Rispolept consta 25mg - prolong inj susp pulber ja lahusti 25mg n1; n5 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

RISPOLEPT CONSTA 25 mg, toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulber ja lahusti

RISPOLEPT CONSTA 37,5 mg, toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulber ja lahusti

RISPOLEPT CONSTA 50 mg, toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulber ja lahusti

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 viaal sisaldab 25 mg risperidooni.

1 viaal sisaldab 37,5 mg risperidooni.

1 viaal sisaldab 50 mg risperidooni.

1 ml valmissuspensiooni sisaldab 12,5 mg risperidooni.

1 ml valmissuspensioon sisaldab 18,75 mg risperidooni.

1 ml valmissuspensioon sisaldab 25 mg risperidooni.

INN. Risperidonum

Teadaolevat toimet omavad abiained

1 ml valmissuspensiooni sisaldab 3 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulber ja lahusti.

Viaal pulbriga

Valge kuni valkjas vabaltvoolav pulber.

Süstel lahustiga

Selge, värvitu vesilahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

RISPOLEPT CONSTA on näidustatud skisofreenia säilitusraviks patsientidel, kellel on suukaudsete antipsühhootikumidega saavutatud haiguse stabilisatsioon.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud

Algannus:

Suuremale osale patsientidest on soovitatavaks annuseks 25 mg intramuskulaarselt iga kahe nädala järel. Patsientidel, kes on kahe või enama nädala vältel saanud kindlas annuses suukaudset risperidooni, tuleks kasutada järgnevat vahetusskeemi. Patsiendid, keda raviti suukaudse risperidooni annusega 4 mg või vähem, peaksid saama 25 mg ravimit RISPOLEPT CONSTA, samal ajal kui patsiendid, keda raviti suuremate suukaudsete annustega, peaksid saama suuremat 37,5 mg RISPOLEPT CONSTA annust.

Patsientidel, kes ei võta suukaudset risperidooni, tuleks i.m. algannust valides arvestada suukaudse ravieelse annusega. Soovitatav algannus on 25 mg ravimit RISPOLEPT CONSTA iga kahe nädala järel. Patsiendid, kes kasutavad suukaudsete antipsühhootikumide suuremaid annuseid, peaksid saama suuremat 37,5 mg RISPOLEPT CONSTA annust.

Esimesele RISPOLEPT CONSTA süstele järgneb kolmenädalane vahefaas, mille ajal tuleb tagada piisav antipsühhootiline toime (vt lõik 5.2) suukaudse risperidooniga või eelnevalt kasutatud antipsühhootikumidega.

Ravimit RISPOLEPT CONSTA ei tohi kasutada skisofreenia ägenemiste korral, kui ei ole tagatud piisav antipsühhootiline toime suukaudse risperidooniga või eelnevalt kasutatud antipsühhootikumiga kolmenädalase vahefaasi ajal, mis järgnes esimesele RISPOLEPT CONSTA süstele.

Säilitusannus:

Suuremale osale patsientidest on soovitatavaks annuseks 25 mg intramuskulaarselt iga kahe nädala järel. Mõned patsiendid võivad vajada suuremaid 37,5mg või 50 mg annuseid. Annust ei tohi suurendada sagedamini kui iga 4 nädala järel. Annuse kohandamise mõju ei ole oodata varem kui 3 nädalat pärast esimest suurema annusega süstet. Kliinilistes uuringutes annusega 75 mg täiendavat kasu ei täheldatud. Suuremad kui 50 mg annused iga kahe nädala järel ei ole soovitatavad.

Eakad

Annuse kohandamine ei ole vajalik. Soovitatav annus on 25 mg lihasesiseselt iga kahe nädala järel. Patsientidel, kes ei võta suukaudset risperidooni, on soovitatav annus 25 mg ravimit RISPOLEPT CONSTA iga kahe nädala järel. Patsientidel, kes on kahe või enama nädala vältel saanud kindlas annuses suukaudset risperidooni, tuleks arvestada järgnevat vahetusskeemi. Patsiendid, keda raviti suukaudse risperidooni annusega 4 mg või vähem, peaksid saama 25 mg ravimit RISPOLEPT CONSTA, samal ajal kui patsiendid, keda raviti suuremate suukaudsete annustega, peaksid saama suuremat (37,5 mg) RISPOLEPT CONSTA annust.

Esimesele RISPOLEPT CONSTA süstele järgneb kolmenädalane vahefaas, mille ajal tuleb tagada piisav antipsühhootiline toime (vt lõik 5.2). RISPOLEPT CONSTA kliinilised andmed eakate kohta on piiratud. Ravimit RISPOLEPT CONSTA tuleb eakatel kasutada ettevaatusega.

Maksa- ja neerukahjustus

Ravimit RISPOLEPT CONSTA ei ole maksa- ja neerukahjustusega patsientidel uuritud.

Kui maksa- või neerukahjustusega patsientidel tuleb kasutada ravimit RISPOLEPT CONSTA, soovitatakse esimesel nädalal kasutada algannusena 0,5 mg suukaudset risperidooni kaks korda päevas. Teisel nädalal võib manustada 1 mg kaks korda päevas või 2 mg üks kord päevas. Kui suukaudse ravimi üldannus 2 mg on hästi talutav, võib iga kahe nädala järel manustada süste teel 25 mg ravimit RISPOLEPT CONSTA.

Esimesele RISPOLEPT CONSTA süstele järgneb kolmenädalane vahefaas, mille ajal tuleb tagada piisav antipsühhootiline toime (vt lõik 5.2).

Lapsed

RISPOLEPT CONSTA ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 eluaasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ravimit RISPOLEPT CONSTA tuleb manustada iga kahe nädala järel sügava lihasesisese süste teel delta- või tuharalihasesse, kasutades sobivat turvanõela. Deltalihasesse manustamisel kasutada 1-tollist nõela, süstides vaheldumisi mõlemasse õlavarde. Tuharalihasesse manustamisel kasutada 2-tollist nõela, süstides vaheldumisi mõlemasse tuharasse. Ravimit ei tohi manustada veeni (vt lõigud 4.4 ja 6.6).

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Varem risperidoonravi mittesaanud patsientidel on soovitatav eelnevalt hinnata ravimi taluvust suukaudse risperidooniga ning alles seejärel alustada ravimiga RISPOLEPT CONSTA (vt lõik 4.2).

Dementsusega eakad

Eakatel dementsusega patsientidel ei ole ravimit RISPOLEPT CONSTA uuritud ja seetõttu ei ole ravim selles patsientide rühmas näidustatud. RISPOLEPT CONSTA ei ole litsentseeritud dementsusega kaasnevate käitumishäirete raviks.

Suurenenud suremus dementsusega eakatel

Tuginedes atüüpiliste antipsühhootikumidega (sh RISPOLEPT) tehtud 17 kontrollitud uuringu metaanalüüsile, on atüüpiliste antipsühhootikumidega ravitud dementsete eakate seas suremus kõrgem kui platseebo manustajatel. Selles valimis oli suukaudse ravimi RISPOLEPT platseebokontrollitud uuringutes suremus ravimi RISPOLEPT rühmas 4% ja platseeborühmas 3,1%. Riskisuhe (95% usaldusintervall) oli 1,21 (0,7; 2,1). Keskmine vanus suremisel oli 86 aastat (vahemikus 67...100). Kahe laialdase jälgimisuuringu andmetest ilmnes, et eakatel dementsusega inimestel, kes saavad ravi konventsionaalsete antipsühhootikumidega, esineb samuti veidi suurem surma risk võrreldes nendega, kes ei ole ravi saanud. Riski täpse ulatuse kindlaks hindamiseks on andmed puudulikud ja suurenenud riski põhjus on teadmata. Kui suures ulatuses võib jälgimisuuringutes avastatud suurenenud suremus olla tingitud antipsühhootikumidest, mitte mõne(de)st patsientide omadus(t)est, ei ole veel selge.

Samaaegne ravi furosemiidiga

Suukaudse ravimi RISPOLEPT platseebokontrollitud uuringutes eakate dementsetega oli suremus suurem, kui patsiendid said samaaegset ravi furosemiidi ja risperidooniga (7,3%; keskmine vanus 89 aastat, vahemik 75...97) võrreldes ainult risperidooni (3,1%; keskmine vanus 84 aastat, vahemik 70...96) või ainult furosemiidi (4,1%; keskmine vanus 80 aastat, vahemik 67...90) saanutega. Kahes

uuringus neljast täheldati samaaegselt nii furosemiidi kui ka risperidooni saanud patsientidel suremuse tõusu. Risperidooni samaaegsel kasutamisel teiste diureetikumidega (peamiselt tiasiid-diureetikumid väikestes annustes) sarnased tulemused puudusid.

Patofüsioloogilist mehhanismi ei ole kindlaks tehtud ning ühtset surmapõhjust ei ole täheldatud. Siiski tuleb selle kombinatsiooni või teiste tugevate diureetikumide samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik ja enne kasutamist kaaluda võimalike riskide ja kasu suhet. Risperidooniga samaaegselt teisi diureetikume võtnute seas ei täheldatud suremuse tõusu. Ravist olenemata on dehüdratsioon üldine suremuse riskifaktor ning seda tuleb seega dementsetel eakatel hoolikalt vältida.

Ajuveresoonkonna kõrvaltoimed

Randomiseeritud platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes dementsete populatsioonis leiti mõnede atüüpiliste antipsühhootikumide kasutamisel ligikaudu 3-kordselt suurenenud risk ajuveresoonkonna kõrvaltoimete tekkeks. Peamiselt eakatel (> 65-aastased) dementsetel patsientidel RISPOLEPT’iga läbi viidud kuue platseebokontrollitud uuringu ühendatud andmete põhjal tekkis risperidooni saanutel ajuveresoonkonna tüsistusi 3,3%-l (33/1009) ja platseebot saanutel 1,2%-l (8/712). Riskisuhe (95% usaldusintervall) oli 2,96 (1,34; 7,50). Suurenenud riski mehhanism ei ole teada. Suurenenud riski ei saa välistada teiste antipsühhootikumide või teiste patsientide erirühmade korral. Ravimit RISPOLEPT CONSTA tuleb kasutada ettevaatusega insuldi riskifaktoritega patsientidel.

Ortostaatiline hüpotensioon

Risperidooni alfa-blokeeriva toime tõttu võib tekkida (ortostaatiline) hüpotensioon, eriti ravi alguses. Turuletulekujärgselt on risperidooni ja vererõhuravimite samaaegsel kasutamisel kirjeldatud kliiniliselt olulist hüpotensiooni. Südameveresoonkonna haigustega (st südamepuudulikkus, müokardiinfarkt, südame juhtehäired, dehüdratsioon, hüpovoleemia või ajuveresoonkonna haigus) patsientidel tuleb risperidooni kasutada ettevaatlikult. Kui ortostaatiline hüpotensioon püsib, tuleb hinnata RISPOLEPT CONSTA ravi jätkamisest saadavat kasu ja võimalikke riske.

Leukopeenia, neutropeenia ja agranulotsütoos

Antipsühhootikumidega (sh RISPOLEPT CONSTA) on teatatud leukopeenia, neutropeenia ja agranulotsütoosi juhtudest. Agranulotsütoosist on teatatud väga harva (< 1/10 000 patsiendil) turuletulekujärgsel jälgimisel.

Patsiente, kellel on anamneesis kliiniliselt märkimisväärne madal vere valgeliblede arv (WBC) või ravimitest põhjustatud leukopeenia/neutropeenia, tuleb ravi esimestel kuudel jälgida ja kui tekivad esimesed kliiniliselt olulised vere valgeliblede arvu languse nähud, tuleb teiste võimalike põhjuste puudumisel kaaluda RISPOLEPT CONSTA ravi katkestamist.

Kliiniliselt olulise neutropeeniaga patsiente tuleb hoolikalt jälgida palaviku või teiste infektsiooni sümptomite ja nähtude suhtes ning nende tekke korral kohe ravida. Raske neutropeeniaga patsientidel (neutrofiilide absoluutarv < 1 x 10/l) tuleb RISPOLEPT CONSTA ravi katkestada ja kuni tervenemiseni jälgida vere valgeliblede arvu.

Tardiivdüskineesia/ekstrapüramidaalnähud

Dopamiini retseptoritesse antagonistilikult toimivaid ravimeid on seostatud tardiivdüskineesia tekkega, millele on iseloomulikud rütmilised sundliigutused peamiselt keelel ja/või näopiirkonnas. Ekstrapüramidaalnähtude teke on tardiivdüskineesia riskifaktoriks. Kui tekivad tardiivdüskineesia sümptomid, tuleb kaaluda kõigi antipsühhootikumide ärajätmist.

Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS)

Antipsühhootikumidega seoses on teatatud maliigsest neuroleptilisest sündroomist, mida iseloomustavad hüpertermia, lihasejäikus, autonoomne ebastabiilsus, teadvusehäired ja kreatiini fosfokinaasi sisalduse tõus seerumis. Muud nähud võivad olla müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Sel juhul tuleb kõik antipsühhootikumid (sh RISPOLEPT CONSTA) ära jätta.

Parkinsoni tõbi ja Lewy kehadega dementsus

Kui antipsühhootikume (sh RISPOLEPT CONSTA) määratakse Parkinsoni tõve või Lewy kehadega dementsusega patsientidele, peab arst kaaluma riskide ja kasu suhet, sest Parkinsoni tõbi võib ägeneda risperidooni toimel. Mõlemas rühmas on suurem võimalus maliigse neuroleptilise sündroomi tekkeks ning samuti on selle rühma patsiendid tundlikumad antipsühhootikumide suhtes, sellised patsiendid kõrvaldati kliinilistest uuringutest. Tundlikkus võib avalduda segasuse, nürimeelsuse, ebastabiilse kõnnaku (sagedaste kukkumistega) ning ekstrapüramidaalnähtudena.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Kuigi enne ravi alustamist ravimiga RISPOLEPT CONSTA peab suukaudse risperidooni talutavus olema kindlaks tehtud, on turuletulekujärgselt harvadel juhtudel teatatud anafülaktilistest reaktsioonidest patsientidel, kes varasemalt olid suukaudset risperidooni talunud (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Ülitundlikkusreaktsiooni avaldumisel tuleb lõpetada RISPOLEPT CONSTA kasutamine, rakendada üldiseid toetavaid meetmeid vastavalt kliinilisele vajadusele ning jälgida patsienti kuni nähtude ja sümptomite taandumiseni (vt lõigud 4.3 ja 4.8).

Hüperglükeemia ja diabeet

RISPOLEPT CONSTA-ravi ajal on teatatud hüperglükeemia või suhkurtõve tekkest või olemasoleva suhkurtõve ägenemisest. Mõnedel juhtudel teatati eelnevast kehakaalu suurenemisest, mis võib olla soodustavaks teguriks. Harva on teatatud kaasnevast diabeetilisest koomast ning väga harva ketoatsidoosist. Soovitav on patsienti kliiniliselt jälgida vastavalt kehtivatele antipsühhootikumide ravijuhistele. Mistahes atüüpiliste antipsühhootikumidega, sh ravimiga RISPOLEPT CONSTA ravitud patsiente tuleb jälgida hüperglükeemia sümptomite (nt polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) suhtes ning olemasoleva suhkurtõvega patsiente tuleb regulaarselt jälgida glükoosikontrolli halvenemise suhtes.

Kehakaalu suurenemine

RISPOLEPT CONSTA kasutamisel on teatatud olulisest kehakaalu suurenemisest. Kehakaalu tuleb regulaarselt kontrollida.

Hüperprolaktineemia

Hüperprolaktineemia on RISPOLEPT CONSTA raviga sageli kaasnev kõrvaltoime. Patsientidel, kellel esineb võimalikele prolaktiiniga seotud kõrvaltoimetele iseloomulikke nähtusid (nt günekomastia, menstruaaltsükli häired, anovulatsioon, fertiilsushäired, libiido langus, erektsioonihäired ja galaktorröa), on soovitatav kontrollida prolaktiini taset plasmas.

Koekultuuri uuringud näitavad, et raku kasvu inimese rinna tuumorites võib stimuleerida prolaktiin. Ehkki selget seost antipsühhootikumide manustamisega ei ole kliinilistes ega epidemioloogilistes uuringutes seni demonstreeritud, on soovitatav vastava anamneesiga patsientide puhul olla ettevaatlik. Ravimit RISPOLEPT CONSTA tuleb kasutada ettevaatusega eelneva hüperprolaktineemiaga ning võimaliku prolaktiin-sõltuva tuumoriga patsientidel.

QT-intervalli pikenemine

Väga harva on turuletulekujärgses perioodis teatatud QT-intervalli pikenemisest. Nagu teiste antipsühhootikumide puhul, tuleb risperidooni määrata ettevaatusega patsientidele, kellel on südameveresoonkonna haigus, bradükardia või elektrolüütide tasakaalu häireid (nt hüpokaleemia, hüpomagneseemia) või kelle perekonnaliikmetel on QT-intervalli pikenemine, sest neil juhtudel on suurem risk arütmia tekkeks. Eelnev on oluline ka juhul, kui patsient saab ravimeid, mis pikendavad QT-intervalli.

Krambid

Kui patsiendil on olnud krampe või on kõrge krambilävi, tuleb ravimit RISPOLEPT CONSTA kasutada ettevaatusega.

Priapism

Alfa-adrenergiliste toimete blokeerimise tõttu võib RISPOLEPT CONSTA-raviga seoses tekkida priapism.

Kehatemperatuuri reguleerimine

Antipsühhootikume on seostatud probleemidega kehatüve temperatuuri alandamisel. Sellele tuleb tähelepanu pöörata, kui ravimit RISPOLEPT CONSTA määratakse patsientidele, kellel võib mingil põhjusel kehatemperatuur tõusta, nt tugev kehaline koormus, kõrge temperatuuriga keskkonnas viibimine, antikolinergiliste ravimite manustamine või dehüdratsiooni seisund.

Venoosne trombemboolia

Antipsühhootikumide puhul on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) juhtudest. Kuna antipsühhootikumravi saavatel patsientidel esineb tihti omandatud VTE riskifaktoreid, tuleb enne ravi RISPOLEPT CONSTA’ga ja ravi ajal kindlaks teha kõik võimalikud VTE riskifaktorid ning võtta kasutusele preventiivsed meetmed.

Operatsiooniaegne lõdva iirise sündroom

Patsientidel, kes saavad raviks alfa 1a-adrenergilise toime vastaseid ravimeid, sh RISPOLEPT CONSTA’t, on katarakti operatsiooni ajal täheldatud operatsiooniaegset lõdva iirise sündroomi (IFIS,

Intraoperative floppy iris syndrome) (vt lõik 4.8).

IFIS võib suurendada silma tüsistuste riski operatsiooni ajal ja pärast seda. Enne operatsiooni tuleb silmakirurgi teavitada käesolevast või varasemast alfa 1a-adrenergilise toime vastaste ravimite kasutamisest. Võimalikku kasu alfa1-blokaatorravi katkestamisest enne katarakti operatsiooni ei ole uuritud ning seda peab kaaluma riskidega, mis tulenevad antipsühhootikumravi katkestamisest.

Antiemeetiline toime

Risperidooni prekliinilistes uuringutes täheldati antiemeetilist toimet. See toime, kui tekib inimestel, võib maskeerida teatud ravimite üleannustamise või teatud haiguste (nt soolte obstruktsioon, Reye sündroom ja ajukasvaja) nähtusid ja sümptomeid.

Neeru- või maksakahjustus

Erinevalt risperidooni suukaudsetest ravimivormidest ei ole ravimit RISPOLEPT CONSTA neeru- ega maksakahjustusega patsientidel uuritud. Ravimit RISPOLEPT CONSTA tuleb selles patsientide rühmas kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Manustamine

Tähelepanu tuleb pöörata sellele, et mitte süstida ravimit RISPOLEPT CONSTA tahtmatult veresoonde.

Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

RISPOLEPT CONSTA koostoimeid teiste samaaegselt manustatavate ravimitega ei ole süstemaatiliselt uuritud. Käesolevas lõigus esitatud andmed ravimite koostoimete kohta põhinevad suukaudse RISPOLEPT’iga läbi viidud uuringutel.

Farmakodünaamikaga seotud koostoimed

Ravimid, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli

Nagu teistegi antipsühhootikumide puhul, on vajalik ettevaatus, kui risperidooni manustatakse QT- intervalli pikendavate ravimitega, nagu antiarütmikumid (nt kinidiin, düsopiramiid, prokaiinamiid, propafenoon, amiodaroon, sotalool), tritsüklilised antidepressandid (nt amitriptüliin), tetratsüklilised antidepressandid (nt maprotiliin), osad antihistamiinikumid, teised antipsühhootikumid ning osad malaariavastased ravimid (nt kiniin ja meflokiin), või ravimitega, mis põhjustavad elektrolüütide tasakaaluhäireid (hüpokaleemia, hüpomagneseemia), bradükardiat või inhibeerivad risperidooni metabolismi maksas. See loetelu ei ole lõplik.

Tsentraalse toimega ravimid ja alkohol

Risperidooni tuleb tänu suurenenud sedatsiooniriskile kombinatsioonis teiste tsentraalse toimega ainetega (märkimisväärselt alkoholi sisaldavad ained, opiaadid, antihistamiinikumid ja bensodiasepiinid) kasutada ettevaatusega.

Levodopa ja dopamiini agonistid

RISPOLEPT CONSTA võib antagoniseerida levodopa ja teiste dopamiini agonistide toimet. Kui selle kombinatsiooni kasutamine on vajalik, eriti Parkinsoni tõve lõppstaadiumis, tuleb määrata iga ravi väikseim efektiivne annus.

Hüpotensiivse toimega ravimid

Turuletulekujärgselt on risperidooni ja vererõhuravimite samaaegsel kasutamisel kirjeldatud kliiniliselt olulist hüpotensiooni.

Farmakokineetikaga seotud koostoimed

Risperidooni metabolism toimub peamiselt CYP2D6 vahendusel ja vähemal määral CYP3A4 vahendusel. Nii risperidoon kui ka selle aktiivne metaboliit 9-hüdroksürisperidoon on P-glükoproteiini (P-gp) substraadid. Toimeained, mis modifitseerivad CYP2D6 aktiivsust või toimeained, mis tugevasti inhibeerivad või indutseerivad CYP3A4 ja/või P-gp aktiivsust, võivad mõjutada risperidooni aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni farmakokineetikat.

CYP2D6 tugevad inhibiitorid

RISPOLEPT CONSTA manustamine koos CYP2D6 tugeva inhibiitoriga võib suurendada risperidooni kontsentratsioone plasmas, kuid aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni kontsentratsioon suureneb vähem. CYP2D6 tugeva inhibiitori suured annused võivad suurendada risperidooni aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni kontsentratsioone (nt paroksetiin, vt allpool). Võib eeldada, et teised CYP2D6 inhibiitorid nagu kinidiin võivad samamoodi mõjutada risperidooni kontsentratsioone plasmas. Alustades või lõpetades samaaegset ravi paroksetiini, kinidiini või mõne muu CYP2D6 tugeva inhibiitoriga, peab arst RISPOLEPT CONSTA annustamist uuesti hindama.

CYP3A4 ja/või P-gp inhibiitorid

RISPOLEPT CONSTA manustamine koos CYP3A4 tugeva inhibiitoriga ja/või P-gp inhibiitoriga võib olulisel määral suurendada risperidooni aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni sisaldust plasmas. Alustades või lõpetades samaaegset ravi itrakonasooliga või mõne muu CYP3A4 tugeva inhibiitoriga ja/või P-gp inhibiitoriga, peab arst RISPOLEPT CONSTA annustamist uuesti hindama.

CYP3A4 ja/või P-gp indutseerijad

RISPOLEPT CONSTA manustamine koos CYP3A4 tugeva indutseerijaga ja/või P-gp indutseerijaga võib vähendada risperidooni aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni sisaldust plasmas. Alustades või lõpetades samaaegset ravi karbamasepiiniga või mõne muu CYP3A4 tugeva indutseerijaga ja/või P-gp indutseerijaga, peab arst RISPOLEPT CONSTA annustamist uuesti hindama. CYP3A4 indutseerijate toime sõltub ajategurist ja maksimaalse toime saabumiseni võib kuluda kuni 2 nädalat alates ravimi määramisest; samuti võib ravi lõpetamisel CYP3A4 induktsiooni kadumine kesta vähemalt 2 nädalat.

Ulatuslikult proteiinidega seonduvad ravimid

RISPOLEPT CONSTA manustamine koos ulatuslikult proteiinidega seonduvate ravimitega ei põhjusta kummagi ravimi kliiniliselt olulist väljatõrjumist plasmavalkudelt.

Teiste ravimite samaaegsel kasutamisel tuleb uurida teavet, milline on nende metabolismi tee ja võimalik annuse kohandamise vajadus.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Nende uuringute tulemuste tähendus laste jaoks on teadmata.

Näited

Allpool on loetletud näiteid ravimitest, mille kasutamisel võib potentsiaalselt tekkida koostoimeid või mille puhul on tõestatud, et koostoimeid risperidooniga ei esine:

Teiste ravimite mõju risperidooni farmakokineetikale

Antibiootikumid:

•Erütromütsiin, CYP3A4 mõõdukas inhibiitor ja P-gp inhibiitor, ei muuda risperidooni ja selle aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni farmakokineetikat.

•Rifampitsiin, CYP3A4 tugev indutseerija ja P-gp indutseerija, vähendas aktiivse

antipsühhootilise fraktsiooni sisaldust plasmas. Antikoliinesteraasid:

•Donepesiil ja galantamiin, nii CYP2D6 kui ka CYP3A4 substraadid, ei mõjuta kliiniliselt

olulisel määral risperidooni ja selle aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni farmakokineetikat. Epilepsiavastased ravimid:

•Karbamasepiini, CYP3A4 tugeva indutseerija ja P-gp indutseerija puhul on näidatud võimet vähendada risperidooni aktiivse fraktsiooni sisaldust plasmas. Sarnast mõju võib täheldada ka näiteks fenütoiini ja fenobarbitaali puhul, mis samuti indutseerivad CYP3A4 maksaensüüme ja P-glükoproteiine.

•Topiramaat vähendas mõõdukalt risperidooni biosaadavust, kuid ei mõjutanud antipsühhootilise

fraktsiooni biosaadavust. Seega puudub sellel koostoimel tõenäoliselt kliiniline tähendus. Seenevastased ained:

•CYP3A4 tugeva inhibiitori ja P-gp inhibiitori itrakonasooli annustamine 200 mg ööpäevas suurendas plasmas aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni sisaldust ligikaudu 70% võrra, kui risperidooni annused olid 2…8 mg ööpäevas.

•CYP3A4 tugeva inhibiitori ja P-gp inhibiitori ketokonasooli annustamine 200 mg ööpäevas

suurendas plasmas risperidooni sisaldust ja vähendas 9-hüdroksürisperidooni sisaldust. Antipsühhootikumid:

•Fenotiasiinid võivad suurendada plasmas risperidooni sisaldust, kuid ei suurenda aktiivset

antipsühhootilist fraktsiooni. Viirusevastased ained:

•Proteaasi inhibiitorid: ametlikke uuringuandmeid ei ole, kuid kuna ritonaviir on CYP3A4 tugev

inhibiitor ja CYP2D6 nõrk inhibiitor, siis ritonaviir ja ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitorid suurendavad potentsiaalselt risperidooni aktiivset antipsühhootilist fraktsiooni.

Beetablokaatorid:

•Mõned beetablokaatorid võivad suurendada risperidooni sisaldust plasmas, kuid ei mõjuta

antipsühhootilist fraktsiooni. Kaltsiumikanali blokaatorid:

•Verapamiil, mis on CYP3A4 mõõdukas inhibiitor ja P-gp inhibiitor, suurendab plasmas

risperidooni sisaldust ja aktiivset antipsühhootilist fraktsiooni. Seedetrakti ravimid:

•H2 retseptorite antagonistid: tsimetidiin ja ranitidiin, mis on mõlemad CYP2D6 ja CYP3A4 nõrgad inhibiitorid, suurendasid risperidooni biosaadavust, kuid mõju aktiivsele antipsühhootilisele fraktsioonile oli marginaalne.

SSRI-d ja tritsüklilised antidepressandid:

•Fluoksetiin, CYP2D6 tugev inhibiitor, suurendab plasmas risperidooni sisaldust, kuid mõju aktiivsele antipsühhootilisele fraktsioonile on nõrgem.

•Paroksetiin, CYP2D6 tugev inhibiitor, suurendab plasmas risperidooni sisaldust, kuid annustes kuni 20 mg ööpäevas on mõju aktiivsele antipsühhootilisele fraktsioonile nõrgem. Suured paroksetiini annused võivad aga siiski suurendada ka risperidooni aktiivset antipsühhootilist fraktsiooni.

•Tritsüklilised antidepressandid võivad suurendada risperidooni sisaldust plasmas, kuid ei mõjuta aktiivset antipsühhootilist fraktsiooni. Amitriptüliin ei mõjuta risperidooni ega aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni farmakokineetikat.

•Sertraliin, CYP2D6 nõrk inhibiitor ja fluvoksamiin, CYP3A4 nõrk inhibiitor: annustes kuni 100 mg ööpäevas ei kaasne kliiniliselt olulisi muutusi risperidooni aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni kontsentratsioonides, kuid sertraliini või fluvoksamiini annused, mis on suuremad kui 100 mg ööpäevas, võivad suurendada risperidooni aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni sisaldust.

Risperidooni mõju teiste ravimite farmakokineetikale

Epilepsiavastased ravimid:

•Risperidoonil ei ole kliiniliselt olulist mõju valproaadi või topiramaadi farmakokineetikale. Antipsühhootikumid:

•Aripiprasool, CYP2D6 ja CYP3A4 substraat: risperidooni tabletid või süsted ei mõjutanud

aripiprasooli ja selle aktiivse metaboliidi dehüdroaripiprasooli üldist farmakokineetikat. Digitaalise glükosiidid:

•Risperidoonil ei ole kliiniliselt olulist mõju digoksiini farmakokineetikale. Liitium:

•Risperidoonil ei ole kliiniliselt olulist mõju liitiumi farmakokineetikale.

Risperidooni kasutamine koos furosemiidiga

•Vt lõik 4.4: suurenenud suremus eakatel dementsusega patsientidel, kes said samaaegselt raviks furosemiidi.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Risperidooni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsetes ei olnud risperidoon teratogeense toimega, kuid täheldati muud tüüpi reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sh RISPOLEPT CONSTA) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalhäirete ja/või ärajätunähtude tekkeks, mis võivad sünnitusjärgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. On olnud teateid agiteerituse, hüpertoonia, hüpotoonia, värisemise, unisuse, respiratoorse distressi või toitmise probleemide esinemisest. Seetõttu tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Ravimit RISPOLEPT CONSTA ei tohi kasutada raseduse ajal kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine

Loomkatsetes imendusid risperidoon ja 9-hüdroksü-risperidoon emaslooma piima. Näidatud on ka, et risperidoon ja 9-hüdroksü-risperidoon imenduvad vähesel määral inimese rinnapiima. Puuduvad andmed kõrvaltoimete kohta rinnapiima saavatel imikutel. Seetõttu tuleb kaaluda riski olulisust imetamise ja rinnapiima saavate imikute suhtes.

Fertiilsus

Sarnaselt teistele ravimitele, millel on antagonistlik toime D2 dopamiini retseptoritele, suurendab ka RISPOLEPT CONSTA veres prolaktiini sisaldust. Hüperprolaktineemia võib pärssida hüpotalaamilist gonadotropiini vabastavat hormooni (GnRH), mille tulemusel väheneb gonadotropiini eritumine hüpofüüsist. See omakorda võib vähendada suguhormoonide tootmist nii meestel kui naistel, mis pidurdab reproduktiivset funktsiooni.

Mittekliinilistes uuringutes ei ole asjakohaseid toimeid täheldatud.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Kesknärvisüsteemi ja nägemise kõrvaltoimete tõttu mõjutab RISPOLEPT CONSTA kergelt kuni mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb patsientidel soovitada autot juhtida ja masinatega töötada alles siis, kui on teada ravimi mõju.

4.8Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (sagedusega ≥ 1/10) on: unetus, ärevus, peavalu, ülemiste hingamisteede infektsioon, parkinsonism ja depressioon.

Kõrvaltoimete hulka, mis näisid olevad annusest sõltuvad, kuulusid parkinsonism ja akatiisia.

Turuletulekujärgses perioodis teatati tõsistest süstekoha reaktsioonidest, sh süstekoha nekroos, abstsess, tselluliit, haavand, hematoom, tsüst ja sõlmed. Esinemissagedus ei ole teada (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Üksikjuhtudel oli vajalik kirurgiline sekkumine.

Järgnevalt on toodud kõik kõrvaltoimed, millest on teatatud kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgsel kogemusel risperidooniga, esinemissagedustega RISPOLEPT CONSTA kliiniliste uuringute järgi. Kasutatakse järgmisi termineid ja sagedusi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni

< 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000). Kõrvaltoimed on toodud igas esinemissageduse grupis tõsiduse vähenemise järjekorras.

A. Hüperprolaktineemia võib mõnel juhul viia günekomastia, menstruatsioonitsükli häirete, amenorröa, anovulatsiooni, galaktorröa, fertiilsushäirete, libiido languse, erektsioonihäirete tekkeni.

BPlatseebokontrolliga uuringutes teatati diabeedi tekkest 0,18% risperidoonravi saanud uuritavatel võrreldes vastava

väärtusega 0,11% platseeborühmas. Üldine esinemissagedus kõigis kliinilistes uuringutes kõigil risperidoonravi saanud uuritavatel oli 0,43%.

CEi täheldatud RISPOLEPT CONSTA kliinilistes uuringutes, kuid täheldati turuletulekujärgsel kogemusel risperidooniga.

DTekkida võib ekstrapüramidaalhäire: parkinsonism (sülje hüpersekretsioon, lihas-skeleti rigiidsus, parkinsonism, süljevool, liigesrigiidsus, bradükineesia, hüpokineesia, masknägu, lihaste pingsus, akineesia, kuklakangestus, lihasrigiidsus, parkinsonistlik kõnnak ja ebanormaalne glabelli refleks, parkinsonismi rahuloleku treemor), akatiisia (akatiisia, rahutus, hüperkineesia ja rahutute jalgade sündroom), treemor, düskineesia (düskineesia, lihastõmblused, koreoatetoos, atetoos ja müokloonus), düstoonia. Düstoonia otsingusõnad on düstoonia, hüpertoonia, kõõrkael, tahtmatud lihaskontraktsioonid, lihaskontraktuur, blefarospasm, okulogüratsioon, keele paralüüs, näospasm, larüngospasm, müotoonia, opistotoonus, orofarüngeaalne spasm, pleurototoonus, keelespasm ja trism. Tuleb märkida, et kaasatud on laiem spekter sümptomeid, mis ei ole tingimata seotud ekstrapüramidaalhäirega. Insomnia otsingusõnad on algne insomnia, keskmine insomnia. Krambid otsingusõna on grand mal krambid. Menstruatsioonitsükli häire

otsingusõnad on ebaregulaarne menstruatsioon, oligomenorröa. Turse otsingusõnad on üldised tursed, perifeersed tursed, pehmed tursed.

Paliperidooni vormidega täheldatud kõrvaltoimed

Paliperidoon on risperidooni aktiivne metaboliit, seetõttu on nende ainete (sh nii suukaudsed kui süstitavad vormid) kõrvaltoimete profiilid üksteisega seotud. Lisaks ülalloetletud kõrvaltoimetele on paliperidooni kasutamisel täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid, mis võivad eeldatavalt esineda ka RISPOLEPT CONSTA kasutamisel.

Südame häired

Posturaalse ortostaatilise tahhükardia sündroom

Anafülaktiline reaktsioon

Harva on turuletulekujärgselt teatatud anafülaktilise reaktsiooni juhtudest pärast RISPOLEPT CONSTA süstimist patsientidel, kes on eelnevalt talunud suukaudset risperidooni (vt lõik 4.4).

Ravimirühmale tüüpilised toimed

Sarnaselt teistele antipsühhootikumidele on turuletulekujärgses perioodis väga harva teatatud QT- intervalli pikenemisest. Teiste QT-intervalli pikendavate antipsühhootikumidega seotud südame kõrvaltoimed on muuhulgas vatsakeste arütmia, vatsakeste virvendus, vatsakeste tahhükardia, äkksurm, südameseiskus ning Torsade de Pointes.

Venoosne trombemboolia

Antipsühhootikumide puhul on teatatud venoosse trombemboolia, sh kopsuemboolia ja süvaveeni tromboosi juhtudest (esinemissagedus teadmata).

Kehakaalu tõus

12-nädalases topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus tekkis 9% RISPOLEPT CONSTA rühma ja 6% platseeborühma patsientidest kehakaalu tõus ≥ 7% . Üheaastases avatud RISPOLEPT CONSTA uuringus olid kehakaalu muutused üldiselt ± 7% algnäitaja suhtes, 25%-l suurenes kehakaal ≥ 7%.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Parenteraalse ravimvormi üleannustamise tõenäosus on väiksem kui suukaudsete ravimite puhul, mistõttu on toodud ainult suukaudset ravimvormi puudutav teave.

Sümptomid

Üldiselt on kirjeldatud nähud ja sümptomid seotud risperidooni ülemäärase farmakoloogilise toimega. Siia alla kuuluvad unisus ja sedatsioon, tahhükardia ja hüpotensioon ning ekstrapüramidaalnähud. Üleannustamise korral on kirjeldatud QT-intervalli pikenemist ja krambihooge. Suukaudse ravimi RISPOLEPT ja paroksetiini kombineeritud üleannustamisega seoses on teatatud Torsade de Pointes’ tekkest.

Ägeda üleannustamise korral tuleb kaaluda võimalust, et on võetud mitut erinevat ravimit.

Ravi

Vabastada hingamisteed ning tagada piisav hapnikuga varustatus ja ventilatsioon. Kohe tuleb alustada südameveresoonkonna monitoorimist. Siia alla kuulub pidev EKG jälgimine, et avastada võimalikud arütmiad.

Ravimile RISPOLEPT spetsiifiline antidoot puudub. Seetõttu tuleb kasutada toetavat ravi. Hüpotensiooni ja vereringe kollapsit tuleb ravida vastavalt (intravenoosne vedelike ülekanne ja/või sümpatomimeetilised ravimid). Raskete ekstrapüramidaalnähtude korral tuleb manustada antikolinergilisi ravimeid. Kuni patsiendi seisundi paranemiseni on vajalik pidev meditsiiniline järelvalve ja monitooring.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised antipsühhootilised ained, ATC-kood: N05AX08.

Toimemehhanism

Risperidoon on ainulaadsete omadustega selektiivne monoamiinergiline antagonist. Sellel on suur afiinsus serotoniinergilistesse 5-HT2 ja dopamiinergilistesse D2 retseptoritesse. Risperidoon seondub ka alfa-1-adrenergilistele retseptoritele ning väiksema afiinsusega H1-histamiinergilistele ja alfa-2- adrenergilistele retseptoritele. Risperidoonil puudub afiinsus koliinergilistesse retseptoritesse. Risperidoon on küll tugevatoimeline D2 antagonist, mis peaks parandama skisofreenia positiivseid sümptomeid, kuid see pärsib vähem motoorset aktiivsust ja tekitab vähem katalepsiat kui klassikalised antipsühhootikumid. Tasakaalustatud tsentraalne serotoniini ja dopamiini antagonism võib vähendada ekstrapüramidaalseid toimeid ja laiendab terapeutilist aktiivsust, hõlmates ka skisofreenia negatiivseid ja afektiivseid sümptomeid.

Kliiniline efektiivsus

RISPOLEPT CONSTA (25 mg ja 50 mg) tõhusus psühhootiliste haiguste (skisofreenia/skisoafektiivne häire) sümptomaatilises ravi on kinnitatud 12-nädalases platseebokontrollitud uuringus, kus osalesid psühhoosiga ambulatoorsed ja statsionaarsed patsiendid, kellel oli DSM-IV kriteeriumidele vastav skisofreenia.

12-nädalases võrdlusuuringus stabiilses seisundis skisofreeniahaigetega oli RISPOLEPT CONSTA tõhusam kui suukaudsed tabletid. RISPOLEPT CONSTA pikaajalist (50 nädalat) tõhusust ja ohutust uuriti samuti avatud uuringus stabiilse psühhootilise seisundiga statsionaarsetel ja ambulatoorsetel patsientidel, kellel oli DSM-IV kriteeriumidele vastav skisofreenia või skisoafektiivne häire. RISPOLEPT CONSTA ravis oli tõhusus ajas püsiv (joonis 1).

Joonis 1. Skisofreeniahaigete PANSS keskmine üldskoor ajas (LOCF)

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Ravimis RISPOLEPT CONSTA sisalduv risperidoon imendub täielikult.

Pärast ühekordset RISPOLEPT CONSTA lihasesisest süstet vabaneb algselt väike kogus (<1% annusest) risperidooni, millele järgneb kolmenädalane vahefaas. Peamine risperidooni vabanemine algab 3. nädalast ning püsib 4. kuni 6. nädalal, vähenedes 7. nädalaks. Seetõttu tuleb esimesel kolmel RISPOLEPT CONSTA-ravi nädalal manustada lisaks suukaudseid antipsühhootilisi ravimeid (vt lõik 4.2).

Ravimi vabanemise profiili ja annuse režiimi (lihasesisene süste iga kahe nädala järel) kombinatsiooni tulemusena on ravimi sisaldus plasmas ühtlane. Ravimi terapeutiline kontsentratsioon püsib kuni 4...6 nädalat pärast RISPOLEPT CONSTA viimast annust.

Pärast 25 või 50 mg RISPOLEPT CONSTA korduvat lihasesisest manustamist iga kahe nädala järel kõikusid aktiivse fraktsiooni minimaalsed ja maksimaalsed plasmakontsentratsioonid vastavalt vahemikus 9,9...19,2 ng/ml ja 17,9...45,5 ng/ml. Ravimi pikaajalisel (12 kuud) kasutamisel risperidooni kuhjumist ei täheldatud (kui patsientidele manustati süste teel ravimit 25...50 mg iga kahe nädala järel).

Ülalnimetatud uuringud viidi läbi lihasesisese süstega tuharalihasesse. Lihasesisesed süsted delta- ja tuharalihasesse on samade annuste kasutamisel bioekvivalentsed ja seetõttu asendatavad.

Jaotumine

Risperidoon jaotub kiiresti. Jaotusruumala on 1...2 l/kg. Plasmas seondub risperidoon albumiinile ja alfa1-happe glükoproteiinile. Risperidooni seonduvus valkudele on 90% ning aktiivsel metaboliidil 9- hüdroksü-risperidoonil 77%.

Biotransformatsioon ja eritumine

Risperidoon metaboliseeritakse CYP2D6 vahendusel 9-hüdroksü-risperidooniks, millel on sarnane farmakoloogiline toime kui risperidoonil. Risperidoon ja 9-hüdroksü-risperidoon koos moodustavad aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni. Geneetilise polümorfismi aineks on CYP2D6. CYP2D6 intensiivsed metaboliseerijad muudavad kiirelt risperidooni 9-hüdroksü-risperidooniks, samas kui nõrgad CYP2D6 metaboliseerijad teevad seda palju aeglasemalt. Ent intensiivsetel metaboliseerijatel on madalam risperidooni ja kõrgem 9-hüdroksü-risperidooni kontsentratsioon võrreldes nõrkade metaboliseerijatega, risperidooni farmakokineetika ja 9-hüdroksü-risperidoon koosmanustatuna (nt aktiivne antipsühhootiline fraktsioon) peale ühte või mitut annust on sarnased CYP2D6 intensiivsetel ja nõrkadel metaboliseerijatel.

Teine risperidooni metaboolne rada toimub N-dealküülimisel. In vitro uuringutes inimese maksa mikrosoomidega näitas, et risperidoon ei pärsi kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides nende ravimite metabolismi, mida vahendavad tsütokroom P450 isoensüümid, sh CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ja CYP3A5. Üks nädal pärast suukaudse risperidooni manustamist eritub 70% annusest uriiniga ja 14% väljaheitega. Uriinis on risperidooni ja 9-hüdroksü-risperidooni osakaal 35...45% suukaudsest annusest. Ülejäänud on inaktiivsed metaboliidid. Eliminatsioonifaas on lõppenud ligikaudu 7 kuni 8 nädalat pärast RISPOLEPT CONSTA viimast süstet.

Lineaarsus

Risperidooni farmakokineetika on lineaarne annusevahemikus 25...50 mg, manustatuna iga kahe nädala järel.

Eakad, neeru- ja maksakahjustus

Suukaudse risperidooni ühe annuse farmakokineetika uuringus olid eakatel toimeaine antipsühhootilise fraktsiooni plasmakontsentratsioonid keskmiselt 43% suuremad, poolväärtusaeg 38% pikem ning antipsühhootilise fraktsiooni kliirens 30% vähenenud.

Aktiivse metaboliidi kliirens mõõduka neeruhaigusega täiskasvanutel vastas ligikaudu 48%-le tervete noorte täiskasvanute (vanusevahemik 25...35 eluaastat) kliirensist. Raske neeruhaigusega täiskasvanutel oli aktiivse metaboliidi kliirens ligikaudu 31% tervete noorte täiskasvanute kliirensist. Aktiivse metaboliidi poolväärtusaeg oli noortel täiskasvanutel 16,7 tundi, mõõduka neeruhaigusega täiskasvanutel 24,9 tundi (või ligikaudu 1,5-kordne võrreldes noorte täiskasvanutega) ja raske neeruhaiguse korral 28,8 tundi (või ligikaudu 1,7-kordne võrreldes noorte täiskasvanutega). Risperidooni plasmakontsentratsioonid olid maksapuudulikkusega patsientidel normaalsed, kuid risperidooni vaba fraktsioon suurenes plasmas 37,1% võrra.

Risperidooni ja selle aktiivse metaboliidi oraalne kliirens ja eliminatsiooni poolväärtusaeg mõõduka ja raske maksakahjustusega täiskasvanutel ei erinenud märkimisväärselt vastavatest näitajatest noortel täiskasvanutel.

Farmakokineetiline/farmakodünaamiline suhe

Kõikides III faasi uuringutes, kus hinnati tõhusust ja ohutust, puudusid seosed aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni plasmakontsentratsioonide ja PANSS (Positive And Negative Syndrome Scale) üldskoori ning ESRS (Extrapyramidal Symptom Rating Scale) üldskoori vahel.

Sugu, rass ja suitsetamisharjumused

Populatsiooni farmakokineetilisest analüüsist ei selgunud soo, rassi ja suitsetamisharjumuste olulist mõju risperidooni või aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni farmakokineetikasse.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Sarnaselt suukaudse risperidooni (sub)kroonilise toksilisuse uuringutele rottidel ja koertel oli RISPOLEPT CONSTA (kuni 12 kuud pärast lihasesisest manustamist) peamine mõju prolaktiini

vahendatud piimanäärme stimulatsioon, muutused isas- ja emasloomade genitaaltraktis ning risperidooni farmakodünaamilise toimega seotud mõjud kesknärvisüsteemi. Toksilisuse uuringus noortel rottidel põhjustas suukaudselt manustatud risperidoon poegadel suremuse suurenemist ja mahajäämust füüsilises arengus. Noortel koertel, keda raviti 40-nädalases uuringus suukaudse risperidooniga, hilines seksuaalne küpsemine. Koertel jäi pikkade luude kasv AUC põhjal muutumatuks, kui kasutati annuseid, mis olid 3,6 korda suuremad kui maksimaalne suukaudne ekspositsioon noorukitel (1,5 mg ööpäevas); mõju pikkadele luudele ja seksuaalsele küpsemisele avaldus siis, kui kasutati annuseid, mis olid 15 korda suuremad kui maksimaalne suukaudne ekspositsioon noorukitel.

Risperidoon ei olnud rottidele ja küülikutele teratogeense toimega. Rottidel tehtud reproduktsiooniuuringutes risperidooniga täheldati kahjulikku toimet vanemate paaritumiskäitumisele ning järeltulijate sünnikaalule ja elulemusele. Risperidooni emakasisest manustamist rottidele seostati täiskasvanueas kognitiivsuse defitsiidiga. Teised dopamiini antagonistid on tiinetele loomadele manustatuna põhjustanud negatiivseid toimeid järeltulijate õppimise ja motoorse arengu võimele.

RISPOLEPT CONSTA manustamine isas- ja emasrottidele annuses 40 mg/kg 2 nädala kohta 12 ja 24 nädalat tekitas osteodüstroofia. Osteodüstroofia suhtes mõjuv annus oli mg/m2 korrelatsiooni järgi 8 korda suurem kui inimestele soovitatud suurim annus ning maksimaalne plasmasisaldus 2 korda suurem inimese maksimaalse annuse puhul oodatust. Annuses kuni 20 mg/kg/2 nädalat 12 kuud ravimit RISPOLEPT CONSTA saanud koertel ei täheldatud osteodüstroofiat. Saavutatud plasmasisaldused ületasid inimese soovitatud maksimaalse annuse kuni 14 korda.

Genotoksilisust ei täheldatud.

Nagu tugevatoimelise dopamiini D2 antagonisti puhul oodata, täheldati suukaudse risperidooni kartsinogeensuse uuringutes rottidel ja hiirtel hüpofüüsi adenoomide (hiirtel), endokriinsete pankrease adenoomide (rottidel) ja piimanäärme adenoomide (mõlemal liigil) tõusu.

Lihasesisese ravimvormi kartsinogeensuse uuringutes ravimiga RISPOLEPT CONSTA Wistar (Hannover) rottidega (annuses 5 ja 40 mg/kg/2 nädalat) oli endokriinse pankreaseosa, hüpofüüsi ja neerupealise säsi kasvajaid sagedamini annuse 40 mg/kg puhul ning piimanäärmekasvajaid tekkis vahemikus 5 kuni 40 mg/kg. Neid kasvajaid, mida täheldati suukaudsel ja intramuskulaarsel annustamisel, võib seostada pikenenud D2 antagonismiga ja hüperprolaktineemiaga. Koekultuuride uuringud näitavad, et raku kasv võib olla stimuleeritud prolaktiini tõttu inimeste rinnakasvajate puhul. Mõlemas rühmas täheldati hüperkaltseemiat, mida seostatakse neerupealise säsi kasvajate sagenemisega ravimiga RISPOLEPT CONSTA ravitud rottidel. Puuduvad viited sellele, et hüperkaltseemia põhjustaks inimestel feokromotsütoome.

Neerutorukeste adenoome tekkis ravimiga RISPOLEPT CONSTA ravitud isasrottidel annuses

40 mg/kg/2 nädalat. Väiksema annuse, NaCl 0,9%, ega mikrosfääride kandjate puhul neerukasvajaid ei täheldatud. Ravimit RISPOLEPT CONSTA saanud isastel Wistar (Hannover) rottidel kirjeldatud neerukasvajate tekkemehhanism ei ole teada. Raviga seotud neerukasvajate sagenemist ei täheldatud suukaudse ravimvormi kartsinogeensuse uuringutes Wistar (Wiga) rottidega ega ka Šveitsi hiirtel, kes said risperidooni suu kaudu. Kasvaja organprofiili eristamiseks tehtud uuringud viitasid, et Wistar (Hannover) erines kartsinogeensuse uuringus oluliselt Wistar (Wiga) rottide suukaudse ravimvormi kartsinogeensuse uuringu tulemustest, kus hinnati spontaanseid vanusega seotud mitteneoplastilisi neerumuutusi, seerumi prolaktiini tõusu ja neerumuutusi, mis olid tekkinud vastusreaktsioonina risperidoonile. Puuduvad andmed, mis viitaksid neeruga seotud muutustele koertel, kes on saanud pikaajalist ravi ravimiga RISPOLEPT CONSTA.

Osteodüstroofia, prolaktiini vahendatud kasvajate ja oletatavalt loomaliigiliselt erinevate neerukasvajate tähendus inimesele ei ole teada.

Suurte RISPOLEPT CONSTA annuste manustamisel täheldati koertel ja rottidel süstekoha ärritusnähte. 24-kuulises intramuskulaarse ravimvormi kartsinogeensuse uuringus rottidel ei täheldatud süstekoha kasvajate sagenemist vehiikli ega toimeaine rühmades.

Loomuuringud näitavad in vitro ja in vivo, et suures annuses risperidoon võib põhjustada QT-intervalli pikenemist, mis on teoreetiliselt seotud Torsade de Pointes kõrgenenud riskiga patsientidel.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Süstesuspensiooni pulber

Polü-(d, 1-laktiidkoglükoliid)

Lahusti

Polüsorbaat 20

Karmelloosnaatrium

Dinaatriumvesinikfosfaat-dihüdraat

Veevaba sidrunhape

Naatriumkloriid

Naatriumhüdroksiid

Süstevesi

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

Temperatuuril 2...8°C 3 aastat.

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 25°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 6 tundi temperatuuril 25°C, v.a juhul kui manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

Kogu annusepakki tuleb hoida külmkapis (2°C...8°C).

Kui külmkapis hoidmise võimalus puudub, võib ravimit RISPOLEPT CONSTA hoida manustamiseni temperatuuril kuni 25°C mitte kauem kui 7 päeva.

Hoida originaalpakendis.

Valmissegatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Nõelavaba ravimi ülekandevahend

•Üks viaal toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulbriga

•Üks West-Medimop Vial Adapter® (lühendatult „viaaliadapter“) lahuse valmistamiseks

•Üks süstel RISPOLEPT CONSTA lahustiga

•Kaks Terumo SurGuard®3 nõela intramuskulaarseks süsteks (üks 21G UTW 1-tolline

(0,8 mm x 25 mm) nõela kaitselukuga turvanõel manustamiseks deltalihasesse ja üks 20G TW 2-tolline (0,9 mm x 51 mm) nõela kaitselukuga turvanõel manustamiseks tuharalihasesse).

RISPOLEPT CONSTA on saadaval pakendites, mis sisaldavad 1 või 5 (komplekteeritud) pakendit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Tähtis teave

RISPOLEPT® CONSTA® puhul on nõutav hoolikas ja tähelepanelik kinni pidamine nendest sammhaaval esitatud kasutusjuhistest, et tagada ravimi edukas manustamine.

Kasutage komplektis olevaid tarvikuid

Selles annusepakendis olevad tarvikud on spetsiaalselt loodud kasutamiseks koos RISPOLEPT® CONSTA®’ga. RISPOLEPT® CONSTA® lahustamiseks on lubatud kasutada üksnes annusepakendis kaasas olevat lahustit.

MITTE ÜHTEGI annusepakendis olevat tarvikut ei tohi asendada teistega.

Lahjendatud suspensiooni ei tohi säilitada

Manustage annus nii kiiresti kui võimalik pärast lahustamist, et ära hoida suspensiooni kihistumist.

Õige annustamine

Manustage kogu viaali sisu, et oleks tagatud kogu RISPOLEPT® CONSTA® ettenähtud annuse saamine.

ÜHEKORDSELT KASUTATAV SEADE

Mitte kasutada korduvalt

Meditsiiniseadmete ettenähtud toimimiseks on need toodetud spetsiifiliste omadustega materjalidest. Nende omaduste säilimine on kontrollitult tagatud vaid ühekordsel kasutamisel. Igasugune katse seadet töödelda edaspidise korduva kasutamise eesmärgil võib kahjustada seadme terviklikkust või rikkuda selle töökindlust.

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 4.04.2003

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15.09.2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

märts 2016