omaduste kokkuvõtet, et saada täiendavat infot ja juhiseid immunosupressantide kasutamise kohta pärast vaktsineerimist. Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine imikutele, kes on üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud, ei ole soovitatav kaheteistkümne kuu jooksul pärast sündi või seni, kuni ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole enam tuvastatav (vt lõigud 4.5 ja 4.6). Kui konkreetse imiku puhul on kliiniline kasu selge, võib kaaluda elusvaktsiini manustamist varasemal ajahetkel tingimusel, et ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav.

Patsiendid, kes saavad Steqeyma’t, võivad samaaegselt saada inaktiveeritud või surmatud vaktsiini.

Pikaajaline ravi ustekinumabiga ei suru maha humoraalset immuunvastust pneumokoki polüsahhariidide ega teetanuse vaktsiinide vastu (vt lõik 5.1).

Samaaegne immunosupressiivne ravi

Ustekinumabi tõhusust ja ohutust ei ole psoriaasi uuringutes hinnatud, kui samaaegselt kasutatakse teisi immunosupressante, sh bioloogilisi preparaate või fototeraapiat. Psoriaatilise artriidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne metrotreksaadi (MTX) kasutamine ustekinumabi ohutust ja efektiivsust. Crohni tõve ja haavandilise koliidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne ravi immunosupressantide või kortikosteroididega ustekinumabi ohutust ja efektiivsust. Teiste immunosupressantide ja Steqeyma samaaegsel kasutamisel või üleminekul mõne teise bioloogilise immunosupressandi kasutamiselt tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.5). Immunoteraapia

Ustekinumabi ei ole hinnatud patsientidel, kellel on läbi viidud allergia immunoteraapia. Ei ole teada, kas ustekinumab võib mõjutada allergia immunoteraapiat.

Rasked nahareaktsioonid

Psoriaasiga patsientidel on pärast ravi ustekinumabiga teatatud eksfoliatiivsest dermatiidist (vt lõik 4.8). Naastulise psoriaasiga patsientidel võib haiguse loomuliku kulu käigus tekkida erütrodermiline psoriaas, mille sümptomid on eristamatud eksfoliatiivsest dermatiidist. Patsientide psoriaasi jälgimisel peavad arstid olema valvsad erütrodermilise psoriaasi ja eksfoliatiivse dermatiidi sümptomite suhtes. Kui need sümptomid tekivad, tuleb alustada asjakohast ravi. Kui kahtlustatakse ravimreaktsiooni, tuleb ravi Steqeyma’ga lõpetada.

Luupusega seotud seisundid

Ustekinumabiga ravitud patsientidel on teatatud luupusega seotud seisundite, sh kutaanse erütematoosse luupuse ja luupusesarnase sündroomi, juhtudest. Kui tekivad nahakahjustused, eriti päikese eest kaitsmata piirkondades või kui nendega kaasneb artralgia, peab patsient kohe pöörduma arstile. Kui luupusega seotud seisundi diagnoos leiab kinnitust, tuleb ravi ustekinumabiga lõpetada ja alustada sobivat ravi.

Patsientide erirühmad

Eakad (≥ 65-aastased) Kinnitatud näidustuste kliinilistes uuringutes ei täheldatud 65-aastastel ja vanematel ustekinumabi saavatel patsientidel erinevusi efektiivsuses või ohutuses võrreldes nooremate patsientidega, kuid 65- aastaste ja vanemate patsientide arv ei olnud piisav, et hinnata nende ravivastust võrreldes nooremate patsientidega. Kuna eakate patsientide populatsioonis on infektsioonide esinemissagedus üldiselt suurem, tuleb eakate ravis kasutada ravimit ettevaatusega. Sisaldab naatriumi

Steqeyma sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“, kuid Steqeyma lahjendatakse 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahuses. Sellega tuleb arvestada kontrolliga naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul (vt lõik 6.6).

Polüsorbaat 80

Steqeyma sisaldab 10,37 mg polüsorbaat 80 (E433) ühes annuseühikus, mis vastab 0,40 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Elusvaktsiine ei tohi koos Steqeyma’ga manustada.

Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine imikutele, kes on üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud, ei ole soovitatav kaheteistkümne kuu jooksul pärast sündi või seni, kuni ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole enam tuvastatav (vt lõigud 4.4 ja 4.6). Kui konkreetse imiku puhul on kliiniline kasu selge, võib kaaluda elusvaktsiini manustamist varasemal ajahetkel tingimusel, et ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav. III faasi uuringute populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis uuriti ravimite, mida psoriaasiga patsiendid kõige sagedamini samaaegselt kasutavad (sh paratsetamool, ibuprofeen, atsetüülsalitsüülhape, metformiin, atorvastatiin ja levotüroksiin), toimeid ustekinumabi farmakokineetikale. Ei leitud mingeid viiteid sellele, et ustekinumabil oleks koostoimeid nimetatud samaaegselt kasutatavate ravimitega. See analüüs põhines vähemalt 100 patsiendi andmetel (> 5% uuritud populatsioonist), kes said samaaegselt neid ravimeid vähemalt 90% ulatuses uuringu ajast. Ustekinumabi farmakokineetikat ei mõjutanud samaaegne MTX-i, MSPVA-de, 6-merkaptopuriini, asatiopriini ja suukaudsete kortikosteroidide manustamine psoriaatilise artriidi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsientidele, eelnev kokkupuude TNFalfa vastaste ainetega psoriaatilise artriidi või Crohni tõvega patsientidel ega eelnev kokkupuude bioloogilise ravimiga (nt TNFalfa vastased ained ja/või vedolizumab) haavandilise koliidiga patsientidel.

Ühe in vitro uuringu ja ühe aktiivse Crohni tõvega patsientidel läbi viidud I faasi uuringu põhjal ei ole samal ajal CYP450 substraate kasutavatel patsientidel annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Ustekinumabi kasutamise ohutust ja tõhusust koos teiste immunosupressantidega, sh bioloogiliste preparaatide või fototeraapiaga, ei ole psoriaasi uuringutes uuritud. Psoriaatilise artriidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne MTX-i kasutamine ustekinumabi ohutust ja efektiivsust. Crohni tõve ja haavandilise koliidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne ravi immunosupressantide või kortikosteroididega ustekinumabi ohutust ja efektiivsust (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja vähemalt 15 nädalat pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid.

Rasedus

Prospektiivselt kogutud andmed mõõduka arvu raseduste kohta pärast kokkupuudet ustekinumabiga, mille tulemused olid teada (sh enam kui 450 rasedust, mille puhul kokkupuude toimus esimesel trimestril), ei näita suurte kaasasündinud väärarengute riski suurenemist vastsündinul. Loomkatsetest ei nähtu otseseid või kaudseid kahjulikke toimeid tiinusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või sünnijärgsele arengule (vt lõik 5.3).

Olemasolev kliiniline kogemus on siiski piiratud. Ettevaatusabinõuna on soovitatav Steqeyma kasutamist raseduse ajal vältida.

Ustekinumab läbib platsentaarbarjääri ja seda on tuvastatud raseduse ajal ustekinumabiga ravitud naissoost patsientidele sündinud imikute seerumis. Selle leiu kliiniline mõju on teadmata, kuid üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud imikutel võib olla suurenenud infektsioonirisk. Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine imikutele, kes on üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud, ei ole soovitatav kaheteistkümne kuu jooksul pärast sündi või seni, kuni ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole enam tuvastatav (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Kui konkreetse imiku puhul on kliiniline kasu selge, võib kaaluda elusvaktsiini manustamist varasemal ajahetkel tingimusel, et ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav.

Imetamine

Piiratud andmed avaldatud kirjandusallikatest viitavad sellele, et ustekinumab eritub inimese rinnapiima väga väikestes kogustes. Ei ole teada, kas ustekinumab imendub pärast suukaudset manustamist süsteemselt. Kuna ustekinumab võib imikutel kõrvaltoimeid põhjustada, tuleb teha otsus, kas katkestada rinnapiimaga toitmine ravi ajal ja 15 nädalat pärast ravi lõppu või katkestada ravi Steqeyma’ga, lähtudes rinnapiimaga toitmise kasulikest toimetest lapsele ja Steqeyma’ga ravi kasulikest toimetest emale. Fertiilsus

Ustekinumabi toimet inimese fertiilsusele ei ole hinnatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Steqeyma ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ustekinumabiga läbiviidud täiskasvanutel esineva psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliiniliste uuringute kontrolliga osades olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed (> 5%) nasofarüngiit ja peavalu. Enamik neist olid kerged ja nende puhul ei olnud vaja uuringuaegset ravi lõpetada. Ustekinumabiga teatatud kõige raskem kõrvaltoime oli tõsine ülitundlikkusreaktsioon, sh anafülaksia (vt lõik 4.4). Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidiga patsientide üldised ohutusprofiilid olid sarnased.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Allpool kirjeldatud ohutusandmed peegeldavad ekspositsiooni täiskasvanud patsientidel ustekinumabile 14-s II ja III faasi uuringus 6710 patsiendil (4135 psoriaasiga ja/või psoriaatilise artriidiga, 1749 Crohni tõvega ja 826 haavandilise koliidiga patsienti). See hõlmab ekspositsiooni ustekinumabile psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsientidel kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel kestusega vähemalt 6 kuud (4577 patsienti) või vähemalt 1 aasta (3648 patsienti). 2194 psoriaasi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsiendi ekspositsiooni kestus oli vähemalt 4 aastat ning 1148 psoriaasi või Crohni tõvega patsiendi ekspositsiooni kestus oli vähemalt 5 aastat. Tabelis 3 on toodud kokkuvõte täiskasvanutel esineva psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetest, samuti turuletulekujärgse kogemuse käigus teatatud kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse alusel järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3 Kõrvaltoimete loetelu Organsüsteemi klass Esinemissagedus: kõrvaltoime

Infektsioonid ja Sage: ülemiste hingamisteede infektsioon, nasofarüngiit, sinusiit infestatsioonid Aeg-ajalt: tselluliit, hambainfektsioonid, vöötohatis, alumiste

Organsüsteemi klass Esinemissagedus: kõrvaltoime

Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt: ülitundlikkusreaktsioonid (sealhulgas lööve, urtikaaria)

Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: depressioon

Närvisüsteemi häired Sage: pearinglus, peavalu

Respiratoorsed, rindkere ja Sage: orofarüngeaalne valu mediastiinumi häired Aeg-ajalt: ninakinnisus

Seedetrakti häired Sage: kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine

Naha ja nahaaluskoe Sage: kihelus kahjustused Aeg-ajalt: pustulaarne psoriaas, naha koorumine, akne

Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage: seljavalu, lihasevalu, liigesevalu kahjustused Väga harv: luupusesarnane sündroom

Üldised häired ja Sage: väsimus, erüteem süstekohal, valu süstekohal manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt: süstekoha reaktsioonid (sh hemorraagiad, verevalumid,

* Vt lõik 4.4. Süsteemsed ja respiratoorsed ülitundlikkusreaktsioonid.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid

Psoriaasiga, psoriaatilise artriidiga, Crohni tõvega ja haavandilise koliidiga patsientidel läbiviidud platseebokontrolliga uuringutes oli infektsioonide ja raskete infektsioonide esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel sarnane platseebot saanud patsientidel täheldatuga. Nende kliiniliste uuringute platseebokontrolliga osas oli ustekinumabiga ravitud patsientidel infektsioonide esinemissagedus 1,36 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta ja platseeboga ravitud patsientidel 1,34 juhtu. Raskete infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,03 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta (30 rasket infektsiooni 930 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,03 juhtu (15 rasket infektsiooni 434 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) (vt lõik 4.4). Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel, mis esindasid ustekinumabi ekspositsiooni 15 227 patsiendiaastat 6710 patsiendil, oli järeljälgimise aja mediaan 1,2 aastat: 1,7 aastat psoriaatilise haiguse uuringutes, 0,6 aastat Crohni tõve uuringutes ja 2,3 aastat haavandilise koliidi uuringutes. Infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,85 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta ja raskete infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,02 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta (289 rasket infektsiooni 15 227 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ning teatatud raskete infektsioonide hulka kuulusid pneumoonia, anaalabstsess, tselluliit, divertikuliit, gastroenteriit ja viirusinfektsioonid.

Kliinilistes uuringutes ei tekkinud tuberkuloosi latentse tuberkuloosiga patsientidel, kes said samaaegselt ravi isoniasiidiga. Pahaloomulised kasvajad

Platseebokontrolliga psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliiniliste uuringute ajal oli pahaloomuliste kasvajate (v.a mitte-melanoomsed nahavähid) esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,11 juhtu 100 jälgimisperioodi patsientaasta kohta (1 patsient 929 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,23 juhtu (1 patsient 434 jälgimisperioodi patsientaasta kohta). Mitte-melanoomsete nahavähkide esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel oli 0,43 juhtu 100 jälgimisperioodi patsientaasta kohta (4 patsienti 929 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,46 juhtu (2 patsienti 433 jälgimisperioodi patsientaasta kohta).

Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel, mis kirjeldasid ustekinumabi ekspositsiooni 15 205 patsiendiaastat 6710 patsiendil, oli järeljälgimise aja mediaan 1,2 aastat: 1,7 aastat psoriaatilise haiguse uuringutes, 0,6 aastat Crohni tõve uuringutes ja 2,3 aastat haavandilise koliidi uuringutes. Pahaloomulistest kasvajatest (v.a mitte-melanoomsed nahavähid) teatati 76 patsiendil 15 205 järeljälgimise patsientaasta kohta (esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,50 juhtu jälgimisperioodi 100 patsientaasta kohta). Ustekinumabiga ravitud patsientidel oli pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus võrreldav üldpopulatsioonis täheldatuga [standardiseeritud esinemismäär = 0,94 (95% usaldusintervall: 0,73…1,18), mis on kohandatud vanuse, soo ja rassi kohta]. Kõige sagedamini täheldatud pahaloomulised kasvajad peale mitte-melanoomsete nahavähkide olid eesnäärmevähk, melanoom, kolorektaalne ja rinnanäärmevähk. Mitte-melanoomsete nahavähkide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,46 juhtu jälgimisperioodi 100 patsientaasta kohta (69 patsienti jälgimisperioodi 15 165 patsientaasta kohta). Basaalse ja skvamoosrakulise nahavähi suhe (3 : 1) patsientidel on võrreldav eeldatava suhtega üldises populatsioonis (vt lõik 4.4).

Ülitundlikkus- ja infusioonireaktsioonid

Crohni tõve ja haavandilise koliidi intravenoosse sissejuhatava ravi uuringutes ei teatatud ühekordse intravenoosse annuse manustamise järgselt ühestki anafülaksia või muu tõsise infusioonireaktsiooni juhtumist. Neis uuringutes teatati infusiooni ajal või ühe tunni jooksul pärast infusiooni tekkinud kõrvaltoimetest 2,2%-l 785-st platseeboravi saanud patsientidest ja 1,9%-l 790-st ustekinumabi soovitatava annusega ravitud patsiendist. Turuletulekujärgselt on teatatud tõsistest infusiooniga seotud reaktsioonidest, sh anafülaktilistest reaktsioonidest infusioonile (vt lõik 4.4). Lapsed

6-aastased ja vanemad naastulise psoriaasiga lapsed Ustekinumabi ohutust on uuritud kahes III faasi uuringus mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga lastel. Esimene uuring viidi läbi 110-l 12…17-aastasel patsiendil, keda raviti kuni 60 nädala jooksul, ning teine uuring viidi läbi 44-l 6.11-aastasel patsiendil, keda raviti kuni 56 nädala jooksul. Üldiselt olid neis kahes uuringus, mis hõlmasid kuni 1 aasta ohutusandmeid, teatatud kõrvaltoimed sarnased nendega, mida täheldati eelnevates uuringutes naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel.

Crohni tõvega lapsed kehakaaluga vähemalt 40 kg Ustekinumabi ohutust on uuritud ühes I faasi ja ühes III faasi uuringus mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega lastel vastavalt kuni 240 nädala ja kuni 52 nädala jooksul. Üldiselt oli kõrvaltoimete profiil selles kohordis (n = 71) sarnane sellega, mida täheldati eelnevates uuringutes Crohni tõvega täiskasvanutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on ravimit ühekordselt veenisiseselt manustatud annuses 6 mg/kg, ilma annust limiteeriva toksilisuse ilmnemiseta. Üleannustamise korral on soovitatav patsiendi jälgimine kõrvaltoimete sümptomite või nähtude suhtes ja viivitamatu sümptomaatiline ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC05.

Steqeyma on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

Toimemehhanism

Ustekinumab on täielikult inimese IgG1κ monoklonaalne antikeha, mis seondub tugevalt ja spetsiifiliselt inimese tsütokiinide interleukiin (IL)-12 ja IL-23 valguliste p40 ühisalaühikutega. Ustekinumab inhibeerib inimese IL-12 ja IL-23 bioaktiivsust, takistades nende tsütokiinide seondumist nende IL-12Rβ1 retseptorvalguga, mis paikneb immuunrakkude pinnal. Ustekinumab ei saa seonduda IL-12 või IL-23-ga, mis on juba seondunud rakupinna IL-12Rβ1 retseptoritega. Seega ei mõjuta ustekinumab tõenäoliselt täiendavat või antikeha poolt vahendatud IL-12 ja/või IL-23 retseptorit kandva raku tsütotoksilisust. IL-12 ja IL-23 on heterodimeersed tsütokiinid, mida sekreteerivad aktiveeritud antigeeni esitlevad rakud (antigen presenting cells (APC)), nagu makrofaagid ja dendriidi rakud ja mõlemad tsütokiinid osalevad immuunsüsteemi funktsioneerimises; IL-12 stimuleerib naturaalseid tappurrakke ja viib CD4+ T-rakkude diferentseerumise T-helper 1 (Th1) fenotüübi suunda, IL-23 soodustab T-helper 17 (Th17) signaalraja toimimist. Kuid IL-12 ja IL- 23 ebanormaalset regulatsiooni on seostatud immuunsuse poolt vahendatud haigustega nagu psoriaas, psoriaatiline artriit, Crohni tõbi ja haavandiline koliit.

Seondudes IL-12 ja IL-23 p40 ühisalaühikuga võib ustekinumab avaldada oma kliinilist toimet nii psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi korral läbi Th1 ja Th17 tsütokiinide signaalraja takistamise, mis on kesksed nende haiguste patoloogias. Crohni tõvega patsientidel vähenesid ustekinumabiga ravi tulemusena sissejuhatavas faasis põletikumarkerite, kaasa arvatud C-reaktiivse valgu (CRV) ning fekaalse kalprotektiini väärtused. Vähenemine püsis seejärel kogu säilitusfaasi kestel. Uuringu jätkufaasi jooksul hinnati CRV väärtust ja säilitusravi jooksul täheldatud vähenemised olid üldiselt püsivad kuni 252. nädalani.

Haavandilise koliidiga patsientidel vähenesid ustekinumabiga ravi tulemusena sissejuhatavas faasis põletikumarkerite, kaasa arvatud CRV ning fekaalse kalprotektiini väärtused, vähenemine püsis kogu säilitusfaasi kestel ja uuringu jätkufaasi ajal kuni 200. nädalani.

Immuniseerimine

Pikaajalise psoriaasi jätku-uuringu 2 (PHOENIX 2) ajal tekkis vähemalt 3,5 aasta jooksul ustekinumabiga ravitud täiskasvanud patsientidel samasugune antikeha vastus nii pneumokoki polüsahhariidide kui ka teetanuse vaktsiinide suhtes nagu mittesüsteemselt ravitud psoriaasi kontrollrühmal. Sama suurel hulgal täiskasvanud patsientidel, nii ustekinumabiga ravitud kui ka

kontrollrühma patsientidel, tekkisid pneumokoki- ja teetanusevastased antikehad kaitsval tasemel ning sarnased antikehade tiitrid. Kliiniline efektiivsus

Crohni tõbi

Ustekinumabi ohutust ja efektiivsust hinnati kolmes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus mõõduka kuni raske aktiivsusega Crohni tõvega täiskasvanud patsientidel (Crohni tõve aktiivsusindeksi [CDAI, Crohn’s Disease Activity Index] skooriga vahemikus ≥ 220 kuni ≤ 450). Kliiniline arendusprogramm koosnes kahest 8 nädalat kestnud intravenoosse sissejuhatava ravi uuringust (UNITI-1 ja UNITI-2), millele järgnes 44 nädalat kestnud subkutaanne ravimi ärajätu säilitava ravi randomiseeritud uuring (IM-UNITI), mis kokkuvõttes tähendas 52 nädalat kestnud ravi.

Sissejuhatava ravi uuringutes osales 1409 patsienti (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640). Mõlema sissejuhatava ravi uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli kliinilise ravivastusega (mis määratleti kui CDAI skoori langus ≥ 100 punkti võrra) isikute osakaal 6. nädalal. Efektiivsusandmed koguti ja analüüsiti mõlema uuringu 8. nädalal. Suukaudsete kortikosteroidide, immunomodulaatorite, aminosalitsülaatide ja antibiootikumide samaaegne manustamine oli lubatud ning 75% patsientidest said jätkuvalt vähemalt ühte neist ravimitest. Mõlemas uuringus patsiendid randomiseeriti ning neile manustati 0-nädalal intravenoosselt ühekordse annusena kas ustekinumabi astmeline annus ligikaudu 6 mg/kg (vt tabel 1, lõik 4.2), ustekinumabi fikseeritud annus 130 mg või platseebot.

Uuringus UNITI-1 osalenud patsientidel oli esinenud varasema TNFalfa-vastase ravi talumatus või ebaõnnestumine. Ligikaudu 48%-l patsientidest oli ebaõnnestunud 1 varasem TNFalfa-vastane ravi ning 52%-l patsientidest oli ebaõnnestunud 2 või 3 varasemat TNFalfa-vastast ravi. Selles uuringus osalenutest oli saavutanud ebapiisava algse ravivastuse 29,1% patsientidest (esmaselt ravile mitte allunud), 69,4% oli ravivastuse saavutanud, kuid see kadus (sekundaarselt ravile mitte allunud) ning 36,4%-l esines TNFalfa-vastaste ravide talumatus.

Uuringus UNITI-2 osalenud patsientidel oli ebaõnnestunud vähemalt üks konventsionaalne ravi, sh kortikosteroidide või immunomodulaatoritega ning nad kas ei olnud TNFalfa-vastast ravi saanud või olid saanud, kuid TNFalfa-vastane ravi ebaõnnestus (31,4%).

Nii UNITI-1 kui ka UNITI-2 uuringus oli kliinilise ravivastuse ja remissiooniga patsientide osakaal ustekinumabi rühmas suurem kui platseeborühmas (tabel 4). Ustekinumabiga ravitud patsientidel olid kliiniline ravivastus ja remissioon märkimisväärsed juba 3. ravinädalal ning seisundi paranemine jätkus kuni 8. nädalani. Nendes sissejuhatava ravi uuringutes oli efektiivsus kõrgem ning püsis paremini astmelise annuse rühmas võrreldes 130 mg annuserühmaga ning seetõttu on intravenoosseks sissejuhatuseks soovitatav kasutada astmelist annust. Tabel 4 Kliinilise ravivastuse ja remissiooni indutseerimine uuringutes UNITI-1 ja UNITI-2

Kliiniline remissioon, 8. nädal 18 (7,3%) 52 (20,9%)a 41 (19,6%) 84 (40,2%)a Kliiniline ravivastus (100 punkti), 53 (21,5%) 84 (33,7%)b 60 (28,7%) 116 (55,5%)a

6. nädal

Kliiniline ravivastus (100 punkti), 50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)a

8. nädal

Ravivastus 70 punkti, 3. nädal 67 (27,1%) 101 (40,6%)b 66 (31,6%) 106 (50,7%)a

Ravivastus 70 punkti, 6. nädal 75 (30,4%) 109 (43,8%)b 81 (38,8%) 135 (64,6%)a Kliinilise remissioonina defineeriti CDAI skoor < 150; kliinilise ravivastusena defineeriti CDAI skoori langus vähemalt 100 punkti võrra või kliinilises remissioonis püsimine Ravivastus 70 punkti tähendab CDAI skoori vähenemist vähemalt 70 punkti võrra * TNFalfa-vastase ravi ebaõnnestumine ** Konventsionaalse ravi ebaõnnestumine a p < 0,001 b p < 0,01 Säilitusravi uuringus (IM-UNITI) hinnati 388 patsienti, kes saavutasid uuringutes UNITI-1 ja UNITI-2 ustekinumabi sissejuhatava raviga 8. nädalaks 100-punktilise kliinilise ravivastuse. Patsiendid randomiseeriti subkutaanse säilitusravi rühmadesse ning neile manustati 44 nädala jooksul kas 90 mg ustekinumabi iga 8 nädala järel, 90 mg ustekinumabi iga 12 nädala järel või platseebot (soovitatav säilitusravi skeem vt Steqeyma süstelahuse (viaalis ja süstlis) ravimi omaduste kokkuvõte või pen-süstli ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

44. nädalaks oli kliinilises remissioonis ja ravivastusega patsientide osakaal ustekinumabi rühmas märkimisväärselt suurem kui platseeborühmas (vt tabel 5). Tabel 5 Kliinilise ravivastuse ja remissiooni püsimine uuringus IM-UNITI (44. nädal; 52 nädalat pärast sissejuhatava annuse manustamist)

Kliiniline remissioon 36% 53%a 49%b Kliiniline ravivastus 44% 59%b 58%b Kortikosteroidide vaba kliiniline remissioon 30% 47%a 43%c Kliiniline remissioon patsiendirühmades:

remissioonis säilitusravi alustamisel 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78) patsiendid, kes tulid uuringust CRD3002‡ 44% (31/70) 63% (45/72)c 57% (41/72) patsiendid, kes ei ole TNFalfa-vastast ravi 49% (25/51) 65% (34/52)c 57% (30/53) saanud patsiendid, kes tulid uuringust CRD3001§ 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57) Kliinilise remissioonina defineeriti CDAI skoor < 150; kliinilise ravivastusena defineeriti CDAI skoori langus vähemalt 100 punkti võrra või kliinilises remissioonis püsimine * Platseeborühma kuulusid patsiendid, kes olid saavutanud ravivastuse ustekinumabile ning randomiseeriti säilitusravi alguses platseeborühma. † Patsiendid, kellel ustekinumabi säilitusravi alustamisel oli kliiniline ravivastus 100 punkti ‡ Patsiendid, kellel oli ebaõnnestunud konventsionaalne ravi, kuid mitte TNFalfa-vastane ravi § Patsiendid, kellel esines talumatus/ravile mitteallumine TNFalfa-ravi suhtes a p < 0,01 b p < 0,05 c nominaalselt märkimisväärne (p < 0,05) Uuringus IM-UNITI ei säilinud ustekinumabi ravivastus 29 patsiendil 129-st, kes said ravi iga 12 nädala järel. Neil lubati kohandada ustekinumabi annustamissagedust ühe korrani iga 8 nädala järel. Ravivastuse kadumisena defineeriti CDAI skoori väärtus ≥ 220 punkti ning CDAI skoori suurenemine ≥ 100 punkti võrra algväärtusega võrreldes. 16 nädalat pärast annuse kohandamist oli 41,4% neist patsientidest saavutanud kliinilise remissiooni.

Patsiendid, kes ei saavutanud UNITI-1 ja UNITI-2 uuringutes ustekinumabi sissejuhatava ravi järgselt 8. nädalaks kliinilist ravivastust (476 patsienti), liideti säilitusravi uuringu (IM-UNITI) randomiseerimata osaga ning said uuringusse sisenemisel 90 mg ustekinumabi subkutaanse süste. Kaheksa nädalat hiljem oli 50,5% patsientidest saavutanud kliinilise ravivastuse ning jätkasid säilitusravi skeemiga üks kord iga 8 nädala järel; neist patsientidest, kes jätkasid säilitusannuste manustamist, enamikul püsis ravivastus (68,1%) ja saabus remissioon (50,2%) 44. nädalal suhtega, mis sarnaneb patsientidele, kes olid algselt allunud ustekinumabi sissejuhatavale ravile. 131 patsiendist, kes allusid ustekinumabi sissejuhatavale ravile ja säilitusravi uuringu algul randomiseeriti platseeborühma, kaotas edaspidi ravivastuse 51 patsienti. Neile manustati subkutaanselt 90 mg ustekinumabi iga 8 nädala järel. Enamus patsientidest, kelle ravivastus kadus ning kes alustasid taas ravi ustekinumabiga, tegid seda 24 nädala jooksul pärast sissejuhatavat infusiooni. 16 nädalat pärast esimese subkutaanse ustekinumabi annuse manustamist saavutas 70,6% neist 51 patsiendist kliinilise ravivastuse ning 39,2% kliinilise remissiooni.

Uuringus IM-UNITI 44 nädalat osalenud patsiendid loeti sobivaks jätkama uuringu jätkufaasis. Uuringu jätkufaasi sisenenud ja ustekinumabiga ravi saanud 567 patsiendil püsisid kliiniline remissioon ja ravivastus üldjuhul 252. nädalani nii nendel patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud TNF- ravi kui ka nendel, kellel oli ebaõnnestunud tavapärane ravi.

Selles uuringu jätkufaasis ei tuvastatud Crohni tõvega patsientidel uusi ohutusprobleeme kuni 5 raviaasta jooksul.

Endoskoopia Ühes alamuuringus hinnati endoskoopiliselt limaskesta välimust 252 patsiendil, kellel oli ravieelselt sobiv endoskoopiline haiguse aktiivsus. Esmaseks tulemusnäitajaks oli Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease (SES-CD) skoori muutus võrreldes ravieelsega. SES-CD on koondskoor, mis saadakse 5 niude-käärsoole segmendi hindamisel, võttes arvesse haavandite olemasolu/suurust, haavandilise pinnaga limaskesta osakaalu, mis tahes muude kahjustustega limaskesta osakaalu ja ahenemiste/striktuuride olemasolu/tüüpe. 8. nädalal, pärast ühekordse sissejuhatava intravenoosse annuse saamist, oli SES-CD skoori muutus ustekinumabi rühmas (n = 155, keskmine muutus = -2,8) suurem kui platseeborühmas (n = 97, keskmine muutus = -0,7, p = 0,012).

Fistulite ravivastus Ravieelselt eritist väljutavate fistulitega patsientide alarühmas (8,8%; n = 26) saavutas 12 patsienti 15- st (80%) ustekinumabi raviga 44 nädala jooksul fistulite ravivastuse (mis defineeriti kui eritist väljutavate fistulite arvu ≥ 50% vähenemine võrreldes sissejuhatava ravi uuringu algushetkega) võrreldes 5/11 (45,5%) platseebot saanud patsientidest. Tervisega seotud elukvaliteet Tervisega seotud elukvaliteedi hindamiseks kasutati põletikulise soolehaiguse küsimustikku (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) ja SF-36 küsimustikke. Võrreldes platseeboga esines ustekinumabi saanud patsientidel 8. nädalal IBDQ üldskoori ja SF-36 Mental Component Summary Score skoori statistiliselt olulisel määral suurem ja kliiniliselt oluline paranemine nii UNITI- 1 kui ka UNITI-2 uuringus ning SF-36 Physical Component Summary Score skoori paranemine UNITI-2 uuringus. IM-UNITI uuringus ustekinumabiga ravitud patsientidel püsis selline seisundi paranemine 44. nädalani üldiselt paremini kui platseeborühmas. Tervisega seotud elukvaliteedi paranemine püsis uuringu jätkufaasis üldjuhul 252. nädalani.

Haavandiline koliit

Ustekinumabi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus täiskasvanud patsientidel, kellel oli mõõdukas kuni raske aktiivne haavandiline koliit (Mayo skoor 6 kuni 12; endoskoopia alamskoor ≥ 2). Kliiniline arendusprogramm hõlmas ühte intravenoosse sissejuhatava ravi uuringut (viidatud kui UNIFI-I) kestusega kuni 16 nädalat, millele järgnes 44-nädalane subkutaanne ravimi ärajätu säilitava ravi randomiseeritud

uuring (viidatud kui UNIFI-M), mis kokkuvõttes tähendas vähemalt 52 nädalat kestnud ravi.

UNIFI-I ja UNIFI-M puhul näidatud efektiivsustulemused põhinesid endoskoopiatulemuste kesksel läbivaatusel. UNIFI-I hõlmas 961 patsienti. Sissejuhatava ravi uuringu esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kes olid 8. nädalal kliinilises remissioonis. Patsiendid randomiseeriti 0-nädalal ja neile manustati ühekordse intravenoosse annusena kas soovitatav astmeline annus, ligikaudu 6 mg/kg (vt tabel 1, lõik 4.2), ustekinumabi fikseeritud annus 130 mg või platseebot.

Samaaegselt oli lubatud kasutada kortikosteroidide, immunomodulaatorite ja aminosalitsülaatide suukaudseid annuseid ning 90%-l patsientidest jätkati ravi vähemalt ühega neist ravimitest. Patsiendi uuringusse kaasamise tingimuseks oli ebaõnnestunud tavapärane ravi (kortikosteroidid või immunomodulaatorid) või vähemalt ühe bioloogilise ravimi kasutamine (TNFα antagonist ja/või vedolizumab). 49%-l patsientidest oli ebaõnnestunud tavapärane ravi, kuid mitte bioloogiline ravi (neist 94% ei olnud bioloogilist ravi saanud). 51%-l patsientidest oli bioloogiline ravi ebaõnnestunud või ei olnud talutav. Ligikaudu 50%-l patsientidest oli ebaõnnestunud vähemalt 1 eelnev TNFα vastane ravi (neist 48% olid esmased ravile mitteallujad) ja 17%-l patsientidest oli ebaõnnestunud vähemalt üks TNFα vastane ravi ja ravi vedolizumabiga.

Uuringus UNIFI-I oli 8. nädalal kliinilises remissioonis oluliselt suurem osa ustekinumabi ravirühma patsientidest võrreldes platseeboga (tabel 6). Juba 2. nädalal, varaseimal plaanipärasel uuringuvisiidil, ning edaspidi igal visiidil ei esinenud rektaalset veritsust või oli saavutatud normaalne sooletegevuse regulaarsus suuremal osal ustekinumabravi patsientidest võrreldes platseeborühma patsientidega. Samuti täheldati juba 2. nädalal osalise Mayo skoori ja sümptomaatilise remissiooni olulisi erinevusi ustekinumabi ja platseebo puhul.

Valitud tulemusnäitajate puhul oli efektiivsus kõrgem astmelise annuse rühmas (6 mg/kg) võrreldes 130 mg annuse rühmaga, seetõttu on intravenoosse sissejuhatava ravi annusena soovitatav kasutada astmelist annustamist.

Tabel 6 Kokkuvõte põhilistest efektiivsuse tulemusnäitajatest uuringus UNIFI-I (8. nädal) Kliiniline remissioon* 5% 16%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, kuid 9% (15/158) 19% (29/156)c mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi¥ 1% (2/161) 13% (21/166)b Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui ka ravi 0% (0/47) 10% (6/58)c vedolizumabiga Kliiniline ravivastus§ 31% 62%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, kuid 35% (56/158) 67% (104/156)b mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi¥ 27% (44/161) 57% (95/166)b Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui ka ravi 28% (13/47) 52% (30/58)c vedolizumabiga Limaskesta paranemine† 14% 27%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, kuid 21% (33/158) 33% (52/156)c mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi 7% (11/161) 21% (35/166)b Sümptomaatiline remissioon‡ 23% 45%b Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja 8% 21%b limaskesta paranemine⸸ £ Ustekinumabi infusiooni annus kehakaalupõhise annustamisskeemi alusel on täpsustatud tabelis 1. * Kliiniline remissioon on määratletud kui Mayo skoor ≤ 2 punkti, ükski individuaalne alamskoor ei ole > 1. § Kliiniline ravivastus on määratletud kui Mayo skoori vähenemine võrreldes ravieelsega ≥ 30% ja ≥ 3 punkti, kusjuures

esineb kas ravieelse rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥ 1 või rektaalse veritsuse alamskoori väärtus 0 või 1. ¥ TNFα antagonist ja/või vedolizumab. † Limaskesta paranemine on määratletud kui Mayo endoskoopiline alamskoor 0 või 1. ‡ Sümptomaatiline remissioon on defineeritud kui Mayo roojamissageduse alamskoor 0 või 1 ja rektaalse veritsusse alamskoor 0. ⸸ Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja limaskesta paranemine on määratletud kui roojamissageduse alamskoor 0 või 1, rektaalse veritsuse alamskoor 0 ja endoskoopia alamskoor 0 või 1. a p < 0,001 b Nominaalselt oluline (p < 0,001) c Nominaalselt oluline (p < 0,05) Uuringus UNIFI-M hinnati 523 patsienti, kes saavutasid kliinilise ravivastuse pärast ustekinumabi ühekordset i.v. manustamist uuringus UNIFI-I. Patsiendid randomiseeriti ja neile manustati subkutaanse säilitusravi skeemi järgi kas 90 mg ustekinumabi iga 8 nädala järel, 90 mg ustekinumabi iga 12 nädala järel või platseebot 44 nädala jooksul (soovitatav annustamine säilitusravi korral: vt Steqeyma süstelahuse (viaalis) ja Steqeyma süstelahuse (süstlis) ravimi omaduste kokkuvõtted või pen-süstli ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

44. nädalal oli mõlemas ustekinumabi ravirühmas saavutanud kliinilise remissiooni oluliselt suurem osa patsientidest kui platseeborühmas (vt tabel 7).

Tabel 7 Kokkuvõte põhilistest efektiivsuse mõõdikutest uuringus UNIFI-M (44. nädal; 52 nädalat pärast sissejuhatava ravi annuse manustamist) Kliiniline remissioon** 24% 44% a 38% b Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane 31% (27/87) 48% (41/85)d 49% (50/102) d ravi, kuid mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline 17% (15/88) 40% (36/91) c 23% (16/70) d ravi ¥ Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui 15% (4/27) 33% (7/21)e 23% (5/22)e ka ravi vedolizumabiga Kliinilise ravivastuse püsimine 44. nädalani§ 45% 71% a 68% a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane 51% (44/87) 78% (66/85) c 77% (78/102) c ravi, kuid mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline 39% (34/88) 65% (59/91) c 56% (39/70) d ravi ¥ Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui 41% (11/27) 67% (14/21)e 50% (11/22)e ka ravi vedolizumabiga Limaskesta paranemine† 29% 51% a 44% b Kliinilise remissiooni püsimine 44. nädalani£ 38% (17/45) 58% (22/38) 65% (26/40) c Kortikosteroidivaba kliiniline remissioon€ 23% 42% a 38% b Kestev remissioon‖ 35% 57% c 48% d Sümptomaatiline remissioon‡ 45% 68% c 62% d Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja 28% 48% c 41% d limaskesta paranemine ⸸ * Pärast ravivastust i.v. ustekinumabile. ** Kliiniline remissioon on määratletud kui Mayo skoor ≤ 2 punkti, ükski individuaalne alamskoor ei ole > 1. § Kliiniline ravivastus on määratletud kui Mayo skoori vähenemine võrreldes ravieelsega ≥ 30% ja ≥ 3 punkti, kusjuures esineb kas ravieelse rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥ 1 või rektaalse veritsuse alamskoori väärtus 0 või 1. ¥ TNFα antagonist ja/või vedolizumab. † Limaskesta paranemine on määratletud kui Mayo endoskoopiline alamskoor 0 või 1. £ Kliinilise remissiooni püsimine 44. nädalani on määratletud kui 44. nädalani kliinilises remissioonis püsinud patsientide osakaal kõigist algtasemel kliinilises remissioonis olnud patsientidest. € Kortikosteroidivaba kliiniline remissioon on määratletud kui patsiendid, kes 44. nädalal olid kliinilises remissioonis ja ei saanud kortikosteroide.

‖ Kestev remissioon on määratletud kui osaline Mayo remissioon ≥ 80% kõigist visiitidest enne 44. nädalat ja osaline Mayo remissioon viimasel visiidil (44. nädalal). ‡ Sümptomaatiline remissioon on määratletud kui Mayo roojamissageduse alamskoor 0 või 1 ja rektaalse veritsuse alamskoor 0. ⸸ Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja limaskesta paranemine on määratletud kui roojamissageduse alamskoor 0 või 1, rektaalse veritsuse alamskoor 0 ja endoskoopia alamskoor 0 või 1. a p < 0,001 b p < 0,05 c Nominaalselt oluline (p < 0,001) d Nominaalselt oluline (p < 0,05) e Ei ole statistiliselt oluline Ustekinumabi kasulikku toimet kliinilisele ravivastusele, limaskesta paranemisele ja kliinilisele remissioonile täheldati sissejuhatava ravi ja säilitusravi puhul nii patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud tavapärane ravi, kuid mitte bioloogiline ravi, kui ka patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud vähemalt üks eelnev ravi TNFα antagonistiga, sh patsiendid, kes ei olnud juba algselt allunud ravile TNFα antagonistiga. Kasulikku toimet täheldati ka sissejuhatava ravi patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud vähemalt üks eelnev ravi TNFα antagonisti ja vedolizumabiga, kuid selle alarühma patsientide arv oli liiga väike, et teha selgeid järeldusi kasulikku toime kohta selles rühmas säilitusravi ajal. 16. nädalal ustekinumabi sissejuhatavale ravile ravivastuse saavutanud patsiendid Uuringus UNIFI-I ustekinumabiga ravi saanud patsientidele, kes ei saavutanud ravivastust 8. nädalaks, manustati 8. nädalal subkutaanselt 90 mg ustekinumabi (36% patsientidest). Neist patsientidest saavutas 16. nädalaks kliinilise remissiooni 9% algselt soovitatava sissejuhatava annuse rühma randomiseeritutest ja kliinilise ravivastuse saavutas 58%. Need patsiendid, kes ei olnud saavutanud kliinilist ravivastust ustekinumabi sissejuhatavale ravile UNIFI-I uuringus 8. nädalaks, kuid saavutasid ravivastuse 16. nädalaks (157 patsienti), kaasati uuringu UNIFI-M mitterandomiseeritud osasse ja jätkasid säilitusannuste manustamist iga 8 nädala järel. 44. nädalaks oli enamus neist patsientidest (62%) säilitanud ravivastuse ja 30% olid saavutanud remissiooni.

Uuringu jätkufaas Uuringus UNIFI 44 nädalat osalenud ja selle lõpetanud patsiendid loeti sobivaks jätkama ravi uuringu jätkufaasis. Uuringu jätkufaasi sisenenud ja ustekinumabiga iga 12 või 8 nädala järel ravi saanud 400 patsiendil püsis sümptomaatiline remissioon üldjuhul 200. nädalani nii nendel patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud tavaravi (kuid mitte bioloogiline ravi) kui ka nendel, kellel oli ebaõnnestunud bioloogiline ravi, kaasa arvatud patsiendid, kellel olid ebaõnnestunud nii TNF-vastane ravi kui ka ravi vedolizumabiga. Patsientide seas, kes said 4 aastat ravi ustekinumabiga ja keda hinnati säilitusravi 200. nädalal täieliku Mayo skoori alusel, püsisid limaskesta paranemine ja kliiniline remissioon vastavalt 74,2%-l (69/93) ja 68,3%-l (41/60).

Kuni 220 nädala jooksul jälgitud 457 patsienti (1289,9 isikuaastat) hõlmanud ohutusanalüüsis oli 44. kuni 220. nädalal täheldatud ohutusprofiil võrreldav kuni 44. nädalani täheldatuga. Selles uuringu jätkufaasis ei tuvastatud haavandilise koliidiga patsientidel uusi ohutusprobleeme kuni 4 raviaasta jooksul.

Endoskoopiline normaliseerumine Endoskoopiline normaliseerumine määratleti kui Mayo endoskoopiline alamskoor 0 ja seda täheldati juba uuringu UNIFI-I 8. nädalal. Uuringu UNIFI-M 44. nädalal oli selle saavutanud vastavalt 24% ja 29% patsientidest, kes said ravi ustekinumabiga iga 12 või 8 nädala järel, võrreldes 18% patsientidega platseeborühmas.

Histoloogiline ja histoendoskoopiline limaskesta paranemine Histoloogilist paranemist (määratletud kui neutrofiilide infiltratsioon < 5% krüptidest, puuduvad krüpti destruktsioonid, erosioonid, haavandid või granulatsioonikude) hinnati UNIFI-I uuringus 8. nädalal ja UNIFI-M uuringus 44. nädalal. 8. nädalal, pärast ühekordset intravenoosset sissejuhatava ravi annust, saavutas histoloogilise paranemise oluliselt suurem hulk patsiente soovitatava

annustamise rühmas (36%) võrreldes platseeborühma patsientidega (22%). 44. nädalal püsis see toime histoloogilisele paranemisele oluliselt suuremal hulgal patsientidest iga 12 nädala järel (54%) ja iga 8 nädala järel (59%) ustekinumabi manustanud rühmades võrreldes platseeboga (33%). Histoendoskoopilise limaskesta paranemise kombineeritud tulemusnäitaja määratleti kui patsiendid, kellel esines nii limaskesta paranemine kui ka histoloogiline paranemine, hinnatuna 8. nädalal uuringus UNIFI-I ja 44. nädalal uuringus UNIFI-M. Patsientidel, kellele manustati ustekinumabi soovitatavaid annuseid, esines 8. nädalal märkimisväärne histoendoskoopiline limaskesta tulemusnäitaja paranemine ustekinumabi rühmas (18%) võrreldes platseeborühmaga (9%). 44. nädalal täheldati selle toime püsimist koos histoendoskoopilise limaskesta paranemisega märkimisväärselt rohkematel patsientidel rühmades, kus manustati ustekinumabi iga 12 nädala (39%) ja iga 8 nädala järel (46%), võrreldes platseeboga (24%).

Tervisega seotud elukvaliteet Tervisega seotud elukvaliteeti mõõdeti põletikulise soolehaiguse ankeedi (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), SF-36 ja EuroQoL-5D (EQ-5D) küsimustike abil.

UNIFI-I uuringu 8. nädalal esines ustekinumabi manustanud patsientidel oluliselt suurem ja kliiniliselt oluline paranemine IBDQ koguskooris, EQ-5D ja EQ-5D VAS tulemustes ning SF-36 vaimse komponendi koguskooris ja SF-36 füüsilise komponendi koguskooris võrreldes platseeboga. Need paranemised püsisid ustekinumabiga ravitud patsientidel uuringus UNIFI-M kuni 44. nädalani. IBDQ ja SF-36 abil mõõdetud tervisega seotud elukvaliteedi paranemine püsis üldjuhul uuringu jätkufaasi jooksul kuni 200. nädalani.

Patsientidel, kellele manustati ustekinumabi, esines oluliselt suurem paranemine töö produktiivsuses, hinnatuna üldise töövõimetuse ja langenud aktiivsuse ulatuslikuma vähenemisena WPAI-GH küsimustiku alusel, võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Hospitaliseerimised ja haavandilise koliidiga seotud kirurgilised operatsioonid Kuni uuringu UNIFI-I 8. nädalani oli haavandilise koliidi haigusega seotud hospitaliseerimiste osakaal ustekinumabi soovitatava annuse rühmas (1,6%, 5/322) oluliselt väiksem kui platseeborühmas (4,4%, 14/319) ning ustekinumabi soovitatava sissejuhatava annuse rühmas ei tehtud ühelegi patsiendile haavandilise koliidiga seotud kirurgilist operatsiooni, võrreldes platseeborühma patsientidega: 0,6% (2/319).

Kuni uuringu UNIFI-M 44. nädalani esines ustekinumabi kombineeritud rühmas oluliselt väiksemal arvul haavandilise koliidiga seotud hospitaliseerimisi (2,0%, 7/348) võrreldes platseeborühma patsientidega (5,7%, 10/175). Kuni 44. nädalani tehti haavandilise koliidiga seotud kirurgilisi protseduure ustekinumabi rühmas arvuliselt vähem (0,6%, 2/348) kui platseeborühmas (1,7%, 3/175). Immunogeensus

Ravi ajal ustekinumabiga võivad tekkida ustekinumabivastased antikehad, mis enamasti on neutraliseerivad. Ustekinumabivastaste antikehade teke on seotud ustekinumabi suurenenud kliirensiga Crohni tõvega või haavandilise koliidiga patsientidel. Toime vähenemist ei ole täheldatud. Puudub ilmne seos ustekinumabivastaste antikehade olemasolu ja süstekoha reaktsioonide tekke vahel.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada ustekinumabiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta Crohni tõve ja haavandilise koliidi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Crohni tõbi lastel Mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega (määratletud laste Crohni tõve aktiivsusindeksi [Paediatric Crohn’s Disease Activity Index, PCDAI] skoorina > 30) lastel läbi viidud mitmekeskuselise III faasi uuringu (UNITI-Jr) vaheanalüüsis hinnati ustekinumabi ohutust ja

efektiivsust 48 lapsel kehakaaluga vähemalt 40 kg, kes said ravi 52 nädala jooksul (8 nädalat sissejuhatavat ravi ja 44 nädalat säilitusravi). Uuringusse kaasatud patsientidel oli kas ebapiisav ravivastus eelnevale bioloogilisele või tavapärasele Crohni tõve ravile või nad ei talunud seda. Uuring hõlmas avatud sissejuhatavat ravi, mille käigus manustati intravenoosselt ühekordne ligikaudu 6 mg/kg ustekinumabi annus (vt lõik 4.2), ja sellele järgnes randomiseeritud topeltpime subkutaanse säilitusravi skeem, mille jooksul manustati 90 mg ustekinumabi kas iga 8 nädala või iga 12 nädala järel. Efektiivsuse tulemused Uuringu esmane tulemusnäitaja oli kliiniline remissioon sissejuhatava ravi 8. nädalal (määratletud PCDAI skoorina ≤ 10). Kliinilise remissiooni saavutanud patsientide osakaal oli 52,1% (25/48), mis on võrreldav täiskasvanutel ustekinumabi III faasi uuringutes täheldatuga.

Kliinilist ravivastust täheldati juba nii vara kui 3. nädalal. Kliinilise ravivastusega patsientide osakaal 8. nädalal (määratletud kui PCDAI skoori vähenemine võrreldes algtasemega > 12,5 punkti võrra, kusjuures PCDAI koguskoor ei ületanud 30 punkti) oli 93,8% (45/48).

Tabelis 8 on esitatud teiseste tulemusnäitajate analüüs säilitusravi 44. nädala andmete abil.

Tabel 8 Kokkuvõte teisestest tulemusnäitajatest säilitusravi 44. nädalal Kliiniline remissioon* 43,5% (10/23) 60,0% (15/25) 52,1% (25/48) Kortikosteroididevaba kliiniline 43,5% (10/23) 60,0% (15/25) 52,1% (25/48) remissioon§ Kliiniline remissioon patsientidel, 64,3% (9/14) 54,5% (6/11) 60,0% (15/25) kes olid kliinilises remissioonis sissejuhatava ravi 8. nädalal* Kliiniline ravivastus† 52,2% (12/23) 60,0% (15/25) 56,3% (27/48) Endoskoopiline ravivastus£ 22,7% (5/22) 28,0% (7/25) 25,5% (12/47) * Kliinilist remissiooni määratleti PCDAI skoorina ≤ 10 punkti. § Kortikosteroididevaba remissiooni määratleti PCDAI skoorina ≤ 10 punkti, kusjuures patsient ei olnud saanud kortikosteroide vähemalt 90 päeva jooksul enne säilitusravi 44. nädalat. † Kliinilist ravivastust määratleti kui PCDAI skoori vähenemist algtasemest ≥ 12,5 punkti võrra, kusjuures PCDAI koguskoor ei olnud üle 30. £ Endoskoopilist ravivastust määratleti kui SES-CD skoori ≥ 50% vähenemist või SES-CD skoori ≤ 2 patsientidel, kelle algtaseme SES-CD skoor oli ≥ 3. Annustamissageduse kohandamine Patsiendid, kellel pärast säilitusraviskeemiga alustamist oli tekkinud ravivastuse kadumine (loss of response, LOR) PCDAI skoori alusel, vastasid annuse kohandamise nõuetele. Patsiendid viidi üle kas iga 12 nädala järel manustamiselt iga 8 nädala järel manustamisele või jätkasid oma ravi iga 8 nädala järel (simuleeritud kohandamine). 2 patsiendi annust kohandati, viies nad üle lühemale annustamisintervallile. Nende patsientide puhul saavutati kliiniline remissioon 100% (2/2) patsientidest 8 nädalat pärast annuse kohandamist.

Sissejuhatava annustamisskeemi ja mõlema säilitusannuse skeemi ohutusprofiilid vähemalt 40 kg kaaluvate laste populatsioonis on võrreldavad sellega, mis tuvastati Crohni tõvega täiskasvanute populatsioonis (vt lõik 4.8).

Põletiku biomarkerid seerumis ja roojas Säilitusravi 44. nädalal olid keskmised muutused võrreldes algtasemega C-reaktiivse valgu (CRV) ja rooja kalprotektiini kontsentratsioonide puhul vastavalt -11,17 mg/l (24,159) ja -538,2 mg/kg (1271,33).

Tervisega seotud elukvaliteet Pärast 52. nädalat täheldati IMPACT-III koguskooride ja kõigi alamskooride (soolesümptomid, kurnatuse süsteemsed sümptomid ja heaolu) kliiniliselt olulist paranemist.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast soovitatava sissejuhatava annuse intravenoosset manustamist täheldati 1 tund pärast infusiooni ustekinumabi mediaanset maksimaalset kontsentratsiooni väärtusega 126,1 mikrogrammi/ml Crohni tõvega patsientidel ja 127,0 mikrogrammi/ml haavandilise koliidiga patsientidel.

Jaotumine

Pärast ravimi ühekordset veenisisest manustamist oli psoriaasiga patsientidel lõppfaasi ajal jaotusruumala mediaan (Vz) vahemikus 57 kuni 83 ml/kg.

Biotransformatsioon

Ustekinumabi täpne metaboolne rada ei ole teada.

Eritumine

Pärast ravimi ühekordset veenisisest manustamist oli psoriaasiga patsientidel süsteemse kliirensi (CL) mediaan vahemikus 1,99 kuni 2,34 ml/ööpäevas/kg. Ustekinumabi poolväärtusaja mediaan (t1/2) oli haavandilise koliidi, Crohni tõve, psoriaasi ja/või psoriaatilise artriidiga patsientidel ligikaudu 3 nädalat, jäädes kõigi psoriaasi ja psoriaatilise artriidi uuringute lõikes vahemikku 15 kuni 32 ööpäeva.

Lineaarsus

Ustekinumabi süsteemne ekspositsioon (Cmax ja AUC) suurenes psoriaasiga patsientidel enam-vähem annusest sõltuvalt pärast ühekordset veenisisest manustamist annusevahemikus 0,09 mg/kg kuni 4,5 mg/kg.

Patsientide erirühmad

Puuduvad farmakokineetilised andmed neeru- või maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta. Eakatel patsientidel ja lastel kehakaaluga alla 40 kg ei ole intravenoosse ustekinumabiga spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Ustekinumabi kliirensi erinevusi Crohni tõvega ja haavandilise koliidiga patsientidel mõjutasid kehakaal, albumiini tase seerumis, sugu ja ustekinumabivastaste antikehade staatus, kusjuures kehakaal oli peamiseks jaotusruumala mõjutanud kaasmuutujaks. Lisaks sellele mõjutasid Crohni tõve puhul kliirensi erinevusi C-reaktiivne valk, TNF antagonistravi ebaõnnestumise staatus ja rass (Aasia ja mitte-Aasia päritolu). Nende kaasmuutujate mõju vastavatele FK parameetritele oli ±20% piires tüüpilistest või referentsväärtustest, seega ei ole nende kaasmuutujate puhul annuse kohandamine õigustatud. Immunomodulaatorite samaaegne kasutamine ei mõjutanud oluliselt ustekinumabi jaotumist.

CYP450 ensüümide regulatsioon

Inimese maksarakkudega läbi viidud in vitro uuringus hinnati IL-12 ja IL-23 toimeid CYP450 ensüümide regulatsioonile. Uuringu tulemustest selgus, et IL-12 ja/või IL-23 (kontsentratsioonis 10 ng/ml) ei mõjutanud inimese CYP450 ensüümide (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 või 3A4, vt lõik 4.5) aktiivsust.

Et hinnata ustekinumabi mõju tsütokroom P450 ensüümide aktiivsusele pärast sissejuhatava annuse ja säilitusannuste manustamist aktiivse Crohni tõvega patsientidele (n = 18), viidi läbi I faasi avatud ravimikoostoimeuuring (uuring CNTO1275CRD1003). Crohni tõvega patsientidele samaaegselt manustatud ustekinumabi heaks kiidetud soovitatavate annuste puhul ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi kofeiini (CYP1A2 substraat), varfariini (CYP2C9 substraat), omeprasooli (CYP2C19 substraat), dekstrometorfaani (CYP2D6 substraat) ega midasolaami (CYP3A substraat) kontsentratsioonides (vt lõik 4.5). Lapsed Crohni tõvega lastel kehakaaluga vähemalt 40 kg, keda raviti soovitatava kehakaalupõhise annusega, olid ustekinumabi kontsentratsioonid seerumis üldiselt võrreldavad Crohni tõvega täiskasvanute rühmal täheldatuga, keda raviti täiskasvanute kehakaalupõhise annusega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele (nt organtoksilisust). Cynomolgus-ahvidel läbiviidud arengu ja reproduktsioonitoksilisuse uuringutes mingeid toimeid isaste viljakusele, sünnidefekte ega arengutoksilisust ei täheldatud. Kui analoogset antikeha IL-12/23 suhtes kasutati hiirtel, ei täheldatud toimeid emaste viljakusnäitajatele.

Annused, mida kasutati loomkatsetes, olid ligikaudu kuni 45 korda suuremad kui kõige suuremad annused, mida manustatakse psoriaasiga patsientidele ja need andsid ahvidel maksimaalse plasmakontsentratsiooni, mis oli rohkem kui 100 korda suurem inimestel täheldatust.

Kartsinogeensuse uuringuid ustekinumabil läbi ei viidud, kuna puuduvad sobivad mudelid antikeha jaoks, millel on ristuv reaktiivsus näriliste IL-12/23 p40-ga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dinaatriumedetaatdihüdraat (E385) Histidiin Histidiinmonovesinikkloriidmonohüdraat Metioniin Polüsorbaat 80 (E433) Sahharoos Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada. Steqeyma’t tohib lahjendada ainult 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahuses. Steqeyma’t ei tohi manustada samaaegselt sama infusioonitee kaudu koos teiste ravimitega.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat. Mitte lasta külmuda.

Üksikuid viaale võib hoida toatemperatuuril kuni 25 °C maksimaalselt ühe kuni 31-päevase perioodi jooksul originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Väliskarbile kirjutada selleks ette nähtud kohta kuupäev, millal viaal võeti esmakordselt külmkapist välja. Ravimi võib külmkappi tagasi panna üks kord mis tahes ajal enne 31-päevase toatemperatuuril hoidmise perioodi lõppu ja hoida seal kuni

kõlblikkusaja lõpuni. Viaal tuleb hävitada, kui seda ei ole kasutatud 31-päevase toatemperatuuril hoidmise jooksul või kõlblikkusaja saabumiseks, sõltuvalt sellest, kumb neist on varasem. Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 48 tunni jooksul külmkapis või toatemperatuuril kuni 25 °C. Kui lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. Vajadusel võib üksikviaale hoida toatemperatuuril kuni 25 °C (vt lõik 6.3).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

26 ml lahust I tüüpi klaasist 30 ml viaalis, mis on suletud kaetud butüülkummist korgiga. Steqeyma on saadaval pakendites, milles on 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahust Steqeyma viaalis ei tohi loksutada. Lahust tuleb enne manustamist osakeste ja värvuse muutuse suhtes visuaalselt hinnata. Lahus on selge kuni kergelt opalestseeruv, värvitu kuni kahvatukollane. Ravimit ei tohi kasutada, kui lahus on teistsugust värvi või hägune või kui lahuses leidub osakesi.

Lahjendamine

Steqeyma infusioonilahuse kontsentraadi lahjendamine ja ettevalmistamine peab toimuma aseptika reegleid järgides tervishoiutöötaja poolt.

1. Patsiendi kehakaalu alusel arvutage välja annus ja vajalik Steqeyma viaalide arv (vt lõik 4.2, tabel 1). Üks 26 ml Steqeyma viaal sisaldab 130 mg ustekinumabi. Kasutage alati kogu Steqeyma viaali sisu. 2. Tõmmake 250 ml infusioonikotist välja ja visake minema 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahuse kogus, mis vastab lisatava Steqeyma kogusele (iga vajamineva Steqeyma viaali kohta tuleb infusioonikotist eemaldada 26 ml naatriumkloriidi lahust, st kui kasutatakse 2 viaali, tuleb eemaldada 52 ml, 3 viaali kasutamisel 78 ml ja 4 viaali kasutamisel 104 ml). 3. Tõmmake igast viaalist süstlasse 26 ml Steqeyma’t ning lisage ravim 250 ml infusioonikotti. Infusioonikoti lõplik maht peab olema 250 ml. Segage ettevaatlikult. 4. Enne manustamist kontrollige lahjendatud lahust visuaalselt. Ärge kasutage ravimit, kui selles on läbipaistmatuid osakesi või võõrosakesi või kui lahuse värvus on muutunud. 5. Lahjendatud lahus tuleb manustada vähemalt üks tund kestva infusioonina. Lahjendatud ravimi infundeerimine peab olema lõpetatud neljakümne kaheksa tunni jooksul alates infusioonikotis lahjendamisest. 6. Kasutage üksnes sisseehitatud steriilse mittepürogeense madala valgusiduvusega filtriga (poori suurus 0,2 mikromeetrit) infusioonisüsteemi. 7. Iga viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

Ungari

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1844/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. august 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Steqeyma 45 mg süstelahus Steqeyma 45 mg süstelahus süstlis Steqeyma 90 mg süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Steqeyma 45 mg süstelahus

Üks viaal sisaldab 45 mg ustekinumabi (ustekinumabum) 0,5 ml lahuses.

Steqeyma 45 mg süstelahus süstlis

Üks süstel sisaldab 45 mg ustekinumabi (ustekinumabum) 0,5 ml lahuses.

Steqeyma 90 mg süstelahus süstlis

Üks süstel sisaldab 90 mg ustekinumabi (ustekinumabum) 1 ml lahuses.

Ustekinumab on täielikult inimese IgG1κ monoklonaalne antikeha, mis on suunatud interleukiin (IL)- 12/23 vastu ning toodetud hiina hamstri munasarja (CHO) rakuliinis, kasutades rekombinantse DNA tehnoloogiat.

Teadaoleva toimega abiained;

Steqeyma sisaldab 0,04 mg (90 mg/1,0 ml) või 0,02 mg (45 mg/0,5 ml) polüsorbaat 80 (E433) ühes annuseühikus, mis vastab 0,04 mg/ml.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Steqeyma 45 mg süstelahus

Süstelahus.

Steqeyma 45 mg süstelahus süstlis

Süstelahus.

Steqeyma 90 mg süstelahus süstlis Süstelahus.

Selge kuni kergelt opalestseeruv, värvitu kuni kahvatukollane lahus, mille pH on 5,7 ±0,2. Lahuse osmolaalsus on 275 – 355 mmol/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Naastuline psoriaas

Steqeyma on näidustatud mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi raviks täiskasvanutel, kellel teised süsteemsed raviviisid ei anna ravivastust või esineb vastunäidustusi või talumatust teiste süsteemsete raviviiside suhtes, sh tsüklosporiin, metotreksaat või PUVA-ravi (psoraleen ja ultraviolett-A) (vt lõik 5.1).

Naastuline psoriaas lastel

Steqeyma on näidustatud mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi raviks 6-aastastele ja vanematele lastele ja noorukitele, kellel teised süsteemsed ravimeetodid või fototeraapia ei ole olnud piisavad või kes neid ei talu (vt lõik 5.1).

Psoriaatiline artriit

Steqeyma monoteraapia või kombinatsioonis metrotreksaadiga on näidustatud aktiivse psoriaatilise artriidi raviks täiskasvanud patsientidele, kui vastus eelnevale ravile mittebioloogiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega ei ole olnud piisav (vt lõik 5.1).

Crohni tõbi täiskasvanutel

Steqeyma on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või TNFalfa antagonistile on olnud ebapiisav, kadunud või kes nimetatud raviviise ei talu.

Crohni tõbi lastel

Steqeyma on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks lastel kehakaaluga vähemalt 40 kg, kelle ravivastus tavapärasele ravile või bioloogilisele ravile on olnud ebapiisav või kes nimetatud raviviise ei talu.

Haavandiline koliit

Steqeyma on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või bioloogilisele ravile on olnud ebapiisav, kadunud või kes nimetatud raviviise ei talu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Steqeyma’ga ravi tohib läbi viia nende arstide järelevalve all ja juhendamisel, kellel on kogemusi selliste seisundite diagnoosimises ja ravis, mille raviks Steqeyma on näidustatud.

Annustamine

Naastuline psoriaas

Subkutaanselt manustatav Steqeyma algannus on 45 mg, millele järgneb 45 mg annus 4 nädalat hiljem ja seejärel iga 12 nädala järel.

Patsientide puhul, kes ei ole ravile reageerinud ka pärast 28-nädalast ravi, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Patsiendid kehakaaluga > 100 kg Patsientidele, kes kaaluvad üle 100 kg, manustatakse nahaalusi 90 mg algannus, millele järgneb 90 mg annus 4 nädalat hiljem ja seejärel iga 12 nädala järel. Neil patsientidel oli efektiivne ka 45 mg annus. Siiski oli 90 mg annus veelgi tõhusam (vt lõik 5.1, tabel 4). Psoriaatiline artriit

Subkutaanselt manustatav Steqeyma algannus on 45 mg, millele järgneb 45 mg annus 4 nädalat hiljem ja seejärel iga 12 nädala järel. Üle 100 kg kehakaaluga patsientidel võib teise võimalusena kasutada annust 90 mg.

Patsientidel, kellel ei ole tekkinud ravivastust kuni 28-nädalase raviga, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Eakad (≥ 65-aastased) Annuse kohandamine eakatel patsientidel ei ole vajalik (vt lõik 4.4).

Neeru- ja maksakahjustus Neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole ustekinumabi kasutamist uuritud. Seetõttu ei saa mingeid annustamissoovitusi anda.

Lapsed Ustekinumabi ohutus ja efektiivsus alla 6-aastastel psoriaasiga lastel ja alla 18-aastastel psoriaatilise artriidiga lastel ei ole veel tõestatud.

Naastuline psoriaas lastel (6-aastased ja vanemad)

Kehakaalul põhinev soovitatav Steqeyma annus on näidatud allpool (tabelid 1 ja 2). Steqeyma’t tuleb manustada subkutaanselt nädalatel 0 ja 4 ning seejärel iga 12 nädala tagant.

Tabel 1 Soovitatav Steqeyma annus psoriaasiga lastel Kehakaal annustamise hetkel Soovitatav annus ≥ 60 kg…≤ 100 kg 45 mg

Et arvutada süstitavat kogust (ml) patsientidele, kelle kehakaal on < 60 kg, kasutage valemit: kehakaal (kg) x 0,0083 (ml/kg) või vt tabel 2. Arvutatud kogus tuleb ümardada lähima 0,01 ml suurusjärguni ja manustada 1 ml gradueeritud süstlaga. Lastele, kes vajavad 45 mg täisannusest väiksemat annust, on saadaval 45 mg viaal.

Tabel 2 Steqeyma süstitavad kogused psoriaasiga lastele, kelle kehakaal on < 60 kg Kehakaal annustamise hetkel (kg) 15 11,3 0,12 16 12,0 0,13 17 12,8 0,14 18 13,5 0,15 19 14,3 0,16 20 15,0 0,17 21 15,8 0,17 22 16,5 0,18 23 17,3 0,19 24 18,0 0,20 25 18,8 0,21 26 19,5 0,22

27 20,3 0,22 28 21,0 0,23 29 21,8 0,24 30 22,5 0,25 31 23,3 0,26 32 24,0 0,27 33 24,8 0,27 34 25,5 0,28 35 26,3 0,29 36 27,0 0,30 37 27,8 0,31 38 28,5 0,32 39 29,3 0,32 40 30,0 0,33 41 30,8 0,34 42 31,5 0,35 43 32,3 0,36 44 33,0 0,37 45 33,8 0,37 46 34,5 0,38 47 35,3 0,39 48 36,0 0,40 49 36,8 0,41 50 37,5 0,42 51 38,3 0,42 52 39,0 0,43 53 39,8 0,44 54 40,5 0,45 55 41,3 0,46 56 42,0 0,46 57 42,8 0,47 58 43,5 0,48 59 44,3 0,49

Ravi lõpetamist tuleb kaaluda patsientidel, kellel ravi ei ole 28. nädalaks tulemusi andnud.

Täiskasvanud

Crohni tõbi ja haavandiline koliit

Raviskeemi alusel manustatakse Steqeyma esimene annus intravenoosselt. Teave intravenoosse annustamisskeemi alusel manustamise kohta: vt Steqeyma 130 mg infusioonilahuse kontsentraadi ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2.

Esimene Steqeyma 90 mg subkutaanne annus manustatakse 8 nädalat pärast intravenoosse annuse manustamist. Seejärel on soovitatav jätkata annustamist iga 12 nädala järel.

Patsiendid, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust 8 nädalat pärast esimest subkutaanset annust, võivad sel ajal saada teise subkutaanse annuse (vt lõik 5.1).

Patsientide puhul, kellel kaob ravivastus iga 12 nädala järel manustamisel, võib olla kasu annustamisintervallide lühendamisest 8 nädalani (vt lõik 5.1, lõik 5.2). Edaspidi võib patsientide ravi sõltuvalt kliinilisest hinnangust jätkuda kas iga 8 nädala järel või iga 12 nädala järel (vt lõik 5.1).

Patsientide puhul, kellel 16 nädalat pärast i.v. sissejuhatava ravi annust või 16 nädalat pärast 8- nädalaste annustamisintervallidega säilitusannustele üleminekut ei ole saavutatud ühtki tõendit terapeutilisest kasust, tuleb kaaluda ravi lõpetamist. Steqeyma’ga ravi ajal võib jätkata immunomodulaatorite ja/või kortikosteroidide kasutamist. Patsientidel, kes saavutavad Steqeyma’ga ravivastuse, võib vastavalt ravistandarditele kortikosteroidravi vähendada või ära jätta.

Crohni tõve või haavandilise koliidi puhul on pärast ravi katkestamist ravi jätkamine subkutaansete annustega iga 8 nädala järel ohutu ja efektiivne.

Eakad (≥ 65-aastased) Annuse kohandamine eakatel patsientidel ei ole vajalik (vt lõik 4.4).

Neeru- ja maksakahjustus Selles patsiendirühmas ei ole ustekinumabi kasutamist uuritud. Seetõttu ei saa mingeid annustamissoovitusi anda.

Lapsed Crohni tõbi lastel (patsiendid kehakaaluga vähemalt 40 kg)

Raviskeemi alusel manustatakse Steqeyma esimene annus intravenoosselt. Teave intravenoosse annustamisskeemi alusel manustamise kohta: vt Steqeyma 130 mg infusioonilahuse kontsentraadi ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2.

Esimene Steqeyma 90 mg subkutaanne annus manustatakse 8 nädalat pärast intravenoosse annuse manustamist. Seejärel on soovitatav jätkata annustamist iga 12 nädala järel.

Patsientide puhul, kellel kaob ravivastus iga 12 nädala järel manustamisel, võib olla kasu annustamisintervallide lühendamisest 8 nädalani (vt lõik 5.1, lõik 5.2).

Edaspidi võib patsientide ravi sõltuvalt kliinilisest otsusest jätkuda kas iga 8 nädala järel või iga 12 nädala järel (vt lõik 5.1).

Patsientide puhul, kellel 16 nädalat pärast i.v. sissejuhatava ravi annust või 16 nädalat pärast annuse kohandamist ei ole saavutatud ühtki tõendit terapeutilisest kasust, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Steqeyma ravi ajal võib jätkata immunomodulaatorite, 5-aminosalitsülaatide (5-ASA), antibiootikumide ja/või kortikosteroidide kasutamist. Patsientidel, kes saavutavad Steqeyma’ga ravivastuse, võib vastavalt ravistandarditele neid ravimeid vähendada või ära jätta. Ustekinumabi ohutus ja efektiivsus Crohni tõvega lastel kehakaaluga alla 40 kg või haavandilise koliidiga alla 18-aastastel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Steqeyma viaalid ning 45 mg ja 90 mg süstlid on mõeldud ainult nahaaluseks süsteks. Võimalusel tuleb süstekohana vältida psoriaatilisi nahapiirkondi.

Pärast vastava nahaaluse süstimistehnika koolituse läbimist võivad patsiendid ise või nende hooldajad Steqeyma’t süstida, kui arst leiab, et see on sobilik. Arst peab siiski tagama asjakohase patsientide jälgimise. Patsiendile või hooldajale tuleb öelda, et ta süstiks määratud Steqeyma koguse vastavalt pakendi infolehes toodud juhistele. Üldised manustamisjuhised on toodud pakendi infolehes.

Täiendavad juhised valmistamiseks ja erihoiatused ravimi käsitlemiseks vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Kliiniliselt oluline, aktiivne infektsioon (nt aktiivne tuberkuloos; vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Infektsioonid

Ustekinumabil on potentsiaal suurendada infektsioonide riski ja reaktiveerida latentseid infektsioone. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgses jälgimisuuringus psoriaasiga patsientidel on ustekinumabi saanutel täheldatud raskeid bakteriaalseid, seen- ja viirusinfektsioone (vt lõik 4.8).

Ustekinumabiga ravitud patsientidel on teatatud oportunistlikest infektsioonidest, sh tuberkuloosi reaktivatsioonist, teistest oportunistlikest bakteriaalsetest infektsioonidest (sh atüüpiline mükobakteriaalne infektsioon, listeria meningiit, legionella pneumoonia ja nokardioos), oportunistlikest seeninfektsioonidest, oportunistlikest viirusinfektsioonidest (sh herpes simplex 2 põhjustatud entsefaliit) ja parasiitide infektsioonidest (sh silma toksoplasmoos).

Ettevaatlik tuleb olla, kui kaalutakse Steqeyma manustamist kroonilise infektsiooniga patsientidele või patsientidele, kelle anamneesis esineb taastuvaid infektsioone (vt lõik 4.3).

Enne Steqeyma’ga ravi alustamist tuleb patsiente hinnata tuberkuloosi infektsiooni suhtes. Steqeyma’t ei tohi manustada aktiivse tuberkuloosiga patsientidele (vt lõik 4.3). Latentse tuberkuloosi raviga tuleb alustada enne Steqeyma manustamist. Enne Steqeyma’ga ravi alustamist tuleb tuberkuloosivastast ravi kaaluda ka patsientidel, kellel on esinenud latentne või aktiivne tuberkuloos ja kelle adekvaatset ravi kulgu ei ole võimalik kinnitada. Steqeyma’t saavaid patsiente tuleb ravi ajal ja pärast seda hoolikalt jälgida aktiivse tuberkuloosi nähtude ja sümptomite suhtes.

Patsientidele tuleb öelda, et nad otsiksid meditsiinilist abi, kui ilmnevad infektsioonile viitavad nähud või sümptomid. Kui patsiendil tekib raske infektsioon, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja Steqeyma’t ei tohi infektsiooni taandumiseni manustada. Pahaloomulised kasvajad

Immunosupressantidel nagu ustekinumab on potentsiaal suurendada pahaloomuliste kasvajate riski. Mõnel patsiendil, kes sai ustekinumabi kliinilistes uuringutes, ja turuletulekujärgses jälgimisuuringus psoriaasiga patsientidel, tekkisid nii pahaloomulised nahakasvajad kui nahaga mitte seotud pahaloomulised kasvajad (vt lõik 4.8). Psoriaasiga patsientidel, kes on oma haiguse kestel saanud ravi teiste bioloogiliste ravimitega, võib olla suurem risk pahaloomuliste kasvajate tekkeks.

Ei ole läbi viidud uuringuid, kus patsientidel esines anamneesis pahaloomulisi kasvajaid või kus patsiendid jätkasid ravi vaatamata sellele, et neil tekkis ustekinumabiga ravi ajal pahaloomuline kasvaja. Seetõttu tuleb Steqeyma manustamisel nendele patsientidele olla ettevaatlik.

Kõiki patsiente, eriti üle 60-aastaseid, kellel on anamneesis pikaaegne ravi immunosupressandiga või PUVA-ravi, tuleb jälgida nahavähi tekke suhtes (vt lõik 4.8).

Süsteemsed ja respiratoorsed ülitundlikkusreaktsioonid

Süsteemsed reaktsioonid Turuletulekujärgselt on teatatud rasketest ülitundlikkusreaktsioonidest, mõnel juhul mitu päeva pärast ravi. Tekkinud on anafülaksia ja angioödeem. Anafülaktilise või ükskõik millise raske ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel tuleb rakendada sobivat ravi ja Steqeyma kasutamine katkestada (vt lõik 4.8). Respiratoorsed reaktsioonid Ustekinumabi turuletulekujärgselkasutamisel on teatatud allergilise alveoliidi, eosinofiilse pneumoonia ja mitteinfektsioosse organiseeruva pneumoonia juhtudest. Kliinilisteks ilminguteks olid köha, düspnoe ja interstitsiaalsed infiltraadid, mis tekkisid pärast ühe kuni kolme annuse manustamist. Tõsiste tagajärgede hulka kuulusid hingamispuudulikkus ja pikenenud haiglaravi. Teatati seisundi paranemisest pärast ustekinumabi manustamise lõpetamist ning mõnedel juhtudel ka kortikosteroidide manustamisest. Kui infektsioon on välistatud ja diagnoos on kinnitatud, tuleb lõpetada ustekinumabi manustamine ja alustada sobivat ravi (vt lõik 4.8).

Kardiovaskulaarsed juhud

Psoriaasiga patsientidel, kes said ustekinumabi turuletulekujärgses jälgimisuuringus, on täheldatud kardiovaskulaarseid juhtusid, sh müokardiinfarkt ja tserebrovaskulaarsed juhud. Ravi ajal Steqeymaga tuleb regulaarselt hinnata kardiovaskulaarsete haiguste riskitegureid.

Vaktsineerimine

Bakterite või viiruste elusvaktsiine (nt Bacillus Calmette-Guerin’i – BCG) ei soovitata koos Steqeyma’ga kasutada. Patsientidel, kellele on hiljuti manustatud bakterite või viiruste elusvaktsiine, ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Puuduvad andmed infektsiooni sekundaarsest transmissioonist elusvaktsiinide mõjul ustekinumabi saavatel patsientidel. Enne bakterite või viiruste elusvaktsiini manustamist tuleb ravi Steqeyma’ga pärast viimase annuse manustamist vähemalt 15 nädalaks peatada ja ravimit võib uuesti kasutama hakata alles 2 nädalat pärast vaktsineerimist. Arstid peavad enne vaktsiini määramist lugema vastava vaktsiini ravimi omaduste kokkuvõtet, et saada täiendavat infot ja juhiseid immunosupressantide kasutamise kohta pärast vaktsineerimist.

Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine imikutele, kes on üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud, ei ole soovitatav kaheteistkümne kuu jooksul pärast sündi või seni, kuni ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole enam tuvastatav (vt lõigud 4.5 ja 4.6). Kui konkreetse imiku puhul on kliiniline kasu selge, võib kaaluda elusvaktsiini manustamist varasemal ajahetkel tingimusel, et ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav. Patsiendid, kes saavad Steqeyma’t, võivad samaaegselt saada inaktiveeritud või surmatud vaktsiini.

Pikaajaline ravi ustekinumabiga ei suru maha humoraalset immuunvastust pneumokoki polüsahhariidide ega teetanuse vaktsiinide vastu (vt lõik 5.1).

Samaaegne immunosupressiivne ravi

Ustekinumabi tõhusust ja ohutust ei ole psoriaasi uuringutes hinnatud, kui samaaegselt kasutatakse teisi immunosupressante, sh bioloogilisi preparaate või fototeraapiat. Psoriaatilise artriidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne metrotreksaadi (MTX) kasutamine ustekinumabi ohutust ja efektiivsust. Crohni tõve ja haavandilise koliidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne ravi immunosupressantide või kortikosteroididega ustekinumabi ohutust ja efektiivsust. Teiste immunosupressantide ja Steqeyma samaaegsel kasutamisel või üleminekul mõne teise bioloogilise immunosupressandi kasutamiselt tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Immunoteraapia

Ustekinumabi ei ole hinnatud patsientidel, kellel on läbi viidud allergia immunoteraapia. Ei ole teada, kas ustekinumab võib mõjutada allergia immunoteraapiat. Rasked nahareaktsioonid

Psoriaasiga patsientidel on pärast ravi ustekinumabiga teatatud eksfoliatiivsest dermatiidist (vt lõik 4.8). Naastulise psoriaasiga patsientidel võib haiguse loomuliku kulu käigus tekkida erütrodermiline psoriaas, mille sümptomid on eristamatud eksfoliatiivsest dermatiidist. Patsientide psoriaasi jälgimisel peavad arstid olema valvsad erütrodermilise psoriaasi ja eksfoliatiivse dermatiidi sümptomite suhtes. Kui need sümptomid tekivad, tuleb alustada asjakohast ravi. Kui kahtlustatakse ravimreaktsiooni, tuleb ravi Steqeyma’ga lõpetada.

Luupusega seotud seisundid

Ustekinumabiga ravitud patsientidel on teatatud luupusega seotud seisundite, sh kutaanse erütematoosse luupuse ja luupusesarnase sündroomi, juhtudest. Kui tekivad nahakahjustused, eriti päikese eest kaitsmata piirkondades või kui nendega kaasneb artralgia, peab patsient kohe pöörduma arstile. Kui luupusega seotud seisundi diagnoos leiab kinnitust, tuleb ravi ustekinumabiga lõpetada ja alustada sobivat ravi.

Patsientide erirühmad

Eakad (≥ 65-aastased) Kinnitatud näidustuste kliinilistes uuringutes ei täheldatud 65-aastastel ja vanematel ustekinumabi saavatel patsientidel erinevusi efektiivsuses või ohutuses võrreldes nooremate patsientidega, kuid 65- aastaste ja vanemate patsientide arv ei olnud piisav, et hinnata nende ravivastust võrreldes nooremate patsientidega. Kuna eakate patsientide populatsioonis on infektsioonide esinemissagedus üldiselt suurem, tuleb eakate ravis kasutada ravimit ettevaatusega.

Polüsorbaat 80

Steqeyma sisaldab 0,04 mg (90 mg/1,0 ml) või 0,02 mg (45 mg/0,5 ml) polüsorbaat 80 (E433) ühes annuseühikus, mis vastab 0,04 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Elusvaktsiine ei tohi koos Steqeyma’ga manustada. Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine imikutele, kes on üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud, ei ole soovitatav kaheteistkümne kuu jooksul pärast sündi või seni, kuni ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole enam tuvastatav (vt lõigud 4.4 ja 4.6). Kui konkreetse imiku puhul on kliiniline kasu selge, võib kaaluda elusvaktsiini manustamist varasemal ajahetkel tingimusel, et ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav.

III faasi uuringute populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis uuriti ravimite, mida psoriaasiga patsiendid kõige sagedamini samaaegselt kasutavad (sh paratsetamool, ibuprofeen, atsetüülsalitsüülhape, metformiin, atorvastatiin ja levotüroksiin), toimeid ustekinumabi farmakokineetikale. Ei leitud mingeid viiteid sellele, et ustekinumabil oleks koostoimeid nimetatud samaaegselt kasutatavate ravimitega. See analüüs põhines vähemalt 100 patsiendi andmetel (> 5% uuritud populatsioonist), kes said samaaegselt neid ravimeid vähemalt 90% ulatuses uuringu ajast. Ustekinumabi farmakokineetikat ei mõjutanud samaaegne MTX-i, MSPVA-de, 6-merkaptopuriini, asatiopriini ja suukaudsete kortikosteroidide manustamine psoriaatilise artriidi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsientidele, eelnev kokkupuude TNFalfa vastaste ainetega psoriaatilise artriidi või Crohni tõvega patsientidel ega eelnev kokkupuude bioloogilise ravimiga (nt TNFalfa vastased ained ja/või vedolizumab) haavandilise koliidiga patsientidel.

Ühe in vitro uuringu ja ühe aktiivse Crohni tõvega patsientidel läbi viidud I faasi uuringu põhjal ei ole samal ajal CYP450 substraate kasutavatel patsientidel annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Ustekinumabi kasutamise ohutust ja tõhusust koos teiste immunosupressantidega, sh bioloogiliste preparaatide või fototeraapiaga, ei ole psoriaasi uuringutes uuritud. Psoriaatilise artriidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne MTX-i kasutamine ustekinumabi ohutust ja efektiivsust. Crohni tõve ja haavandilise koliidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne ravi immunosupressantide või kortikosteroididega ustekinumabi ohutust ja efektiivsust (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja vähemalt 15 nädalat pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid.

Rasedus

Prospektiivselt kogutud andmed mõõduka arvu raseduste kohta pärast kokkupuudet ustekinumabiga, mille tulemused olid teada (sh enam kui 450 rasedust, mille puhul kokkupuude toimus esimesel trimestril), ei näita suurte kaasasündinud väärarengute riski suurenemist vastsündinul.

Loomkatsetest ei nähtu otseseid või kaudseid kahjulikke toimeid tiinusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või sünnijärgsele arengule (vt lõik 5.3).

Olemasolev kliiniline kogemus on siiski piiratud. Ettevaatusabinõuna on soovitatav Steqeyma kasutamist raseduse ajal vältida.

Ustekinumab läbib platsentaarbarjääri ja seda on tuvastatud raseduse ajal ustekinumabiga ravitud naissoost patsientidele sündinud imikute seerumis. Selle leiu kliiniline mõju on teadmata, kuid üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud imikutel võib olla suurenenud infektsioonirisk. Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine imikutele, kes on üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud, ei ole soovitatav kaheteistkümne kuu jooksul pärast sündi või seni, kuni ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole enam tuvastatav (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Kui konkreetse imiku puhul on kliiniline kasu selge, võib kaaluda elusvaktsiini manustamist varasemal ajahetkel tingimusel, et ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav.

Imetamine Piiratud andmed avaldatud kirjandusallikatest viitavad sellele, et ustekinumab eritub inimese rinnapiima väga väikestes kogustes. Loomkatsetest nähtub, et ustekinumab eritub vähesel määral rinnapiima. Ei ole teada, kas ustekinumab imendub pärast suukaudset manustamist süsteemselt. Kuna ustekinumab võib imikutel kõrvaltoimeid põhjustada, tuleb teha otsus, kas katkestada rinnapiimaga toitmine ravi ajal ja 15 nädalat pärast ravi lõppu või katkestada ravi Steqeyma’ga, lähtudes rinnapiimaga toitmise kasulikest toimetest lapsele ja Steqeyma’ga ravi kasulikest toimetest emale.

Fertiilsus

Ustekinumabi toimet inimese fertiilsusele ei ole hinnatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Steqeyma ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Ustekinumabiga läbiviidud täiskasvanutel esineva psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliiniliste uuringute kontrolliga osades olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed (> 5%) nasofarüngiit ja peavalu. Enamik neist olid kerged ja nende puhul ei olnud vaja uuringuaegset ravi lõpetada. Ustekinumabiga teatatud kõige raskem kõrvaltoime oli tõsine ülitundlikkusreaktsioon, sh anafülaksia (vt lõik 4.4). Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidiga patsientide üldised ohutusprofiilid olid sarnased.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Allpool kirjeldatud ohutusandmed peegeldavad ekspositsiooni täiskasvanud patsientidel ustekinumabile 14-s II ja III faasi uuringus 6710 patsiendil (4135 psoriaasiga ja/või psoriaatilise artriidiga, 1749 Crohni tõvega ja 826 haavandilise koliidiga patsienti). See hõlmab ekspositsiooni ustekinumabile psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsientidel kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel kestusega vähemalt 6 kuud (4577 patsienti) või vähemalt 1 aasta (3648 patsienti). 2194 psoriaasi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsiendi ekspositsiooni kestus oli vähemalt 4 aastat ning 1148 psoriaasi või Crohni tõvega patsiendi ekspositsiooni kestus oli vähemalt 5 aastat.

Tabelis 3 on toodud kokkuvõte täiskasvanutel esineva psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetest, samuti turuletulekujärgse kogemuse käigus teatatud kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse alusel järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3 Kõrvaltoimete loetelu Organsüsteemi klass Esinemissagedus: kõrvaltoime

Infektsioonid ja infestatsioonid Sage: ülemiste hingamisteede infektsioon, nasofarüngiit, sinusiit

Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt: ülitundlikkusreaktsioonid (sealhulgas lööve, urtikaaria)

Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: depressioon

Närvisüsteemi häired Sage: pearinglus, peavalu

Respiratoorsed, rindkere ja Sage: orofarüngeaalne valu mediastiinumi häired Aeg-ajalt: ninakinnisus

Seedetrakti häired Sage: kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine

Organsüsteemi klass Esinemissagedus: kõrvaltoime

Naha ja nahaaluskoe Sage: kihelus kahjustused Aeg-ajalt: pustulaarne psoriaas, naha koorumine, akne

Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage: seljavalu, lihasvalu, liigesevalu kahjustused Väga harv: luupusesarnane sündroom

Üldised häired ja Sage: väsimus, erüteem süstekohal, valu süstekohal manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt: süstekoha reaktsioonid (sh hemorraagiad, verevalumid,

* Vt lõik 4.4. Süsteemsed ja respiratoorsed ülitundlikkusreaktsioonid.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid

Psoriaasiga, psoriaatilise artriidiga, Crohni tõvega ja haavandilise koliidiga patsientidel läbiviidud platseebokontrolliga uuringutes oli infektsioonide ja raskete infektsioonide esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel sarnane platseebot saanud patsientidel täheldatuga. Nende kliiniliste uuringute platseebokontrolliga osas oli ustekinumabiga ravitud patsientidel infektsioonide esinemissagedus 1,36 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta ja platseeboga ravitud patsientidel 1,34 juhtu. Raskete infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,03 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta (30 rasket infektsiooni 930 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,03 juhtu (15 rasket infektsiooni 434 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) (vt lõik 4.4).

Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel, mis esindasid ustekinumabi ekspositsiooni 15 227 patsiendiaastat 6710 patsiendil, oli järeljälgimise aja mediaan 1,2 aastat: 1,7 aastat psoriaatilise haiguse uuringutes, 0,6 aastat Crohni tõve uuringutes ja 2,3 aastat haavandilise koliidi uuringutes. Infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,85 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta ja raskete infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,02 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta (289 rasket infektsiooni 15 227 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ning teatatud raskete infektsioonide hulka kuulusid pneumoonia, anaalabstsess, tselluliit, divertikuliit, gastroenteriit ja viirusinfektsioonid. Kliinilistes uuringutes ei tekkinud tuberkuloosi latentse tuberkuloosiga patsientidel, kes said samaaegselt ravi isoniasiidiga.

Pahaloomulised kasvajad

Platseebokontrolliga psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliinilise uuringu ajal oli pahaloomuliste kasvajate (v.a mitte-melanoomsed nahavähid) esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,11 juhtu 100 jälgimisperioodi patsientaasta kohta (1 patsient 929 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,23 juhtu (1 patsient 434 jälgimisperioodi patsientaasta kohta). Mitte-melanoomsete nahavähkide esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel oli 0,43 juhtu 100 jälgimisperioodi patsientaasta kohta (4 patsienti 929 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,46 juhtu (2 patsienti 433 jälgimisperioodi patsientaasta kohta).

Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel, mis kirjeldasid ustekinumabi ekspositsiooni 15 205 patsiendiaastat

6710 patsiendil, mediaanne järeljälgimise aeg oli 1,2 aastat: 1,7 aastat psoriaatilise haiguse uuringutes, 0,6 aastat Crohni tõve uuringutes ja 2,3 aastat haavandilise koliidi uuringutes. Pahaloomulistest kasvajatest (v.a mitte-melanoomsed nahavähid) teatati 76 patsiendil 15 205 järeljälgimise patsientaasta kohta (esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,50 juhtu jälgimisperioodi 100 patsientaasta kohta). Ustekinumabiga ravitud patsientidel oli pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus võrreldav üldpopulatsioonis täheldatuga [standardiseeritud esinemismäär = 0,94 (95% usaldusintervall: 0,73…1,18), mis on kohandatud vanuse, soo ja rassi kohta]. Kõige sagedamini täheldatud pahaloomulised kasvajad peale mitte-melanoomsete nahavähkide olid eesnäärmevähk, melanoom, kolorektaalne ja rinnanäärmevähk. Mitte-melanoomsete nahavähkide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,46 juhtu jälgimisperioodi 100 patsientaasta kohta (69 patsienti jälgimisperioodi 15 165 patsientaasta kohta). Basaalse ja skvamoosrakulise nahavähi suhe (3 : 1) patsientidel on võrreldav eeldatava suhtega üldises populatsioonis (vt lõik 4.4). Ülitundlikkusreaktsioonid

Ustekinumabi psoriaasi ja psoriaatilise artriidi kliiniliste uuringute kontrolliga perioodidel on nii lööbeid kui urtikaariat täheldatud < 1% patsientidest (vt lõik 4.4).

Lapsed

6-aastased ja vanemad naastulise psoriaasiga lapsed Ustekinumabi ohutust on uuritud kahes III faasi uuringus mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga lastel. Esimene uuring viidi läbi 110-l 12…17-aastasel patsiendil, keda raviti kuni 60 nädala jooksul, ning teine uuring viidi läbi 44-l 6...11-aastasel patsiendil, keda raviti kuni 56 nädala jooksul. Üldiselt olid neis kahes uuringus, mis hõlmasid kuni 1 aasta ohutusandmeid, teatatud kõrvaltoimed sarnased nendega, mida täheldati eelnevates uuringutes naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel.

Crohni tõvega lapsed kehakaaluga vähemalt 40 kg Ustekinumabi ohutust on uuritud ühes I faasi ja ühes III faasi uuringus mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega lastel vastavalt kuni 240 nädala ja kuni 52 nädala jooksul. Üldiselt oli kõrvaltoimete profiil selles kohordis (n = 71) sarnane sellega, mida täheldati eelnevates uuringutes Crohni tõvega täiskasvanutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on ravimit ühekordselt veenisiseselt manustatud annuses 6 mg/kg, ilma annust limiteeriva toksilisuse ilmnemiseta. Üleannustamise korral on soovitatav patsiendi jälgimine kõrvaltoimete sümptomite või nähtude suhtes ja viivitamatu sümptomaatiline ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC05.

Steqeyma on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

Toimemehhanism

Ustekinumab on täielikult inimese IgG1κ monoklonaalne antikeha, mis seondub tugevalt ja spetsiifiliselt inimese tsütokiinide interleukiin (IL)-12 ja IL-23 valguliste p40 ühisalaühikutega. Ustekinumab inhibeerib inimese IL-12 ja IL-23 bioaktiivsust, takistades nende tsütokiinide seondumist nende IL-12Rβ1 retseptorvalguga, mis paikneb immuunrakkude pinnal. Ustekinumab ei saa seonduda IL-12 või IL-23-ga, mis on juba seondunud rakupinna IL-12Rβ1 retseptoritega. Seega ei mõjuta ustekinumab tõenäoliselt täiendavat või antikeha poolt vahendatud IL-12 ja/või IL-23 retseptorit kandva raku tsütotoksilisust. IL-12 ja IL-23 on heterodimeersed tsütokiinid, mida sekreteerivad aktiveeritud antigeeni esitlevad rakud (antigen presenting cells (APC)), nagu makrofaagid ja dendriidi rakud ja mõlemad tsütokiinid osalevad immuunsüsteemi funktsioneerimises; IL-12 stimuleerib naturaalseid tappurrakke ja viib CD4+ T-rakkude diferentseerumise T-helper 1 (Th1) fenotüübi suunda, IL-23 soodustab T-helper 17 (Th17) signaalraja toimimist. Kuid IL-12 ja IL-23 ebanormaalset regulatsiooni on seostatud immuunsuse poolt vahendatud haigustega nagu psoriaas, psoriaatiline artriit, Crohni tõbi ja haavandiline koliit. Seondudes IL-12 ja IL-23 p40 ühisalaühikuga võib ustekinumab avaldada oma kliinilist toimet nii psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi korral läbi Th1 ja Th17 tsütokiinide signaalraja takistamise, mis on kesksed nende haiguste patoloogias.

Crohni tõvega patsientidel vähenesid ustekinumabiga ravi tulemusena sissejuhatavas faasis põletikumarkerite, kaasa arvatud C-reaktiivse valgu (CRV) ning fekaalse kalprotektiini väärtused. Vähenemine püsis seejärel kogu säilitusfaasi kestel. Uuringu jätkufaasi jooksul hinnati CRV väärtust ja säilitusravi jooksul täheldatud vähenemised olid üldiselt püsivad kuni 252. nädalani.

Haavandilise koliidiga patsientidel vähenesid ustekinumabiga ravi tulemusena sissejuhatavas faasis põletikumarkerite, kaasa arvatud CRV ning fekaalse kalprotektiini väärtused, vähenemine püsis kogu säilitusfaasi kestel ja uuringu jätkufaasi ajal kuni 200. nädalani.

Immuniseerimine

Pikaajalise psoriaasi jätku-uuringu 2 (PHOENIX 2) ajal tekkis vähemalt 3,5 aasta jooksul ustekinumabiga ravitud täiskasvanud patsientidel samasugune antikeha vastus nii pneumokoki polüsahhariidide kui ka teetanuse vaktsiinide suhtes nagu mittesüsteemselt ravitud psoriaasi kontrollrühmal. Sama suurel hulgal täiskasvanud patsientidel, nii ustekinumabiga ravitud kui ka kontrollrühma patsientidel, tekkisid pneumokoki- ja teetanusevastased antikehad kaitsval tasemel ning sarnased antikehade tiitrid.

Kliiniline efektiivsus

Naastuline psoriaas (täiskasvanud patsiendid)

Ustekinumabi ohutust ja tõhusust hinnati kahes randomiseeritud, topeltpimedas ja platseebokontrolliga uuringus 1996 patsiendil, kellel oli mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas ja kellele sobis fototeraapia või süsteemne ravi. Lisaks võrreldi ustekinumabi ja etanertsepti randomiseeritud, pimehindajaga, aktiivse kontrolliga uuringus mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga patsientidel, kellel oli esinenud ebaadekvaatne ravivastus, talumatus või vastunäidustus tsüklosporiini, MTX-i või PUVA suhtes. Psoriaasi uuringus 1 (PHOENIX 1) hinnati 766 patsienti. 53% nendest patsientidest kas ei reageerinud teisele süsteemsele raviviisile, ei talunud seda või oli see neile vastunäidustatud. Patsiendid, kes randomiseeriti saama ustekinumabi, said nädalatel 0 ja 4 ravimit annuses 45 mg või 90 mg ning seejärel samu annuseid iga 12 nädala järel. Patsiendid, kes randomiseeriti nädalatel 0 ja 4 saama platseebot, said nädalatel 12 ja 16 ustekinumabi (kas 45 mg või 90 mg) ning ustekinumabi manustamist jätkati neil iga 12 nädala järel. Patsiendid, kes randomiseeriti algselt saama ustekinumabi ja kes saavutasid psoriaasist haaratud pinna ja selle raskuse indeksi (PASI, Psoriasis Area and Severity Index) väärtuseks 75 (PASI paranemine vähemalt 75% võrra võrreldes algtasemega) nii nädalatel 28

kui 40, randomiseeriti uuesti saama kas ustekinumabi või platseebot (s.o ravi lõpetamine) iga 12 nädala järel. Patsientidel, kes randomiseeriti 40. nädalal uuesti platseebot saama, alustati ravi ustekinumabiga nende esialgse annustamisskeemi kohaselt uuesti, kui nende 40. nädalaks omandatud PASI paranemine oli vähemalt 50% ulatuses taandunud. Kõiki patsiente jälgiti pärast uuringuravimi esimese annuse manustamist kuni 76 nädala jooksul. Psoriaasi uuringus 2 (PHOENIX 2) hinnati 1230 patsienti. 61% nendest patsientidest kas ei reageerinud teisele süsteemsele raviviisile, ei talunud seda või oli see neile vastunäidustatud. Patsiendid, kes randomiseeriti saama ustekinumabi, said nädalatel 0 ja 4 ravimit annuses 45 mg või 90 mg ning seejärel täiendava annuse nädalal 16. Patsiendid, kes randomiseeriti nädalatel 0 ja 4 saama platseebot, said nädalatel 12 ja 16 ustekinumabi (kas 45 mg või 90 mg). Kõiki patsiente jälgiti pärast uuringuravimi esimese annuse manustamist kuni 52 nädala jooksul.

Psoriaasi uuringus 3 (ACCEPT) hinnati 903 mõõduka kuni raske psoriaasiga patsienti, kellel esines ebaadekvaatne ravivastus, talumatus või vastunäidustus muu süsteemse ravi suhtes ja võrreldi ustekinumabi efektiivsust etanertsepti suhtes ning hinnati ustekinumabi ja etanertsepti ohutust. Uuringu 12-nädalase aktiivse kontrolliga osa jooksul randomiseeriti patsiendid saama etanertsepti (50 mg kaks korda nädalas), ustekinumabi 45 mg nädalatel 0 ja 4 või ustekinumabi 90 mg nädalatel 0 ja 4.

Psoriaasi uuringutes 1 ja 2 olid haiguse näitajad ravigruppide lõikes algtasemel üldiselt ühesugused, PASI skoori mediaan oli algtasemel 17 kuni 18, algtaseme kehapindala (BSA, Body Surface Area) mediaan ≥ 20 ja dermatoloogilise elukvaliteedi indeksi (DLQI, Dermatology Life Quality Index) mediaan oli vahemikus 10 kuni 12. Ligikaudu ühel kolmandikul (Psoriaasi uuring 1) ja ühel neljandikul (Psoriaasi uuring 2) uuringus osalejatest oli psoriaatiline artriit (PsA, Psoriatic Arthritis). Ka psoriaasi uuringus 3 täheldati samasugust haiguse raskusastet.

Neis uuringutes oli esmaseks tulemusnäitajaks patsientide osakaal, kes saavutasid alates algtasemest kuni 12. nädalani PASI 75 skoori alusel ravivastuse (vt tabelid 4 ja 5).

Tabel 4 Kliiniliste ravivastuste kokkuvõte psoriaasi uuringus 1 (PHOENIX 1) ja psoriaasi uuringus 2 (PHOENIX 2) Psoriaasi uuring 1 Randomiseeritud patsientide arv PASI 50 ravivastuse N (%) 26 (10%) 213 (84%)a 220 (86%)a 228 (91%) 234 (96%) PASI 75 ravivastuse N (%) 8 (3%) 171 (67%)a 170 (66%)a 178 (71%) 191 (79%) PASI 90 ravivastuse N (%) 5 (2%) 106 (42%)a 94 (37%)a 123 (49%) 135 (56%) PGAb puhas või minimaalne N (%) ≤ 100 kg patsientide arv 166 168 164 164 153 PASI 75 ravivastuse N (%) 6 (4%) 124 (74%) 107 (65%) 130 (79%) 124 (81%) > 100 kg patsientide arv 89 87 92 86 90 PASI 75 ravivastuse N (%) 2 (2%) 47 (54%) 63 (68%) 48 (56%) 67 (74%)

Psoriaasi uuring 2 Randomiseeritud 410 409 411 397 400 patsientide arv PASI 50 ravivastuse N (%) 41 (10%) 342 (84%) a 367 (89%) a 369 (93%) 380 (95%)

PASI 75 ravivastuse N (%) 15 (4%) 273 (67%) a 311 (76%) a 276 (70%) 314 (79%) PASI 90 ravivastuse N (%) 3 (1%) 173 (42%) a 209 (51%) a 178 (45%) 217 (54%) PGAb puhas või minimaalne 18 (4%) 277 (68%) a 300 (73%) a 241 (61%) 279 (70%)

N (%) ≤ 100 kg patsientide arv 290 297 289 287 280 PASI 75 ravivastuse N (%) 12 (4%) 218 (73%) 225 (78%) 217 (76%) 226 (81%) > 100 kg patsientide arv 120 112 121 110 119 PASI 75 ravivastuse N (%) 3 (3%) 55 (49%) 86 (71%) 59 (54%) 88 (74%) a p < 0,001 ustekinumabi 45 mg või 90 mg annuse puhul võrreldes platseeboga (PBO). b PGA = arsti üldhinnang (Physician Global Assessment)

Tabel 5 Kliiniliste ravivastuste kokkuvõte 12. ravinädalal psoriaasi uuringus 3 (ACCEPT) Randomiseeritud patsientide arv 347 209 347 PASI 50 ravivastuse N (%) 286 (82%) 181 (87%) 320 (92%)a PASI 75 ravivastuse N (%) 197 (57%) 141 (67%)b 256 (74%)a PASI 90 ravivastuse N (%) 80 (23%) 76 (36%)a 155 (45%)a

PGA puhas või minimaalne N (%) 170 (49%) 136 (65%)a 245 (71%)a ≤ 100 kg patsientide arv 251 151 244 PASI 75 ravivastuse N (%) 154 (61%) 109 (72%) 189 (77%) > 100 kg patsientide arv 96 58 103 PASI 75 ravivastuse N (%) 43 (45%) 32 (55%) 67 (65%) a p < 0,001 ustekinumabi 45 mg või 90 mg annuse puhul võrreldes etanertseptiga. b p = 0,012 ustekinumabi 45 mg annuse puhul võrreldes etanertseptiga.

Psoriaasi uuringus 1 oli PASI 75 ravivastuse püsimine märkimisväärselt parem pideva ravi korral võrreldes ravi katkestamisega (p < 0,001). Sarnaseid tulemusi nähti ka iga ustekinumabi annuse manustamise korral. 1 aasta pärast (52. nädalaks) oli 89% uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtuseks 75 võrreldes 63% patsientide hulgas, kes randomiseeriti uuesti platseebot saama (ravi lõpetamine) (p < 0,001). 18 kuu pärast (76. nädalaks) oli 84% uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtus 75 võrreldes 19% patsientide hulgas, kes randomiseeriti uuesti platseebot saama (ravi lõpetamine). 3 aasta pärast (148. nädalaks) oli 82%-l uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtus 75. 5 aasta pärast (244. nädalaks) oli 80%-l uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtus 75.

85% patsientidest, kes randomiseeriti uuesti platseebot saama ja kellel alustati uuesti nende algset ravi ustekinumabiga pärast PASI skoori paranemise vähenemist ≥ 50% võrra, saavutas 12 nädalat pärast ravi taasalustamist PASI väärtuseks uuesti 75.

Võrreldes platseeboga näidati psoriaasi uuringus 1 nädalatel 2 ja 12 igas ustekinumabi ravigrupis märkimisväärset dermatoloogilise elukvaliteedi indeksi (DLQI) paranemist võrreldes algtasemega. Paranemine püsis nädalal 28. Sarnaseid märkimisväärseid paranemisi nähti ka psoriaasi uuringus 2 nädalatel 4 ja 12, mis püsisid ka nädalal 24. Psoriaasi uuringus 1 paranes küünte psoriaas (küüne psoriaasi raskuse indeks, Nail Psoriasis Severity Index), SF-36 ja kiheluse visuaalanaloogskaala (VAS,

Visual Analogue Scale) füüsilise ja vaimse osa summaarsed skoorid igas ustekinumabi ravigrupis samuti märkimisväärselt paremini kui platseeboga ravitute hulgas. Psoriaasi uuringus 2 olid haigla ärevuse ja depressiooniskaala (HADS, Hospital Anxiety and Depression Scale) ja töövõime piirangute küsimustiku (WLQ, Work Limitations Questionnaire) skoorid igas ustekinumabi ravigrupis samuti märkimisväärselt paremad kui platseeboga ravitute hulgas. Psoriaatiline artriit (PsA) (täiskasvanud patsiendid)

Ustekinumab on näidanud täiskasvanud PsA-ga patsientide nähtude ja sümptomite, füüsilise funktsiooni ja tervisega seotud elukvaliteedi paranemist ning perifeersete liigeste kahjustuse progresseerumise määra vähenemist.

Kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus hinnati ustekinumabi ohutust ja efektiivsust 927 patsiendil, kellel oli aktiivne PsA (≥ 5 turses liigese ja ≥ 5 tundliku liigese) hoolimata ravist mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA) või haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega (HMARR). Nendes uuringutes osalevatel patsientidel oli PsA diagnoos vähemalt 6 kuud. Iga PsA alatüübiga patsient kaasati uuringusse, sh polüartikulaarne artriit, mille korral puudusid reumatoidsed sõlmekesed (39%), perifeerse artriidiga spondüliit (28%), asümmeetriline perifeerne artriit (21%), distaalne interfalangeaalne haaratus (12%) ja mutileeriv artriit (0,5%). Mõlemas uuringus oli algtasemel vastavalt üle 70%-l ja 40%-l patsientidest entesiit ja daktüliit. Patsiendid randomiseeriti ravi saamiseks ustekinumabiga kas 45 mg, 90 mg või platseeborühma, kus nad said ravimit subkutaanselt nädalatel 0 ja 4 ning seejärel iga 12 nädala (q12w) tagant. Ligikaudu 50% patsientidest jätkas MTX-i stabiilsete annustega (< 25 mg nädalas).

PsA uuringus 1 (PSUMMIT I) ja PsA uuringus 2 (PSUMMIT II) oli vastavalt 80% ja 86% patsientidest saanud eelnevalt ravi HMARR-idega. Uuringus 1 eelnev ravi tuumorinekroosifaktor (TNF) alfa vastaste ühenditega ei olnud lubatud. Uuringus 2 oli enamik patsientidest (58%, n = 180) saanud eelnevalt ravi ühe või enama TNFalfa vastase ühendiga, kuid nendest üle 70% katkestasid ravi TNFalfa vastaste ühenditega kas efektiivsuse puudumise või mistahes ajal tekkiva talumatuse tõttu.

Nähud ja sümptomid Nädalaks 24 põhjustas ravi ustekinumabiga olulise paranemise haiguse aktiivsuse mõõtmises võrreldes platseeboga. Esmane tulemusnäitaja oli patsientide protsent, kes saavutas 24. nädalaks Ameerika Reumatoloogia Kolledži (American College of Rheumatology (ACR)] väärtuse 20. Peamised efektiivsuse tulemusnäitajad on toodud alljärgnevas tabelis 6.

Tabel 6 Patsientide arv, kes saavutasid kliinilise vastuse psoriaatilise artriidi uuringus 1 (PSUMMIT I) ja uuringus 2 (PSUMMIT II) 24. nädalaks. Randomiseeritud patsientide arv ACR 20 ravivastus, 47 87 (42%)a 101 21 45 (44%)a 46 (44%)a N (%) (23%) (50%)a (20%) ACR 50 ravivastus, 18 (9%) 51 (25%)a 57 (28%)a 7 (7%) 18 (17%)b 24 (23%)a N (%) ACR 70 ravivastus, 5 (2%) 25 (12%)a 29 (14%)a 3 (3%) 7 (7%)c 9 (9%)c N (%)

≥ 3% BSAd 146 145 149 80 80 81 patsientide arv PASI 75 ravivastus, 16 83 (57%)a 93 (62%)a 4 (5%) 41 (51%)a 45 (56%)a N (%) (11%)

PASI 90 ravivastus, 4 (3%) 60 65 3 (4%) 24 36 N (%) (41%)a (44%)a (30%)a (44%)a Kombineeritud 8 (5%) 40 (28%)a 62 (42%)a 2 (3%) 24 (30%)a 31 (38%)a PASI 75 ja ACR 20 ravivastus, N (%)

≤ 100 kg 154 153 154 74 74 73 patsientide arv ACR 20 ravivastus, 39 67 78 17 32 (43%) 34 (47%) N (%) (25%) (44%) (51%) (23%) ≥ 3% BSAd 105 105 111 54 58 57 patsientide arv

PASI 75 ravivastus, 14 64 73 4 (7%) 31 (53%) 32 (56%) N (%) (13%) (61%) (66%) 100 kg patsientide 52 52 50 30 29 31 arv ACR 20 ravivastus, 8 (15%) 20 23 4 (13%) 13 (45%) 12 (39%) N (%) (38%) (46%) ≥ 3% BSAd 41 40 38 26 22 24 patsientide arv PASI 75 ravivastus, 2 (5%) 19 20 0 10 (45%) 13 (54%) N (%) (48%) (53%) a p < 0,001 b p < 0,05 c p = NS d Patsientide arv, kellel esines ≥ 3% BSA nahahaaratusega psoriaasi algtasemel

ACR 20, 50 ja 70 ravivastus paranes jätkuvalt või säilis 52. (PsA uuringus 1 ja 2) ja 100. nädalal (PsA uuringus 1). PsA uuringus 1 saavutas ACR 20 ravivastuse 100. nädalal 57% 45 mg ja 64% 90 mg saavatest patsientidest. PsA uuringus 2 saavutas ACR 20 ravivastuse 52. nädalal 47% 45 mg ja 48% 90 mg saavatest patsientidest. Patsientide hulk, kes saavutas 24. nädalaks modifitseeritud PsA kriteeriumi (PsARC) ravivastuse, oli samuti oluliselt suurem ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga. PsARC ravivastus säilis 52. ja 100. nädalal. Suurem hulk ustekinumabiga ravitud patsiente, kellel oli esmase haigusena spondüliit koos perifeerse artriidiga, näitas 24. nädalaks 50- ja 70-protsendilist paranemist Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Indexi (BASDAI) skoorides võrreldes platseeboga. Täheldatud ravivastused olid ustekinumabiga ravitud rühmades sarnased nendel patsientidel, kes said või ei saanud MTX-i ja need säilisid 52. ja 100. nädalal. Patsiendid, keda eelnevalt oli ravitud TNFalfa vastaste ainetega ja kes said ustekinumabi, saavutasid 24. nädalaks suurema ravivastuse kui need, kes said platseebot (ARC 20 ravivastus 24. nädalaks 45 mg ja 90 mg korral oli vastavalt 37% ja 34%, platseebol 15%; p < 0,05) ja ravivastused säilisid 52. nädalal.

Patsientidel, kellel algtasemel oli entesiit ja/või daktüliit, täheldati 24. nädalaks PsA uuringus 1 ühte olulist paranemisepisoodi entesiidi ja daktüliidi skoorides ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga. PsA uuringus 2 täheldati 24. nädalaks ustekinumab 90 mg rühmas (ei olnud statistiliselt oluline) olulist paranemist entesiidi skooris ja arvulist paranemist daktüliidi skooris võrreldes platseeboga. Paranemine entesiidi ja daktüliidi skooris säilis 52. ja 100. nädalal.

Radioloogiline vastus Struktuurset kahjustust nii kätes kui ka jalgades väljendati kui muutust võrreldes algtasemega kogu van der Heijde-Sharpi skooris (vdH-S skoor), mis oli kohandatud PsA jaoks, lisades käte distaalsed interfalangeaalsed liigesed. Viidi läbi varem määratletud integreeritud analüüs, milles kombineeriti PsA uuringute 1 ja 2 andmed 927-lt isikult. Võrreldes platseeboga näitas ustekinumab olulist vähenemist struktuurse kahjustuse progressiooni määras, mida mõõdeti kogu modifitseeritud vdH-S-i skoori muutusena algtasemest 24. nädalani [keskmine ± SD skoor platseeborühmas oli 0,97 ± 3,85; 45 mg ustekinumabi rühmas 0,40 ± 2,11 (p < 0,05) ja 90 mg ustekinumabi rühmas 0,39 ± 2,40 (p < 0,001)]. Seda efekti andis edasi PsA uuring 1. See toime ei sõltu samaaegsest MTX-i kasutamisest ja säilib 52. (integreeritud analüüs) ja 100. (PsA uuring 1) nädalal. Füüsiline funktsioon ja tervisega seotud elukvaliteet Ustekinumabiga ravitud patsiendid näitasid 24. nädalaks olulist paranemist füüsilises funktsioonis, mida hinnati tervise hindamise küsimustiku võimetuse indeksiga (Disability Index of the Health Assessment Questionnaire, HAQ-DI). Patsientide hulk, kes saavutas kliiniliselt olulise ≥ 0,3 paranemise HAQ-DI skooris võrreldes algtasemega, oli samuti oluliselt suurem ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga. Paranemine HAQ-DI skooris võrreldes algtasemega säilis 52. ja 100. nädalal.

24. nädalaks ilmnes oluline paranemine DLQI skooris ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga, see säilis ka 52. ja 100. nädalal. PsA uuringus 2 ilmnes 24. nädalaks ustekinumabi rühmas oluline paranemine kroonilise haiguse ravi – üldise halva enesetunde funktsionaalse hindamise (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue, FACIT-F) skooris võrreldes platseeboga. Patsientide hulk, kes saavutas kliiniliselt olulise paranemise üldises halvas enesetundes (4 punkti FACIT-F), oli samuti suurem ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga. Paranemine FACIT skoorides säilis 52. nädalal.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada ustekinumabiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta juveniilse idiopaatilise artriidi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Naastuline psoriaas lastel On näidatud, et ustekinumab parandab 6-aastastel ja vanematel naastulise psoriaasiga lastel nähte ja sümptomeid ning tervisega seotud elukvaliteeti.

Noorukid (12...17-aastased) Ustekinumabi efektiivsust uuriti 110-l mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga 12…17-aastasel lapsel mitmekeskuselises III faasi randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (CADMUS). Patsiendid randomiseeriti saama kas platseebot (n = 37), soovitatud ustekinumabi annust (vt lõik 4.2, n = 36) või poolt soovitatud ustekinumabi annust (n = 37) nädalatel 0 ja 4 ning seejärel iga 12 nädala tagant. 12. nädalal viidi platseebot saanud patsiendid üle ravile ustekinumabiga. Uuringusse sobisid patsiendid, kelle oli PASI ≥ 12, PGA ≥ 3, vähemalt 10%-line BSA haaratus ja kes olid süsteemse ravi või fototeraapia kandidaadid. Umbes 60%-l patsientidest oli eelnev kokkupuude tavapärase süsteemse raviga või fototeraapiaga. Umbes 11%-l patsientidest oli eelnev kokkupuude bioloogiliste preparaatidega.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli patsientide hulk, kes saavutasid 12. nädalaks PGA skoori puhas (0) või minimaalne (1). Teisesed tulemusnäitajad hõlmasid PASI 75, PASI 90, muutust algtasemest laste dermatoloogilises elukvaliteedi indeksis (Children’s Dermatology Life Quality Index, CDLQI), muutust algtasemest PedsQL-i (Paediatric Quality of Life Inventory) skaala koguskooris 12. nädalaks. Võrreldes platseeboga näitasid ustekinumabiga ravitud patsiendid 12. nädalal suuremat psoriaasist paranemist ja paremat tervisega seotud elukvaliteeti (tabel 7).

Kõiki patsiente jälgiti pärast uuritava ühendi manustamist efektiivsuse suhtes kuni 52 nädalat. Erinevus ustekinumabiga ravitud patsientide ja platseebot saanud patsientide vahel nende patsientide proportsioonis, kellel esines PGA skoor puhas (0) või minimaalne (1) või kes saavutasid PASI 75, tekkis esimesel algtasemejärgsel visiidil 4. nädalal ja saavutas maksimumi 12. nädalaks. Paranemine PGA-s, PASI-s, CDLQI-s ja PedsQL-is säilis kogu 52 nädala jooksul (tabel 7). Tabel 7 12. ja 52. nädala esmaste ja teiseste tulemusnäitajate kokkuvõte

Randomiseeritud patsiente 37 36 35

PGA PGA puhas (0) või 2 (5,4%) 25 (69,4%)a 20 (57,1%) minimaalne (1) PGA puhas (0) 1 (2,7%) 17 (47,2%)a 13 (37,1%) PASI

PASI 75 reageerijad 4 (10,8%) 29 (80,6%)a 28 (80,0%) PASI 90 reageerijad 2 (5,4%) 22 (61,1%)a 23 (65,7%) PASI 100 reageerijad 1 (2,7%) 14 (38,9%)a 13 (37,1%) CDLQI CDLQI 0 või 1b 6 (16,2%) 18 (50,0%)c 20 (57,1%)

PedsQL Muutus algtasemest Keskmine (SD)d a p < 0,001 b CDLQI: CDLQI on dermatoloogiline tööriist, et hinnata nahaprobleemi toimet tervisega seotud elukvaliteedile lastel. CDLQI 0 või 1 näitab, et mõju lapse elukvaliteedile puudub. c p = 0,002 d PedsQL: PedsQL on üldine tervisega seotud elukvaliteedi mõõde, mis on välja töötatud kasutamiseks lastel ja noorukitel. Platseeborühmas 12. nädalaks, N = 36 e p = 0,028 Platseebokontrolli perioodil 12. nädalani olid nii soovitatud annuse kui ka poole soovitatud annuse rühmad üldiselt esmase tulemusnäitaja poolest võrreldavad (vastavalt 69,4% ja 67,6%), kuigi kõrgema taseme efektiivsuse kriteeriumides (nt PGA puhas (0), PASI 90) oli tõendeid annusele reageerimisest. Pärast 12. nädalat oli efektiivsus üldiselt parem ja püsivam soovitatud annuse rühmas kui poole soovitatud annuse rühmas, kus iga 12. nädala annustamisintervalli lõpuks täheldati sagedamini väikest efektiivsuse nõrgenemist. Soovitatava annuse ja poole soovitatava annuse ohutusprofiilid olid sarnased. Lapsed (6...11-aastased) Ustekinumabi efektiivsust uuriti 44-l mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga 6...11-aastasel lapsel avatud üheharulises mitmekeskuselises III faasi uuringus (CADMUS Jr.). Patsiendid said ravi ustekinumabi soovitatava annusega (vt lõik 4.2; n = 44), mis manustati subkutaanse süstena nädalatel 0 ja 4 ning seejärel iga 12 nädala tagant. Uuringusse sobisid patsiendid, kellel oli PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 ja vähemalt 10%-line BSA haaratus ja kes olid süsteemse ravi või fototeraapia kandidaadid. Ligikaudu 43%-l patsientidest oli eelnev kokkupuude tavapärase süsteemse raviga või fototeraapiaga. Ligikaudu 5%-l patsientidest oli eelnev kokkupuude bioloogiliste preparaatidega.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli patsientide osakaal, kes saavutasid 12. nädalaks PGA skoori puhas (0) või minimaalne (1). Teisesed tulemusnäitajad hõlmasid PASI 75, PASI 90 ja muutust algtasemest laste dermatoloogilises elukvaliteedi indeksis (Children’s Dermatology Life Quality Index, CDLQI) 12. nädalaks. Võrreldes platseeboga näitasid ustekinumabiga ravitud patsiendid 12. nädalal kliiniliselt olulist psoriaasi paranemist ja paremat tervisega seotud elukvaliteeti (tabel 8). Kõiki patsiente jälgiti pärast uuritava ühendi manustamist efektiivsuse suhtes kuni 52 nädalat. Nende patsientide, kellel esines PGA skoor puhas (0) või minimaalne (1) 12. nädalal, osakaal oli 77,3%. Efektiivsust (määratletud kui PGA 0 või 1) täheldati juba esimesel ravi alustamisele järgnenud visiidil 4. nädalal ning patsientide osakaal, kes saavutasid PGA skoori 0 või 1, suurenes kuni 16. nädalani ja jäi siis suhteliselt stabiilseks kuni 52. nädalani. Paranemine PGA-s, PASI-s ja CDLQI-s püsis kogu 52 nädala jooksul (tabel 8).

Tabel 8 12. ja 52. nädala esmaste ja teiseste tulemusnäitajate kokkuvõte

Kaasatud patsientide arv 44 41 PGA

PGA puhas (0) või minimaalne 34 (77,3%) 31 (75,6%) (1) PGA puhas (0) 17 (38,6%) 23 (56,1%) PASI PASI 75 reageerijad 37 (84,1%) 36 (87,8%)

PASI 90 reageerijad 28 (63,6%) 29 (70,7%) PASI 100 reageerijad 15 (34,1%) 22 (53,7%) CDLQIa Ravieelselt CDLQI > 1 (N=39) (N=36) väärtusega patsiendid CDLQI 0 või 1 24 (61,5%) 21 (58,3%) a CDLQI: CDLQI on dermatoloogiline tööriist, et hinnata nahaprobleemi toimet tervisega seotud elukvaliteedile lastel. CDLQI 0 või 1 näitab, et mõju lapse elukvaliteedile puudub.

Crohni tõbi

Ustekinumabi ohutust ja efektiivsust hinnati kolmes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus mõõduka kuni raske aktiivsusega Crohni tõvega täiskasvanud patsientidel (Crohni tõve aktiivsusindeksi [CDAI, Crohn’s Disease Activity Index] skooriga vahemikus ≥ 220 kuni ≤ 450). Kliiniline arendusprogramm koosnes kahest 8 nädalat kestnud intravenoosse sissejuhatava ravi uuringust (UNITI-1 ja UNITI-2), millele järgnes 44 nädalat kestnud subkutaanne ravimi ärajätu säilitava ravi randomiseeritud uuring (IM-UNITI), mis kokkuvõttes tähendas 52 nädalat kestnud ravi.

Sissejuhatava ravi uuringutes osales 1409 patsienti (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640). Mõlema sissejuhatava ravi uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli kliinilise ravivastusega (mis määratleti kui CDAI skoori langus ≥ 100 punkti võrra) isikute osakaal 6. nädalal. Efektiivsusandmed koguti ja analüüsiti mõlema uuringu 8. nädalal. Suukaudsete kortikosteroidide, immunomodulaatorite, aminosalitsülaatide ja antibiootikumide samaaegne manustamine oli lubatud ning 75% patsientidest said jätkuvalt vähemalt ühte neist ravimitest. Mõlemas uuringus patsiendid randomiseeriti ning neile manustati 0-nädalal intravenoosselt ühekordse annusena kas ustekinumabi astmeline annus ligikaudu 6 mg/kg (vt Steqeyma 130 mg infusioonilahuse kontsentraadi ravimi omaduste kokkuvõte, tabel 1, lõik 4.2), ustekinumabi fikseeritud annus 130 mg või platseebot.

Uuringus UNITI-1 osalenud patsientidel oli esinenud varasema TNFalfa-vastase ravi talumatus või ebaõnnestumine. Ligikaudu 48%-l patsientidest oli ebaõnnestunud 1 varasem TNFalfa-vastane ravi ning 52%-l patsientidest oli ebaõnnestunud 2 või 3 varasemat TNFalfa-vastast ravi. Selles uuringus osalenutest oli saavutanud ebapiisava algse ravivastuse 29,1% patsientidest (esmaselt ravile mitte allunud), 69,4% oli ravivastuse saavutanud, kuid see kadus (sekundaarselt ravile mitte allunud) ning 36,4%-l esines TNFalfa-vastaste ravide talumatus. Uuringus UNITI-2 osalenud patsientidel oli ebaõnnestunud vähemalt üks konventsionaalne ravi, sh kortikosteroidide või immunomodulaatoritega ning nad kas ei olnud TNFalfa-vastast ravi saanud või olid saanud, kuid TNFalfa-vastane ravi ebaõnnestus (31,4%).

Nii UNITI-1 kui ka UNITI-2 uuringus oli kliinilise ravivastuse ja remissiooniga patsientide osakaal ustekinumabi rühmas suurem kui platseeborühmas (tabel 9). Ustekinumabiga ravitud patsientidel olid kliiniline ravivastus ja remissioon märkimisväärsed juba 3. ravinädalal ning seisundi paranemine jätkus kuni 8. nädalani. Nendes sissejuhatava ravi uuringutes oli efektiivsus kõrgem ning püsis paremini astmelise annuse rühmas võrreldes 130 mg annuserühmaga ning seetõttu on intravenoosseks sissejuhatuseks soovitatav kasutada astmelist annust.

Tabel 9 Kliinilise ravivastuse ja remissiooni indutseerimine uuringutes UNITI-1 ja UNITI-2

Kliiniline remissioon, 8. nädal 18 (7,3%) 52 (20,9%)a 41 (19,6%) 84 (40,2%)a Kliiniline ravivastus (100 punkti), 53 (21,5%) 84 (33,7%)b 60 (28,7%) 116 (55,5%)a

6. nädal

Kliiniline ravivastus (100 punkti), 50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)a

8. nädal

Ravivastus 70 punkti, 3. nädal 67 (27,1%) 101 (40,6%)b 66 (31,6%) 106 (50,7%)a Ravivastus 70 punkti, 6. nädal 75 (30,4%) 109 (43,8%)b 81 (38,8%) 135 (64,6%)a Kliinilise remissioonina defineeriti CDAI skoor < 150; kliinilise ravivastusena defineeriti CDAI skoori langus vähemalt 100 punkti võrra või kliinilises remissioonis püsimine Ravivastus 70 punkti tähendab CDAI skoori vähenemist vähemalt 70 punkti võrra * TNFalfa-vastase ravi ebaõnnestumine ** Konventsionaalse ravi ebaõnnestumine a p < 0,001 b p < 0,01 Säilitusravi uuringus (IM-UNITI) hinnati 388 patsienti, kes saavutasid uuringutes UNITI-1 ja UNITI-2 ustekinumabi sissejuhatava raviga 8. nädalaks 100-punktilise kliinilise ravivastuse. Patsiendid randomiseeriti subkutaanse säilitusravi rühmadesse ning neile manustati 44 nädala jooksul kas 90 mg ustekinumabi iga 8 nädala järel, 90 mg ustekinumabi iga 12 nädala järel või platseebot (soovitatav säilitusravi skeem vt lõik 4.2).

44. nädalaks oli kliinilises remissioonis ja ravivastusega patsientide osakaal ustekinumabi rühmas märkimisväärselt suurem kui platseeborühmas (vt tabel 10).

Tabel 10 Kliinilise ravivastuse ja remissiooni püsimine uuringus IM-UNITI (44. nädal; 52 nädalat pärast sissejuhatava annuse manustamist)

Kliiniline remissioon 36% 53%a 49%b Kliiniline ravivastus 44% 59%b 58%b Kortikosteroidide vaba kliiniline remissioon 30% 47%a 43%c Kliiniline remissioon patsiendirühmades:

remissioonis säilitusravi alustamisel 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78) patsiendid, kes tulid uuringust 44% (31/70) 63% (45/72)c 57% (41/72) CRD3002‡ patsiendid, kes ei ole TNFalfa-vastast 49% (25/51) 65% (34/52)c 57% (30/53) ravi saanud patsiendid, kes tulid uuringust 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57) CRD3001§ Kliinilise remissioonina defineeriti CDAI skoor < 150; kliinilise ravivastusena defineeriti CDAI skoori langus vähemalt 100 punkti võrra või kliinilises remissioonis püsimine * Platseeborühma kuulusid patsiendid, kes olid saavutanud ravivastuse ustekinumabile ning randomiseeriti säilitusravi alguses platseeborühma. † Patsiendid, kellel ustekinumabi säilitusravi alustamisel oli kliiniline ravivastus 100 punkti ‡ Patsiendid, kellel oli ebaõnnestunud konventsionaalne ravi, kuid mitte TNFalfa-vastane ravi § Patsiendid, kellel esines talumatus/ravile mitteallumine TNFalfa-ravi suhtes a p < 0,01 b p < 0,05 c nominaalselt märkimisväärne (p < 0,05) Uuringus IM-UNITI ei säilinud ustekinumabi ravivastus 29 patsiendil 129-st, kes said ravi iga 12 nädala järel. Neil lubati kohandada ustekinumabi annustamissagedust ühe korrani iga 8 nädala järel. Ravivastuse kadumisena defineeriti CDAI skoori väärtus ≥ 220 punkti ning CDAI skoori suurenemine ≥ 100 punkti võrra algväärtusega võrreldes.16 nädalat pärast annuse kohandamist oli 41,4% neist patsientidest saavutanud kliinilise remissiooni. Patsiendid, kes ei saavutanud UNITI-1 ja UNITI-2 uuringutes ustekinumabi sissejuhatava ravi järgselt 8. nädalaks kliinilist ravivastust (476 patsienti), liideti säilitusravi uuringu (IM-UNITI) randomiseerimata osaga ning said uuringusse sisenemisel 90 mg ustekinumabi subkutaanse süste.

Kaheksa nädalat hiljem oli 50,5% patsientidest saavutanud kliinilise ravivastuse ning jätkasid säilitusravi skeemiga üks kord iga 8 nädala järel; neist patsientidest, kes jätkasid säilitusannuste manustamist enamikul püsis ravivastus (68,1%) ja saabus remissioon (50,2%) 44. nädalal suhtega, mis sarnaneb patsientidele, kes olid algselt allunud ustekinumabi sissejuhatavale ravile.

131 patsiendist, kes allusid ustekinumabi sissejuhatavale ravile ja säilitusravi uuringu algul randomiseeriti platseeborühma, kaotas edaspidi ravivastuse 51 patsienti. Neile manustati subkutaanselt 90 mg ustekinumabi iga 8 nädala järel. Enamus patsientidest, kelle ravivastus kadus ning kes alustasid taas ravi ustekinumabiga, tegid seda 24 nädala jooksul pärast sissejuhatavat infusiooni. 16 nädalat pärast esimese subkutaanse ustekinumabi annuse manustamist saavutas 70,6% neist 51 patsiendist kliinilise ravivastuse ning 39,2% kliinilise remissiooni.

Uuringus IM-UNITI 44 nädalat osalenud patsiendid loeti sobivaks jätkama uuringu jätkufaasis. Uuringu jätkufaasi sisenenud ja ustekinumabiga ravi saanud 567 patsiendil püsisid kliiniline remissioon ja ravivastus üldjuhul 252. nädalani nii nendel patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud TNF- ravi kui ka nendel, kellel oli ebaõnnestunud tavapärane ravi.

Selles uuringu jätkufaasis ei tuvastatud Crohni tõvega patsientidel uusi ohutusprobleeme kuni 5 raviaasta jooksul. Endoskoopia Ühes alamuuringus hinnati endoskoopiliselt limaskesta välimust 252 patsiendil, kellel oli ravieelselt sobiv endoskoopiline haiguse aktiivsus. Esmaseks tulemusnäitajaks oli Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease (SES-CD) skoori muutus võrreldes ravieelsega. SES-CD on koondskoor, mis saadakse 5 niude-käärsoole segmendi hindamisel, võttes arvesse haavandite

olemasolu/suurust, haavandilise pinnaga limaskesta osakaalu, mis tahes muude kahjustustega limaskesta osakaalu ja ahenemiste/striktuuride olemasolu/tüüpe. 8. nädalal, pärast ühekordse sissejuhatava intravenoosse annuse saamist, oli SES-CD skoori muutus ustekinumabi rühmas (n = 155, keskmine muutus = -2,8) suurem kui platseeborühmas (n = 97, keskmine muutus = -0,7, p = 0,012). Fistulite ravivastus Ravieelselt eritist väljutavate fistulitega patsientide alarühmas (8,8%; n = 26) saavutas 12 patsienti 15- st (80%) ustekinumabi raviga 44 nädala jooksul fistulite ravivastuse (mis defineeriti kui eritist väljutavate fistulite arvu ≥ 50% vähenemine võrreldes sissejuhatava ravi uuringu algushetkega) võrreldes 5/11 (45,5%) platseebot saanud patsientidest.

Tervisega seotud elukvaliteet Tervisega seotud elukvaliteedi hindamiseks kasutati põletikulise soolehaiguse küsimustikku (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) ja SF-36 küsimustikke. Võrreldes platseeboga esines ustekinumabi saanud patsientidel 8. nädalal IBDQ üldskoori ja SF-36 Mental Component Summary Score skoori statistiliselt olulisel määral suurem ja kliiniliselt oluline paranemine nii UNITI- 1 kui ka UNITI-2 uuringus ning SF-36 Physical Component Summary Score skoori paranemine UNITI-2 uuringus. IM-UNITI uuringus ustekinumabiga ravitud patsientidel püsis selline seisundi paranemine 44. nädalani üldiselt paremini kui platseeborühmas. Tervisega seotud elukvaliteedi paranemine püsis uuringu jätkufaasis üldjuhul 252. nädalani.

Haavandiline koliit

Ustekinumabi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus täiskasvanud patsientidel, kellel oli mõõdukas kuni raske aktiivne haavandiline koliit (Mayo skoor 6 kuni 12; endoskoopia alamskoor ≥ 2). Kliiniline arendusprogramm hõlmas ühte intravenoosse sissejuhatava ravi uuringut (viidatud kui UNIFI-I) kestusega kuni 16 nädalat, millele järgnes 44-nädalane subkutaanne ravimi ärajätu säilitava ravi randomiseeritud uuring (viidatud kui UNIFI-M), mis kokkuvõttes tähendas vähemalt 52 nädalat kestnud ravi.

UNIFI-I ja UNIFI-M puhul näidatud efektiivsustulemused põhinesid endoskoopiatulemuste kesksel läbivaatusel.

UNIFI-I hõlmas 961 patsienti. Sissejuhatava ravi uuringu esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kes olid 8. nädalal kliinilises remissioonis. Patsiendid randomiseeriti 0-nädalal ja neile manustati ühekordse intravenoosse annusena kas soovitatav astmeline annus, ligikaudu 6 mg/kg (vt tabel 1, lõik 4.2), ustekinumabi fikseeritud annus 130 mg või platseebot.

Samaaegselt oli lubatud kasutada kortikosteroidide, immunomodulaatorite ja aminosalitsülaatide suukaudseid annuseid ning 90%-l patsientidest jätkati ravi vähemalt ühega neist ravimitest. Patsiendi uuringusse kaasamise tingimuseks oli ebaõnnestunud tavapärane ravi (kortikosteroidid või immunomodulaatorid) või vähemalt ühe bioloogilise ravimi kasutamine (TNFα antagonist ja/või vedolizumab). 49%-l patsientidest oli ebaõnnestunud tavapärane ravi, kuid mitte bioloogiline ravi (neist 94% ei olnud bioloogilist ravi saanud). 51%-l patsientidest oli bioloogiline ravi ebaõnnestunud või ei olnud talutav. Ligikaudu 50%-l patsientidest oli ebaõnnestunud vähemalt 1 eelnev TNFα vastane ravi (neist 48% olid esmased ravile mitteallujad) ja 17%-l patsientidest oli ebaõnnestunud vähemalt üks TNFα vastane ravi ja ravi vedolizumabiga. Uuringus UNIFI-I oli 8. nädalal kliinilises remissioonis oluliselt suurem osa ustekinumabi ravirühma patsientidest võrreldes platseeboga (tabel 11). Juba 2. nädalal, varaseimal plaanipärasel uuringuvisiidil, ning edaspidi igal visiidil ei esinenud rektaalset veritsust või oli saavutatud normaalne sooletegevuse regulaarsus suuremal osal ustekinumabravi patsientidest võrreldes platseeborühma patsientidega. Samuti täheldati juba 2. nädalal osalise Mayo skoori ja sümptomaatilise remissiooni olulisi erinevusi ustekinumabi ja platseebo puhul.

Valitud tulemusnäitajate puhul oli efektiivsus kõrgem astmelise annuse rühmas (6 mg/kg) võrreldes 130 mg annuse rühmaga, seetõttu on intravenoosse sissejuhatava ravi annusena soovitatav kasutada

astmelist annustamist.

Tabel 11 Kokkuvõte põhilistest efektiivsuse tulemusnäitajatest uuringus UNIFI-I (8. nädal) Kliiniline remissioon* 5% 16%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, kuid 9% (15/158) 19% (29/156)c mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi¥ 1% (2/161) 13% (21/166)b Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui ka ravi 0% (0/47) 10% (6/58)c vedolizumabiga Kliiniline ravivastus§ 31% 62%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, kuid 35% (56/158) 67% (104/156)b mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi¥ 27% (44/161) 57% (95/166)b Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui ka ravi 28% (13/47) 52% (30/58)c vedolizumabiga Limaskesta paranemine† 14% 27%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, kuid 21% (33/158) 33% (52/156)c mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi 7% (11/161) 21% (35/166)b Sümptomaatiline remissioon‡ 23% 45%b Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja 8% 21%b limaskesta paranemine⸸ £ Ustekinumabi infusiooni annus kehakaalupõhise annustamisskeemi alusel on täpsustatud tabelis 1. * Kliiniline remissioon on määratletud kui Mayo skoor ≤ 2 punkti, ükski individuaalne alamskoor ei ole > 1. § Kliiniline ravivastus on määratletud kui Mayo skoori vähenemine võrreldes ravieelsega ≥ 30% ja ≥ 3 punkti, kusjuures esineb kas ravieelse rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥ 1 või rektaalse veritsuse alamskoori väärtus 0 või 1. ¥ TNFα antagonist ja/või vedolizumab. † Limaskesta paranemine on määratletud kui Mayo endoskoopiline alamskoor 0 või 1. ‡ Sümptomaatiline remissioon on defineeritud kui Mayo roojamissageduse alamskoor 0 või 1 ja rektaalse veritsusse alamskoor 0. ⸸ Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja limaskesta paranemine on määratletud kui roojamissageduse alamskoor 0 või 1, rektaalse veritsuse alamskoor 0 ja endoskoopia alamskoor 0 või 1. a p < 0,001 b Nominaalselt oluline (p < 0,001) c Nominaalselt oluline (p < 0,05) Uuringus UNIFI-M hinnati 523 patsienti, kes saavutasid kliinilise ravivastuse pärast ustekinumabi ühekordset i.v. manustamist uuringus UNIFI-I. Patsiendid randomiseeriti ja neile manustati subkutaanse säilitusravi skeemi järgi kas 90 mg ustekinumabi iga 8 nädala järel, 90 mg ustekinumabi iga 12 nädala järel või platseebot 44 nädala jooksul (soovitatav annustamine säilitusravi korral: vt Steqeyma süstelahuse (viaalis) ja Steqeyma süstelahuse (süstlis) ravimi omaduste kokkuvõtted või pen-süstli ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2). 44. nädalal oli mõlemas ustekinumabi ravirühmas saavutanud kliinilise remissiooni oluliselt suurem osa patsientidest kui platseeborühmas (vt tabel 12).

Tabel 12 Kokkuvõte põhilistest efektiivsuse mõõdikutest uuringus UNIFI-M (44. nädal;

52 nädalat pärast sissejuhatava ravi annuse manustamist) Kliiniline remissioon** 24% 44% a 38% b Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane 31% (27/87) 48% (41/85)d 49% (50/102) d ravi, kuid mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline 17% (15/88) 40% (36/91) c 23% (16/70) d ravi ¥ Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui 15% (4/27) 33% (7/21)e 23% (5/22)e ka ravi vedolizumabiga Kliinilise ravivastuse püsimine 44. nädalani§ 45% 71% a 68% a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane 51% (44/87) 78% (66/85) c 77% (78/102) c ravi, kuid mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline 39% (34/88) 65% (59/91) c 56% (39/70) d ravi ¥ Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui 41% (11/27) 67% (14/21)e 50% (11/22)e ka ravi vedolizumabiga Limaskesta paranemine† 29% 51% a 44% b Kliinilise remissiooni püsimine 44. nädalani£ 38% (17/45) 58% (22/38) 65% (26/40) c Kortikosteroidivaba kliiniline remissioon€ 23% 42% a 38% b Kestev remissioon‖ 35% 57% c 48% d Sümptomaatiline remissioon‡ 45% 68% c 62% d Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja 28% 48% c 41% d limaskesta paranemine ⸸ * Pärast ravivastust i.v. ustekinumabile. ** Kliiniline remissioon on määratletud kui Mayo skoor ≤ 2 punkti, ükski individuaalne alamskoor ei ole > 1. § Kliiniline ravivastus on määratletud kui Mayo skoori vähenemine võrreldes ravieelsega ≥ 30% ja ≥ 3 punkti, kusjuures esineb kas ravieelse rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥ 1 või rektaalse veritsuse alamskoori väärtus 0 või 1. ¥ TNFα antagonist ja/või vedolizumab. † Limaskesta paranemine on määratletud kui Mayo endoskoopiline alamskoor 0 või 1. £ Kliinilise remissiooni püsimine 44. nädalani on määratletud kui 44. nädalani kliinilises remissioonis püsinud patsientide osakaal kõigist algtasemel kliinilises remissioonis olnud patsientidest. € Kortikosteroidivaba kliiniline remissioon on määratletud kui patsiendid, kes 44. nädalal olid kliinilises remissioonis ja ei saanud kortikosteroide. ‖ Kestev remissioon on määratletud kui osaline Mayo remissioon ≥ 80% kõigist visiitidest enne 44. nädalat ja osaline Mayo remissioon viimasel visiidil (44. nädalal). ‡ Sümptomaatiline remissioon on määratletud kui Mayo roojamissageduse alamskoor 0 või 1 ja rektaalse veritsuse alamskoor 0. ⸸ Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja limaskesta paranemine on määratletud kui roojamissageduse alamskoor 0 või 1, rektaalse veritsuse alamskoor 0 ja endoskoopia alamskoor 0 või 1. a p < 0,001 b p < 0,05 c Nominaalselt oluline (p < 0,001) d Nominaalselt oluline (p < 0,05) e Ei ole statistiliselt oluline Ustekinumabi kasulikku toimet kliinilisele ravivastusele, limaskesta paranemisele ja kliinilisele remissioonile täheldati sissejuhatava ravi ja säilitusravi puhul nii patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud tavapärane ravi, kuid mitte bioloogiline ravi, kui ka patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud vähemalt üks eelnev ravi TNFα antagonistiga, sh patsiendid, kes ei olnud juba algselt allunud ravile TNFα antagonistiga. Kasulikku toimet täheldati ka sissejuhatava ravi patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud vähemalt üks eelnev ravi TNFα antagonisti ja vedolizumabiga, kuid selle alarühma patsientide arv oli liiga väike, et teha selgeid järeldusi kasulikku toime kohta selles rühmas säilitusravi ajal. 16. nädalal ustekinumabi sissejuhatavale ravile ravivastuse saavutanud patsiendid Uuringus UNIFI-I ustekinumabiga ravi saanud patsientidele, kes ei saavutanud ravivastust 8. nädalaks, manustati 8. nädalal subkutaanselt 90 mg ustekinumabi (36% patsientidest). Neist patsientidest

saavutas 16. nädalaks kliinilise remissiooni 9% algselt soovitatava sissejuhatava annuse rühma randomiseeritutest ja kliinilise ravivastuse saavutas 58%. Need patsiendid, kes ei olnud saavutanud kliinilist ravivastust ustekinumabi sissejuhatavale ravile UNIFI-I uuringus 8. nädalaks, kuid saavutasid ravivastuse 16. nädalaks (157 patsienti), kaasati uuringu UNIFI-M mitterandomiseeritud osasse ja jätkasid säilitusannuste manustamist iga 8 nädala järel. 44. nädalaks oli enamus neist patsientidest (62%) säilitanud ravivastuse ja 30% olid saavutanud remissiooni.

Uuringu jätkufaas Uuringus UNIFI 44 nädalat osalenud ja selle lõpetanud patsiendid loeti sobivaks jätkama ravi uuringu jätkufaasis. Uuringu jätkufaasi sisenenud ja ustekinumabiga iga 12 või 8 nädala järel ravi saanud 400 patsiendil püsis sümptomaatiline remissioon üldjuhul 200. nädalani nii nendel patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud tavaravi (kuid mitte bioloogiline ravi) kui ka nendel, kellel oli ebaõnnestunud bioloogiline ravi, kaasa arvatud patsiendid, kellel olid ebaõnnestunud nii TNF-vastane ravi kui ka ravi vedolizumabiga. Patsientide seas, kes said 4 aastat ravi ustekinumabiga ja keda hinnati säilitusravi 200. nädalal täieliku Mayo skoori alusel, püsisid limaskesta paranemine ja kliiniline remissioon vastavalt 74,2%-l (69/93) ja 68,3%-l (41/60).

Kuni 220 nädala jooksul jälgitud 457 patsienti (1289,9 isikuaastat) hõlmanud ohutusanalüüsis oli 44. kuni 220. nädalal täheldatud ohutusprofiil võrreldav kuni 44. nädalani täheldatuga.

Selles uuringu jätkufaasis ei tuvastatud haavandilise koliidiga patsientidel uusi ohutusprobleeme kuni 4 raviaasta jooksul.

Endoskoopiline normaliseerumine Endoskoopiline normaliseerumine määratleti kui Mayo endoskoopiline alamskoor 0 ja seda täheldati juba uuringu UNIFI-I 8. nädalal. Uuringu UNIFI-M 44. nädalal oli selle saavutanud vastavalt 24% ja 29% patsientidest, kes said ravi ustekinumabiga iga 12 või 8 nädala järel, võrreldes 18% patsientidega platseeborühmas.

Histoloogiline ja histoendoskoopiline limaskesta paranemine Histoloogilist paranemist (määratletud kui neutrofiilide infiltratsioon < 5% krüptidest, puuduvad krüpti destruktsioonid, erosioonid, haavandid või granulatsioonikude) hinnati UNIFI-I uuringus 8. nädalal ja UNIFI-M uuringus 44. nädalal. 8. nädalal, pärast ühekordset intravenoosset sissejuhatava ravi annust, saavutas histoloogilise paranemise oluliselt suurem hulk patsiente soovitatava annustamise rühmas (36%) võrreldes platseeborühma patsientidega (22%). 44. nädalal püsis see toime histoloogilisele paranemisele oluliselt suuremal hulgal patsientidest iga 12 nädala järel (54%) ja iga 8 nädala järel (59%) ustekinumabi manustanud rühmades võrreldes platseeboga (33%). Histoendoskoopilise limaskesta paranemise kombineeritud tulemusnäitaja määratleti kui patsiendid, kellel esines nii limaskesta paranemine kui ka histoloogiline paranemine, hinnatuna 8. nädalal uuringus UNIFI-I ja 44. nädalal uuringus UNIFI-M. Patsientidel, kellele manustati ustekinumabi soovitatavaid annuseid, esines 8. nädalal märkimisväärne histoendoskoopiline limaskesta tulemusnäitaja paranemine ustekinumabi rühmas (18%) võrreldes platseeborühmaga (9%). 44. nädalal täheldati selle toime püsimist koos histoendoskoopilise limaskesta paranemisega märkimisväärselt rohkematel patsientidel rühmades, kus manustati ustekinumabi iga 12 nädala (39%) ja iga 8 nädala järel (46%), võrreldes platseeboga (24%).

Tervisega seotud elukvaliteet Tervisega seotud elukvaliteeti mõõdeti põletikulise soolehaiguse ankeedi (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), SF-36 ja EuroQoL-5D (EQ-5D) küsimustike abil.

UNIFI-I uuringu 8. nädalal esines ustekinumabi manustanud patsientidel oluliselt suurem ja kliiniliselt oluline paranemine IBDQ koguskooris, EQ-5D ja EQ-5D VAS tulemustes ning SF-36 vaimse komponendi koguskooris ja SF-36 füüsilise komponendi koguskooris võrreldes platseeboga. Need paranemised püsisid ustekinumabiga ravitud patsientidel uuringus UNIFI-M kuni 44. nädalani. IBDQ

ja SF-36 abil mõõdetud tervisega seotud elukvaliteedi paranemine püsis üldjuhul uuringu jätkufaasi jooksul kuni 200. nädalani. Patsientidel, kellele manustati ustekinumabi, esines oluliselt suurem paranemine töö produktiivsuses, hinnatuna üldise töövõimetuse ja langenud aktiivsuse ulatuslikuma vähenemisena WPAI-GH küsimustiku alusel, võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Hospitaliseerimised ja haavandilise koliidiga seotud kirurgilised operatsioonid Kuni uuringu UNIFI-I 8. nädalani oli haavandilise koliidi haigusega seotud hospitaliseerimiste osakaal ustekinumabi soovitatava annuse rühmas (1,6%, 5/322) oluliselt väiksem kui platseeborühmas (4,4%, 14/319) ning ustekinumabi soovitatava sissejuhatava annuse rühmas ei tehtud ühelegi patsiendile haavandilise koliidiga seotud kirurgilist operatsiooni, võrreldes platseeborühma patsientidega: 0,6% (2/319).

Kuni uuringu UNIFI-M 44. nädalani esines ustekinumabi kombineeritud rühmas oluliselt väiksemal arvul haavandilise koliidiga seotud hospitaliseerimisi (2,0%, 7/348) võrreldes platseeborühma patsientidega (5,7%, 10/175). Kuni 44. nädalani tehti haavandilise koliidiga seotud kirurgilisi protseduure ustekinumabi rühmas arvuliselt vähem (0,6%, 2/348) kui platseeborühmas (1,7%, 3/175).

Immunogeensus

Ravi ajal ustekinumabiga võivad tekkida ustekinumabivastased antikehad, mis enamasti on neutraliseerivad. Ustekinumabivastaste antikehade teke on seotud nii ustekinumabi suurenenud kliirensiga kui ka ustekinumabi efektiivsuse vähenemisega, välja arvatud Crohn’i tõvega või haavandilise koliidiga patsientidel, kellel toime vähenemist ei ole täheldatud. Puudub ilmne seos ustekinumabivastaste antikehade olemasolu ja süstekoha reaktsioonide tekke vahel.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada ustekinumabiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta Crohni tõve ja haavandilise koliidi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Crohni tõbi lastel Mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega (määratletud laste Crohni tõve aktiivsusindeksi [Paediatric Crohn’s Disease Activity Index, PCDAI] skoorina > 30) lastel läbi viidud mitmekeskuselise III faasi uuringu (UNITI-Jr) vaheanalüüsis hinnati ustekinumabi ohutust ja efektiivsust 48 lapsel kehakaaluga vähemalt 40 kg, kes said ravi 52 nädala jooksul (8 nädalat sissejuhatavat ravi ja 44 nädalat säilitusravi). Uuringusse kaasatud patsientidel oli kas ebapiisav ravivastus eelnevale bioloogilisele või tavapärasele Crohni tõve ravile või nad ei talunud seda. Uuring hõlmas avatud sissejuhatavat ravi, mille käigus manustati intravenoosselt ühekordne ligikaudu 6 mg/kg ustekinumabi annus (vt lõik 4.2), ja sellele järgnes randomiseeritud topeltpime subkutaanse säilitusravi skeem, mille jooksul manustati 90 mg ustekinumabi kas iga 8 nädala või iga 12 nädala järel. Efektiivsuse tulemused Uuringu esmane tulemusnäitaja oli kliiniline remissioon sissejuhatava ravi 8. nädalal (määratletud PCDAI skoorina ≤ 10). Kliinilise remissiooni saavutanud patsientide osakaal oli 52,1% (25/48), mis on võrreldav täiskasvanutel ustekinumabi III faasi uuringutes täheldatuga.

Kliinilist ravivastust täheldati juba nii vara kui 3. nädalal. Kliinilise ravivastusega patsientide osakaal 8. nädalal (määratletud kui PCDAI skoori vähenemine võrreldes algtasemega > 12,5 punkti võrra, kusjuures PCDAI koguskoor ei ületanud 30 punkti) oli 93,8% (45/48).

Tabelis 13 on esitatud teiseste tulemusnäitajate analüüs säilitusravi 44. nädala andmete abil.

Tabel 13 Kokkuvõte teisestest tulemusnäitajatest säilitusravi 44. nädalal Kliiniline remissioon* 43,5% (10/23) 60,0% (15/25) 52,1% (25/48) Kortikosteroididevaba kliiniline 43,5% (10/23) 60,0% (15/25) 52,1% (25/48) remissioon§ Kliiniline remissioon patsientidel, 64,3% (9/14) 54,5% (6/11) 60,0% (15/25) kes olid kliinilises remissioonis sissejuhatava ravi 8. nädalal* Kliiniline ravivastus† 52,2% (12/23) 60,0% (15/25) 56,3% (27/48) Endoskoopiline ravivastus£ 22,7% (5/22) 28,0% (7/25) 25,5% (12/47) * Kliinilist remissiooni määratleti PCDAI skoorina ≤ 10 punkti. § Kortikosteroididevaba remissiooni määratleti PCDAI skoorina ≤ 10 punkti, kusjuures patsient ei olnud saanud kortikosteroide vähemalt 90 päeva jooksul enne säilitusravi 44. nädalat. † Kliinilist ravivastust määratleti kui PCDAI skoori vähenemist algtasemest ≥ 12,5 punkti võrra, kusjuures PCDAI koguskoor ei olnud üle 30. £ Endoskoopilist ravivastust määratleti kui SES-CD skoori ≥ 50% vähenemist või SES-CD skoori ≤ 2 patsientidel, kelle algtaseme SES-CD skoor oli ≥ 3. Annustamissageduse kohandamine Patsiendid, kellel pärast säilitusraviskeemiga alustamist oli tekkinud ravivastuse kadumine (loss of response, LOR) PCDAI skoori alusel, vastasid annuse kohandamise nõuetele. Patsiendid viidi üle kas iga 12 nädala järel manustamiselt iga 8 nädala järel manustamisele või jätkasid oma ravi iga 8 nädala järel (simuleeritud kohandamine). 2 patsiendi annust kohandati, viies nad üle lühemale annustamisintervallile. Nende patsientide puhul saavutati kliiniline remissioon 100% (2/2) patsientidest 8 nädalat pärast annuse kohandamist. Sissejuhatava annustamisskeemi ja mõlema säilitusannuse skeemi ohutusprofiilid vähemalt 40 kg kaaluvate laste populatsioonis on võrreldavad sellega, mis tuvastati Crohni tõvega täiskasvanute populatsioonis (vt lõik 4.8).

Põletiku biomarkerid seerumis ja roojas Säilitusravi 44. nädalal olid keskmised muutused võrreldes algtasemega C-reaktiivse valgu (CRV) ja rooja kalprotektiini kontsentratsioonide puhul vastavalt -11,17 mg/l (24,159) ja -538,2 mg/kg (1271,33).

Tervisega seotud elukvaliteet Pärast 52. nädalat täheldati IMPACT-III koguskooride ja kõigi alamskooride (soolesümptomid, kurnatuse süsteemsed sümptomid ja heaolu) kliiniliselt olulist paranemist.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Tervetel isikutel oli mediaanne aeg, mis kulus maksimaalse seerumikontsentratsiooni (tmax) saavutamiseks pärast ühekordse 90 mg annuse nahaalust manustamist, 8,5 ööpäeva. Pärast ustekinumabi ühekordse 45 mg või 90 mg nahaaluse annuse manustamist olid tmax-i väärtuste mediaanid psoriaasiga patsientidel sarnased tervetel vabatahtlikel täheldatutega.

Pärast ühekordset nahaalust manustamist oli ustekinumabi absoluutne biosaadavus psoriaasiga patsientidel hinnanguliselt 57,2%.

Jaotumine

Pärast ravimi ühekordset veenisisest manustamist oli psoriaasiga patsientidel lõppfaasi ajal jaotusruumala mediaan (Vz) vahemikus 57 kuni 83 ml/kg. Biotransformatsioon

Ustekinumabi täpne metaboolne rada ei ole teada.

Eritumine

Pärast ravimi ühekordset veenisisest manustamist oli psoriaasiga patsientidel süsteemse kliirensi (CL) mediaan vahemikus 1,99 kuni 2,34 ml/ööpäevas/kg. Ustekinumabi poolväärtusaja mediaan (t ) oli psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsientidel ligikaudu 3 nädalat, jäädes kõigi psoriaasi ja psoriaatilise artriidi uuringute lõikes vahemikku 15 kuni 32 ööpäeva. Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis olid näiv kliirens (CL/F) ja näiv jaotusruumala (V/F) psoriaasiga patsientidel vastavalt 0,465 l/ööpäevas ja 15,7 l. Sugu ustekinumabi näivat kliirensit ei mõjutanud. Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis näidati, et patsientidel, kellel tekkisid ustekinumabi suhtes antikehad, on tendents ustekinumabi suuremale kliirensile. Lineaarsus

Ustekinumabi süsteemne ekspositsioon (Cmax ja AUC) suurenes psoriaasiga patsientidel enam-vähem annusest sõltuvalt pärast ühekordset veenisisest manustamist annusevahemikus 0,09 mg/kg kuni 4,5 mg/kg või pärast ühekordset nahaalust manustamist annusevahemikus ligikaudu 24 mg kuni 240 mg.

Ühekordne annus versus mitmekordsed annused

Ustekinumabi seerumikontsentratsiooni-aja profiilid olid pärast ühekordset või mitmekordset nahaalust manustamist üldiselt ennustatavad. Psoriaasiga patsientidel saavutati ustekinumabi seerumi tasakaalukontsentratsioon 28. nädalaks pärast esialgse nahaaluse annuse manustamist nädalatel 0 ja 4, millele järgnesid annustamised iga 12 nädala järel. Tasakaalukontsentratsiooni mediaan jäi vahemikku 0,21 μg/ml kuni 0,26 μg/ml (45 mg) ja 0,47 μg/ml kuni 0,49 μg/ml (90 mg). Kui ustekinumabi manustati nahaalusi iga 12 nädala järel, ei täheldatud aja jooksul mingit seerumikontsentratsiooni kumuleerumist.

Pärast intravenoosset annust ligikaudu 6 mg/kg manustati Crohni tõvega ja haavandilise koliidiga patsientidele alates 8. nädalast ustekinumabi 90 mg subkutaanseid säilitusannuseid iga 8 või 12 nädala järel. Ustekinumabi tasakaalukontsentratsioon oli saabunud teise säilitusannuse manustamise ajaks. Crohni tõvega patsientidel jäi tasakaalukontsentratsioonide minimaalsete väärtuste mediaan vahemikku 1,97 mikrogrammi/ml kuni 2,24 mikrogrammi/ml (ustekinumabi manustamisel iga 8 nädala järel) või 0,61 mikrogrammi/ml kuni 0,76 mikrogrammi/ml (ustekinumabi manustamisel iga 12 nädala järel). Haavandilise koliidiga patsientidel jäi tasakaalukontsentratsioonide minimaalsete väärtuste mediaan vahemikku 2,69 mikrogrammi/ml kuni 3,09 mikrogrammi/ml või 0,92 mikrogrammi/ml kuni 1,19 mikrogrammi/ml 90 mg ustekinumabi manustamisel vastavalt iga 8 nädala või iga 12 nädala järel. Ustekinumabi tasakaalukontsentratsiooni minimaalne tase pärast 90 mg ustekinumabi manustamist iga 8 nädala järel seostus kõrgema kliinilise remissiooni määraga võrreldes ustekinumabi tasakaalukontsentratsiooni minimaalse tasemega pärast 90 mg manustamist iga 12 nädala järel. Kehakaalu mõju farmakokineetikale

Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis, kasutades andmeid psoriaasiga patsientidelt, leiti, et kõige olulisem ustekinumabi kliirensi mõjutaja on kehamass. Patsientidel, kelle kehamass oli 100 kg, oli CL/F mediaan ligikaudu 55% võrra suurem kui patsientidel, kelle kehamass oli ≤ 100 kg. Patsientidel, kelle kehamass oli > 100 kg, oli V/F mediaan ligikaudu 37% võrra suurem kui patsientidel, kelle kehamass oli ≤ 100 kg. Suurema kehakaaluga patsientidel (> 100 kg) oli

ustekinumabi seerumikontsentratsiooni mediaan 90 mg annuse grupis võrreldav väiksema kehakaaluga (≤ 100 kg) patsientidel 45 mg annuse grupis täheldatud kontsentratsiooniga. Sarnased tulemused saadi kinnitavast populatsiooni farmakokineetilisest analüüsist, milles kasutati psoriaatilise artriidiga patsientide andmeid. Annustamisintervallide kohandamine

Põhinedes Crohni tõvega ja haavandilise koliidiga patsientidelt kogutud andmetel ja populatsiooni FK analüüsil, esinesid randomiseeritud isikutel, kellel kadus ravivastus, ajateljel ustekinumabi väiksemad kontsentratsioonid võrreldes patsientidega, kellel ravivastus ei kadunud. Cronhi tõve korral seostus annuse kohandamine 90 mg-lt iga 12 nädala järel 90 mg-ni iga 8 nädala järel ustekinumabi minimaalsete kontsentratsioonide suurenemisega seerumis ning kaasneva efektiivsuse suurenemisega. Haavandilise koliidi puhul näidati populatsiooni farmakokineetika põhise simulatsiooniga, et kohandades annust 90 mg-lt iga 12 nädala järel 90 mg-ni iga 8 nädala järel, võib tulemusena oodata ustekinumabi tasakaaluseisundi minimaalsete kontsentratsioonide 3-kordset suurenemist. Lisaks sellele näitavad kliinilise uuringu andmed haavandilise koliidiga patsientidelt, et on tõendatud ekspositsiooni-ravivastuse positiivne seos minimaalsete kontsentratsioonide ja kliinilise remissiooni ning limaskesta paranemise vahel.

Patsientide erirühmad

Puuduvad farmakokineetilised andmed neeru- või maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta. Eakatel patsientidel ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud.

Ustekinumabi farmakokineetika oli psoriaasiga ja haavandilise koliidiga Aasia ja mitte-Aasia päritoluga patsientidel üldiselt võrreldav.

Ustekinumabi kliirensi erinevusi Crohn’i tõvega ja haavandilise koliidiga patsientidel mõjutasid kehakaal, albumiini tase seerumis, sugu ja ustekinumabivastaste antikehade staatus, kusjuures kehakaal oli peamiseks jaotusruumala mõjutanud kaasmuutujaks. Lisaks sellele mõjutasid Crohni tõve puhul kliirensi erinevusi C-reaktiivne valk, TNF antagonistravi ebaõnnestumise staatus ja rass (Aasia ja mitte-Aasia päritolu). Nende kaasmuutujate mõju vastavatele FK parameetritele oli ±20% piires tüüpilistest või referentsväärtustest, seega ei ole nende kaasmuutujate puhul annuse kohandamine õigustatud. Immunomodulaatorite samaaegne kasutamine ei mõjutanud oluliselt ustekinumabi jaotumist.

Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis ei leitud tõendeid selle kohta, et tubaka või alkoholi tarvitamine ustekinumabi farmakokineetikat mõjutaks. Ustekinumabi biosaadavus pärast manustamist süstla või pen-süstliga oli võrreldav.

Seerumi ustekinumabi kontsentratsioonid 6…17-aastastel psoriaasiga lastel, keda raviti kehakaalul põhineva soovitatud annusega, olid üldiselt võrreldavad täiskasvanute annusega ravitud täiskasvanute omadega, samas kui seerumi ustekinumabi kontsentratsioonid psoriaasiga 12...17-aastastel lastel (CADMUS), keda raviti kehakaalul põhineva poole soovitatud annusega, olid üldiselt väiksemad kui täiskasvanutel.

Seerumi tasakaalukontsentratsioonid Crohni tõvega lastel kehakaaluga vähemalt 40 kg olid võrreldavad Crohni tõvega täiskasvanute rühmal täheldatuga.

CYP450 ensüümide regulatsioon

Inimese maksarakkudega läbi viidud in vitro uuringus hinnati IL-12 ja IL-23 toimeid CYP450 ensüümide regulatsioonile. Uuringu tulemustest selgus, et IL-12 ja/või IL-23 (kontsentratsioonis 10 ng/ml) ei mõjutanud inimese CYP450 ensüümide (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 või 3A4, vt lõik 4.5) aktiivsust.

Et hinnata ustekinumabi mõju tsütokroom P450 ensüümide aktiivsusele pärast sissejuhatava annuse ja säilitusannuste manustamist aktiivse Crohni tõvega patsientidele (n = 18), viidi läbi I faasi avatud ravimikoostoimeuuring (uuring CNTO1275CRD1003). Crohni tõvega patsientidele samaaegselt manustatud ustekinumabi heaks kiidetud soovitatavate annuste puhul ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi kofeiini (CYP1A2 substraat), varfariini (CYP2C9 substraat), omeprasooli (CYP2C19 substraat), dekstrometorfaani (CYP2D6 substraat) ega midasolaami (CYP3A substraat) kontsentratsioonides (vt lõik 4.5).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele (nt organtoksilisust). Cynomolgus-ahvidel läbiviidud arengu ja reproduktsioonitoksilisuse uuringutes mingeid toimeid isaste viljakusele, sünnidefekte ega arengutoksilisust ei täheldatud. Kui analoogset antikeha IL-12/23 suhtes kasutati hiirtel, ei täheldatud toimeid emaste viljakusnäitajatele.

Annused, mida kasutati loomkatsetes, olid ligikaudu kuni 45 korda suuremad kui kõige suuremad annused, mida manustatakse psoriaasiga patsientidele ja need andsid ahvidel maksimaalse plasmakontsentratsiooni, mis oli rohkem kui 100 korda suurem inimestel täheldatust.

Kartsinogeensuse uuringuid ustekinumabil läbi ei viidud, kuna puuduvad sobivad mudelid antikeha jaoks, millel on ristuv reaktiivsus näriliste IL-12/23 p40-ga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiin Histidiinmonovesinikkloriidmonohüdraat Polüsorbaat 80 (E433) Sahharoos Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Steqeyma 45 mg süstelahus 2 aastat

Üksikuid viaale võib hoida toatemperatuuril kuni 30 °C maksimaalselt ühe kuni 15-päevase perioodi jooksul originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Väliskarbile kirjutada selleks ette nähtud kohta kuupäev, millal viaal võeti esmakordselt külmkapist välja, ning hävitamise kuupäev. Hävitamise kuupäev ei tohi olla hilisem kui karbile trükitud kõlblikkusaeg. Kui viaali on hoitud toatemperatuuril (kuni 30 °C), ei tohi seda enam külmkappi tagasi panna. Viaal tuleb hävitada, kui seda ei ole kasutatud 15-päevase toatemperatuuril hoidmise jooksul või kõlblikkusaja saabumiseks, sõltuvalt sellest, kumb neist on varasem.

Steqeyma 45 mg süstelahus süstlis 4 aastat

Steqeyma 90mg süstelahus süstlis 4 aastat

Üksikuid süstleid võib hoida toatemperatuuril kuni 25 °C maksimaalselt ühe kuni 31-päevase perioodi jooksul originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Väliskarbile kirjutada selleks ette nähtud kohta kuupäev, millal süstel võeti esmakordselt külmkapist välja. Ravimi võib külmkappi tagasi panna üks kord mis tahes ajal enne 31-päevase toatemperatuuril hoidmise perioodi lõppu ja hoida seal kuni kõlblikkusaja lõpuni. Süstel tuleb hävitada, kui seda ei ole kasutatud 31-päevase toatemperatuuril hoidmise jooksul või kõlblikkusaja saabumiseks, sõltuvalt sellest, kumb neist on varasem.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaal või süstel välispakendis, valguse eest kaitstult. Vajadusel võib üksikuid süstleid hoida toatemperatuuril kuni 25 °C, ja vajadusel võib üksikuid viaale hoida toatemperatuuril kuni 30 °C (vt lõik 6.3).

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Steqeyma 45 mg süstelahus

0,5 ml lahust I tüüpi klaasist 3 ml viaalis, mis on suletud kaetud butüülkummist korgiga.

Steqeyma 45 mg süstelahus süstlis

0,5 ml lahust I tüüpi klaasist 1 ml süstlis, millele on kinnitatud hüpodermiline roostevabast terasest nõel ja nõelakate valmistatud kas painduvast stüreenbutadieenkummist või elastomeersest nõelakattest, mis on kaetud jäiga polüpropüleenist kaitsekattega. Süstlile on paigaldatud turvakaitse, mis nõela pärast annuse manustamist automaatselt varjab.

Steqeyma 90 mg süstelahus süstlis

1 ml lahust I tüüpi klaasist 1 ml süstlis, millele on kinnitatud hüpodermiline roostevabast terasest nõel ja nõelakate valmistatud kas painduvast stüreenbutadieenkummist või elastomeersest nõelakattest, mis on kaetud jäiga polüpropüleenist kaitsekattega. Süstlile on paigaldatud turvakaitse, mis nõela pärast annuse manustamist automaatselt varjab.

Steqeyma on saadaval pakendites, milles on 1 viaal või pakendites, milles on 1 süstel.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahust Steqeyma viaalis või süstlis ei tohi loksutada. Lahust tuleb enne nahaalust manustamist osakeste ja värvuse muutuse suhtes visuaalselt hinnata. Lahus on selge kuni kergelt opalestseeruv, värvitu kuni kahvatukollane ning võib sisaldada mõningaid väikesi poolläbipaistvaid või valgeid valguosakesi. Selline välimus ei ole valgulahuste puhul ebaharilik. Ravimit ei tohi kasutada, kui lahus on teistsugust värvi või hägune või kui lahuses leidub osakesi. Enne manustamist tuleb Steqeyma’l lasta seista kuni toatemperatuurini (ligikaudu pool tundi). Detailne kasutusjuhend on toodud pakendi infolehes. Steqeyma ei sisalda säilitusaineid; seetõttu ei tohi viaali või süstlasse jäänud kasutamata ravimit kasutada. Steqeyma tarnitakse steriilses ühekordseks kasutamiseks mõeldud viaalis või ühekordseks kasutamiseks mõeldud süstlis. Süstalt/süstlit, nõela ja viaali ei tohi uuesti kasutada. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

Üheannuselise viaaliga on soovitatav kasutada 1 ml süstalt koos nõelaga, mille suurus on 27 G, ½ tolli (13 mm).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungari

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Steqeyma, 45 mg süstelahus

EU/1/24/1844/004

Steqeyma, 45 mg süstelahus süstlis

EU/1/24/1844/001

Steqeyma, 90 mg süstelahus süstlis

EU/1/24/1844/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. august 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Steqeyma 45 mg süstelahus pen-süstlis Steqeyma 90 mg süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Steqeyma 45 mg süstelahus pen-süstlis

Üks pen-süstel sisaldab 45 mg ustekinumabi (ustekinumabum) 0,5 ml lahuses.

Steqeyma 90 mg süstelahus pen-süstlis

Üks pen-süstel sisaldab 90 mg ustekinumabi (ustekinumabum) 1 ml lahuses.

Ustekinumab on täielikult inimese IgG1κ monoklonaalne antikeha, mis on suunatud interleukiin (IL)- 12/23 vastu ning toodetud hiina hamstri munasarja (CHO) rakuliinis, kasutades rekombinantse DNA tehnoloogiat.

Teadaoleva toimega abiained;

Steqeyma sisaldab 0,04 mg (90 mg/1,0 ml) või 0,02 mg (45 mg/0,5 ml) polüsorbaat 80 (E433) ühes annuseühikus, mis vastab 0,04 mg/ml.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Steqeyma 45 mg süstelahus pen-süstlis

Süstelahus.

Steqeyma 90 mg süstelahus pen-süstlis

Süstelahus.

Selge kuni kergelt opalestseeruv, värvitu kuni kahvatukollane lahus, mille pH on 5,7 ±0,2. Lahuse osmolaalsus on 275 – 355 mmol/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Naastuline psoriaas

Steqeyma on näidustatud mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi raviks täiskasvanutel, kellel teised süsteemsed raviviisid ei anna ravivastust või esineb vastunäidustusi või talumatust teiste süsteemsete raviviiside suhtes, sh tsüklosporiin, metotreksaat või PUVA-ravi (psoraleen ja ultraviolett-A) (vt lõik 5.1).

Psoriaatiline artriit Steqeyma monoteraapia või kombinatsioonis metrotreksaadiga on näidustatud aktiivse psoriaatilise artriidi raviks täiskasvanud patsientidele, kui vastus eelnevale ravile mittebioloogiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega ei ole olnud piisav (vt lõik 5.1).

Crohni tõbi

Steqeyma on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või TNFalfa antagonistile on olnud ebapiisav, kadunud või kes nimetatud raviviise ei talu.

Haavandiline koliit

Steqeyma on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või bioloogilisele ravile on olnud ebapiisav, kadunud või kes nimetatud raviviise ei talu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Steqeyma’ga ravi tohib läbi viia nende arstide järelevalve all ja juhendamisel, kellel on kogemusi selliste seisundite diagnoosimises ja ravis, mille raviks Steqeyma on näidustatud.

Annustamine

Naastuline psoriaas

Subkutaanselt manustatav Steqeyma algannus on 45 mg, millele järgneb 45 mg annus 4 nädalat hiljem ja seejärel iga 12 nädala järel.

Patsientide puhul, kes ei ole ravile reageerinud ka pärast 28-nädalast ravi, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Patsiendid kehakaaluga > 100 kg Patsientidele, kes kaaluvad üle 100 kg, manustatakse nahaalusi 90 mg algannus, millele järgneb 90 mg annus 4 nädalat hiljem ja seejärel iga 12 nädala järel. Neil patsientidel oli efektiivne ka 45 mg annus. Siiski oli 90 mg annus veelgi tõhusam (vt lõik 5.1, tabel 4). Psoriaatiline artriit

Subkutaanselt manustatav Steqeyma algannus on 45 mg, millele järgneb 45 mg annus 4 nädalat hiljem ja seejärel iga 12 nädala järel. Üle 100 kg kehakaaluga patsientidel võib teise võimalusena kasutada annust 90 mg.

Patsientidel, kellel ei ole tekkinud ravivastust kuni 28-nädalase raviga, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Eakad (≥ 65-aastased) Annuse kohandamine eakatel patsientidel ei ole vajalik (vt lõik 4.4).

Neeru- ja maksakahjustus Neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole ustekinumabi kasutamist uuritud. Seetõttu ei saa mingeid annustamissoovitusi anda.

Lapsed Ustekinumabi ohutus ja efektiivsus alla 6-aastastel psoriaasiga lastel ja alla 18-aastastel psoriaatilise artriidiga lastel ei ole veel tõestatud. Pen-süstli ravimvormi ei ole laste vanuserühmas uuritud ja seda

ei ole soovitatav lastel kasutada. Annustamise ja manustamisviisi kohta psoriaasiga 6-aastastel ja vanematel lastel vt süstelahuse süstlis ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2 Crohni tõbi ja haavandiline koliit

Raviskeemi alusel manustatakse Steqeyma esimene annus intravenoosselt. Teave intravenoosse annustamisskeemi alusel manustamise kohta: vt Steqeyma 130 mg infusioonilahuse kontsentraadi ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2.

Esimene Steqeyma 90 mg subkutaanne annus manustatakse 8 nädalat pärast intravenoosse annuse manustamist. Seejärel on soovitatav jätkata annustamist iga 12 nädala järel.

Patsiendid, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust 8 nädalat pärast esimest subkutaanset annust, võivad sel ajal saada teise subkutaanse annuse (vt lõik 5.1).

Patsientide puhul, kellel kaob ravivastus iga 12 nädala järel manustamisel, võib olla kasu annustamisintervallide lühendamisest 8 nädalani (vt lõik 5.1, lõik 5.2).

Edaspidi võib patsientide ravi sõltuvalt kliinilisest hinnangust jätkuda kas iga 8 nädala järel või iga 12 nädala järel (vt lõik 5.1).

Patsientide puhul, kellel 16 nädalat pärast i.v. sissejuhatava ravi annust või 16 nädalat pärast 8- nädalaste annustamisintervallidega säilitusannustele üleminekut ei ole saavutatud ühtki tõendit terapeutilisest kasust, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Steqeyma’ga ravi ajal võib jätkata immunomodulaatorite ja/või kortikosteroidide kasutamist. Patsientidel, kes saavutavad Steqeyma’ga ravivastuse, võib vastavalt ravistandarditele kortikosteroidravi vähendada või ära jätta.

Crohni tõve või haavandilise koliidi puhul on pärast ravi katkestamist ravi jätkamine subkutaansete annustega iga 8 nädala järel ohutu ja efektiivne.

Eakad (≥ 65-aastased) Annuse kohandamine eakatel patsientidel ei ole vajalik (vt lõik 4.4).

Neeru- ja maksakahjustus Selles patsiendirühmas ei ole ustekinumabi kasutamist uuritud. Seetõttu ei saa mingeid annustamissoovitusi anda. Lapsed Steqeyma ohutus ja efektiivsus Crohni tõvega lastel kehakaaluga alla 40 kg või haavandilise koliidiga alla 18-aastastel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad. Pen-süstli ravimvormi ei ole laste vanuserühmas uuritud ja seda ei ole soovitatav lastel kasutada. Teave annustamise ja manustamisviisi kohta Crohni tõvega lastel kehakaaluga vähemalt 40 kg: vt infusioonilahuse kontsentraadi ja süstelahuse süstlis ravimi omaduste kokkuvõtted, lõik 4.2.

Manustamisviis

Steqeyma 45 mg ja 90 mg pen-süstlid on mõeldud ainult nahaaluseks süsteks. Võimalusel tuleb süstekohana vältida psoriaatilisi nahapiirkondi.

Pärast vastava nahaaluse süstimistehnika koolituse läbimist võivad patsiendid ise või nende hooldajad Steqeyma’t süstida, kui arst leiab, et see on sobilik. Arst peab siiski tagama asjakohase patsientide jälgimise. Patsiendile või hooldajale tuleb öelda, et ta süstiks määratud Steqeyma koguse vastavalt pakendi infolehes toodud juhistele. Üldised manustamisjuhised on toodud pakendi infolehes.

Täiendavad juhised valmistamiseks ja erihoiatused ravimi käsitlemiseks vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Kliiniliselt oluline, aktiivne infektsioon (nt aktiivne tuberkuloos; vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Infektsioonid

Ustekinumabil on potentsiaal suurendada infektsioonide riski ja reaktiveerida latentseid infektsioone. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgses jälgimisuuringus psoriaasiga patsientidel on ustekinumabi saanutel täheldatud raskeid bakteriaalseid, seen- ja viirusinfektsioone (vt lõik 4.8).

Ustekinumabiga ravitud patsientidel on teatatud oportunistlikest infektsioonidest, sh tuberkuloosi reaktivatsioonist, teistest oportunistlikest bakteriaalsetest infektsioonidest (sh atüüpiline mükobakteriaalne infektsioon, listeria meningiit, legionella pneumoonia ja nokardioos), oportunistlikest seeninfektsioonidest, oportunistlikest viirusinfektsioonidest (sh herpes simplex 2 põhjustatud entsefaliit) ja parasiitide infektsioonidest (sh silma toksoplasmoos).

Ettevaatlik tuleb olla, kui kaalutakse Steqeyma manustamist kroonilise infektsiooniga patsientidele või patsientidele, kelle anamneesis esineb taastuvaid infektsioone (vt lõik 4.3).

Enne Steqeyma’ga ravi alustamist tuleb patsiente hinnata tuberkuloosi infektsiooni suhtes. Steqeyma’t ei tohi manustada aktiivse tuberkuloosiga patsientidele (vt lõik 4.3). Latentse tuberkuloosi raviga tuleb alustada enne Steqeyma manustamist. Enne Steqeyma’ga ravi alustamist tuleb tuberkuloosivastast ravi kaaluda ka patsientidel, kellel on esinenud latentne või aktiivne tuberkuloos ja kelle adekvaatset ravi kulgu ei ole võimalik kinnitada. Steqeyma’t saavaid patsiente tuleb ravi ajal ja pärast seda hoolikalt jälgida aktiivse tuberkuloosi nähtude ja sümptomite suhtes.

Patsientidele tuleb öelda, et nad otsiksid meditsiinilist abi, kui ilmnevad infektsioonile viitavad nähud või sümptomid. Kui patsiendil tekib raske infektsioon, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja Steqeyma’t ei tohi infektsiooni taandumiseni manustada. Pahaloomulised kasvajad

Immunosupressantidel nagu ustekinumab on potentsiaal suurendada pahaloomuliste kasvajate riski. Mõnel patsiendil, kes sai ustekinumabi kliinilistes uuringutes, ja turuletulekujärgses jälgimisuuringus psoriaasiga patsientidel, tekkisid nii pahaloomulised nahakasvajad kui nahaga mitte seotud pahaloomulised kasvajad (vt lõik 4.8). Psoriaasiga patsientidel, kes on oma haiguse kestel saanud ravi teiste bioloogiliste ravimitega, võib olla suurem risk pahaloomuliste kasvajate tekkeks.

Ei ole läbi viidud uuringuid, kus patsientidel esines anamneesis pahaloomulisi kasvajaid või kus patsiendid jätkasid ravi vaatamata sellele, et neil tekkis ustekinumabiga ravi ajal pahaloomuline kasvaja. Seetõttu tuleb Steqeyma manustamisel nendele patsientidele olla ettevaatlik.

Kõiki patsiente, eriti üle 60-aastaseid, kellel on anamneesis pikaaegne ravi immunosupressandiga või PUVA-ravi, tuleb jälgida nahavähi tekke suhtes (vt lõik 4.8).

Süsteemsed ja respiratoorsed ülitundlikkusreaktsioonid

Süsteemsed reaktsioonid Turuletulekujärgselt on teatatud rasketest ülitundlikkusreaktsioonidest, mõnel juhul mitu päeva pärast ravi. Tekkinud on anafülaksia ja angioödeem. Anafülaktilise või ükskõik millise raske ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel tuleb rakendada sobivat ravi ja Steqeyma kasutamine katkestada (vt lõik 4.8). Respiratoorsed reaktsioonid Ustekinumabi turuletulekujärgselkasutamisel on teatatud allergilise alveoliidi, eosinofiilse pneumoonia ja mitteinfektsioosse organiseeruva pneumoonia juhtudest. Kliinilisteks ilminguteks olid köha, düspnoe ja interstitsiaalsed infiltraadid, mis tekkisid pärast ühe kuni kolme annuse manustamist. Tõsiste tagajärgede hulka kuulusid hingamispuudulikkus ja pikenenud haiglaravi. Teatati seisundi paranemisest pärast ustekinumabi manustamise lõpetamist ning mõnedel juhtudel ka kortikosteroidide manustamisest. Kui infektsioon on välistatud ja diagnoos on kinnitatud, tuleb lõpetada ustekinumabi manustamine ja alustada sobivat ravi (vt lõik 4.8).

Kardiovaskulaarsed juhud

Psoriaasiga patsientidel, kes said ustekinumabi turuletulekujärgses jälgimisuuringus, on täheldatud kardiovaskulaarseid juhtusid, sh müokardiinfarkt ja tserebrovaskulaarsed juhud. Ravi ajal Steqeymaga tuleb regulaarselt hinnata kardiovaskulaarsete haiguste riskitegureid.

Vaktsineerimine

Bakterite või viiruste elusvaktsiine (nt Bacillus Calmette-Guerin’i – BCG) ei soovitata koos Steqeyma’ga kasutada. Patsientidel, kellele on hiljuti manustatud bakterite või viiruste elusvaktsiine, ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Puuduvad andmed infektsiooni sekundaarsest transmissioonist elusvaktsiinide mõjul ustekinumabi saavatel patsientidel. Enne bakterite või viiruste elusvaktsiini manustamist tuleb ravi Steqeyma’ga pärast viimase annuse manustamist vähemalt 15 nädalaks peatada ja ravimit võib uuesti kasutama hakata alles 2 nädalat pärast vaktsineerimist. Arstid peavad enne vaktsiini määramist lugema vastava vaktsiini ravimi omaduste kokkuvõtet, et saada täiendavat infot ja juhiseid immunosupressantide kasutamise kohta pärast vaktsineerimist.

Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine imikutele, kes on üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud, ei ole soovitatav kaheteistkümne kuu jooksul pärast sündi või seni, kuni ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole enam tuvastatav (vt lõigud 4.5 ja 4.6). Kui konkreetse imiku puhul on kliiniline kasu selge, võib kaaluda elusvaktsiini manustamist varasemal ajahetkel tingimusel, et ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav. Patsiendid, kes saavad Steqeyma’t, võivad samaaegselt saada inaktiveeritud või surmatud vaktsiini.

Pikaajaline ravi ustekinumabiga ei suru maha humoraalset immuunvastust pneumokoki polüsahhariidide ega teetanuse vaktsiinide vastu (vt lõik 5.1).

Samaaegne immunosupressiivne ravi

Ustekinumabi tõhusust ja ohutust ei ole psoriaasi uuringutes hinnatud, kui samaaegselt kasutatakse teisi immunosupressante, sh bioloogilisi preparaate või fototeraapiat. Psoriaatilise artriidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne metrotreksaadi (MTX) kasutamine ustekinumabi ohutust ja efektiivsust. Crohni tõve ja haavandilise koliidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne ravi immunosupressantide või kortikosteroididega ustekinumabi ohutust ja efektiivsust. Teiste immunosupressantide ja Steqeyma samaaegsel kasutamisel või üleminekul mõne teise bioloogilise immunosupressandi kasutamiselt tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Immunoteraapia

Ustekinumabi ei ole hinnatud patsientidel, kellel on läbi viidud allergia immunoteraapia. Ei ole teada, kas ustekinumab võib mõjutada allergia immunoteraapiat. Rasked nahareaktsioonid

Psoriaasiga patsientidel on pärast ravi ustekinumabiga teatatud eksfoliatiivsest dermatiidist (vt lõik 4.8). Naastulise psoriaasiga patsientidel võib haiguse loomuliku kulu käigus tekkida erütrodermiline psoriaas, mille sümptomid on eristamatud eksfoliatiivsest dermatiidist. Patsientide psoriaasi jälgimisel peavad arstid olema valvsad erütrodermilise psoriaasi ja eksfoliatiivse dermatiidi sümptomite suhtes. Kui need sümptomid tekivad, tuleb alustada asjakohast ravi. Kui kahtlustatakse ravimreaktsiooni, tuleb ravi Steqeyma’ga lõpetada.

Luupusega seotud seisundid

Ustekinumabiga ravitud patsientidel on teatatud luupusega seotud seisundite, sh kutaanse erütematoosse luupuse ja luupusesarnase sündroomi, juhtudest. Kui tekivad nahakahjustused, eriti päikese eest kaitsmata piirkondades või kui nendega kaasneb artralgia, peab patsient kohe pöörduma arstile. Kui luupusega seotud seisundi diagnoos leiab kinnitust, tuleb ravi ustekinumabiga lõpetada ja alustada sobivat ravi.

Patsientide erirühmad

Eakad (≥ 65-aastased) Kinnitatud näidustuste kliinilistes uuringutes ei täheldatud 65-aastastel ja vanematel ustekinumabi saavatel patsientidel erinevusi efektiivsuses või ohutuses võrreldes nooremate patsientidega, kuid 65- aastaste ja vanemate patsientide arv ei olnud piisav, et hinnata nende ravivastust võrreldes nooremate patsientidega. Kuna eakate patsientide populatsioonis on infektsioonide esinemissagedus üldiselt suurem, tuleb eakate ravis kasutada ravimit ettevaatusega.

Polüsorbaat 80

Steqeyma sisaldab 0,04 mg (90 mg/1,0 ml) või 0,02 mg (45 mg/0,5 ml) polüsorbaat 80 (E433) ühes annuseühikus, mis vastab 0,04 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Elusvaktsiine ei tohi koos Steqeyma’ga manustada. Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine imikutele, kes on üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud, ei ole soovitatav kaheteistkümne kuu jooksul pärast sündi või seni, kuni ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole enam tuvastatav (vt lõigud 4.4 ja 4.6). Kui konkreetse imiku puhul on kliiniline kasu selge, võib kaaluda elusvaktsiini manustamist varasemal ajahetkel tingimusel, et ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav.

III faasi uuringute populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis uuriti ravimite, mida psoriaasiga patsiendid kõige sagedamini samaaegselt kasutavad (sh paratsetamool, ibuprofeen, atsetüülsalitsüülhape, metformiin, atorvastatiin ja levotüroksiin), toimeid ustekinumabi farmakokineetikale. Ei leitud mingeid viiteid sellele, et ustekinumabil oleks koostoimeid nimetatud samaaegselt kasutatavate ravimitega. See analüüs põhines vähemalt 100 patsiendi andmetel (> 5% uuritud populatsioonist), kes said samaaegselt neid ravimeid vähemalt 90% ulatuses uuringu ajast. Ustekinumabi farmakokineetikat ei mõjutanud samaaegne MTX-i, MSPVA-de, 6-merkaptopuriini, asatiopriini ja suukaudsete kortikosteroidide manustamine psoriaatilise artriidi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsientidele, eelnev kokkupuude TNFalfa vastaste ainetega psoriaatilise artriidi või Crohni tõvega patsientidel ega eelnev kokkupuude bioloogilise ravimiga (nt TNFalfa vastased ained ja/või vedolizumab) haavandilise koliidiga patsientidel.

Ühe in vitro uuringu ja ühe aktiivse Crohni tõvega patsientidel läbi viidud I faasi uuringu põhjal ei ole samal ajal CYP450 substraate kasutavatel patsientidel annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Ustekinumabi kasutamise ohutust ja tõhusust koos teiste immunosupressantidega, sh bioloogiliste preparaatide või fototeraapiaga, ei ole psoriaasi uuringutes uuritud. Psoriaatilise artriidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne MTX-i kasutamine ustekinumabi ohutust ja efektiivsust. Crohni tõve ja haavandilise koliidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne ravi immunosupressantide või kortikosteroididega ustekinumabi ohutust ja efektiivsust (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja vähemalt 15 nädalat pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid.

Rasedus

Prospektiivselt kogutud andmed mõõduka arvu raseduste kohta pärast kokkupuudet ustekinumabiga, mille tulemused olid teada (sh enam kui 450 rasedust, mille puhul kokkupuude toimus esimesel trimestril), ei näita suurte kaasasündinud väärarengute riski suurenemist vastsündinul.

Loomkatsetest ei nähtu otseseid või kaudseid kahjulikke toimeid tiinusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või sünnijärgsele arengule (vt lõik 5.3).

Olemasolev kliiniline kogemus on siiski piiratud. Ettevaatusabinõuna on soovitatav Steqeyma kasutamist raseduse ajal vältida.

Ustekinumab läbib platsentaarbarjääri ja seda on tuvastatud raseduse ajal ustekinumabiga ravitud naissoost patsientidele sündinud imikute seerumis. Selle leiu kliiniline mõju on teadmata, kuid üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud imikutel võib olla suurenenud infektsioonirisk. Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine imikutele, kes on üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud, ei ole soovitatav kaheteistkümne kuu jooksul pärast sündi või seni, kuni ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole enam tuvastatav (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Kui konkreetse imiku puhul on kliiniline kasu selge, võib kaaluda elusvaktsiini manustamist varasemal ajahetkel tingimusel, et ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav.

Imetamine Piiratud andmed avaldatud kirjandusallikatest viitavad sellele, et ustekinumab eritub inimese rinnapiima väga väikestes kogustes. Loomkatsetest nähtub, et ustekinumab eritub vähesel määral rinnapiima. Ei ole teada, kas ustekinumab imendub pärast suukaudset manustamist süsteemselt. Kuna ustekinumab võib imikutel kõrvaltoimeid põhjustada, tuleb teha otsus, kas katkestada rinnapiimaga toitmine ravi ajal ja 15 nädalat pärast ravi lõppu või katkestada ravi Steqeyma’ga, lähtudes rinnapiimaga toitmise kasulikest toimetest lapsele ja Steqeyma’ga ravi kasulikest toimetest emale.

Fertiilsus

Ustekinumabi toimet inimese fertiilsusele ei ole hinnatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Steqeyma ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Ustekinumabiga läbiviidud täiskasvanutel esineva psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliiniliste uuringute kontrolliga osades olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed (> 5%) nasofarüngiit ja peavalu. Enamik neist olid kerged ja nende puhul ei olnud vaja uuringuaegset ravi lõpetada. Ustekinumabiga teatatud kõige raskem kõrvaltoime oli tõsine ülitundlikkusreaktsioon, sh anafülaksia (vt lõik 4.4). Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidiga patsientide üldised ohutusprofiilid olid sarnased.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Allpool kirjeldatud ohutusandmed peegeldavad ekspositsiooni täiskasvanud patsientidel ustekinumabile 14-s II ja III faasi uuringus 6710 patsiendil (4135 psoriaasiga ja/või psoriaatilise artriidiga, 1749 Crohni tõvega ja 826 haavandilise koliidiga patsienti). See hõlmab ekspositsiooni ustekinumabile psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsientidel kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel kestusega vähemalt 6 kuud (4577 patsienti) või vähemalt 1 aasta (3648 patsienti). 2194 psoriaasi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsiendi ekspositsiooni kestus oli vähemalt 4 aastat ning 1148 psoriaasi või Crohni tõvega patsiendi ekspositsiooni kestus oli vähemalt 5 aastat.

Tabelis 1 on toodud kokkuvõte täiskasvanutel esineva psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetest, samuti turuletulekujärgse kogemuse käigus teatatud kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse alusel järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1 Kõrvaltoimete loetelu Organsüsteemi klass Esinemissagedus: kõrvaltoime

Infektsioonid ja infestatsioonid Sage: ülemiste hingamisteede infektsioon, nasofarüngiit, sinusiit

Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt: ülitundlikkusreaktsioonid (sealhulgas lööve, urtikaaria)

Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: depressioon

Närvisüsteemi häired Sage: pearinglus, peavalu

Respiratoorsed, rindkere ja Sage: orofarüngeaalne valu mediastiinumi häired Aeg-ajalt: ninakinnisus

Seedetrakti häired Sage: kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine

Organsüsteemi klass Esinemissagedus: kõrvaltoime

Naha ja nahaaluskoe Sage: kihelus kahjustused Aeg-ajalt: pustulaarne psoriaas, naha koorumine, akne

Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage: seljavalu, lihasvalu, liigesevalu kahjustused Väga harv: luupusesarnane sündroom

Üldised häired ja Sage: väsimus, erüteem süstekohal, valu süstekohal manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt: süstekoha reaktsioonid (sh hemorraagiad, verevalumid,

* Vt lõik 4.4. Süsteemsed ja respiratoorsed ülitundlikkusreaktsioonid.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid

Psoriaasiga, psoriaatilise artriidiga, Crohni tõvega ja haavandilise koliidiga patsientidel läbiviidud platseebokontrolliga uuringutes oli infektsioonide ja raskete infektsioonide esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel sarnane platseebot saanud patsientidel täheldatuga. Nende kliiniliste uuringute platseebokontrolliga osas oli ustekinumabiga ravitud patsientidel infektsioonide esinemissagedus 1,36 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta ja platseeboga ravitud patsientidel 1,34 juhtu. Raskete infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,03 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta (30 rasket infektsiooni 930 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,03 juhtu (15 rasket infektsiooni 434 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) (vt lõik 4.4).

Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel, mis esindasid ustekinumabi ekspositsiooni 15 227 patsiendiaastat 6710 patsiendil, oli järeljälgimise aja mediaan 1,2 aastat: 1,7 aastat psoriaatilise haiguse uuringutes, 0,6 aastat Crohni tõve uuringutes ja 2,3 aastat haavandilise koliidi uuringutes. Infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,85 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta ja raskete infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,02 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta (289 rasket infektsiooni 15 227 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ning teatatud raskete infektsioonide hulka kuulusid pneumoonia, anaalabstsess, tselluliit, divertikuliit, gastroenteriit ja viirusinfektsioonid. Kliinilistes uuringutes ei tekkinud tuberkuloosi latentse tuberkuloosiga patsientidel, kes said samaaegselt ravi isoniasiidiga.

Pahaloomulised kasvajad

Platseebokontrolliga psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliinilise uuringu ajal oli pahaloomuliste kasvajate (v.a mitte-melanoomsed nahavähid) esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,11 juhtu 100 jälgimisperioodi patsientaasta kohta (1 patsient 929 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,23 juhtu (1 patsient 434 jälgimisperioodi patsientaasta kohta). Mitte-melanoomsete nahavähkide esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel oli 0,43 juhtu 100 jälgimisperioodi patsientaasta kohta (4 patsienti 929 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,46 juhtu (2 patsienti 433 jälgimisperioodi patsientaasta kohta).

Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel, mis kirjeldasid ustekinumabi ekspositsiooni 15 205 patsiendiaastat

6710 patsiendil, mediaanne järeljälgimise aeg oli 1,2 aastat: 1,7 aastat psoriaatilise haiguse uuringutes, 0,6 aastat Crohni tõve uuringutes ja 2,3 aastat haavandilise koliidi uuringutes. Pahaloomulistest kasvajatest (v.a mitte-melanoomsed nahavähid) teatati 76 patsiendil 15 205 järeljälgimise patsientaasta kohta (esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,50 juhtu jälgimisperioodi 100 patsientaasta kohta). Ustekinumabiga ravitud patsientidel oli pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus võrreldav üldpopulatsioonis täheldatuga [standardiseeritud esinemismäär = 0,94 (95% usaldusintervall: 0,73…1,18), mis on kohandatud vanuse, soo ja rassi kohta]. Kõige sagedamini täheldatud pahaloomulised kasvajad peale mitte-melanoomsete nahavähkide olid eesnäärmevähk, melanoom, kolorektaalne ja rinnanäärmevähk. Mitte-melanoomsete nahavähkide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,46 juhtu jälgimisperioodi 100 patsientaasta kohta (69 patsienti jälgimisperioodi 15 165 patsientaasta kohta). Basaalse ja skvamoosrakulise nahavähi suhe (3 : 1) patsientidel on võrreldav eeldatava suhtega üldises populatsioonis (vt lõik 4.4). Ülitundlikkusreaktsioonid

Ustekinumabi psoriaasi ja psoriaatilise artriidi kliiniliste uuringute kontrolliga perioodidel on nii lööbeid kui urtikaariat täheldatud < 1% patsientidest (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on ravimit ühekordselt veenisiseselt manustatud annuses 6 mg/kg, ilma annust limiteeriva toksilisuse ilmnemiseta. Üleannustamise korral on soovitatav patsiendi jälgimine kõrvaltoimete sümptomite või nähtude suhtes ja viivitamatu sümptomaatiline ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC05.

Steqeyma on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu. Toimemehhanism

Ustekinumab on täielikult inimese IgG1κ monoklonaalne antikeha, mis seondub tugevalt ja spetsiifiliselt inimese tsütokiinide interleukiin (IL)-12 ja IL-23 valguliste p40 ühisalaühikutega. Ustekinumab inhibeerib inimese IL-12 ja IL-23 bioaktiivsust, takistades nende tsütokiinide seondumist nende IL-12Rβ1 retseptorvalguga, mis paikneb immuunrakkude pinnal. Ustekinumab ei saa seonduda IL-12 või IL-23-ga, mis on juba seondunud rakupinna IL-12Rβ1 retseptoritega. Seega ei mõjuta ustekinumab tõenäoliselt täiendavat või antikeha poolt vahendatud IL-12 ja/või IL-23 retseptorit kandva raku tsütotoksilisust. IL-12 ja IL-23 on heterodimeersed tsütokiinid, mida sekreteerivad aktiveeritud antigeeni esitlevad rakud (antigen presenting cells (APC)), nagu makrofaagid ja dendriidi rakud ja mõlemad tsütokiinid osalevad immuunsüsteemi funktsioneerimises; IL-12 stimuleerib naturaalseid tappurrakke ja viib CD4+ T-rakkude diferentseerumise T-helper 1 (Th1) fenotüübi suunda, IL-23 soodustab T-helper 17 (Th17) signaalraja toimimist. Kuid IL-12 ja IL-23 ebanormaalset regulatsiooni on seostatud immuunsuse poolt vahendatud haigustega nagu psoriaas, psoriaatiline artriit, Crohni tõbi ja haavandiline koliit.

Seondudes IL-12 ja IL-23 p40 ühisalaühikuga võib ustekinumab avaldada oma kliinilist toimet nii psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi korral läbi Th1 ja Th17 tsütokiinide signaalraja takistamise, mis on kesksed nende haiguste patoloogias. Crohni tõvega patsientidel vähenesid ustekinumabiga ravi tulemusena sissejuhatavas faasis põletikumarkerite, kaasa arvatud C-reaktiivse valgu (CRV) ning fekaalse kalprotektiini väärtused. Vähenemine püsis seejärel kogu säilitusfaasi kestel. Uuringu jätkufaasi jooksul hinnati CRV väärtust ja säilitusravi jooksul täheldatud vähenemised olid üldiselt püsivad kuni 252. nädalani.

Haavandilise koliidiga patsientidel vähenesid ustekinumabiga ravi tulemusena sissejuhatavas faasis põletikumarkerite, kaasa arvatud CRV ning fekaalse kalprotektiini väärtused, vähenemine püsis kogu säilitusfaasi kestel ja uuringu jätkufaasi ajal kuni 200. nädalani.

Immuniseerimine

Pikaajalise psoriaasi jätku-uuringu 2 (PHOENIX 2) ajal tekkis vähemalt 3,5 aasta jooksul ustekinumabiga ravitud täiskasvanud patsientidel samasugune antikeha vastus nii pneumokoki polüsahhariidide kui ka teetanuse vaktsiinide suhtes nagu mittesüsteemselt ravitud psoriaasi kontrollrühmal. Sama suurel hulgal täiskasvanud patsientidel, nii ustekinumabiga ravitud kui ka kontrollrühma patsientidel, tekkisid pneumokoki- ja teetanusevastased antikehad kaitsval tasemel ning sarnased antikehade tiitrid.

Kliiniline efektiivsus

Naastuline psoriaas (täiskasvanud patsiendid)

Ustekinumabi ohutust ja tõhusust hinnati kahes randomiseeritud, topeltpimedas ja platseebokontrolliga uuringus 1996 patsiendil, kellel oli mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas ja kellele sobis fototeraapia või süsteemne ravi. Lisaks võrreldi ustekinumabi ja etanertsepti randomiseeritud, pimehindajaga, aktiivse kontrolliga uuringus mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga patsientidel, kellel oli esinenud ebaadekvaatne ravivastus, talumatus või vastunäidustus tsüklosporiini, MTX-i või PUVA suhtes.

Psoriaasi uuringus 1 (PHOENIX 1) hinnati 766 patsienti. 53% nendest patsientidest kas ei reageerinud teisele süsteemsele raviviisile, ei talunud seda või oli see neile vastunäidustatud. Patsiendid, kes randomiseeriti saama ustekinumabi, said nädalatel 0 ja 4 ravimit annuses 45 mg või 90 mg ning seejärel samu annuseid iga 12 nädala järel. Patsiendid, kes randomiseeriti nädalatel 0 ja 4 saama platseebot, said nädalatel 12 ja 16 ustekinumabi (kas 45 mg või 90 mg) ning ustekinumabi manustamist jätkati neil iga 12 nädala järel. Patsiendid, kes randomiseeriti algselt saama ustekinumabi ja kes saavutasid psoriaasist haaratud pinna ja selle raskuse indeksi (PASI, Psoriasis Area and Severity Index) väärtuseks 75 (PASI paranemine vähemalt 75% võrra võrreldes algtasemega) nii nädalatel 28 kui 40, randomiseeriti uuesti saama kas ustekinumabi või platseebot (s.o ravi lõpetamine) iga 12 nädala järel. Patsientidel, kes randomiseeriti 40. nädalal uuesti platseebot saama, alustati ravi ustekinumabiga nende esialgse annustamisskeemi kohaselt uuesti, kui nende 40. nädalaks omandatud PASI paranemine oli vähemalt 50% ulatuses taandunud. Kõiki patsiente jälgiti pärast uuringuravimi esimese annuse manustamist kuni 76 nädala jooksul. Psoriaasi uuringus 2 (PHOENIX 2) hinnati 1230 patsienti. 61% nendest patsientidest kas ei reageerinud teisele süsteemsele raviviisile, ei talunud seda või oli see neile vastunäidustatud. Patsiendid, kes randomiseeriti saama ustekinumabi, said nädalatel 0 ja 4 ravimit annuses 45 mg või 90 mg ning seejärel täiendava annuse nädalal 16. Patsiendid, kes randomiseeriti nädalatel 0 ja 4 saama platseebot, said nädalatel 12 ja 16 ustekinumabi (kas 45 mg või 90 mg). Kõiki patsiente jälgiti pärast uuringuravimi esimese annuse manustamist kuni 52 nädala jooksul.

Psoriaasi uuringus 3 (ACCEPT) hinnati 903 mõõduka kuni raske psoriaasiga patsienti, kellel esines ebaadekvaatne ravivastus, talumatus või vastunäidustus muu süsteemse ravi suhtes ja võrreldi ustekinumabi efektiivsust etanertsepti suhtes ning hinnati ustekinumabi ja etanertsepti ohutust.

Uuringu 12-nädalase aktiivse kontrolliga osa jooksul randomiseeriti patsiendid saama etanertsepti (50 mg kaks korda nädalas), ustekinumabi 45 mg nädalatel 0 ja 4 või ustekinumabi 90 mg nädalatel 0 ja 4. Psoriaasi uuringutes 1 ja 2 olid haiguse näitajad ravigruppide lõikes algtasemel üldiselt ühesugused, PASI skoori mediaan oli algtasemel 17 kuni 18, algtaseme kehapindala (BSA, Body Surface Area) mediaan ≥ 20 ja dermatoloogilise elukvaliteedi indeksi (DLQI, Dermatology Life Quality Index) mediaan oli vahemikus 10 kuni 12. Ligikaudu ühel kolmandikul (Psoriaasi uuring 1) ja ühel neljandikul (Psoriaasi uuring 2) uuringus osalejatest oli psoriaatiline artriit (PsA, Psoriatic Arthritis). Ka psoriaasi uuringus 3 täheldati samasugust haiguse raskusastet.

Neis uuringutes oli esmaseks tulemusnäitajaks patsientide osakaal, kes saavutasid alates algtasemest kuni 12. nädalani PASI 75 skoori alusel ravivastuse (vt tabelid 2 ja 3).

Tabel 2 Kliiniliste ravivastuste kokkuvõte psoriaasi uuringus 1 (PHOENIX 1) ja psoriaasi uuringus 2 (PHOENIX 2)

Psoriaasi uuring 1 Randomiseeritud patsientide arv PASI 50 ravivastuse N (%) 26 (10%) 213 (84%)a 220 (86%)a 228 (91%) 234 (96%) PASI 75 ravivastuse N (%) 8 (3%) 171 (67%)a 170 (66%)a 178 (71%) 191 (79%) PASI 90 ravivastuse N (%) 5 (2%) 106 (42%)a 94 (37%)a 123 (49%) 135 (56%) PGAb puhas või minimaalne N (%) ≤ 100 kg patsientide arv 166 168 164 164 153 PASI 75 ravivastuse N (%) 6 (4%) 124 (74%) 107 (65%) 130 (79%) 124 (81%) > 100 kg patsientide arv 89 87 92 86 90 PASI 75 ravivastuse N (%) 2 (2%) 47 (54%) 63 (68%) 48 (56%) 67 (74%)

Psoriaasi uuring 2 Randomiseeritud 410 409 411 397 400 patsientide arv

PASI 50 ravivastuse N (%) 41 (10%) 342 (84%) a 367 (89%) a 369 (93%) 380 (95%) PASI 75 ravivastuse N (%) 15 (4%) 273 (67%) a 311 (76%) a 276 (70%) 314 (79%) PASI 90 ravivastuse N (%) 3 (1%) 173 (42%) a 209 (51%) a 178 (45%) 217 (54%) PGAb puhas või minimaalne 18 (4%) 277 (68%) a 300 (73%) a 241 (61%) 279 (70%) N (%) ≤ 100 kg patsientide arv 290 297 289 287 280

PASI 75 ravivastuse N (%) 12 (4%) 218 (73%) 225 (78%) 217 (76%) 226 (81%) > 100 kg patsientide arv 120 112 121 110 119 PASI 75 ravivastuse N (%) 3 (3%) 55 (49%) 86 (71%) 59 (54%) 88 (74%) a p < 0,001 ustekinumabi 45 mg või 90 mg annuse puhul võrreldes platseeboga (PBO). b PGA = arsti üldhinnang (Physician Global Assessment)

Tabel 3 Kliiniliste ravivastuste kokkuvõte 12. ravinädalal psoriaasi uuringus 3 (ACCEPT) Randomiseeritud patsientide arv 347 209 347 PASI 50 ravivastuse N (%) 286 (82%) 181 (87%) 320 (92%)a PASI 75 ravivastuse N (%) 197 (57%) 141 (67%)b 256 (74%)a PASI 90 ravivastuse N (%) 80 (23%) 76 (36%)a 155 (45%)a PGA puhas või minimaalne N (%) 170 (49%) 136 (65%)a 245 (71%)a ≤ 100 kg patsientide arv 251 151 244 PASI 75 ravivastuse N (%) 154 (61%) 109 (72%) 189 (77%)

> 100 kg patsientide arv 96 58 103 PASI 75 ravivastuse N (%) 43 (45%) 32 (55%) 67 (65%) a p < 0,001 ustekinumabi 45 mg või 90 mg annuse puhul võrreldes etanertseptiga. b p = 0,012 ustekinumabi 45 mg annuse puhul võrreldes etanertseptiga.

Psoriaasi uuringus 1 oli PASI 75 ravivastuse püsimine märkimisväärselt parem pideva ravi korral võrreldes ravi katkestamisega (p < 0,001). Sarnaseid tulemusi nähti ka iga ustekinumabi annuse manustamise korral. 1 aasta pärast (52. nädalaks) oli 89% uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtuseks 75 võrreldes 63% patsientide hulgas, kes randomiseeriti uuesti platseebot saama (ravi lõpetamine) (p < 0,001). 18 kuu pärast (76. nädalaks) oli 84% uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtus 75 võrreldes 19% patsientide hulgas, kes randomiseeriti uuesti platseebot saama (ravi lõpetamine). 3 aasta pärast (148. nädalaks) oli 82%-l uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtus 75. 5 aasta pärast (244. nädalaks) oli 80%-l uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtus 75. 85% patsientidest, kes randomiseeriti uuesti platseebot saama ja kellel alustati uuesti nende algset ravi ustekinumabiga pärast PASI skoori paranemise vähenemist ≥ 50% võrra, saavutas 12 nädalat pärast ravi taasalustamist PASI väärtuseks uuesti 75.

Võrreldes platseeboga näidati psoriaasi uuringus 1 nädalatel 2 ja 12 igas ustekinumabi ravigrupis märkimisväärset dermatoloogilise elukvaliteedi indeksi (DLQI) paranemist võrreldes algtasemega. Paranemine püsis nädalal 28. Sarnaseid märkimisväärseid paranemisi nähti ka psoriaasi uuringus 2 nädalatel 4 ja 12, mis püsisid ka nädalal 24. Psoriaasi uuringus 1 paranes küünte psoriaas (küüne psoriaasi raskuse indeks, Nail Psoriasis Severity Index), SF-36 ja kiheluse visuaalanaloogskaala (VAS, Visual Analogue Scale) füüsilise ja vaimse osa summaarsed skoorid igas ustekinumabi ravigrupis samuti märkimisväärselt paremini kui platseeboga ravitute hulgas. Psoriaasi uuringus 2 olid haigla ärevuse ja depressiooniskaala (HADS, Hospital Anxiety and Depression Scale) ja töövõime piirangute küsimustiku (WLQ, Work Limitations Questionnaire) skoorid igas ustekinumabi ravigrupis samuti märkimisväärselt paremad kui platseeboga ravitute hulgas.

Psoriaatiline artriit (PsA) (täiskasvanud patsiendid)

Ustekinumab on näidanud täiskasvanud PsA-ga patsientide nähtude ja sümptomite, füüsilise funktsiooni ja tervisega seotud elukvaliteedi paranemist ning perifeersete liigeste kahjustuse progresseerumise määra vähenemist.

Kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus hinnati ustekinumabi ohutust ja efektiivsust 927 patsiendil, kellel oli aktiivne PsA (≥ 5 turses liigese ja ≥ 5 tundliku liigese) hoolimata ravist mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA) või haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega (HMARR). Nendes uuringutes osalevatel patsientidel oli PsA diagnoos vähemalt 6 kuud. Iga PsA alatüübiga patsient kaasati uuringusse, sh polüartikulaarne artriit, mille

korral puudusid reumatoidsed sõlmekesed (39%), perifeerse artriidiga spondüliit (28%), asümmeetriline perifeerne artriit (21%), distaalne interfalangeaalne haaratus (12%) ja mutileeriv artriit (0,5%). Mõlemas uuringus oli algtasemel vastavalt üle 70%-l ja 40%-l patsientidest entesiit ja daktüliit. Patsiendid randomiseeriti ravi saamiseks ustekinumabiga kas 45 mg, 90 mg või platseeborühma, kus nad said ravimit subkutaanselt nädalatel 0 ja 4 ning seejärel iga 12 nädala (q12w) tagant. Ligikaudu 50% patsientidest jätkas MTX-i stabiilsete annustega (< 25 mg nädalas). PsA uuringus 1 (PSUMMIT I) ja PsA uuringus 2 (PSUMMIT II) oli vastavalt 80% ja 86% patsientidest saanud eelnevalt ravi HMARR-idega. Uuringus 1 eelnev ravi tuumorinekroosifaktor (TNF) alfa vastaste ühenditega ei olnud lubatud. Uuringus 2 oli enamik patsientidest (58%, n = 180) saanud eelnevalt ravi ühe või enama TNFalfa vastase ühendiga, kuid nendest üle 70% katkestasid ravi TNFalfa vastaste ühenditega kas efektiivsuse puudumise või mistahes ajal tekkiva talumatuse tõttu.

Nähud ja sümptomid Nädalaks 24 põhjustas ravi ustekinumabiga olulise paranemise haiguse aktiivsuse mõõtmises võrreldes platseeboga. Esmane tulemusnäitaja oli patsientide protsent, kes saavutas 24. nädalaks Ameerika Reumatoloogia Kolledži (American College of Rheumatology (ACR)] väärtuse 20. Peamised efektiivsuse tulemusnäitajad on toodud alljärgnevas tabelis 4.

Tabel 4 Patsientide arv, kes saavutasid kliinilise vastuse psoriaatilise artriidi uuringus 1 (PSUMMIT I) ja uuringus 2 (PSUMMIT II) 24. nädalaks.

Randomiseeritud patsientide arv ACR 20 ravivastus, 47 87 (42%)a 101 21 45 (44%)a 46 (44%)a N (%) (23%) (50%)a (20%) ACR 50 ravivastus, 18 (9%) 51 (25%)a 57 (28%)a 7 (7%) 18 (17%)b 24 (23%)a N (%) ACR 70 ravivastus, 5 (2%) 25 (12%)a 29 (14%)a 3 (3%) 7 (7%)c 9 (9%)c N (%) ≥ 3% BSAd 146 145 149 80 80 81 patsientide arv PASI 75 ravivastus, 16 83 (57%)a 93 (62%)a 4 (5%) 41 (51%)a 45 (56%)a N (%) (11%) PASI 90 ravivastus, 4 (3%) 60 65 3 (4%) 24 36 N (%) (41%)a (44%)a (30%)a (44%)a Kombineeritud 8 (5%) 40 (28%)a 62 (42%)a 2 (3%) 24 (30%)a 31 (38%)a PASI 75 ja ACR 20 ravivastus, N (%)

≤ 100 kg 154 153 154 74 74 73 patsientide arv ACR 20 ravivastus, 39 67 78 17 32 (43%) 34 (47%) N (%) (25%) (44%) (51%) (23%)

≥ 3% BSAd 105 105 111 54 58 57 patsientide arv PASI 75 ravivastus, 14 64 73 4 (7%) 31 (53%) 32 (56%) N (%) (13%) (61%) (66%) 100 kg patsientide 52 52 50 30 29 31 arv ACR 20 ravivastus, 8 (15%) 20 23 4 (13%) 13 (45%) 12 (39%) N (%) (38%) (46%)

≥ 3% BSAd 41 40 38 26 22 24 patsientide arv PASI 75 ravivastus, 2 (5%) 19 20 0 10 (45%) 13 (54%) N (%) (48%) (53%) a p < 0,001 b p < 0,05 c p = NS d Patsientide arv, kellel esines ≥ 3% BSA nahahaaratusega psoriaasi algtasemel

ACR 20, 50 ja 70 ravivastus paranes jätkuvalt või säilis 52. (PsA uuringus 1 ja 2) ja 100. nädalal (PsA uuringus 1). PsA uuringus 1 saavutas ACR 20 ravivastuse 100. nädalal 57% 45 mg ja 64% 90 mg saavatest patsientidest. PsA uuringus 2 saavutas ACR 20 ravivastuse 52. nädalal 47% 45 mg ja 48% 90 mg saavatest patsientidest. Patsientide hulk, kes saavutas 24. nädalaks modifitseeritud PsA kriteeriumi (PsARC) ravivastuse, oli samuti oluliselt suurem ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga. PsARC ravivastus säilis 52. ja 100. nädalal. Suurem hulk ustekinumabiga ravitud patsiente, kellel oli esmase haigusena spondüliit koos perifeerse artriidiga, näitas 24. nädalaks 50- ja 70-protsendilist paranemist Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Indexi (BASDAI) skoorides võrreldes platseeboga. Täheldatud ravivastused olid ustekinumabiga ravitud rühmades sarnased nendel patsientidel, kes said või ei saanud MTX-i ja need säilisid 52. ja 100. nädalal. Patsiendid, keda eelnevalt oli ravitud TNFalfa vastaste ainetega ja kes said ustekinumabi, saavutasid 24. nädalaks suurema ravivastuse kui need, kes said platseebot (ARC 20 ravivastus 24. nädalaks 45 mg ja 90 mg korral oli vastavalt 37% ja 34%, platseebol 15%; p < 0,05) ja ravivastused säilisid 52. nädalal.

Patsientidel, kellel algtasemel oli entesiit ja/või daktüliit, täheldati 24. nädalaks PsA uuringus 1 ühte olulist paranemisepisoodi entesiidi ja daktüliidi skoorides ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga. PsA uuringus 2 täheldati 24. nädalaks ustekinumab 90 mg rühmas (ei olnud statistiliselt oluline) olulist paranemist entesiidi skooris ja arvulist paranemist daktüliidi skooris võrreldes platseeboga. Paranemine entesiidi ja daktüliidi skooris säilis 52. ja 100. nädalal.

Radioloogiline vastus Struktuurset kahjustust nii kätes kui ka jalgades väljendati kui muutust võrreldes algtasemega kogu van der Heijde-Sharpi skooris (vdH-S skoor), mis oli kohandatud PsA jaoks, lisades käte distaalsed interfalangeaalsed liigesed. Viidi läbi varem määratletud integreeritud analüüs, milles kombineeriti PsA uuringute 1 ja 2 andmed 927-lt isikult. Võrreldes platseeboga näitas ustekinumab olulist vähenemist struktuurse kahjustuse progressiooni määras, mida mõõdeti kogu modifitseeritud vdH-S-i skoori muutusena algtasemest 24. nädalani [keskmine ± SD skoor platseeborühmas oli 0,97 ± 3,85; 45 mg ustekinumabi rühmas 0,40 ± 2,11 (p < 0,05) ja 90 mg ustekinumabi rühmas 0,39 ± 2,40 (p < 0,001)]. Seda efekti andis edasi PsA uuring 1. See toime ei sõltu samaaegsest MTX-i kasutamisest ja säilib 52. (integreeritud analüüs) ja 100. (PsA uuring 1) nädalal.

Füüsiline funktsioon ja tervisega seotud elukvaliteet Ustekinumabiga ravitud patsiendid näitasid 24. nädalaks olulist paranemist füüsilises funktsioonis, mida hinnati tervise hindamise küsimustiku võimetuse indeksiga (Disability Index of the Health Assessment Questionnaire, HAQ-DI). Patsientide hulk, kes saavutas kliiniliselt olulise ≥ 0,3 paranemise HAQ-DI skooris võrreldes algtasemega, oli samuti oluliselt suurem ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga. Paranemine HAQ-DI skooris võrreldes algtasemega säilis 52. ja 100. nädalal.

24. nädalaks ilmnes oluline paranemine DLQI skooris ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga, see säilis ka 52. ja 100. nädalal. PsA uuringus 2 ilmnes 24. nädalaks ustekinumabi rühmas oluline paranemine kroonilise haiguse ravi – üldise halva enesetunde funktsionaalse hindamise (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue, FACIT-F) skooris võrreldes platseeboga. Patsientide hulk, kes saavutas kliiniliselt olulise paranemise üldises halvas enesetundes (4 punkti FACIT-F), oli

samuti suurem ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga. Paranemine FACIT skoorides säilis 52. nädalal. Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada ustekinumabiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta juveniilse idiopaatilise artriidi korral. Pen-süstli ravimvormi ei ole psoriaasiga laste rühmas uuritud ja seda ei ole soovitatav lastel kasutada.

Crohni tõbi

Ustekinumabi ohutust ja efektiivsust hinnati kolmes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus mõõduka kuni raske aktiivsusega Crohni tõvega täiskasvanud patsientidel (Crohni tõve aktiivsusindeksi [CDAI, Crohn’s Disease Activity Index] skooriga vahemikus ≥ 220 kuni ≤ 450). Kliiniline arendusprogramm koosnes kahest 8 nädalat kestnud intravenoosse sissejuhatava ravi uuringust (UNITI-1 ja UNITI-2), millele järgnes 44 nädalat kestnud subkutaanne ravimi ärajätu säilitava ravi randomiseeritud uuring (IM-UNITI), mis kokkuvõttes tähendas 52 nädalat kestnud ravi.

Sissejuhatava ravi uuringutes osales 1409 patsienti (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640). Mõlema sissejuhatava ravi uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli kliinilise ravivastusega (mis määratleti kui CDAI skoori langus ≥ 100 punkti võrra) isikute osakaal 6. nädalal. Efektiivsusandmed koguti ja analüüsiti mõlema uuringu 8. nädalal. Suukaudsete kortikosteroidide, immunomodulaatorite, aminosalitsülaatide ja antibiootikumide samaaegne manustamine oli lubatud ning 75% patsientidest said jätkuvalt vähemalt ühte neist ravimitest. Mõlemas uuringus patsiendid randomiseeriti ning neile manustati 0-nädalal intravenoosselt ühekordse annusena kas ustekinumabi astmeline annus ligikaudu 6 mg/kg (vt Steqeyma 130 mg infusioonilahuse kontsentraadi ravimi omaduste kokkuvõte, tabel 1, lõik 4.2), ustekinumabi fikseeritud annus 130 mg või platseebot.

Uuringus UNITI-1 osalenud patsientidel oli esinenud varasema TNFalfa-vastase ravi talumatus või ebaõnnestumine. Ligikaudu 48%-l patsientidest oli ebaõnnestunud 1 varasem TNFalfa-vastane ravi ning 52%-l patsientidest oli ebaõnnestunud 2 või 3 varasemat TNFalfa-vastast ravi. Selles uuringus osalenutest oli saavutanud ebapiisava algse ravivastuse 29,1% patsientidest (esmaselt ravile mitte allunud), 69,4% oli ravivastuse saavutanud, kuid see kadus (sekundaarselt ravile mitte allunud) ning 36,4%-l esines TNFalfa-vastaste ravide talumatus.

Uuringus UNITI-2 osalenud patsientidel oli ebaõnnestunud vähemalt üks konventsionaalne ravi, sh kortikosteroidide või immunomodulaatoritega ning nad kas ei olnud TNFalfa-vastast ravi saanud või olid saanud, kuid TNFalfa-vastane ravi ebaõnnestus (31,4%). Nii UNITI-1 kui ka UNITI-2 uuringus oli kliinilise ravivastuse ja remissiooniga patsientide osakaal ustekinumabi rühmas suurem kui platseeborühmas (tabel 5). Ustekinumabiga ravitud patsientidel olid kliiniline ravivastus ja remissioon märkimisväärsed juba 3. ravinädalal ning seisundi paranemine jätkus kuni 8. nädalani. Nendes sissejuhatava ravi uuringutes oli efektiivsus kõrgem ning püsis paremini astmelise annuse rühmas võrreldes 130 mg annuserühmaga ning seetõttu on intravenoosseks sissejuhatuseks soovitatav kasutada astmelist annust.

Tabel 5 Kliinilise ravivastuse ja remissiooni indutseerimine uuringutes UNITI-1 ja UNITI-2

Kliiniline remissioon, 8. nädal 18 (7,3%) 52 (20,9%)a 41 (19,6%) 84 (40,2%)a Kliiniline ravivastus (100 punkti), 53 (21,5%) 84 (33,7%)b 60 (28,7%) 116 (55,5%)a

6. nädal

Kliiniline ravivastus (100 punkti), 50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)a

8. nädal

Ravivastus 70 punkti, 3. nädal 67 (27,1%) 101 (40,6%)b 66 (31,6%) 106 (50,7%)a

Ravivastus 70 punkti, 6. nädal 75 (30,4%) 109 (43,8%)b 81 (38,8%) 135 (64,6%)a Kliinilise remissioonina defineeriti CDAI skoor < 150; kliinilise ravivastusena defineeriti CDAI skoori langus vähemalt 100 punkti võrra või kliinilises remissioonis püsimine Ravivastus 70 punkti tähendab CDAI skoori vähenemist vähemalt 70 punkti võrra * TNFalfa-vastase ravi ebaõnnestumine ** Konventsionaalse ravi ebaõnnestumine a p < 0,001 b p < 0,01 Säilitusravi uuringus (IM-UNITI) hinnati 388 patsienti, kes saavutasid uuringutes UNITI-1 ja UNITI-2 ustekinumabi sissejuhatava raviga 8. nädalaks 100-punktilise kliinilise ravivastuse. Patsiendid randomiseeriti subkutaanse säilitusravi rühmadesse ning neile manustati 44 nädala jooksul kas 90 mg ustekinumabi iga 8 nädala järel, 90 mg ustekinumabi iga 12 nädala järel või platseebot (soovitatav säilitusravi skeem vt lõik 4.2). 44. nädalaks oli kliinilises remissioonis ja ravivastusega patsientide osakaal ustekinumabi rühmas märkimisväärselt suurem kui platseeborühmas (vt tabel 6).

Tabel 6 Kliinilise ravivastuse ja remissiooni püsimine uuringus IM-UNITI (44. nädal; 52 nädalat pärast sissejuhatava annuse manustamist) Kliiniline remissioon 36% 53%a 49%b Kliiniline ravivastus 44% 59%b 58%b

Kortikosteroidide vaba kliiniline remissioon 30% 47%a 43%c Kliiniline remissioon patsiendirühmades: remissioonis säilitusravi alustamisel 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78) patsiendid, kes tulid uuringust 44% (31/70) 63% (45/72)c 57% (41/72) CRD3002‡ patsiendid, kes ei ole TNFalfa-vastast 49% (25/51) 65% (34/52)c 57% (30/53) ravi saanud

patsiendid, kes tulid uuringust 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57) CRD3001§ Kliinilise remissioonina defineeriti CDAI skoor < 150; kliinilise ravivastusena defineeriti CDAI skoori langus vähemalt 100 punkti võrra või kliinilises remissioonis püsimine * Platseeborühma kuulusid patsiendid, kes olid saavutanud ravivastuse ustekinumabile ning randomiseeriti säilitusravi alguses platseeborühma. † Patsiendid, kellel ustekinumabi säilitusravi alustamisel oli kliiniline ravivastus 100 punkti ‡ Patsiendid, kellel oli ebaõnnestunud konventsionaalne ravi, kuid mitte TNFalfa-vastane ravi § Patsiendid, kellel esines talumatus/ravile mitteallumine TNFalfa-ravi suhtes a p < 0,01 b p < 0,05 c nominaalselt märkimisväärne (p < 0,05)

Uuringus IM-UNITI ei säilinud ustekinumabi ravivastus 29 patsiendil 129-st, kes said ravi iga 12 nädala järel. Neil lubati kohandada ustekinumabi annustamissagedust ühe korrani iga 8 nädala järel. Ravivastuse kadumisena defineeriti CDAI skoori väärtus ≥ 220 punkti ning CDAI skoori suurenemine ≥ 100 punkti võrra algväärtusega võrreldes.16 nädalat pärast annuse kohandamist oli 41,4% neist patsientidest saavutanud kliinilise remissiooni. Patsiendid, kes ei saavutanud UNITI-1 ja UNITI-2 uuringutes ustekinumabi sissejuhatava ravi järgselt 8. nädalaks kliinilist ravivastust (476 patsienti), liideti säilitusravi uuringu (IM-UNITI) randomiseerimata osaga ning said uuringusse sisenemisel 90 mg ustekinumabi subkutaanse süste.

Kaheksa nädalat hiljem oli 50,5% patsientidest saavutanud kliinilise ravivastuse ning jätkasid säilitusravi skeemiga üks kord iga 8 nädala järel; neist patsientidest, kes jätkasid säilitusannuste manustamist enamikul püsis ravivastus (68,1%) ja saabus remissioon (50,2%) 44. nädalal suhtega, mis sarnaneb patsientidele, kes olid algselt allunud ustekinumabi sissejuhatavale ravile.

131 patsiendist, kes allusid ustekinumabi sissejuhatavale ravile ja säilitusravi uuringu algul randomiseeriti platseeborühma, kaotas edaspidi ravivastuse 51 patsienti. Neile manustati subkutaanselt 90 mg ustekinumabi iga 8 nädala järel. Enamus patsientidest, kelle ravivastus kadus ning kes alustasid taas ravi ustekinumabiga, tegid seda 24 nädala jooksul pärast sissejuhatavat infusiooni. 16 nädalat pärast esimese subkutaanse ustekinumabi annuse manustamist saavutas 70,6% neist 51 patsiendist kliinilise ravivastuse ning 39,2% kliinilise remissiooni.

Uuringus IM-UNITI 44 nädalat osalenud patsiendid loeti sobivaks jätkama uuringu jätkufaasis. Uuringu jätkufaasi sisenenud ja ustekinumabiga ravi saanud 567 patsiendil püsisid kliiniline remissioon ja ravivastus üldjuhul 252. nädalani nii nendel patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud TNF- ravi kui ka nendel, kellel oli ebaõnnestunud tavapärane ravi.

Selles uuringu jätkufaasis ei tuvastatud Crohni tõvega patsientidel uusi ohutusprobleeme kuni 5 raviaasta jooksul.

Endoskoopia Ühes alamuuringus hinnati endoskoopiliselt limaskesta välimust 252 patsiendil, kellel oli ravieelselt sobiv endoskoopiline haiguse aktiivsus. Esmaseks tulemusnäitajaks oli Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease (SES-CD) skoori muutus võrreldes ravieelsega. SES-CD on koondskoor, mis saadakse 5 niude-käärsoole segmendi hindamisel, võttes arvesse haavandite olemasolu/suurust, haavandilise pinnaga limaskesta osakaalu, mis tahes muude kahjustustega limaskesta osakaalu ja ahenemiste/striktuuride olemasolu/tüüpe. 8. nädalal, pärast ühekordse sissejuhatava intravenoosse annuse saamist, oli SES-CD skoori muutus ustekinumabi rühmas (n = 155, keskmine muutus = -2,8) suurem kui platseeborühmas (n = 97, keskmine muutus = -0,7, p = 0,012). Fistulite ravivastus Ravieelselt eritist väljutavate fistulitega patsientide alarühmas (8,8%; n = 26) saavutas 12 patsienti 15- st (80%) ustekinumabi raviga 44 nädala jooksul fistulite ravivastuse (mis defineeriti kui eritist väljutavate fistulite arvu ≥ 50% vähenemine võrreldes sissejuhatava ravi uuringu algushetkega) võrreldes 5/11 (45,5%) platseebot saanud patsientidest.

Tervisega seotud elukvaliteet Tervisega seotud elukvaliteedi hindamiseks kasutati põletikulise soolehaiguse küsimustikku (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) ja SF-36 küsimustikke. Võrreldes platseeboga esines ustekinumabi saanud patsientidel 8. nädalal IBDQ üldskoori ja SF-36 Mental Component Summary Score skoori statistiliselt olulisel määral suurem ja kliiniliselt oluline paranemine nii UNITI- 1 kui ka UNITI-2 uuringus ning SF-36 Physical Component Summary Score skoori paranemine UNITI-2 uuringus. IM-UNITI uuringus ustekinumabiga ravitud patsientidel püsis selline seisundi paranemine 44. nädalani üldiselt paremini kui platseeborühmas. Tervisega seotud elukvaliteedi paranemine püsis uuringu jätkufaasis üldjuhul 252. nädalani.

Haavandiline koliit

Ustekinumabi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus täiskasvanud patsientidel, kellel oli mõõdukas kuni raske aktiivne haavandiline koliit (Mayo skoor 6 kuni 12; endoskoopia alamskoor ≥ 2). Kliiniline arendusprogramm hõlmas ühte intravenoosse sissejuhatava ravi uuringut (viidatud kui UNIFI-I) kestusega kuni 16 nädalat, millele järgnes 44-nädalane subkutaanne ravimi ärajätu säilitava ravi randomiseeritud uuring (viidatud kui UNIFI-M), mis kokkuvõttes tähendas vähemalt 52 nädalat kestnud ravi. UNIFI-I ja UNIFI-M puhul näidatud efektiivsustulemused põhinesid endoskoopiatulemuste kesksel läbivaatusel.

UNIFI-I hõlmas 961 patsienti. Sissejuhatava ravi uuringu esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kes olid 8. nädalal kliinilises remissioonis. Patsiendid randomiseeriti 0-nädalal ja neile manustati ühekordse intravenoosse annusena kas soovitatav astmeline annus, ligikaudu 6 mg/kg (vt tabel 1, lõik 4.2), ustekinumabi fikseeritud annus 130 mg või platseebot.

Samaaegselt oli lubatud kasutada kortikosteroidide, immunomodulaatorite ja aminosalitsülaatide suukaudseid annuseid ning 90%-l patsientidest jätkati ravi vähemalt ühega neist ravimitest. Patsiendi uuringusse kaasamise tingimuseks oli ebaõnnestunud tavapärane ravi (kortikosteroidid või immunomodulaatorid) või vähemalt ühe bioloogilise ravimi kasutamine (TNFα antagonist ja/või vedolizumab). 49%-l patsientidest oli ebaõnnestunud tavapärane ravi, kuid mitte bioloogiline ravi (neist 94% ei olnud bioloogilist ravi saanud). 51%-l patsientidest oli bioloogiline ravi ebaõnnestunud või ei olnud talutav. Ligikaudu 50%-l patsientidest oli ebaõnnestunud vähemalt 1 eelnev TNFα vastane ravi (neist 48% olid esmased ravile mitteallujad) ja 17%-l patsientidest oli ebaõnnestunud vähemalt üks TNFα vastane ravi ja ravi vedolizumabiga.

Uuringus UNIFI-I oli 8. nädalal kliinilises remissioonis oluliselt suurem osa ustekinumabi ravirühma patsientidest võrreldes platseeboga (tabel 7). Juba 2. nädalal, varaseimal plaanipärasel uuringuvisiidil, ning edaspidi igal visiidil ei esinenud rektaalset veritsust või oli saavutatud normaalne sooletegevuse regulaarsus suuremal osal ustekinumabravi patsientidest võrreldes platseeborühma patsientidega. Samuti täheldati juba 2. nädalal osalise Mayo skoori ja sümptomaatilise remissiooni olulisi erinevusi ustekinumabi ja platseebo puhul.

Valitud tulemusnäitajate puhul oli efektiivsus kõrgem astmelise annuse rühmas (6 mg/kg) võrreldes 130 mg annuse rühmaga, seetõttu on intravenoosse sissejuhatava ravi annusena soovitatav kasutada astmelist annustamist.

Tabel 7 Kokkuvõte põhilistest efektiivsuse tulemusnäitajatest uuringus UNIFI-I (8. nädal) Kliiniline remissioon* 5% 16%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, kuid 9% (15/158) 19% (29/156)c mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi¥ 1% (2/161) 13% (21/166)b Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui ka ravi 0% (0/47) 10% (6/58)c vedolizumabiga Kliiniline ravivastus§ 31% 62%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, kuid 35% (56/158) 67% (104/156)b mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi¥ 27% (44/161) 57% (95/166)b Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui ka ravi 28% (13/47) 52% (30/58)c vedolizumabiga Limaskesta paranemine† 14% 27%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, kuid 21% (33/158) 33% (52/156)c mitte bioloogiline ravi

Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi 7% (11/161) 21% (35/166)b Sümptomaatiline remissioon‡ 23% 45%b Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja 8% 21%b limaskesta paranemine⸸ £ Ustekinumabi infusiooni annus kehakaalupõhise annustamisskeemi alusel on täpsustatud tabelis 1. * Kliiniline remissioon on määratletud kui Mayo skoor ≤ 2 punkti, ükski individuaalne alamskoor ei ole > 1. § Kliiniline ravivastus on määratletud kui Mayo skoori vähenemine võrreldes ravieelsega ≥ 30% ja ≥ 3 punkti, kusjuures esineb kas ravieelse rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥ 1 või rektaalse veritsuse alamskoori väärtus 0 või 1. ¥ TNFα antagonist ja/või vedolizumab. † Limaskesta paranemine on määratletud kui Mayo endoskoopiline alamskoor 0 või 1. ‡ Sümptomaatiline remissioon on defineeritud kui Mayo roojamissageduse alamskoor 0 või 1 ja rektaalse veritsusse alamskoor 0. ⸸ Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja limaskesta paranemine on määratletud kui roojamissageduse alamskoor 0 või 1, rektaalse veritsuse alamskoor 0 ja endoskoopia alamskoor 0 või 1. a p < 0,001 b Nominaalselt oluline (p < 0,001) c Nominaalselt oluline (p < 0,05) Uuringus UNIFI-M hinnati 523 patsienti, kes saavutasid kliinilise ravivastuse pärast ustekinumabi ühekordset i.v. manustamist uuringus UNIFI-I. Patsiendid randomiseeriti ja neile manustati subkutaanse säilitusravi skeemi järgi kas 90 mg ustekinumabi iga 8 nädala järel, 90 mg ustekinumabi iga 12 nädala järel või platseebot 44 nädala jooksul (soovitatav annustamine säilitusravi korral: vt Steqeyma süstelahuse (viaalis) ja Steqeyma süstelahuse (süstlis) ravimi omaduste kokkuvõtted või pen-süstli ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2). 44. nädalal oli mõlemas ustekinumabi ravirühmas saavutanud kliinilise remissiooni oluliselt suurem osa patsientidest kui platseeborühmas (vt tabel 8).

Tabel 8 Kokkuvõte põhilistest efektiivsuse mõõdikutest uuringus UNIFI-M (44. nädal; 52 nädalat pärast sissejuhatava ravi annuse manustamist) Kliiniline remissioon** 24% 44% a 38% b Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane 31% (27/87) 48% (41/85)d 49% (50/102) d ravi, kuid mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline 17% (15/88) 40% (36/91) c 23% (16/70) d ravi ¥ Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui 15% (4/27) 33% (7/21)e 23% (5/22)e ka ravi vedolizumabiga Kliinilise ravivastuse püsimine 44. nädalani§ 45% 71% a 68% a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane 51% (44/87) 78% (66/85) c 77% (78/102) c ravi, kuid mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline 39% (34/88) 65% (59/91) c 56% (39/70) d ravi ¥ Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui 41% (11/27) 67% (14/21)e 50% (11/22)e ka ravi vedolizumabiga Limaskesta paranemine† 29% 51% a 44% b Kliinilise remissiooni püsimine 44. nädalani£ 38% (17/45) 58% (22/38) 65% (26/40) c Kortikosteroidivaba kliiniline remissioon€ 23% 42% a 38% b Kestev remissioon‖ 35% 57% c 48% d Sümptomaatiline remissioon‡ 45% 68% c 62% d Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja 28% 48% c 41% d limaskesta paranemine ⸸ * Pärast ravivastust i.v. ustekinumabile.

** Kliiniline remissioon on määratletud kui Mayo skoor ≤ 2 punkti, ükski individuaalne alamskoor ei ole > 1. § Kliiniline ravivastus on määratletud kui Mayo skoori vähenemine võrreldes ravieelsega ≥ 30% ja ≥ 3 punkti, kusjuures esineb kas ravieelse rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥ 1 või rektaalse veritsuse alamskoori väärtus 0 või 1. ¥ TNFα antagonist ja/või vedolizumab. † Limaskesta paranemine on määratletud kui Mayo endoskoopiline alamskoor 0 või 1. £ Kliinilise remissiooni püsimine 44. nädalani on määratletud kui 44. nädalani kliinilises remissioonis püsinud patsientide osakaal kõigist algtasemel kliinilises remissioonis olnud patsientidest. € Kortikosteroidivaba kliiniline remissioon on määratletud kui patsiendid, kes 44. nädalal olid kliinilises remissioonis ja ei saanud kortikosteroide. ‖ Kestev remissioon on määratletud kui osaline Mayo remissioon ≥ 80% kõigist visiitidest enne 44. nädalat ja osaline Mayo remissioon viimasel visiidil (44. nädalal). ‡ Sümptomaatiline remissioon on määratletud kui Mayo roojamissageduse alamskoor 0 või 1 ja rektaalse veritsuse alamskoor 0. ⸸ Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja limaskesta paranemine on määratletud kui roojamissageduse alamskoor 0 või 1, rektaalse veritsuse alamskoor 0 ja endoskoopia alamskoor 0 või 1. a p < 0,001 b p < 0,05 c Nominaalselt oluline (p < 0,001) d Nominaalselt oluline (p < 0,05) e Ei ole statistiliselt oluline Ustekinumabi kasulikku toimet kliinilisele ravivastusele, limaskesta paranemisele ja kliinilisele remissioonile täheldati sissejuhatava ravi ja säilitusravi puhul nii patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud tavapärane ravi, kuid mitte bioloogiline ravi, kui ka patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud vähemalt üks eelnev ravi TNFα antagonistiga, sh patsiendid, kes ei olnud juba algselt allunud ravile TNFα antagonistiga. Kasulikku toimet täheldati ka sissejuhatava ravi patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud vähemalt üks eelnev ravi TNFα antagonisti ja vedolizumabiga, kuid selle alarühma patsientide arv oli liiga väike, et teha selgeid järeldusi kasulikku toime kohta selles rühmas säilitusravi ajal. 16. nädalal ustekinumabi sissejuhatavale ravile ravivastuse saavutanud patsiendid Uuringus UNIFI-I ustekinumabiga ravi saanud patsientidele, kes ei saavutanud ravivastust 8. nädalaks, manustati 8. nädalal subkutaanselt 90 mg ustekinumabi (36% patsientidest). Neist patsientidest saavutas 16. nädalaks kliinilise remissiooni 9% algselt soovitatava sissejuhatava annuse rühma randomiseeritutest ja kliinilise ravivastuse saavutas 58%. Need patsiendid, kes ei olnud saavutanud kliinilist ravivastust ustekinumabi sissejuhatavale ravile UNIFI-I uuringus 8. nädalaks, kuid saavutasid ravivastuse 16. nädalaks (157 patsienti), kaasati uuringu UNIFI-M mitterandomiseeritud osasse ja jätkasid säilitusannuste manustamist iga 8 nädala järel. 44. nädalaks oli enamus neist patsientidest (62%) säilitanud ravivastuse ja 30% olid saavutanud remissiooni.

Uuringu jätkufaas Uuringus UNIFI 44 nädalat osalenud ja selle lõpetanud patsiendid loeti sobivaks jätkama ravi uuringu jätkufaasis. Uuringu jätkufaasi sisenenud ja ustekinumabiga iga 12 või 8 nädala järel ravi saanud 400 patsiendil püsis sümptomaatiline remissioon üldjuhul 200. nädalani nii nendel patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud tavaravi (kuid mitte bioloogiline ravi) kui ka nendel, kellel oli ebaõnnestunud bioloogiline ravi, kaasa arvatud patsiendid, kellel olid ebaõnnestunud nii TNF-vastane ravi kui ka ravi vedolizumabiga. Patsientide seas, kes said 4 aastat ravi ustekinumabiga ja keda hinnati säilitusravi 200. nädalal täieliku Mayo skoori alusel, püsisid limaskesta paranemine ja kliiniline remissioon vastavalt 74,2%-l (69/93) ja 68,3%-l (41/60).

Kuni 220 nädala jooksul jälgitud 457 patsienti (1289,9 isikuaastat) hõlmanud ohutusanalüüsis oli 44. kuni 220. nädalal täheldatud ohutusprofiil võrreldav kuni 44. nädalani täheldatuga.

Selles uuringu jätkufaasis ei tuvastatud haavandilise koliidiga patsientidel uusi ohutusprobleeme kuni 4 raviaasta jooksul.

Endoskoopiline normaliseerumine Endoskoopiline normaliseerumine määratleti kui Mayo endoskoopiline alamskoor 0 ja seda täheldati juba uuringu UNIFI-I 8. nädalal. Uuringu UNIFI-M 44. nädalal oli selle saavutanud vastavalt 24% ja 29% patsientidest, kes said ravi ustekinumabiga iga 12 või 8 nädala järel, võrreldes 18% patsientidega platseeborühmas. Histoloogiline ja histoendoskoopiline limaskesta paranemine Histoloogilist paranemist (määratletud kui neutrofiilide infiltratsioon < 5% krüptidest, puuduvad krüpti destruktsioonid, erosioonid, haavandid või granulatsioonikude) hinnati UNIFI-I uuringus 8. nädalal ja UNIFI-M uuringus 44. nädalal. 8. nädalal, pärast ühekordset intravenoosset sissejuhatava ravi annust, saavutas histoloogilise paranemise oluliselt suurem hulk patsiente soovitatava annustamise rühmas (36%) võrreldes platseeborühma patsientidega (22%). 44. nädalal püsis see toime histoloogilisele paranemisele oluliselt suuremal hulgal patsientidest iga 12 nädala järel (54%) ja iga 8 nädala järel (59%) ustekinumabi manustanud rühmades võrreldes platseeboga (33%).

Histoendoskoopilise limaskesta paranemise kombineeritud tulemusnäitaja määratleti kui patsiendid, kellel esines nii limaskesta paranemine kui ka histoloogiline paranemine, hinnatuna 8. nädalal uuringus UNIFI-I ja 44. nädalal uuringus UNIFI-M. Patsientidel, kellele manustati ustekinumabi soovitatavaid annuseid, esines 8. nädalal märkimisväärne histoendoskoopiline limaskesta tulemusnäitaja paranemine ustekinumabi rühmas (18%) võrreldes platseeborühmaga (9%). 44. nädalal täheldati selle toime püsimist koos histoendoskoopilise limaskesta paranemisega märkimisväärselt rohkematel patsientidel rühmades, kus manustati ustekinumabi iga 12 nädala (39%) ja iga 8 nädala järel (46%), võrreldes platseeboga (24%).

Tervisega seotud elukvaliteet Tervisega seotud elukvaliteeti mõõdeti põletikulise soolehaiguse ankeedi (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), SF-36 ja EuroQoL-5D (EQ-5D) küsimustike abil.

UNIFI-I uuringu 8. nädalal esines ustekinumabi manustanud patsientidel oluliselt suurem ja kliiniliselt oluline paranemine IBDQ koguskooris, EQ-5D ja EQ-5D VAS tulemustes ning SF-36 vaimse komponendi koguskooris ja SF-36 füüsilise komponendi koguskooris võrreldes platseeboga. Need paranemised püsisid ustekinumabiga ravitud patsientidel uuringus UNIFI-M kuni 44. nädalani. IBDQ ja SF-36 abil mõõdetud tervisega seotud elukvaliteedi paranemine püsis üldjuhul uuringu jätkufaasi jooksul kuni 200. nädalani.

Patsientidel, kellele manustati ustekinumabi, esines oluliselt suurem paranemine töö produktiivsuses, hinnatuna üldise töövõimetuse ja langenud aktiivsuse ulatuslikuma vähenemisena WPAI-GH küsimustiku alusel, võrreldes platseebot saanud patsientidega. Hospitaliseerimised ja haavandilise koliidiga seotud kirurgilised operatsioonid Kuni uuringu UNIFI-I 8. nädalani oli haavandilise koliidi haigusega seotud hospitaliseerimiste osakaal ustekinumabi soovitatava annuse rühmas (1,6%, 5/322) oluliselt väiksem kui platseeborühmas (4,4%, 14/319) ning ustekinumabi soovitatava sissejuhatava annuse rühmas ei tehtud ühelegi patsiendile haavandilise koliidiga seotud kirurgilist operatsiooni, võrreldes platseeborühma patsientidega: 0,6% (2/319).

Kuni uuringu UNIFI-M 44. nädalani esines ustekinumabi kombineeritud rühmas oluliselt väiksemal arvul haavandilise koliidiga seotud hospitaliseerimisi (2,0%, 7/348) võrreldes platseeborühma patsientidega (5,7%, 10/175). Kuni 44. nädalani tehti haavandilise koliidiga seotud kirurgilisi protseduure ustekinumabi rühmas arvuliselt vähem (0,6%, 2/348) kui platseeborühmas (1,7%, 3/175).

Immunogeensus

Ravi ajal ustekinumabiga võivad tekkida ustekinumabivastased antikehad, mis enamasti on neutraliseerivad. Ustekinumabivastaste antikehade teke on seotud nii ustekinumabi suurenenud kliirensiga kui ka ustekinumabi efektiivsuse vähenemisega, välja arvatud Crohn’i tõvega või

haavandilise koliidiga patsientidel, kellel toime vähenemist ei ole täheldatud. Puudub ilmne seos ustekinumabivastaste antikehade olemasolu ja süstekoha reaktsioonide tekke vahel. Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada ustekinumabiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta Crohni tõve ja haavandilise koliidi korral. Pen-süstli ravimvormi ei ole psoriaasiga laste rühmas uuritud ja seda ei ole soovitatav lastel kasutada.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Tervetel isikutel oli mediaanne aeg, mis kulus maksimaalse seerumikontsentratsiooni (tmax) saavutamiseks pärast ühekordse 90 mg annuse nahaalust manustamist, 8,5 ööpäeva. Pärast ustekinumabi ühekordse 45 mg või 90 mg nahaaluse annuse manustamist olid tmax-i väärtuste mediaanid psoriaasiga patsientidel sarnased tervetel vabatahtlikel täheldatutega.

Pärast ühekordset nahaalust manustamist oli ustekinumabi absoluutne biosaadavus psoriaasiga patsientidel hinnanguliselt 57,2%.

Jaotumine

Pärast ravimi ühekordset veenisisest manustamist oli psoriaasiga patsientidel lõppfaasi ajal jaotusruumala mediaan (Vz) vahemikus 57 kuni 83 ml/kg.

Biotransformatsioon

Ustekinumabi täpne metaboolne rada ei ole teada.

Eritumine

Pärast ravimi ühekordset veenisisest manustamist oli psoriaasiga patsientidel süsteemse kliirensi (CL) mediaan vahemikus 1,99 kuni 2,34 ml/ööpäevas/kg. Ustekinumabi poolväärtusaja mediaan (t ) oli psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsientidel ligikaudu 3 nädalat, jäädes kõigi psoriaasi ja psoriaatilise artriidi uuringute lõikes vahemikku 15 kuni 32 ööpäeva. Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis olid näiv kliirens (CL/F) ja näiv jaotusruumala (V/F) psoriaasiga patsientidel vastavalt 0,465 l/ööpäevas ja 15,7 l. Sugu ustekinumabi näivat kliirensit ei mõjutanud. Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis näidati, et patsientidel, kellel tekkisid ustekinumabi suhtes antikehad, on tendents ustekinumabi suuremale kliirensile. Lineaarsus Ustekinumabi süsteemne ekspositsioon (Cmax ja AUC) suurenes psoriaasiga patsientidel enam-vähem annusest sõltuvalt pärast ühekordset veenisisest manustamist annusevahemikus 0,09 mg/kg kuni 4,5 mg/kg või pärast ühekordset nahaalust manustamist annusevahemikus ligikaudu 24 mg kuni 240 mg.

Ühekordne annus versus mitmekordsed annused

Ustekinumabi seerumikontsentratsiooni-aja profiilid olid pärast ühekordset või mitmekordset nahaalust manustamist üldiselt ennustatavad. Psoriaasiga patsientidel saavutati ustekinumabi seerumi tasakaalukontsentratsioon 28. nädalaks pärast esialgse nahaaluse annuse manustamist nädalatel 0 ja 4, millele järgnesid annustamised iga 12 nädala järel. Tasakaalukontsentratsiooni mediaan jäi vahemikku 0,21 μg/ml kuni 0,26 μg/ml (45 mg) ja 0,47 μg/ml kuni 0,49 μg/ml (90 mg). Kui ustekinumabi manustati nahaalusi iga 12 nädala järel, ei täheldatud aja jooksul mingit seerumikontsentratsiooni kumuleerumist.

Pärast intravenoosset annust ligikaudu 6 mg/kg manustati Crohni tõvega ja haavandilise koliidiga patsientidele alates 8. nädalast ustekinumabi 90 mg subkutaanseid säilitusannuseid iga 8 või 12 nädala järel. Ustekinumabi tasakaalukontsentratsioon oli saabunud teise säilitusannuse manustamise ajaks. Crohni tõvega patsientidel jäi tasakaalukontsentratsioonide minimaalsete väärtuste mediaan vahemikku 1,97 mikrogrammi/ml kuni 2,24 mikrogrammi/ml (90 mg ustekinumabi manustamisel iga 8 nädala järel) või 0,61 mikrogrammi/ml kuni 0,76 mikrogrammi/ml (90 mg ustekinumabi manustamisel iga 12 nädala järel). Haavandilise koliidiga patsientidel jäi tasakaalukontsentratsioonide minimaalsete väärtuste mediaan vahemikku 2,69 mikrogrammi/ml kuni 3,09 mikrogrammi/ml või 0,92 mikrogrammi/ml kuni 1,19 mikrogrammi/ml 90 mg ustekinumabi manustamisel vastavalt iga 8 nädala või iga 12 nädala järel. Ustekinumabi tasakaalukontsentratsiooni minimaalne tase pärast 90 mg ustekinumabi manustamist iga 8 nädala järel seostus kõrgema kliinilise remissiooni määraga võrreldes ustekinumabi tasakaalukontsentratsiooni minimaalse tasemega pärast 90 mg manustamist iga 12 nädala järel. Kehakaalu mõju farmakokineetikale

Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis, kasutades andmeid psoriaasiga patsientidelt, leiti, et kõige olulisem ustekinumabi kliirensi mõjutaja on kehamass. Patsientidel, kelle kehamass oli 100 kg, oli CL/F mediaan ligikaudu 55% võrra suurem kui patsientidel, kelle kehamass oli ≤ 100 kg. Patsientidel, kelle kehamass oli > 100 kg, oli V/F mediaan ligikaudu 37% võrra suurem kui patsientidel, kelle kehamass oli ≤ 100 kg. Suurema kehakaaluga patsientidel (> 100 kg) oli ustekinumabi seerumikontsentratsiooni mediaan 90 mg annuse grupis võrreldav väiksema kehakaaluga (≤ 100 kg) patsientidel 45 mg annuse grupis täheldatud kontsentratsiooniga. Sarnased tulemused saadi kinnitavast populatsiooni farmakokineetilisest analüüsist, milles kasutati psoriaatilise artriidiga patsientide andmeid.

Annustamisintervallide kohandamine

Põhinedes Crohni tõve ja haavandilise koliidiga patsientidelt kogutud andmetel ja populatsiooni FK analüüsil, esinesid randomiseeritud isikutel, kellel kadus ravivastus, ajateljel ustekinumabi väiksemad kontsentratsioonid võrreldes patsientidega, kellel ravivastus ei kadunud. Cronhi tõve korral seostus annuse kohandamine 90 mg-lt iga 12 nädala järel 90 mg-ni iga 8 nädala järel ustekinumabi minimaalsete kontsentratsioonide suurenemisega seerumis ning kaasneva efektiivsuse suurenemisega. Haavandilise koliidi puhul näidati populatsiooni farmakokineetika põhiste simulatsioonidega, et kohandades annust 90 mg-lt iga 12 nädala järel 90 mg-ni iga 8 nädala järel, võib tulemusena oodata ustekinumabi tasakaaluseisundi minimaalsete kontsentratsioonide 3-kordset suurenemist. Lisaks sellele näitavad kliinilise uuringu andmed haavandilise koliidiga patsientidelt, et on tõendatud ekspositsiooni-ravivastuse positiivne seos minimaalsete kontsentratsioonide ja kliinilise remissiooni ning limaskesta paranemise vahel. Patsientide erirühmad

Puuduvad farmakokineetilised andmed neeru- või maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta. Eakatel patsientidel ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud.

Ustekinumabi farmakokineetika oli psoriaasiga ja haavandilise koliidiga Aasia ja mitte-Aasia päritoluga patsientidel üldiselt võrreldav.

Ustekinumabi kliirensi erinevusi Crohn’i tõvega ja haavandilise koliidiga patsientidel mõjutasid kehakaal, albumiini tase seerumis, sugu ja ustekinumabivastaste antikehade staatus, kusjuures kehakaal oli peamiseks jaotusruumala mõjutanud kaasmuutujaks. Lisaks sellele mõjutasid Crohni tõve puhul kliirensi erinevusi C-reaktiivne valk, TNF antagonistravi ebaõnnestumise staatus ja rass (Aasia ja mitte-Aasia päritolu). Nende kaasmuutujate mõju vastavatele FK parameetritele oli ±20% piires tüüpilistest või referentsväärtustest, seega ei ole nende kaasmuutujate puhul annuse kohandamine õigustatud. Immunomodulaatorite samaaegne kasutamine ei mõjutanud oluliselt ustekinumabi jaotumist.

Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis ei leitud tõendeid selle kohta, et tubaka või alkoholi tarvitamine ustekinumabi farmakokineetikat mõjutaks. Ustekinumabi biosaadavus pärast manustamist süstla või pen-süstliga oli võrreldav.

Pen-süstli ravimvormi ei ole psoriaasiga laste rühmas uuritud ja seda ei ole soovitatav lastel kasutada.

CYP450 ensüümide regulatsioon

Inimese maksarakkudega läbi viidud in vitro uuringus hinnati IL-12 ja IL-23 toimeid CYP450 ensüümide regulatsioonile. Uuringu tulemustest selgus, et IL-12 ja/või IL-23 (kontsentratsioonis 10 ng/ml) ei mõjutanud inimese CYP450 ensüümide (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 või 3A4, vt lõik 4.5) aktiivsust.

Et hinnata ustekinumabi mõju tsütokroom P450 ensüümide aktiivsusele pärast sissejuhatava annuse ja säilitusannuste manustamist aktiivse Crohni tõvega patsientidele (n = 18), viidi läbi I faasi avatud ravimikoostoimeuuring (uuring CNTO1275CRD1003). Crohni tõvega patsientidele samaaegselt manustatud ustekinumabi heaks kiidetud soovitatavate annuste puhul ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi kofeiini (CYP1A2 substraat), varfariini (CYP2C9 substraat), omeprasooli (CYP2C19 substraat), dekstrometorfaani (CYP2D6 substraat) ega midasolaami (CYP3A substraat) kontsentratsioonides (vt lõik 4.5).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele (nt organtoksilisust). Cynomolgus-ahvidel läbiviidud arengu ja reproduktsioonitoksilisuse uuringutes mingeid toimeid isaste viljakusele, sünnidefekte ega arengutoksilisust ei täheldatud. Kui analoogset antikeha IL-12/23 suhtes kasutati hiirtel, ei täheldatud toimeid emaste viljakusnäitajatele.

Annused, mida kasutati loomkatsetes, olid ligikaudu kuni 45 korda suuremad kui kõige suuremad annused, mida manustatakse psoriaasiga patsientidele ja need andsid ahvidel maksimaalse plasmakontsentratsiooni, mis oli rohkem kui 100 korda suurem inimestel täheldatust.

Kartsinogeensuse uuringuid ustekinumabil läbi ei viidud, kuna puuduvad sobivad mudelid antikeha jaoks, millel on ristuv reaktiivsus näriliste IL-12/23 p40-ga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiin Histidiinmonovesinikkloriidmonohüdraat Polüsorbaat 80 (E433) Sahharoos Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Steqeyma 45 mg süstelahus pen-süstlis 4 aastat

Steqeyma 90mg süstelahus pen-süstlis 4 aastat Üksikuid pen-süstleid võib hoida toatemperatuuril kuni 25 °C maksimaalselt ühe kuni 31-päevase perioodi jooksul originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Väliskarbile kirjutada selleks ette nähtud kohta kuupäev, millal pen-süstel võeti esmakordselt külmkapist välja. Ravimi võib külmkappi tagasi panna üks kord mis tahes ajal enne 31-päevase toatemperatuuril hoidmise perioodi lõppu ja hoida seal kuni kõlblikkusaja lõpuni. Pen-süstel tuleb hävitada, kui seda ei ole kasutatud 31-päevase toatemperatuuril hoidmise jooksul või kõlblikkusaja saabumiseks, sõltuvalt sellest, kumb neist on varasem.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult. Vajadusel võib üksikuid pen-süstleid hoida toatemperatuuril, kuni 25°C (vt lõik 6.3).

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Steqeyma 45 mg süstelahus pen-süstlis

0,5 ml lahust I tüüpi klaasist 1 ml süstlas, millel on roostevabast terasest hüpodermiline integreeritud nõel; pen-süstlina.

Steqeyma 90 mg süstelahus pen-süstlis

1 ml lahust I tüüpi klaasist 1 ml süstlas, millel on roostevabast terasest hüpodermiline integreeritud nõel; pen-süstlina.

Steqeyma on saadaval pakendites, milles on 1 pen-süstel.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahust Steqeyma pen-süstlis ei tohi loksutada. Lahust tuleb enne nahaalust manustamist osakeste ja värvuse muutuse suhtes visuaalselt hinnata. Lahus on selge kuni kergelt opalestseeruv, värvitu kuni kahvatukollane ning võib sisaldada mõningaid väikesi poolläbipaistvaid või valgeid valguosakesi. Selline välimus ei ole valgulahuste puhul ebaharilik. Ravimit ei tohi kasutada, kui lahus on teistsugust värvi või hägune või kui lahuses leidub osakesi. Enne manustamist tuleb Steqeyma’l lasta seista kuni toatemperatuurini (ligikaudu pool tundi). Detailne kasutusjuhend on toodud pakendi infolehes. Steqeyma ei sisalda säilitusaineid; seetõttu ei tohi pen-süstlisse jäänud kasutamata ravimit kasutada. Steqeyma tarnitakse steriilses ühekordseks kasutamiseks mõeldud pen-süstlis. Pen-süstlit ei tohi uuesti kasutada. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungari

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Steqeyma, 45 mg süstelahus pen-süstlis

EU/1/24/1844/005

Steqeyma, 90 mg süstelahus pen-süstlis EU/1/24/1844/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. august 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

CELLTRION INC. 20 Academy-ro 51 beon-gil Yeonsu-gu 22014 Incheon Korea Vabariik

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Nuvisan France SARL 2400, Route des Colles 06410, Biot Prantsusmaa

MIDAS Pharma GmbH Rheinstrasse 49 55218 West Ingelheim Am Rhein Rhineland-Palatinate Saksamaa

Kymos S.L. Ronda de Can Fatjó 7B Parc Tecnològic del Vallès 08290 Cerdanyola Del Valles Barcelona Hispaania

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (130 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Steqeyma 130 mg infusioonilahuse kontsentraat ustekinumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 130 mg ustekinumabi 26 ml kontsentraadis.

3. ABIAINED

Abiained: dinaatriumedetaatdihüdraat, histidiin, histidiinmonovesinikkloriidmonohüdraat, metioniin, polüsorbaat 80, sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 130 mg/26 ml 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Mitte loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Intravenoosne pärast lahjendamist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: Külmkapist väljavõtmise kuupäev:___________________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. Võib hoida ühekordselt toatemperatuuril (kuni 25 °C) kuni 31 päeva jooksul; mitte ületada kõlblikkusaega.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungari

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1844/003

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

TEKST VIAALI ETIKETIL (130 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Steqeyma 130 mg steriilne kontsentraat ustekinumabum

2. MANUSTAMISVIIS

Intravenoosne pärast lahjendamist. Mitte loksutada.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

130 mg/26 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

TEKST VIAALI PAPPKARBIL (45 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Steqeyma 45 mg süstelahus ustekinumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 45 mg ustekinumabi 0,5 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, histidiin, histidiinmonovesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat 80, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 45 mg/0,5 ml 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Mitte loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: Hävitamise kuupäev, kui süstlit on hoitud toatemperatuuril: __________________________________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. Võib hoida ühekordselt toatemperatuuril (kuni 30°C) kuni 15 päeva jooksul; mitte ületada kõlblikkusaega.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungari

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1844/004

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Steqeyma 45 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

TEKST VIAALI ETIKETIL (45 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Steqeyma 45 mg süstelahus ustekinumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

45 mg/0,5 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

TEKST SÜSTLI PAPPKARBIL (45 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Steqeyma 45 mg süstelahus süstlis ustekinumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel sisaldab 45 mg ustekinumabi 0,5 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, histidiin, histidiinmonovesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat 80, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus süstlis 45 mg/0,5 ml 1 süstel koos nõelakaitsmega

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Mitte loksutada. Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: Külmkapist väljavõtmise kuupäev: ______________________________________________________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult. Võib hoida ühekordselt toatemperatuuril (kuni 25°C) kuni 31 päeva jooksul; mitte ületada kõlblikkusaega.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungari

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1844/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Steqeyma 45 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

TEKST SÜSTLI ETIKETIL (45 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Steqeyma 45 mg süstevedelik ustekinumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

45 mg/0,5 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

TEKST SÜSTLI PAPPKARBIL (90 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Steqeyma 90 mg süstelahus süstlis ustekinumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel sisaldab 90 mg ustekinumabi 1 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, histidiin, histidiinmonovesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat 80, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus süstlis 90 mg/1 ml 1 süstel koos nõelakaitsmega

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Mitte loksutada. Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: Külmkapist väljavõtmise kuupäev: ______________________________________________________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult. Võib hoida ühekordselt toatemperatuuril (kuni 25°C) kuni 31 päeva jooksul; mitte ületada kõlblikkusaega.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungari

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1844/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Steqeyma 90 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

TEKST SÜSTLI ETIKETIL (90 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Steqeyma 90 mg süstevedelik ustekinumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

90 mg/1 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

TEKST PEN-SÜSTLI PAPPKARBIL (45 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Steqeyma 45 mg süstelahus pen-süstlis ustekinumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 45 mg ustekinumabi 0,5 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, histidiin, histidiinmonovesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat 80, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus pen-süstlis 45 mg/0,5 ml 1 pen-süstel

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Mitte loksutada. Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: Külmkapist väljavõtmise kuupäev: ______________________________________________________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult. Võib hoida ühekordselt toatemperatuuril (kuni 25°C) kuni 31 päeva jooksul; mitte ületada kõlblikkusaega.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungari

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1844/005

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Steqeyma 45 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

TEKST PEN-SÜSTLI ETIKETIL (45 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Steqeyma 45 mg süstevedelik ustekinumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

45 mg/0,5 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

TEKST PEN-SÜSTLI PAPPKARBIL (90 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Steqeyma 90 mg süstelahus pen-süstlis ustekinumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 90 mg ustekinumabi 1 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, histidiin, histidiinmonovesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat 80, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus pen-süstlis 90 mg/1 ml 1 pen-süstel

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Mitte loksutada. Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: Külmkapist väljavõtmise kuupäev: ______________________________________________________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult. Võib hoida ühekordselt toatemperatuuril (kuni 25°C) kuni 31 päeva jooksul; mitte ületada kõlblikkusaega.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungari

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1844/006

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Steqeyma 90 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

TEKST PEN-SÜSTLI ETIKETIL (90 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Steqeyma 90 mg süstevedelik ustekinumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

90 mg/1 ml

6. MUU