Rameam - kõvakapsel (5mg +5mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rameam, 5 mg/5 mg kõvakapslid

Rameam, 5 mg/10 mg kõvakapslid

Rameam, 10 mg/5 mg kõvakapslid

Rameam, 10 mg/10 mg kõvakapslid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

5 mg/5 mg kõvakapslid:

Üks kõvakapsel sisaldab 5 mg ramipriili ja 5 mg amlodipiini (amlodipiinbesilaadina). 5 mg/10 mg kõvakapslid:

Üks kõvakapsel sisaldab 5 mg ramipriili ja 10 mg amlodipiini (amlodipiinbesilaadina). 10 mg/5 mg kõvakapslid:

Üks kõvakapsel sisaldab 10 mg ramipriili ja 5 mg amlodipiini (amlodipiinbesilaadina). 10 mg/10 mg kõvakapslid:

Üks kõvakapsel sisaldab 10 mg ramipriili ja 10 mg amlodipiini (amlodipiinbesilaadina).

INN. Ramiprilum, amlodipinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel).

5 mg/5 mg kõvakapslid:

Kapsli keha on oranžikas-pruun, millele on sisse pressitud must märgistus „0505“. Kapsli kaas on oranžikas-pruun. Kapsli sees on valge kuni peaaegu valge pulber, mis võib sisaldada kristalle. Kapsli suurus on nr 2.

5 mg/10 mg kõvakapslid:

Kapsli keha on valge kuni peaaegu valge, millele on sisse pressitud hallikas-must märgistus „0510“. Kapsli kaas on pruunikas-punane. Kapsli sees on valge kuni peaaegu valge pulber, mis võib sisaldada kristalle. Kapsli suurus on nr 0.

10 mg/5 mg kõvakapslid:

Kapsli keha on valge kuni peaaegu valge, millele on sisse pressitud hallikas-must märgistus „1005“. Kapsli kaas on oranžikas-pruun. Kapsli sees on valge kuni peaaegu valge pulber, mis võib sisaldada kristalle. Kapsli suurus on nr 0.

10 mg/10 mg kõvakapslid:

Kapsli keha on pruunikas-punane, millele on sisse pressitud valge märgistus „1010“. Kapsli kaas on pruunikas-punane. Kapsli sees on valge kuni peaaegu valge pulber, mis võib sisaldada kristalle. Kapsli suurus on nr 0.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Arteriaalse hüpertensiooni ravi patsientidel, kellel nende toimeainete samade annuste samaaegne

manustamine tagab piisava vererõhu languse.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on üks määratud tugevusega kapsel ööpäevas.

Fikseeritud annuseid sisaldav kombinatsioonravim ei sobi ravi alustamiseks.

Enne Rameam’ile üleminekut peab patsiendi vererõhk olema piisavalt langenud samaaegselt manustatavate üksikkomponentide stabiilsete annustega. Rameam’i annus peab põhinema ravivahetuse ajal kasutatava kombinatsiooni üksikkomponentide annustel.

Kui annuste kohandamine on vajalik, peab kaaluma individuaalset tiitrimist eraldi toimeainetega.

Patsientide erirühmad

Diureetikumidega ravitavad patsiendid

Diureetikumidega ravitavate patsientide korral tuleb olla ettevaatlik, sest neil võib tekkida vedeliku ja/või soolakadu. Tuleb jälgida neerufunktsiooni ja seerumi kaaliumisisaldust.

Neerukahjustusega patsiendid

Optimaalse alg- ja säilitusannuse määramiseks neerukahjustusega patsientidel tuleb annuseid kohandada individuaalselt amlodipiini ja ramipriili annuste eraldi tiitrimise teel.

Ravi ajal Rameam’iga tuleb jälgida neerufunktsiooni ja seerumi kaaliumisisaldust. Neerutalitluse halvenemise korral tuleb Rameam’i manustamine lõpetada ja asendada komponentide kohandatud annustega.

Neerukahjustusega patsientidel peab ramipriili ööpäevane annus põhinema kreatiniini kliirensil (vt lõik 5.2):

• kui kreatiniini kliirens on ≥ 60 ml/min, ei ole algannuse (2,5 mg/ööpäev) kohandamine vajalik; ramipriili maksimaalne ööpäevane annus on 10 mg;
• kui kreatiniini kliirens on vahemikus 30...60 ml/min, ei ole algannuse (2,5 mg ööpäevas) kohandamine vajalik; ramipriili maksimaalne ööpäevane annus on 5 mg;
• kui kreatiniini kliirens on vahemikus 10...30 ml/min, on algannus 1,25 mg ööpäevas ja ramipriili maksimaalne ööpäevane annus 5 mg;
• hemodialüüsravi saavad hüpertensiivsed patsiendid: ramipriil on vähesel määral dialüüsitav; algannus on 1,25 mg ööpäevas ja maksimaalne ööpäevane annus 5 mg; ravimit peab manustama mõni tund pärast hemodialüüsi saamist.

Neerukahjustusega patsientidel ei ole amlodipiini annuste kohandamine vajalik.

Amlodipiin ei ole dialüüsitav. Dialüüsi saavatele patsientidele tuleb amlodipiini manustada eriti ettevaatlikult (vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid

Maksakahjustuse korral võib amlodipiini eliminatsioon olla aeglasem. Amlodipiini täpseid soovituslikke annuseid ei ole kindlaks määratud, kuid ravimit tuleb eeltoodust tulenevalt nendele patsientidele manustada eriti ettevaatlikult (vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi ramipriiliga alustada ainult hoolika meditsiinilise järelevalve all, maksimaalseks ööpäevaseks annuseks on 2,5 mg ramipriili.

Sellel ravimil ei ole ramipriili 2,5 mg annus saadaval.

Eakad

Eakatele võib manustada amlodipiini tavalisi annuseid, kuid annuse suurendamisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Ramipriili algannused peavad olema väiksemad ning järgnev annuste tiitrimine aeglasem kõrvaltoimete suurema võimalikkuse tõttu. Rameam’i manustamine väga eakatele ja habrastele patsientidele ei ole soovitatav.

Lapsed

Rameam’i ei soovitata kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu.

Manustamisviis

Suukaudne.

Kapsleid tuleb võtta üks kord ööpäevas suukaudselt iga päev samal ajal koos toiduga või ilma. Kapsleid ei tohi närida ega purustada. Ravimit ei tohi võtta koos greipfruudi mahlaga.

Vastunäidustused

Ramipriiliga seotud:

• anamneesis angioödeem (pärilik, idiopaatiline või varasem angioödeem seoses raviga AKE inhibiitorite või angiotensiin II retseptori antagonistidega);
• ekstrakorporaalsed ravimeetodid, mille korral veri puutub kokku negatiivselt laetud pindadega (vt lõik 4.5);
• märkimisväärne bilateraalne neeruarteri stenoos või neeruarteri stenoos ainsa toimiva neeru korral;
• raseduse 2. ja 3. trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6);
• ramipriiliga ei tohi ravida hüpotensiivseid või hemodünaamiliselt ebastabiilses seisundis patsiente;
• Rameam’i samaaegne kasutamine koos aliskireeni sisaldavate preparaatidega on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1);

Amlodipiiniga seotud:

• raske hüpotensioon;
• šokk (sh kardiogeenne šokk);
• südame vasaku vatsakese väljavoolutrakti obstruktsioon (nt raskekujuline aordi stenoos);
• hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus pärast ägedat müokardiinfarkti.

Ramipriili/amlodipiiniga seotud:

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• kõik ülaltoodud vastunäidustused üksikkomponentide osas kehtivad ka ramipriili/amlodipiini kombinatsiooni puhul;
• ülitundlikkus toimeainete, teiste AKE (angiotensiini konverteeriv ensüüm) inhibiitorite, dihüdropüridiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kõik allpool välja toodud hoiatused üksikkomponentide osas kehtivad ka ramipriili/amlodipiini kombinatsiooni puhul.

Ramipriiliga seotud:

Patsientide erirühmad

Rasedus

AKE inhibiitorite, näiteks ramipriili, või angiotensiin II retseptori antagonistide (AIIRA-d) kasutamist ei tohi alustada raseduse ajal. Välja arvatud juhul, kui ravi jätkamist AKE inhibiitorite/AIIRA-dega peetakse vältimatuks, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia mõnele muule antihüpertensiivsele ravile, millel on raseduse ajal kasutamise osas tõendatud ohutusprofiil. Raseduse kindlaks tegemisel

tuleb ravi AKE inhibiitorite/AIIRA-dega viivitamatult lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Hüpotensioonist eriti ohustatud patsiendid

• Tugevalt aktiveerunud reniinangiotensiinaldosterooni süsteemiga patsiendid

Tugevalt aktiveerunud reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemiga patsiente ohustab äge väljendunud vererõhu langus ja neerufunktsiooni halvenemine AKE pärssimise tõttu, eriti kui AKE inhibiitorit või kaasuvat diureetikumi manustatakse või annust suurendatakse esimest korda.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi märkimisväärne aktiveerumine on ootuspärane ja meditsiiniline järelvalve koos vererõhu jälgimisega on vajalik nt alljärgnevatel juhtudel:

• raske hüpertensiooniga patsiendid;
• südame dekompenseeritud paispuudulikkusega patsiendid;
• hemodünaamiliselt olulise vasaku vatsakese sisse või väljavoolu takistusega patsiendid (nt aordi või mitraalklapi stenoos);
• ühepoolse neeruarteri stenoosi ja teise funktsioneeriva neeruga patsiendid;
• vedeliku või soolavaegusega või sellest ohustatud patsiendid (sh diureetikumidega ravitavad patsiendid);
• maksatsirroosi ja/või astsiidiga patsiendid;
• suuremahulise kirurgilise sekkumise või kui anesteesias kasutatakse ravimeid, mis põhjustavad hüpotensiooni.

Üldiselt soovitatakse dehüdratatsiooni, hüpovoleemia või sooladefitsiidi korrigeerimist enne ravi alustamist (südamepuudulikkusega patsientidel peab sellist korrektsiooni siiski hoolega kaaluma vedelikumahu ületäiteohu tõttu).

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõendeid, et AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerufunktsiooni, elektrolüüte ja vererõhku. AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

• Müokardiinfarktijärgne mööduv või püsiv südamepuudulikkus.
• Ägeda hüpotensiooni korral südame või ajuisheemiast ohustatud patsiendid.

Ravi algfaasis on vajalik spetsiaalne meditsiiniline järelvalve.

Eakad

Vt lõik 4.2.

Kirurgia

Üks päev enne kirurgilist sekkumist soovitatakse võimalusel katkestada ravi angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega, nagu ramipriil.

Neerufunktsiooni jälgimine

Neerufunktsiooni tuleb hinnata enne ravi algust ja ravi ajal ning kohandada ravimi annust, eelkõige esimestel ravinädalatel. Eriti hoolikalt tuleb jälgida neerukahjustusega patsiente (vt lõik 4.2). On neerufunktsiooni kahjustuse oht, eriti südame paispuudulikkusega patsientidel või pärast neerusiirdamist.

Angioödeem

AKE inhibiitoritega, sh. ramipriiliga ravitavatel patsientidel on teatatud angioödeemi tekkest (vt lõik 4.8).

Angioödeemi korral tuleb ravi ramipriiliga katkestada.

Kiirelt peab alustama erakorralist ravi. Patsienti tuleb jälgida vähemalt 12...24 tundi ning koju võib lubada alles pärast kõigi sümptomite taandumist.

AKE inhibiitoritega, sh ramipriiliga ravitavatel patsientidel on teatatud intestinaalse angioödeemi tekkest (vt lõik 4.8). Need patsiendid kaebavad kõhuvalu (koos iivelduse ja oksendamisega või ilma).

mTOR'i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) samaaegne kasutamine

Angioödeemi (nt hingamisteede või keele turse koos hingamisraskusega või ilma) risk võib olla suurenenud patsientidel, kes kasutavad samaaegselt mTOR’i inhibiitoreid (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) (vt lõik 4.5).

Desensitisatsiooniaegsed anafülaktilised reaktsioonid

AKE pärssimise korral suureneb anafülaktiliste ja anafülaktoidsete reaktsioonide tõenäosus ning raskusaste putukamürkide ja teiste allergeenide suhtes. Enne desensitisatsiooni peab kaaluma ramipriiliga ravi ajutist katkestamist.

Elektrolüütide jälgimine: hüperkaleemia

Mõnedel AKE inhibiitoritega, sh ramipriiliga ravitavatel patsientidel on täheldatud hüperkaleemiat. Hüperkaleemia tekke oht on neerupuudulikkusega, eakatel (>70-aastased), kontrollimata suhkurtõvega, kaaliumisooli, kaaliumisäästvaid diureetikume või teisi vereplasma kaaliumisisaldust suurendavaid aineid (nt hepariin, ko-trimoksasool ehk trimetoprim/sulfametoksasool) kasutavatel, dehüdratatsiooni, südame ägeda dekompensatsiooni või metaboolse atsidoosi seisundis patsientidel. Kui loetletud ainete samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, soovitatakse regulaarselt kontrollida seerumi kaaliumisisaldust (vt lõik 4.5).

Elektrolüütide jälgimine: hüponatreemia

Mõnedel ramipriiliga ravitud patsientidel on teatatud antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomist (Syndrome of Inappropriate Anti-diuretic Hormone, SIADH) ja hüponatreemia esinemisest. Eakatel ning teistel, hüponatreemiast ohustatud patsientidel on soovitatav regulaarselt jälgida naatriumisisaldust seerumis.

Neutropeenia/agranulotsütoos

Harva on esinenud neutropeeniat/agranulotsütoosi, samuti trombotsütopeeniat ja aneemiat. Teatatud on ka luuüdi supressioonist. Võimaliku leukopeenia avastamiseks on soovitatav jälgida vere valgeliblede arvu. Sagedasemat kontrolli soovitatakse ravi alguses, neerufunktsiooni kahjustusega ja kaasuva kollageenhaigusega (nt erütematoosne luupus või skleroderma) patsientidel ning kõigil isikutel, keda ravitakse samaaegselt teiste verepilti mõjutada võivate ravimitega (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Etnilised erinevused

AKE inhibiitorid põhjustavad angioödeemi sagedamini mustanahalistel patsientidel. Sarnaselt teiste AKE inhibiitoritega võib ramipriil langetada mustanahalistel patsientidel vererõhku vähem efektiivselt, tõenäoliselt seoses madala reniini sisaldusega hüpertensiooni suuremast esinemissagedusest mustanahaliste populatsioonis.

Köha

Teatatud on köha tekkest seoses AKE inhibiitorite kasutamisega. Köha on iseloomult mitteproduktiivne, püsiv ja taandub pärast ravi katkestamist. AKE inhibiitorist tingitud köhaga tuleb arvestada köha diferentsiaaldiagnoosimisel.

Amlodipiiniga seotud:

Amlodipiini ohutust ja efektiivsust hüpertensiivse kriisi korral pole kindlaks määratud.

Südamepuudulikkusega patsiendid

Südamepuudulikkusega patsiente tuleb ravida ettevaatlikult. Raske südamepuudulikkusega (NYHA klass III ja IV) patsientide pikaajaline platseebokontrolliga uuring näitas, et amlodipiiniga ravitud patsientidel oli kopsuturse esinemissagedus võrreldes platseeborühmaga suurenenud (vt lõik 5.1). Kaltsiumikanali blokaatoreid, sh amlodipiini, tuleb kasutada ettevaatusega südame paispuudulikkusega patsientidel, kuna need võivad tulevikus suurendada kardiovaskulaarsete haiguste teket ning suremust.

Maksakahjustusega patsiendid

Maksakahjustusega patsientidel on amlodipiini poolväärtusaeg pikenenud ja AUC väärtused tõusnud; annustamissoovitusi ei ole veel kehtestatud. Seetõttu tuleb amlodipiin-ravi alustada sellistel patsientidel võimalikult madala annusega ning ravi alustamisel ja annuse suurendamisel tuleb olla ettevaatlik. Raske maksakahjustusega patsientidel võib olla vajalik aeglane annuse tiitrimine ning hoolikas jälgimine.

Eakad

Eakatel patsientidel tuleb annuseid suurendada ettevaatlikult (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid

Nendel patsientidel võib amlodipiini kasutada tavalistes annustes. Muudatused amlodipiini plasmakontsentratsioonides ei ole korrelatsioonis neerukahjustuse astmega. Amlodipiin ei ole dialüüsitav.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ramipriiliga seotud:

Vastunäidustatud kombinatsioonid

Ekstrakorporaalsed ravitoimingud, mille korral veri puutub kokku negatiivselt laetud pindadega, nt dialüüs või hemofiltratsioon teatud high-flux membraanidega (nt polüakrülonitriilmembraanid) ning madala tihedusega lipoproteiinide aferees dekstraansulfaadiga, raske anafülaktoidse reaktsiooni suurenenud ohu tõttu (vt lõik 4.3). Kui niisugune ravi osutub vajalikuks, peab kaaluma teist tüüpi dialüüsimembraani või teise ravimrühma antihüpertensiivse ravimi kasutamist.

Ettevaatusabinõud kasutamisel

Kaaliumisoolad, hepariin, kaaliumisäästvad diureetikumid ja teised vereplasma kaaliumisisaldust

suurendavad toimeained (sh angiotensiin II antagonistid, takroliimus, tsüklosporiin): võib tekkida hüperkaleemia, mistõttu peab hoolikalt jälgima seerumi kaaliumisisaldust.

Antihüpertensiivsed ravimid (nt diureetikumid) ja teised antihüpertensiivse toimega ained (nt

nitraadid, tritsüklilised antidepressandid, anesteetikumid, äge alkoholitarbimine, baklofeen, alfusosiin, doksasosiin, prasosiin, tamsulosiin, terasosiin): hüpotensiooniohu võimendumine on ootuspärane (vt lõik 4.2 diureetikumide kohta).

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokeerimine AKE-inhibiitorite,

angiotensiin II retseptorite blokaatorite või aliskireeniga

Kliinilised andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokeerimine AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptorite blokaatorite või aliskireeni kombineeritud kasutamisega on seotud suurema kõrvaltoimete, nagu hüpotensiooni, hüperkaleemia ja halvenenud neerufunktsiooni (sh äge neerupuudulikkus) esinemissagedusega võrreldes ainult ühe RAAS-i toimiva aine kasutamisega (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Vasopressiivsed sümpatomimeetikumid ja teised ained (nt isoproterenool, dobutamiin, dopamiin, epinefriin), mis võivad vähendada ramipriili antihüpertensiivset toimet: soovitatav on jälgida vererõhku.

Allopurinool, immunosupressandid, kortikosteroidid, prokaiinamiid, tsütostaatikumid ja teised ained, mis võivad mõjutada verepilti: hematoloogiliste reaktsioonide suurem tõenäosus (vt lõik 4.4).

Liitiumisoolad: AKE inhibiitorid võivad vähendada liitiumi eritumist, mistõttu liitiumi toksilisus võib suureneda. Peab jälgima liitiumi taset.

Diabeedivastased ravimid, sh insuliin: võimalikud on hüpoglükeemilised reaktsioonid. Soovitatav on jälgida vere glükoosisisaldust.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) ja atsetüülsalitsüülhape: ramipriili antihüpertensiivse toime langus on eeldatav. Lisaks võib samaaegne ravi AKE inhibiitorite ja MSPVA-dega suurendada neerufunktsiooni halvenemist ning hüperkaleemia ohtu.

mTORi inhibiitorid (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus): angioödeemi risk võib olla suurenenud patsientidel, kes kasutavad samaaegselt mTOR’i inhibiitoreid (vt lõik 4.4).

Kotrimoksasool (trimetoprim/sulfametoksasool): kotrimoksasooli (trimetoprim sulfametoksasool) samaaegselt võtvatel patsientidel on suurem oht hüperkaleemia tekkeks (vt lõik 4.4).

Amlodipiiniga seotud:

Teiste ravimite toimed amlodipiinile

CYP3A4 inhibiitorid: amlodipiini samaaegne kasutamine CYP3A4 tugevate või mõõdukate inhibiitoritega (proteaasi inhibiitorid, asooli tüüpi seenevastased ained, makroliidid, nagu erütromütsiin või klaritromütsiin, verapamiil või diltiaseem) võib olulisel määral suurendada ekspositsiooni amlodipiinile. Nende farmakokineetiliste muutuste kliiniline toime võib olla enam väljendunud eakatel patsientidel. Seega võib olla vajalik kliiniline jälgimine ning annuse kohandamine.

Klaritromütsiin: klaritromütsiin on CYP3A4 inhibiitor. Klaritromütsiini koos amlodipiiniga saavatel patsientidel on suurenenud risk hüpotensiooni tekkeks. Amlodipiini koosmanustamisel klaritromütsiiniga on soovitatav patsientide hoolikas jälgimine.

CYP3A4 indutseerijad: samaaegsel manustamisel teadaolevate CYP3A4 indutseerijatega võib amlodipiini plasmakontsentratsioon varieeruda. Seetõttu tuleb nii samaaegse manustamise ajal kui selle järgselt jälgida vererõhku ning kaaluda annuse kohandamist, seda eeskätt tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin, naistepuna) puhul.

Amlodipiini ei ole soovitatav võtta koos greibiga või greibimahlaga, sest see võib mõnedel patsientidel suurendada ravimi biosaadavust, mille tagajärjel võib tugevneda vererõhku langetav toime.

Dantroleen (infusioon): loomadel on verapamiili ja intravenoosse dantroleeni manustamise järel täheldatud hüperkaleemiaga seotud surmaga lõppevat vatsakeste virvendusarütmiat ja kardiovaskulaarset kollapsit. Hüperkaleemia ohu tõttu soovitatakse pahaloomulise hüpertermia soodumusega patsientidel ja pahaloomulise hüpertermia ravis vältida kaltsiumikanali blokaatoreid, nt amlodipiini.

Amlodipiini toimed teistele ravimitele

Amlodipiini vererõhku langetav toime lisandub teiste antihüpertensiivsete ainete vererõhku langetavale toimele.

Takroliimus: amlodipiiniga koosmanustamisel on risk takroliimuse taseme suurenemiseks veres, kuid selle koostoime farmakokineetiline mehhanism ei ole täielikult teada. Takroliimuse mürgistuse vältimiseks peab takroliimusega ravitavatel patsientidel, kellele manustatakse ka amlodipiini, jälgima takroliimuse taset veres ning vajadusel takroliimuse annust kohandama.

Tsüklosporiin: tsüklosporiini ja amlodipiini koostoimete uuringuid ei ole tervetel vabatahtlikel või

muudes populatsioonides tehtud, välja arvatud neerusiirdamisel olevatel patsientidel, kellel täheldati tsüklosporiini varieeruvat minimaalse kontsentratsiooni suurenemist (keskmiselt 0…40%). Neerusiirdamisel olevatel amlodipiini saavatel patsientidel tuleb kaaluda tsüklosporiini sisalduse jälgimist ja vajadusel tsüklosporiini annust vähendada.

Simvastatiin: 10 mg amlodipiini ja 80 mg simvastatiini korduv samaaegne manustamine viis simvastatiini ekspositsiooni 77% suurenemiseni, võrreldes ainult simvastatiini manustamisega. Amlodipiini kasutavatel patsientidel on soovitatav piirata simvastatiini annust 20 mg-ni ööpäevas.

Kliinilistes koostoimeuuringutes ei mõjutanud amlodipiin atorvastiini, digoksiini ega varfariini farmakokineetikat.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Arvestades selle kombinatsioonravimi üksikkomponentide mõju rasedusele ja imetamisele:

Rameam’i kasutamine ei ole soovitatav raseduse esimesel trimestril ja see on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril.

Rameam’i kasutamine ei ole soovitatav imetamise ajal. Otsuses, kas jätkata/katkestada rinnaga toitmine või jätkata/katkestada ravi Rameam’iga, tuleb arvesse võtta rinnaga toitmise kasulikkust lapsele ja amlodipiinravi kasulikkust emale.

Rasedus

Ramipriiliga seotud:

Rameam’i kasutamine ei ole soovitatav raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4) ja see on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõik 4.3).

Epidemioloogilised andmed teratogeensuse kohta pärast AKE inhibiitorite kasutamist raseduse esimesel trimestril ei ole lõplikud; siiski ei saa välistada riski vähest suurenemist. Välja arvatud juhul, kui ravi jätkamist angiotensiin II retseptori antagonistiga peetakse oluliseks, tuleb rasestumist planeeriv patsient üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutusprofiil raseduse ajal on tõestatud. Kui rasedus on kinnitust leidnud, tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega koheselt lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi.

On teada, et ravi AKE inhibiitoriga võib raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustada inimesel lootetoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, lootevee vähesus, kolju luustumise aeglustumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui alates raseduse teisest trimestrist on kasutatud AKE inhibiitorit, soovitatakse neerufunktsiooni ja koljut ultraheli abil kontrollida. Imikuid, kelle emad on võtnud AKE inhibiitoreid, tuleb tähelepanelikult hüpotensiooni, oliguuria ja hüperkaleemia osas jälgida (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Amlodipiiniga seotud:

Amlodipiin eritub rinnapiima. Hinnanguliselt jääb imiku saadav annus ema annusega võrreldes kvartiilide vahemikku 3...7%, maksimaalselt 15%. Amlodipiini toime imikutele ei ole teada. Otsus, kas jätkata või katkestada imetamine või kas jätkata või katkestada ravi amlodipiiniga tuleb vastu võtta, arvestades imetamise kasu lapsele ja amlodipiini ravi kasu emale.

Imetamine

Ramipriiliga seotud:

Kuna ramipriili kasutamise kohta imetamise ajal ei ole piisavalt teavet (vt lõik 5.2), ei soovitata ramipriili sel perioodil kasutada ning tuleb eelistada alternatiivseid ravimeid, mille ohutusprofiil imetamise ajal on paremini tõestatud, eriti kui imetatakse vastsündinut või enneaegset last.

Amlodipiiniga seotud:

Ei ole teada, kas amlodipiin eritub rinnapiima. Otsuses, kas jätkata/katkestada rinnaga toitmine või jätkata/katkestada ravi amlodipiiniga, tuleb arvesse võtta rinnaga toitmise kasulikkust lapsele ja amlodipiinravi kasulikkust emale.

Fertiilsus

Mõnedel kaltsiumikanali blokaatoritega ravitud patsientidel on kirjeldatud pöörduvaid biokeemilisi muutusi spermatotsüütide peas. Kliinilised andmed amlodipiini võimaliku toime kohta viljakusele on ebapiisavad. Ühes rottidega läbiviidud uuringus täheldati toimet isaslooma viljakusele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Rameam mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mõned kõrvaltoimed (nt vererõhu languse sümptomid, nagu pearinglus, peavalu, väsimus) võivad kahjustada patsiendi keskendumis- ja reaktsioonivõimet ning osutuda seetõttu ohtlikeks olukordades, kus nimetatud võimed on eriti tähtsad (nt sõiduki juhtimine või masinate kasutamine). Seda võib juhtuda eelkõige ravi alguses või ravimi vahetamisel teiste ravimite vastu. Ettevaatus on soovitatav, eriti ravi alguses.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ramipriili ohutusprofiili kuuluvad püsiv kuiv köha ja hüpotensioonist tulenevad reaktsioonid. Tõsiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad insult, müokardiinfarkt, angioödeem, hüperkaleemia, neeru- või maksakahjustus, pankreatiit, rasked nahareaktsioonid ja neutropeenia/agranulotsütoos.

Kõrvaltoimed, millest on ravi ajal amlodipiiniga kõige sagedamini teatatud, on unisus, pearinglus, peavalu, südamepekslemine, nahaõhetus, kõhuvalu, iiveldus, pahkluu paistetus, tursed ja väsimus.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Kõrvaltoimed on liigitatud vastavalt esinemissagedusele, kasutades järgmist konventsiooni:

väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Järgnevatest kõrvaltoimetest on teatatud ravi ajal ramipriili ja amlodipiiniga eraldi:

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Ramipriili/amlodipiini üleannustamise kohta inimestel andmed puuduvad.

Ramipriiliga seotud:

AKE inhibiitorite üleannustamise sümptomid võivad hõlmata ülemäärast perifeerset vasodilatatsiooni (koos väljendunud hüpotensiooni, šokiga), bradükardiat, elektrolüütide häireid ja neerupuudulikkust. Patsienti tuleb hoolikalt jälgida ja ravi peab olema sümptomaatiline ning toetav. Soovituslike meetmete hulka kuuluvad esmane detoksifikatsioon (maoloputus, adsorbentide manustamine) ja hemodünaamika stabiilsuse taastamisele suunatud abinõud, kaasa arvatud alfa 1 adrenergiliste agonistide või angiotensiin II (angiotensinamiid) manustamine. Ramiprilaat, ramipriili aktiivne metaboliit, eraldub üldvereringest hemodialüüsi teel halvasti.

Amlodipiiniga seotud:

Tahtliku üleannustamise kogemusi inimestel on piiratud hulgas.

Sümptomid

Olemasolevatel andmetel võib üleannustamine põhjustada ülemäärast perifeerset vasodilatatsiooni ning võimalikku reflektoorset tahhükardiat. Kirjeldatud on ka märkimisväärset ning tõenäoliselt pikaajalist süsteemset hüpotensiooni kuni šokini (sealhulgas), mis on lõppenud surmaga.

Ravi

Amlodipiini üleannustamisest tingitud kliiniliselt olulise hüpotensiooni tekkimisel on vajalik südameveresoonkonda toetav aktiivne ravi, sh südame- ja hingamisfunktsiooni sage jälgimine, jäsemete ülestõstmine ning ringleva veremahu ja uriinierituse jälgimine.

Veresoonte toonust ja vererõhku võib aidata taastada vasokonstriktori manustamine, kui selleks ei ole vastunäidustusi. Kaltsiumglükonaadi veenisisene manustamine võib aidata vähendada kaltsiumikanali blokaadi toimeid.

Mõningatel juhtudel võib kasu olla maoloputusest. Tervetel vabatahtlikel on aktiveeritud söe kasutamine kuni 2 tunni möödumisel 10 mg amlodipiini manustamisest näidanud amlodipiini imendumiskiiruse vähenemise.

Kuivõrd amlodipiin seondub suures osas valkudega, ei ole dialüüsist tõenäoliselt kasu.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained, AKE inhibiitorid ja kaltsiumikanali blokaatorid, ATC-kood: C09BB07

Ramipriil Toimemehhanism

Ramiprilaat, eelravim ramipriili aktiivne metaboliit, pärsib ensüümi dipeptidüülkarboksüpeptidaas I (sünonüümid: angiotensiini konverteeriv ensüüm, kininaas II). See ensüüm katalüüsib plasmas ja kudedes angiotensiin I muutumist aktiivseks vasokonstriktsiooni põhjustavaks aineks angiotensiin II- ks ning samuti aktiivse vasodilataatori bradükiniini lõhustamist. Vähenenud angiotensiin II teke ja bradükiniini lõhustamise pärssimine põhjustavad vasodilatatsiooni.

Kuna angiotensiin II stimuleerib ka aldosterooni vabanemist, põhjustab ramiprilaat aldosterooni sekretsiooni vähenemist. Ravivastus monoteraapiale AKE inhibiitoriga oli madalam mustanahalistel (afro-ameerika) hüpertensiivsetel patsientidel (tavaliselt madala reniinitasemega hüpertensiivne populatsioon) kui mittemustanahalistel patsientidel.

Farmakodünaamilised toimed

Antihüpertensiivsed omadused:

Ramipriili manustamine põhjustab perifeerse arteriaalse resistentsuse vähenemist. Üldiselt neerude plasmaperfusioon ja glomerulaarfiltratsiooni kiirus oluliselt ei muutu. Ramipriili manustamisel kõrgvererõhutõvega patsientidele alaneb vererõhk nii pikali- kui püstiasendis ilma südame löögisageduse kompensatoorse suurenemiseta.

Enamusel patsientidest saabub ühekordse annuse antihüpertensiivne toime 1...2 tundi pärast suukaudset manustamist. Ühekordse annuse maksimaalne efekt saavutatakse tavaliselt 3...6 tundi pärast suukaudset manustamist. Ühekordse annuse antihüpertensiivne toime kestab tavaliselt 24 tundi. Maksimaalne antihüpertensiivne toime kestva ravi korral ramipriiliga ilmneb 3...4 nädala pärast. On näidatud, et antihüpertensiivne toime püsib pikaajalise ravi korral, mis kestab 2 aastat.

Ramipriili manustamise järsk katkestamine ei põhjusta tagasilöögina kiiret ja ülemäärast vererõhu tõusu.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kardiovaskulaarne preventsioon:

Teostatud platseebokontrolliga preventsiooniuuringus (nn HOPE uuring) lisati ramipriil rohkem kui 9200 patsiendi tavapärasele ravile. Uuringusse kaasati suurenenud kardiovaskulaarse haiguse riskiga patsiendid, mis tulenes kas aterotrombootilisest kardiovaskulaarsest haigusest (eelnev südame

pärgarterite haigus, insult või perifeersete veresoonte haigus) või vähemalt ühe kaasuva kardiovaskulaarse riskifaktoriga (dokumenteeritud mikroalbuminuuria, hüpertensioon, tõusnud üldkolesterooli tase, HDL-kolesterooli madal tase või suitsetamine) suhkurtõvest.

Uuring näitas, et ramipriil vähendab müokardiinfarkti, kardiovaskulaarse põhjusega surma ja insuldi tekkesagedust statistiliselt olulisel määral nii eraldivõetuna kui kombineeritult (esmane kombineeritud tulemusnäitaja).

Tabel 1. HOPE uuring: peamised tulemused

HOPE uuringu eelnevalt kindlaksmääratud alamuuringus MICRO-HOPE uuriti tavapärasele ravile lisatud 10 mg ramipriili mõju, võrreldes platseeboga, 3577 normotensiivsel või hüpertensiivsel patsiendil vanuses vähemalt ≥ 55 aastat (ilma vanuse ülapiirita), enamuses 2. tüüpi diabeedi (ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskifaktoriga).

Esmane analüüs näitas, et 117 (6,5%) ramipriiliga ravitud patsiendil ja 149 (8,4%) platseebot saanud patsiendil kujunes väljendunud nefropaatia, mis vastab suhtelise riski vähenemisele RRR 24%; 95% CI [3...40], p=0,027.

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) uuriti kombinatsioonravi AKE inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südame- või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult, sest tõusis ebasoodsate tulemuste risk. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvaltoimetest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvaltoimetest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Amlodipiin

Toimemehhanism

Amlodipiin on kaltsiumioonide sisenemise inhibiitor dihüdropüridiini rühmast (aeglase kanali blokaator ehk kaltsiumioonide antagonist) ning inhibeerib kaltsiumioonide transmembraanset sissevoolu südame ja veresoonkonna silelihastes.

Amlodipiini antihüpertensiivse toime mehhanism on tingitud otsesest lõõgastavast toimest veresoonte silelihastele. Täpset mehhanismi, mille abil amlodipiin põhjustab stenokardiavalude taandumise, veel ei teata; siiski on teada, et amlodipiin alandab kogu isheemilist koormust kahel järgneval viisil:

1. Amlodipiin laiendab perifeerseid arterioole, vähendades seega üleüldist perifeerset resistentsust (järelkoormust), mille vastu süda pidevalt töötab. Stabiilse südame löögisageduse korral väheneb alanenud koormusega südames müokardi energiatarbimine ning hapnikuvajadus.
2. Amlodipiini toimemehhanism hõlmab tõenäoliselt ka peamiste koronaararterite ja –arterioolide laiendamist, seda nii normaalsetes kui ka isheemilistes piirkondades. Veresoonte dilatatsiooni tõttu paraneb hapniku transport südamelihasesse nendel patsientidel, kellel esineb koronaarspasme (Prinzmetali ehk variantstenokardia).

Hüpertooniahaigetel alandab amlodipiini ühekordne annus ööpäevas vererõhku kliiniliselt olulisel määral nii lamavas kui seisvas asendis kogu 24 tunniks. Kuna amlodipiini toime algab aeglaselt, ei esine amlodipiini manustamisel kõrvaltoimena ägedat hüpotensiooni.

Pärast amlodipiini kasutamist ei leitud mingeid metaboolseid kõrvaltoimeid ega muutusi plasmalipiidide osas ning amlodipiini kasutamine on sobiv ka astma-, diabeedi- ning podagrahaigetel.

Kasutamine südamepuudulikkusega patsientidel

NYHA II-IV klassi kuuluvatel südamepuudulikkusega patsientidel läbiviidud hemodünaamiliste parameetrite ja füüsilist koormust hõlmavates kontrollitud uuringutes on näidatud, et amlodipiin ei põhjusta füüsilise koormuse taluvuse, vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni suuruse ja kliiniliste sümptomite alusel otsustades patsientide kliinilise seisundi halvenemist.

Platseebokontrolliga PRAISE-uuringus, mille eesmärgiks oli hinnata amlodipiini toimet NYHA III-IV klassi kuuluvatel südamepuudulikkusega haigetel, kes said samaaegselt raviks digoksiini, diureetikume ja AKE inhibiitoreid, selgus, et amlodipiin ei suurendanud südamepuudulikkusega suremuse ega kombineeritud haigestumuse-suremuse riski.

Amlodipiini kasutamise pikaaegses platseebokontrolliga jätkuuuringus (PRAISE-2) NYHA III ja IV klassi kuuluvatel südamepuudulikkusega patsientidel, kellel puudusid isheemiatõve või sellele viitavad kliinilised sümptomid või objektiivsete uuringute leid ning kes said raviks AKE inhibiitorite, digitaalise ja diureetikumide stabiilseid annuseid, ei mõjutanud amlodipiin üldist kardiovaskulaarset suremust. Samade patsientide grupis põhjustas amlodipiin platseebogrupiga võrreldes kopsuturse esinemise sagenemist.

Südameinfarkti vältiva ravi kliiniline uuring (ALLHAT)

Uuemate medikamentoosse raviskeemide võrdlemiseks viidi läbi randomiseeritud topeltpime haigestumuse-suremuse uuring, mida nimetati südameinfarkti vältimiseks tehtava hüpertensioonivastase ja lipiide vähendava ravi uuringuks (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT): amlodipiini 2,5…10 mg ööpäevas (kaltsiumikanali blokaator) või lisinopriili 10…40 mg ööpäevas (AKE inhibiitor) esmavaliku ravimina võrreldi tiasiiddiureetikumi kloortalidooniga 12,5…25 mg ööpäevas kerge kuni mõõduka hüpertensiooni korral.

Kokku randomiseeriti 33 357 hüpertensiooniga patsienti vanuses 55 aastat või üle selle ning neid jälgiti keskmiselt 4,9 aastat. Patsientidel oli vähemalt üks täiendav koronaartõve riskitegur, mis hõlmas müokardiinfarkti või insulti anamneesis (> 6 kuud enne uuringusse kaasamist) või mõnda muud aterosklerootilise kardiovaskulaarse haiguse dokumenteeritud juhtu (üldskoor 51,5%), 2. tüüpi

diabeeti (36,1%), HDL-kolesterooli <35 mg/dL (11,6%), elektrokardiogrammi või ehhokardiograafia alusel diagnoositud vasaku vatsakese hüpertroofiat (20,9%) või suitsetamist käesoleval hetkel (21,9%).

Esmase tulemusnäitaja komponentideks olid fataalne koronaartõbi või mittefataalne müokardiinfarkt. Oluline erinevus esmase tulemusnäitaja osas amlodipiini- ja kloortalidoonipõhise ravi vahel puudus: RR 0,98, 95% usaldusvahemik (0,90...1,07), p=0,65. Teiseste tulemusnäitajate hulka kuuluv südamepuudulikkuse esinemine (kombineeritud tulemusnäitaja kardiovaskulaarne komponent) oli oluliselt suurem amlodipiinirühmas võrreldes kloortalidoonirühmaga [10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% usaldusvahemik (1,25…1,52), p<0,001]. Sellele vaatamata puudus oluline erinevus kõigil põhjustel suremuses amlodipiinil põhineva ravi ja kloortalidoonil põhineva ravi vahel: RR 0,96 95% usaldusvahemik (0,89…1,02), p=0,20.

Farmakokineetilised omadused

Ramipriil

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub ramipriil seedetraktist kiiresti: maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse 1 tunni jooksul. Uriiniga erituva koguse mõõtmise alusel imendub vähemalt 56% ja seedetraktis olev toit seda oluliselt ei mõjuta. Pärast 2,5 mg ja 5 mg ramipriili suukaudset manustamist on aktiivse metaboliidi, ramiprilaadi biosaadavus 45%. Ramipriili ainsa aktiivse metaboliidi, ramiprilaadi, maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse 2...4 tundi pärast ramipriili võtmist. Ramipriili tavaliste annuste manustamisel üks kord ööpäevas saavutatakse ramiprilaadi püsitasakaalu kontsentratsioon vereplasmas ligikaudu neljandal ravipäeval.

Jaotumine

Ramipriili seonduvus vereplasma valkudega on ligikaudu 73% ja ramiprilaadil ligikaudu 56%.

Biotransformatsioon

Ramipriil metaboliseerub peaaegu täielikult ramiprilaadiks, diketopiperasiinestriks, diketopiperasiinhappeks ning ramipriili ja ramiprilaadi glükuroniidideks.

Eritumine

Metaboliitide eritumine on peamiselt renaalne. Ramiprilaadi plasmakontsentratsioonid vähenevad polüfaasiliselt. Aeglase dissotsiatsiooni tõttu tugevast küllastunud sidemest AKE-ga on ramiprilaadi väga madala plasmakontsentratsiooniga terminaalse eliminatsiooni faas pikenenud.

Pärast ramipriili korduvat manustamist üks kord ööpäevas on ramiprilaadi kontsentratsioonide efektiivne poolväärtusaeg 5...10 mg annuste korral 13...17 tundi ja 1,25...2,5 mg annuste korral pikem. Erinevus tuleneb ensüümi küllastusvõimest ramiprilaadi sidumisel.

Neerukahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2)

Ramiprilaadi renaalne eritumine on kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel vähenenud ja ramiprilaadi renaalne kliirens on proportsionaalne kreatiniini kliirensiga. Selle tulemuseks on ramiprilaadi kontsentratsiooni tõus vereplasmas, mis langeb aeglasemalt kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel.

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2)

Kahjustatud maksafunktsiooniga patsientidel oli hepaatiliste esteraaside vähenenud aktiivsuse tõttu ramipriili metabolism ramiprilaadiks aeglustunud ja ramipriili tase vereplasmas kõrgem. Ramiprilaadi maksimaalsed kontsentratsioonid vereplasmas nendel patsientidel ei erine siiski normaalse maksafunktsiooniga patsientidel täheldatuist.

Imetamine

Ramipriili suukaudse 10 mg üksikannuse manustamisel jäi ramipriili kontsentratsioon rinnapiimas allapoole mõõdetavat taset. Mitmekordse annuse efekt ei ole teada.

Amlodipiin

Imendumine, jaotumine, seondumine plasmavalkudega

Amlodipiin imendub terapeutilistes annustes pärast suukaudset manustamist hästi; maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 6...12 tundi pärast manustamist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64...80%. Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringud näitavad, et ligikaudu 97,5% ringlevast amlodipiinist on seotud plasmavalkudega.

Toidu tarvitamine ei mõjuta amlodipiini biosaadavust.

Biotransformatsioon/eritumine

Lõplik plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 35...50 tundi ning on kooskõlas ühekordse ööpäevase annuse manustamisega. Amlodipiin metaboliseerub ulatuslikult maksas inaktiivseteks metaboliitideks, millest 10% eritub uriiniga muutumatul kujul ja 60% metaboliitidena.

Kasutamine maksakahjustuse korral

Amlodipiini kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel on väga vähe kliinilisi andmeid. Maksapuudulikkusega patsientidel on amlodipiini kliirens vähenenud, mistõttu poolväärtusaeg pikeneb ja AUC suureneb ligikaudu 40...60%.

Kasutamine eakatel

Amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg on nii eakatel kui noorematel patsientidel sarnane. Eakatel patsientidel võib hakata kliirens vähenema, mistõttu võib suureneda AUC ja poolväärtusaeg. Südame paispuudulikkusega patsientidel erinevates vanusegruppides olid AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaja tõusu tulemused vastavuses oodatuga.

Prekliinilised ohutusandmed

Ramipriil

Suu kaudu manustatud ramipriilil ei ole täheldatud ägedat toksilisust närilistel ja koertel. Korduva suukaudse manustamise uuringud on teostatud rottidel, koertel ja ahvidel. 3 liigil on täheldatud kõrvalekaldeid vereplasma elektrolüütide sisalduses ja verepildis. Ramipriili farmakodünaamilise aktiivsuse väljendusena on täheldatud jukstaglomerulaarse aparaadi väljendunud laienemist koertel ja ahvidel annuse korral 250 mg/kg ööpäevas. Rotid, koerad ja ahvid talusid vastavalt annuseid 2, 2,5 ja 8 mg/kg ööpäevas ilma kahjulike toimeteta. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel, küülikutel ja ahvidel ei ilmnenud mingeid teratogeenseid omadusi.

Ei isas- ega emasrottide fertiilsus ei kahjustunud.

Ramipriili manustamine emastele rottidele tiinusperioodil ja laktatsiooni ajal annuses 50 mg/kg või rohkem põhjustas järglastel pöördumatu neerukahjustuse (neeruvaagna laienemine).

Ulatuslikud mutageensuskatsed mitmete testsüsteemidega ei toonud esile ramipriili mutageenseid või genotoksilisi omadusi. Pöördumatut neerukahjustust täheldati väga noortel rottidel, kellele manustati ühekordne annus ramipriili.

Amlodipiin

Reproduktsioonitoksilisus:

Rottide ja hiirtega läbi viidud reproduktsiooniuuringutes täheldati poegimiskuupäeva hilinemist, poegimise pikemat kestus ning poegade elulemuse vähenemist annuste korral, mis ületasid maksimaalseid inimestele soovitatavaid annuseid mg/kg suhte põhjal ligikaudu 50-kordselt.

Kahjulik mõju viljakusele:

Ei täheldatud mingit mõju rottide sigivusele, kellele manustati amlodipiini (isastele 64 päeva ja emastele 14 päeva enne paaritumist) annustes kuni 10 mg/kg ööpäevas (8-kordne* maksimaalne soovitatav annus inimestel (10 mg) mg/m2 suhte põhjal).

Rottidega läbi viidud teises uuringus, kus isastele rottidele manustati 30 päeva jooksul amlodipiinbesilaadi inimese annusele mg/kg suhte põhjal vastavaid annuseid, tuvastati folliikuleid

stimuleeriva hormooni ja testosterooni tasemete langus plasmas, nagu ka sperma tiheduse ning küpsete spermatiidide ja Sertoli rakkude arvu vähenemine.

Kartsinogenees, mutageenes:

1. Rottidel ja hiirtel, kellele manustati amlodipiini toiduga kahe aasta jooksul kontsentratsioonides, mis arvutuslikult vastasid ööpäevastele annustele 0,5, 1,25 ja 2,5 mg/kg ööpäevas, ei täheldatud mingeid viiteid kartsinogeensusele. Suurim annus (hiirtel samaväärne ja rottidel kahekordne* maksimaalne soovitatav kliiniline annus (10 mg) mg/m2 suhte põhjal) oli lähedane maksimaalsele talutavale annusele hiirtel, kuid mitte rottidel.

Mutageensusuuringud ei näidanud ravimiga seotud mõjusid geeni ega kromosoomi tasandil.

*Põhineb patsiendi kehakaalul 50 kg.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Hüpromelloos 6cP

Eelželatiniseeritud maisitärklis

Mikrokristalliline tselluloos

Magneesiumstearaat (E470b)

Kapsli kest

5 mg/5 mg kõvakapslid ja 10 mg/5 mgkõvakapslid

Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172) Želatiin

Must trükivärv (šellak (E904), propüleenglükool (E1520), naatriumhüdroksiid (E525), must raudoksiid (E172))

5 mg/10 mg kõvakapslid

Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172) Želatiin

Must trükivärv (šellak (E904), propüleenglükool (E1520), naatriumhüdroksiid (E525), must raudoksiid (E172))

10 mg/10 mg kõvakapslid

Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172) Želatiin

Valge trükivärv (šellak (E904), propüleenglükool (E1520), naatriumhüdroksiid (E525), titaandioksiid (E171))

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (OPA/Alu/PVC//Alu foolium): 30, 50, 60, 90 või 100 kõvakapslit karbis.

Üksikannuseline blister (OPA/Alu/PVC//Alu foolium): 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1, 90 x 1 või 100 x 1 kõvakapsel karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBRID

5 mg/5 mg: 939717

5 mg/10 mg: 939817

10 mg/5 mg: 939917

10 mg/10 mg: 940017

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09.05.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2018