Remurel - süstelahus süstlis (20mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Remurel, 20 mg/ml, süstelahus süstlis

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml süstelahust sisaldab 20 mg glatirameeratsetaati*, mis vastab 18 mg glatirameer-alusele, süstlis.

* Glatirameeratsetaadi keskmine molekulmass jääb vahemikku 5000...9000 daltonit. Tänu koostise kompleksusele, ei ole ühtki spetsiifilist polüpeptiidi võimalik aminohapete järjestuse järgi iseloomustada, kuigi glatirameeratsetaadi lõplik koostis ei ole päris juhuslik.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Süstelahus süstlis.

Selge, värvitu kuni kergelt kollakaspruun lahus ilma nähtavate osakesteta. Süstelahuse pH on vahemikus 5,5…7,0 ja osmolaarsus ligikaudu 265 mOsm/l.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i (SM) ravi (oluline teave populatsioonide kohta, kellel efektiivsus on kindlaks tehtud, vt lõik 5.1).

Glatirameeratsetaat ei ole näidustatud primaarselt ega sekundaarselt progresseeruva SM-iga patsientidele.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus täiskasvanutel on 20 mg glatirameeratsetaati (üks süstlitäis ravimit), manustatuna subkutaanse süstena üks kord ööpäevas.

Käesoleval ajal ei ole teada, kui kaua peab patsiendil ravi kestma.

Otsus pikaajalise ravi kohta tuleb raviarstil teha individuaalkorras.

Lapsed

Lapsed ja noorukid: Lastel ja noorukitel ei ole teostatud prospektiivseid, randomiseeritud, kontrolliga kliinilisi uuringuid ega farmakokineetilisi uuringuid. Siiski viitavad mõned avaldatud andmed sellele, et ohutusprofiil 12...18-aastastel noorukitel, kes saavad glatirameeratsetaati subkutaanselt iga päev, on sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

Glatirameeratsetaadi kasutamise kohta alla 12-aastastel lastel ei ole saadaval piisavalt informatsiooni selleks, et anda mingeid soovitusi selle kasutamiseks. Seetõttu ei tohi glatirameeratsetaati selles populatsioonis kasutada.

Patsientide eripopulatsioonid

Eakad patsiendid

Glatirameeratsetaadi kasutamist eakatel patsientidel ei ole täpsemalt uuritud.

Neerukahjustusega patsiendid

Glatirameeratsetaadi kasutamist neerukahjustusega patsientidel ei ole täpsemalt uuritud (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Patsientidele tuleb õpetada enda süstimise tehnikat. Meditsiinitöötaja peab patsienti jälgima tema esimese isesüstimise ajal ja 30 minuti jooksul pärast süstet.

Iga päev tuleb valida erinev süstekoht, et vähendada võimalikku ärritust ja valu süstekohal. Sobivad süstekohad isesüstimisel on kõht, käsivarred, puusad ja reied.

Vastunäidustused

Glatirameeratsetaat on vastunäidustatud järgmiste seisundite korral:

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Glatirameeratsetaati tuleb manustada ainult subkutaanselt. Glatirameeratsetaati ei tohi manustada veenisiseselt ega lihasesse.

Ravi glatirameeratsetaadiga tuleb alustada neuroloogi või SM-ravis kogenud arsti järelevalve all.

Raviarst peab patsiendile selgitama, et minutite jooksul pärast glatirameeratsetaadi manustamist võib esineda vähemalt üks järgmistest sümptomitest: vasodilatatsioon (nahaõhetus), valu rinnus, hingamisraskus, palpitatsioonid või tahhükardia. Enamus nendest sümptomitest on lühiajalised ja mööduvad spontaanselt tüsistusi tekitamata. Raskete kõrvaltoimete tekkimisel peab patsient otsekohe lõpetama glatirameeratsetaadiga ravi ja võtma ühendust oma arstiga või kiirabiga. Arsti juhendamisel võib alustada sümptomaatilist ravi.

Puuduvad tõendid selle kohta, et mõnel kindlal patsientide grupil oleks nende kõrvaltoimete tekkerisk suurem. Siiski on vajalik ettevaatus glatirameeratsetaadi manustamisel patsientidele, kellel on eelnevalt esinenud südamehaigusi. Selliseid patsiente tuleb ravi ajal regulaarselt jälgida.

Krampidest ja/või anafülaktoidsetest või allergilistest reaktsioonidest on teatatud harva.

Harva võib esineda tõsiseid ülitundlikkusreaktsioone (nt bronhospasm, anafülaksia või urtikaaria). Kui reaktsioonid on raskekujulised, tuleb glatirameeratsetaadi ravi katkestada ning alustada vastava raviga.

Pikaajalist igapäevast glatirameeratsetaadi ravi saavate patsientide vereseerumist avastati glatirameeratsetaat-reaktiivsed antikehad. Antikehade maksimaalne kontsentratsioon saavutati keskmiselt 3...4 kuud kestnud ravi järel, seejärel tase vähenes ja jäi püsima algtasemest veidi kõrgemates väärtustes.

Puuduvad tõendid selle kohta, et glatirameeratsetaat-reaktiivsed antikehad neutraliseerivad või et nende teke mõjutab glatirameeratsetaadi kliinilise toime efektiivsust.

Neerukahjustusega patsientidel tuleb glatirameeratsetaadi ravi ajal jälgida neerufunktsiooni. Kuigi puuduvad tõendid immuunkomplekside glomerulaarsest depositsioonist patsientidel, ei saa seda võimalust välistada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Glatirameeratsetaadi koostoimeid teiste ravimitega ei ole ametlikult hinnatud.

Olemasolevad kliinilised uuringud ja turuletulekujärgsed kogemused ei viita olulistele koostoimetele glatirameertsetaadi ja SM’i patsientidel sageli kasutatavate ravimite vahel, sh samaaegne kortikosteroidide kasutamine kuni 28 päeva jooksul.

In vitro uuringud viitavad sellele, et veres olev glatirameeratsetaat seondub suures osas vereplasma valkudega, kuid vastastikust väljatõrjumist fenütoiini või karbamasepiiniga ei esine. Kuna glatirameeratsetaat võib teoreetiliselt siiski mõjutada vereplasma valkudega seonduvate ravimite jaotumist organismis, siis tuleb selliste ravimite samaaegset kasutamist hoolikalt jälgida.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Loomkatsed ei ole näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Olemasolevad andmed rasedate kohta näitavad, et glatirameeratsetaat ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Praeguseks puuduvad asjakohased epidemioloogilised andmed. Ettevaatusena on parem vältida glatirameeratsetaadi kasutamist raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu emale ületab võimalikud ohud lootele..

Imetamine

Andmed glatirameeratsetaadi, selle metaboliitide või antikehade eritumise kohta rinnapiima on puudulikud. Glatirameeratsetaati tuleb imetavatele emadele manustada ettevaatusega. Kaaluda tuleks suhtelist riski ja kasu nii emale kui lapsele.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Kõrvaltoimed

Kõikides kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamini esinevateks kõrvaltoimeteks süstekoha reaktsioonid ning neist teatati enamikul glatirameeratsetaati saanud patsientidel. Kontrolliga uuringutes oli patsientide arv, kellel esines see reaktsioon vähemalt ühel korral, glatirameeratsetaadi ravi saanute hulgas suurem (70%) kui platseebogrupis (37%). Kõige sagedasemad süstekoha reaktsioonid, millest teatati kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt olid erüteem, valu, kudede tihkestumine, pruuritus, ödeem, põletik ja ülitundlikkus ning harva ilmnes lipoatroofiat ja nahanekroosi.

Vahetult pärast süstimist on esinenud reaktsiooni, mis on seotud vähemalt ühe või mitme järgneva sümptomiga: vasodilatatsioon (õhetus), valu rinnus, hingamisraskus, palpitatsioon või tahhükardia. See reaktsioon võib tekkida minutite jooksul pärast glatirameeratsetaadi süstet. Vähemalt üks sellise manustamisjärgse reaktsiooni sümptomitest esines vähemalt ühel korral 31%-l glatirameeratsetaati saanud patsientidest võrreldes 13%-ga platseebogrupis.

Kõik kõrvaltoimed, mis esinesid glatirameeratsetaati saanud patsientidel sagedamini kui platseebogrupis, on toodud allolevas tabelis. Need andmed pärinevad neljast kesksest topeltpimedast platseebokontrolliga kliinilisest uuringust, milles kuni 36 kuu jooksul raviti glatirameeratsetaadiga 512 patsienti ja platseeboga 509 patsienti. Kolmes uuringus osalesid ägenemiste ja remissioonidega SM patsiendid, kellest 269 raviti glatirameeratsetaadiga ja 271 platseeboga kuni 35 kuu jooksul. Neljandas uuringus osalesid esimese kliinilise episoodiga patsiendid, kellel oli suur risk kliiniliselt kinnitatud SM kujunemiseks; uuring hõlmas 243 glatirameeratsetaati ja 238 platseebot saanud patsienti, keda raviti kuni 36 kuu jooksul.

Abstsess, tselluliit, furunkel, herpes zoster, püelonefriit

Nahavähk

Leukotsütoos,

leukopeenia,

splenomegaalia,

trombotsütopeenia,

lümfotsüütide morfoloogilised kõrvalekalded

Struuma,

hüpertüreoidism

Alkoholi talumatus, podagra, hüperlipideemia, naatriumitaseme tõus veres, ferritiinitaseme langus seerumis

Ebatavalised unenäod, segasusseisund, eufooriline meeleolu, hallutsinatsioonid, vaenulikkus, mania, isiksuse häire, suitsiidikatse

Karpaalkanali sündroom, kognitiivsed häired, krambid, düsgraafia, düsleksia, düstoonia, motoorne düsfunktsioon, müokloonus, neuriit, neuromuskulaarne blokaad, nüstagm, paralüüs, pindluunärvi halvatus, stuupor, nägemisvälja defekt

Katarakt, sarvkesta kahjustus, silmade kuivus, silma verejooks, silmalau ptoos, müdriaas, optiline atroofia

* Üle 2% kõrgem (>2/100) esinemissagedus glatirameeratsetaadi ravigrupis võrreldes platseebogrupiga. Sümboliga * tähistamata kõrvaltoimete esinemissageduse erinevus oli vähem kui 2% või sellega võrdne.

§ Mõiste „süstekoha reaktsioonid“ (erinevad vormid) hõlmab kõiki süstekohas avalduvaid kõrvaltoimeid, välja arvatud süstekoha atroofia ja nekroos, mis on tabelis eraldi välja toodud.

♣ Hõlmab süstekoha lokaalsest lipoatroofiast tingitud nähtusid.

Eespool kirjeldatutest neljandas uuringus järgnes platseebokontrolliga perioodile avatud ravifaas (vt lõik 5.1). Avatud jälgimisperioodil kestusega kuni 5 aastat ei täheldatud kõrvalekaldeid glatirameeratsetaadi teadaolevast riskiprofiilist.

Teated järgnevate kõrvaltoimete kohta koguti SM patsientidel, keda raviti glatirameeratsetaadiga kontrollita kliinilistes uuringutes ja glatirameeratsetaadi turuletulekujärgse kogemuse käigus: ülitundlikkusreaktsioonid (sh harva esinev anafülaksia: >1/10000, < 1/1000).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Vähestel juhtudel on teatatud glatirameeratsetaadi üleannustamisest (kuni 300 mg glatirameeratsetaati). Need juhud ei olnud seotud muude kõrvaltoimete tekkega, kui on nimetatud lõigus 4.8.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ja alustada sobivat sümptomaatilist ja toetavat ravi.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised immunostimulaatorid, ATC-kood: L03AX13

Toimemehhanism

Mehhanism(id), mille kaudu glatirameeratsetaat avaldab oma toimeid SM-patsientidele, ei ole täielikult kindlaks tehtud. Arvatavalt toimib see modifitseerides immuunprotsesse, mida käesoleval hetkel peetakse vastutavaks SM-i patogeneesis. Seda hüpoteesi toetavad leiud uuringutel, mida on läbi viidud, et uurida eksperimentaalse allergilise entsefalomüeliidi (EAE) patogeneesi. See on seisund, mida on indutseeritud mõnedel loomaliikidel, immuniseerides neid kesknärvisüsteemist pärineva müeliini sisaldava materjali vastu ja seda kasutatakse sageli SM-i eksperimentaalse loommudelina. Uuringud loomadel ja SM-i patsientidel lubavad oletada, et pärast manustamist indutseeritakse ja aktiveeritakse perifeerias glatirameeratsetaat-spetsiifilised supressor-T-rakud.

Kliinilise ohutus ja efektiivsus

Ägenemiste ja remissioonidega kulgev SM

Kolmes kontrolliga uuringus raviti glatirameertsetaadiga kokku 269 patsienti. Esimene oli kaheaastane uuring, mis hõlmas 50 patsienti (glatirameertsetaat n=25, platseebo n=25), kellel oli diagnoositud ägenemiste ja remissioonidega kulgev SM tollal kehtinud standardkriteeriumide alusel ja kellel oli olnud vähemalt kaks neuroloogilise düsfunktsiooni hoogu (ägenemist) eelneva kahe aasta jooksul. Teine uuring, millesse patsiente kaasati samade kriteeriumide alusel, hõlmas 251 patsienti, keda raviti kuni 35 kuu jooksul (glatirameertsetaat n=125, platseebo n=126). Kolmas uuring kestis üheksa kuud ning hõlmas 239 patsienti (glatirameertsetaat n=119, platseebo n=120), sellesse kaasati

patsiente esimesele ja teisele uuringule sarnanevate kriteeriumide alusel koos lisakriteeriumiga, et patsientidel pidi olema MRT uuringul vähemalt üks gadoliiniumiga kontrasteeruv kolle.

Glatirameertsetaadi kliinilistes uuringutes SM-patsientidel on näidatud märkimisväärset haigushoogude arvu vähenemist võrreldes platseeboga.

Suurimas kontrollitud uuringus vähenes haigushoogude tase 32% võrra alates 1,98-st platseebo korral kuni 1,34-ni glatirameeratsetaatravi korral.

Ekspositsiooni andmed on saadaval 103 kaheteistkümne aasta jooksul glatirameeratsetaadi ravi saanud patsiendi kohta.

Glatirameeratsetaadil on võrreldes platseeboga näidatud ka kasulikke toimeid ägenemiste ja remissioonidega kulgeva SM-i MRI parameetritele.

Glatirameeratsetaadil puudus siiski kasulik toime ägenemiste ja remissioonidega kulgeva SM-i puude progressioonile.

Puuduvad tõendid, et glatirameeratsetaadi ravi avaldaks toimet haigushoogude kestusele või raskusele.

Käesoleval hetkel puuduvad tõendid glatirameeratsetaadi kasutamiseks primaarse või sekundaarse progresseeruva haigusega patsientidel.

SM-le viitav üksik kliiniline episood

Platseebokontrolliga uuring hõlmas 481 (glatirameeratsetaat n=243, platseebo n=238) üksiku selgelt väljendunud unifokaalse neuroloogilise ilminguga patsienti, kelle MRI-s olid SM-le viitavad tunnused (T2–kaalutud MRT kujutisel vähemalt kaks üle 6 mm diameetriga kollet ajukoes). Välistati kõik teised haigused peale SM-i, mis oleks võinud paremini põhjendada patsiendi nähtusid ja sümptomeid. Platseebokontrolliga perioodile järgnes avatud ravi periood: Patsiendid, kellel esinesid SM sümptomid või kes olid olnud kolm aastat sümptomitevabad, ükskõik kumb enne saabus, määrati saama ravi toimeainet sisaldava ravimiga uuringu avatud faasis veel kahe aasta jooksul, nii et ravi maksimaalne kestus ei ületanud kokku 5 aastat. 243 patsiendist, kes olid algselt juhuvaliku alusel saanud glatirameeratsetaati, jätkas avatud faasis ravi glatirameeratsetaadiga 198 patsienti. 238 patsiendist, kes olid algselt juhuvaliku alusel saanud platseebot, viidi avatud faasis glatirameeratsetaadile üle 211 patsienti.

Kuni kolm aastat kestnud platseebokontrolliga perioodi jooksul aeglustas glatirameeratsetaat vastavalt Poser’i kriteeriumitele haiguse progresseerumist esimesest kliinilisest episoodist kliiniliselt kinnitatud hulgiskleroosiks (CDMS, clinically definite multiple sclerosis) statistiliselt ja kliiniliselt olulisel määral, vastav risk vähenes 45% (riskisuhe = 0,55; 95% usaldusintervall [0,40; 0,77], p=0,0005). Kliiniliselt kinnitatud CDMS kujunes 43% patsiendil platseebogrupist ja 25%-l glatirameeratsetaadi ravigrupist.

1. Glatirameeratsetaadi ravi soodne toime platseeboga võrreldes ilmnes ka kahes teiseses MRT tulemusnäitajas, s.o uute T2 kollete arv ja T2 kollete maht.
2. Teise haigushoo kujunemise kõrge riskiga populatsiooni tuvastamiseks viidi erinevate algparameetritega patsientidel läbi post-hoc alagrupi analüüsid. Isikutel, kellel esines baas-MRT-l vähemalt üks gd-kontrasteeruv T1 kolle ning 9 või rohkem T2 kollet, kujunes 2,4 aasta jooksul kliiniliselt kinnitatud CDMS 50%-l platseeboga ravitud ja 28%-l glatirameeratsetaadiga ravitud isikutest. Kui baas-MRT-l esines 9 või enam T2 kollet, ilmnes kliiniliselt kinnitatud CDMS 2,4 aasta jooksul 45%-l platseebot saanutest võrreldes 26% glatirameeratsetaati saanutega. Isegi nendes kõrge riskiga uuringugruppides on siiski teadmata varase glatirameeratsetaadi ravi mõju haiguse pikaajalisele kulule, kuna uuringu põhieesmärgiks oli hinnata aega teise haigushooni. Igal juhul tuleb ravi kaaluda vaid kõrge riskiga patsientidel.

Platseebokontrolliga faasis täheldatud toime püsis pikaajalisel jälgimisperioodil kuni 5 aasta jooksul. Aeg progresseerumiseni e. CDMS esimese kliinilise nähuni oli pikem, kui glatirameeratsetaadi ravi oli alustatud varem, võrreldes hilise ravi alustamisega, mida näitas riski vähenemine 41% glatirameeratsetaadi varajase versus hilise ravi korral (riskimäär = 0,59; 95% CI [0,44;0,80], p-väärtus 0,0005). Ravi hilise alustamise rühmas oli progresseerunud haigusega isikute hulk suurem (49,6%) kui ravi varajase alustamise rühmas (32,9%).

1. Ajas püsivat positiivset tulemust varajase ravi kasuks võrreldes hilise raviga tõendab kogu uuringuperioodil tekkinud aasta kohta arvutatud kahjustuste arv: uute gd-kontrasteeruvate T1 kollete arv vähenes 54% võrra (p<0,0001), uute T2 kollete arv vähenes 42% võrra (p<0,0001) ja uute hüpointensiivsete T1 kollete arv vähenes 52% võrra (p<0,0001). Samuti täheldati kogu uuringuperioodi jooksul varajase ravi puhul hilisega võrreldes suuremat vähenemist uute gd- kontrasteeruvate T1 kollete arvus (vähenemine 46% võrra, p=0,001), gd-kontrasteeruvate T1 kollete mahus (keskmine erinevus -0,06 ml, p<0,001) ning ka uute hüpointensiivsete T1 kollete arvus (vähenemine 46% võrra, p<0,001).
2. Ravi varajase ja hilise alustamise kohortide võrdlemisel ei leitud viie aasta jooksul olulisi erinevusi hüpointensiivsete T1 kollete mahus ega ka ajuatroofias. Siiski leiti, et ajuatroofia viimasel hindamisel saadud väärtused (kohandatuna raviajale) olid vähenenud varajase glatiameeratsetaat-ravi kasuks (ajumahu protsentuaalse muutuse keskmine erinevus oli 0,28%, p=0,0209).

Remurel on hübriidravim. Rohkem teavet on saadaval http://mri.cts-mrp.eu/Human/.

Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetilisi uuringuid ei ole patsientidel läbi viidud. In vitro uuringute andmed ja piiratud andmed tervetelt vabatahtlikelt näitavad, et glatirameeratsetaadi subkutaansel manustamisel imendub toimeaine kergesti ja suur osa annusest laguneb juba nahaaluses koes kiirelt väiksemateks fragmentideks.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, reproduktsioonitoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse prekliinilised andmed ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele peale selle informatsiooni, mis sisaldub selle ravimi omaduste kokkuvõtte teistes lõikudes. Farmakokineetiliste andmete vähesuse tõttu inimestel ei saa toimepiire inimeste ja loomade vahel tuvastada.

Immuunkomplekside depositsioonist neeruglomeerulites teatati vähesel arvul rottidel ja ahvidel, keda raviti vähemalt 6 kuud. 2-aastases uuringus rottidel ei täheldatud mingeid ilminguid immuunkompleksi depositsioonist neeruglomeerulites.

Teatati manustamisjärgsest anafülaksiast sensibiliseeritud loomadel (merisead või hiired). Nende andmete asjakohasus inimesele ei ole teada.

Toksilisus süstekohal oli sage leid pärast korduvat manustamist loomadele.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Mannitool

Süstevesi

Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte lasta külmuda.

Kui süstleid ei saa hoida külmkapis, võib neid hoida toatemperatuuril (15°C...25°C) kuni ühe kuu jooksul üks kord.

Kui glatirameeratsetaadi süstlid on pärast nimetatud ühekuulist perioodi veel kasutamata ning originaalpakendis, tuleb neid edasi hoida külmkapis (2°C...8°C).

Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakend sisaldab ühekordseks kasutamiseks silindrilist klaassüstlast koos sellele kinnitatud nõelaga. Kummikork (bromobutüül, tüüp 1) on paigaldatud silindri sulguriks ja see toimib süstimise ajal kolvina. Liikuv varras on keeratud kummikorgi sisse. Nõel on kaitstud nõelakaitsega.

Lahuse maht süstlis on 1,0 ml.

7 süstlit

28 süstlit

30 süstlit

90 (3 x 30) süstlit

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Alvogen IPCo S.àr.l.

5, Rue Heienhaff

L-1736 Senningerberg

Luksemburg

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10.05.2016

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2018