Rosuvastatin momaja - õhukese polümeerikattega tablett (40mg)

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rosuvastatin Momaja, 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

Rosuvastatin Momaja, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

Rosuvastatin Momaja, 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

Rosuvastatin Momaja, 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

5 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg rosuvastatiini (rosuvastatiinkaltsiumina). 10 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg rosuvastatiini (rosuvastatiinkaltsiumina). 20 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg rosuvastatiini (rosuvastatiinkaltsiumina). 40 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg rosuvastatiini (rosuvastatiinkaltsiumina).

INN. Rosuvastatinum

Teadaolevat toimet omavad abiained

5 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 85,1 mg laktoosmonohüdraati 10 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 79,9 mg laktoosmonohüdraati 20 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 159,8 mg laktoosmonohüdraati 40 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 153 mg laktoosmonohüdraati

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

5 mg: kollased ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, läbimõõt ligikaudu 7,1 mm, ühele küljele on pressitud „5” ja teisele küljele „B”.

10 mg: roosad ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, läbimõõt ligikaudu 7,1 mm, ühele küljele on pressitud „10” ja teisele küljele „B”.

20 mg: roosad ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, läbimõõt ligikaudu 9,1 mm, ühele küljele on pressitud „20” ja teisele küljele „B”.

40 mg: roosad ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, pikkus ligikaudu 11,6 mm ja laius 7,1 mm, ühele küljele on pressitud „40” ja teisele küljele „B”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Hüperkolesteroleemia ravi

Primaarse hüperkolesteroleemia (tüüp IIa, sealhulgas heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia) või segatüüpi düslipideemia (tüüp IIb) ravi täiskasvanutel, noorukitel ja üle 6 – aastastel lastel lisaks dieedile, juhul kui muudatused dieedis ja teised mittefarmakoloogilised meetmed (nt kehaline aktiivsus, kehakaalu vähendamine) ei anna piisavaid tulemusi.

Homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ravi lisaks dieedile ja teistele vere lipiidisisaldust vähendavatele meetmetele (nt LDL-aferees) või kui nimetatud meetmeid ei saa rakendada.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine

Tõsiste kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine täiendavalt teistele riskitegureid vähendavatele meetmetele patsientidel, kellel on suur risk esimese kardiovaskulaarse tüsistuse tekkeks (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Enne ravi alustamist tuleb patsiendile määrata standardne kolesteroolisisaldust vähendav dieet, mis peab jätkuma ka ravi ajal. Annus tuleb valida individuaalselt, sõltuvalt ravi eesmärgist ja ravimi tõhususest, võttes arvesse kehtivaid ravijuhiseid.

Rosuvastatin Momaja’t võib võtta igal kellaajal, koos toiduga või ilma.

Hüperkolesteroleemia ravi

Soovitatav algannus on 5 või 10 mg suu kaudu üks kord ööpäevas, nii statiine varem mittesaanud patsientidele kui ka patsientidele, kelle ravimisel on varem kasutatud mõnda teist HMG-CoA reduktaasi inhibiitorit. Algannust valides tuleb arvesse võtta konkreetse patsiendi kolesteroolisisaldust ja võimalikku kardiovaskulaarset riski ning potentsiaalset riski kõrvaltoimete tekkeks (vt allpool). Vajadusel võib 4 nädala pärast suurendada annust järgmise annusetasemeni (vt lõik 5.1). Kuna kõrvaltoimetest teatamise sagedus 40 mg annuse kasutamisel on suurem võrreldes madalamate annuste kasutamisega (vt lõik 4.8), võib annust tiitrida maksimaalse annuseni 40 mg vaid patsientidel, kellel esineb kõrge kardiovaskulaarse riskiga raskekujuline hüperkolesteroleemia (eriti perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsiendid), kellel annusest 20 mg ei piisa ravieesmärgi saavutamiseks ning kellel teostatakse rutiinset järelkontrolli (vt lõik 4.4). 40 mg annuse kasutamisel on soovitatav patsiendi seisundi jälgimine eriarsti poolt.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine

Kardiovaskulaarsete tüsistuste tekkeriski vähendamise uuringutel kasutati igapäevase annusena 20 mg (vt lõik 5.1).

Lapsed

Ravi lastel viivad läbi ainult eriarstid.

Lapsed ja noorukid vanuses 6...17 aastat (< II...V staadium Tanneri skaalal)

Heterosügootset perekondlikku hüperkolesteroleemiat põdevatel lastel ja noorukitel on tavapärane algannus 5 mg ööpäevas.

•Heterosügootset perekondlikku hüperkolesteroleemiat põdevatel lastel ja noorukitel vanuses 6...9 aastat on tavapärane algannus 5...10 mg suukaudselt üks kord ööpäevas. Suuremate kui 10 mg annuste ohutuse ja efektiivsuse andmeid ei ole selles patsientide rühmas uuritud.

•Heterosügootset perekondlikku hüperkolesteroleemiat põdevatel lastel ja noorukitel vanuses 10...17 aastat on tavapärane algannus 5...20 mg suukaudselt üks kord ööpäevas. Suuremate kui 20 mg annuste ohutuse ja efektiivsuse andmeid ei ole selles patsientide rühmas uuritud.

Annuse tiitrimine peab toimuma vastavalt laste ravivastusele ja –taluvusele, nagu soovitatud laste ravisoovitustes (vt lõik 4.4). Enne ravi algust rosuvastatiiniga tuleb lastel ja noorukitel alustada standardset kolesteroolisisaldust vähendavat dieeti, mis peab jätkuma ka rosuvastatiinravi ajal.

Kasutamiskogemused lastel põhinevad piiratud arvul homosügootset perekondlikku hüperkolesteroleemiat põdevatel lastel vanuses 8...17 aastat.

40 mg tablett ei sobi lastel kasutamiseks.

Alla 6-aastased lapsed

Noorematel kui 6-aastastel lastel kasutamise ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud. Seetõttu ei soovitata Rosuvastatin Momaja’t kasutada alla 6-aastaste laste ravis.

40 mg annus on vastunäidustatud patsientidel, kellel on eelsoodumus müopaatia/rabdomüolüüsi tekkeks. Eelsoodumuseks loetakse:

-mõõdukas neerufunktsiooni kahjustus (kreatiniini kliirens < 60 ml/min);

-hüpotüreoidism;

-pärilik lihashaigus isiklikus või perekondlikus anamneesis;

-HMG-CoA reduktaasi inhibiitori või fibraadi poolt tingitud lihaspatoloogia anamneesis;

-alkoholi kuritarvitamine;

-olukorrad, mis võivad põhjustada ravimi plasmakontsentratsiooni tõusu;

-aasia päritolu patsiendid;

-samaaegne fibraatide kasutamine.

(Vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2.)

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Toime neerudele

Rosuvastatiini suuremate annuste, eelkõige 40 mg manustamisel on kiirmeetodil määrates täheldatud peamiselt tubulaarset päritolu proteinuuriat. Proteinuuria ei ole eelduseks ägedale ega süvenevale neeruhaigusele (vt lõik 4.8). Turuletulekujärgselt on rasketest neerudega seotud kõrvaltoimetest teatamise sagedus kõrgem 40 mg annuse kasutamisel. Patsientidel, keda ravitakse 40 mg annusega, tuleb rutiinse järelkontrolli ajal kaaluda neerufunktsiooni hindamist.

Toime skeletilihastele

Rosuvastatiinravi saavatel patsientidel on täheldatud toimet skeletilihastele, nt müalgiat, müopaatiat ja harva rabdomüolüüsi. Nimetatud kõrvaltoimeid on täheldatud kõikide annuste kasutamisel, sagedamini aga siis, kui annus on olnud > 20 mg. Esetimiibi kasutamisel kombinatsioonis HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega on teatatud väga harvadest rabdomüolüüsi juhtudest. Nende kooskasutamisel tuleb olla ettevaatlik ega tohi välistada farmakodünaamilist koostoimet (vt lõik 4.5).

Sarnaselt teistele HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritele on rosuvastatiini turuletulekujärgse kasutamisega seotud rabdomüolüüsi juhtude sagedus kõrgem 40 mg annuse kasutamisel.

Kreatiinkinaasi aktiivsuse määramine

Tulemuse väärtõlgendamise vältimiseks ei tohi kreatiinkinaasi aktiivsust määrata pärast tugevat füüsilist pingutust või mõne teise seisundi korral, millega võib eeldada vastava väärtuse tõusu. Kui kreatiinkinaasi aktiivsus on enne ravi alustamist rosuvastatiiniga oluliselt tõusnud (> 5 korda üle normi ülempiiri), tuleb analüüsi korrata 5…7 päeva pärast. Kui ka kordusanalüüsis on kreatiinkinaasi aktiivsus tõusnud > 5 x üle normi ülempiiri, ei tohi ravi alustada.

Enne ravi alustamist

Rosuvastatin Momaja, nagu ka teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite määramisel müopaatia/rabdomüolüüsi tekke eelsoodumusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik. Eelsoodumuseks loetakse:

-neerufunktsiooni kahjustus;

-hüpotüreoidism;

-pärilik lihashaigus isiklikus või perekondlikus anamneesis;

-HMG-CoA reduktaasi inhibiitori või fibraadi poolt tingitud lihastoksilisus anamneesis;

-alkoholi kuritarvitamine;

-vanus üle 70 aasta;

-olukorrad, mis võivad põhjustada ravimi plasmakontsentratsiooni tõusu (vt lõigud 4.2, 4.5 ja 5.2);

-samaaegne fibraatide kasutamine.

Nendel patsientidel tuleb ravi alustamist kaaludes võrrelda ravist tingitud võimalikke riske ja oodatavat kasu ning soovitatav on patsientide seisundi kliiniline jälgimine. Kui kreatiinkinaasi aktiivsus on enne ravi alustamist oluliselt tõusnud (> 5 x üle normi ülempiiri), ei tohi ravi alustada.

Läbiviidava ravi ajal

Patsiendid peavad arsti koheselt teavitama, kui neil tekib seletamatu lihasvalu, nõrkus või krambid, eriti kui sellega kaasneb üldine enesetunde halvenemine või palavik. Neil tuleb määrata kreatiinkinaasi aktiivsus veres. Ravi tuleb katkestada, kui kreatiinkinaasi aktiivsus on oluliselt tõusnud (>5 korra üle normi ülempiiri) või kui lihasnähud on tugevad ja põhjustavad igapäevaseid vaevusi (isegi kui kreatiinkinaasi aktiivsus on ≤ 5 korda üle normi ülempiiri). Nähtude kadumisel ja kreatiinkinaasi aktiivsuse normaliseerumisel tuleb Rosuvastatin Momaja või mõne muu HMG-CoA reduktaasi inhibiitori kasutamise taasalustamine kõne alla vaid kõige madalamas võimalikus annuses koos regulaarse jälgimisega. Asümptomaatiliste patsientide kreatiinkinaasi aktiivsuse rutiinne jälgimine ei ole vajalik. Statiinide, sh rosuvastatiini kasutamise ajal või selle järgselt on väga harva teatatud immuunvahendatud nekrotiseerivast müopaatiast (IMNM). IMNM-le on kliiniliselt iseloomulikud proksimaalne lihasnõrkus ja seerumi kreatiinkinaasi aktiivsuse tõus, mis püsivad hoolimata statiinravi katkestamisest.

Kliinilistes uuringutes, kus väikesel arvul patsientidele manustati rosuvastatiini koos muu raviga, skeletilihastele toime avaldumise sagenemist ei täheldatud. Sellegipoolest täheldati müosiidi ja müopaatia esinemissageduse suurenemist patsientidel, kellele manustati samaaegselt teisi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid ja fibraate, sh gemfibrosiil, tsüklosporiin, nikotiinhape, asoolirühma seenevastased ained, proteaasi inhibiitorid ja makroliidantibiootikumid. Koosmanustamisel mõnede HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega suurendab gemfibrosiil müopaatia tekkeriski. Seetõttu ei ole rosuvastatiini ja gemfibrosiili kombinatsioon soovitatav. Edasisest lipiidide tasemete muutmisest saadavat kasu rosuvastatiini kombineerimisel fibraatide või niatsiiniga tuleb hoolikalt võrrelda selliste kombinatsioonide võimalike riskidega. Fibraatidega samaaegsel kasutamisel on 40 mg annus vastunäidustatud (Vt lõik 4.5 ja lõik 4.8.)

Rosuvastatin Momaja koosmanustamine koos fusidiinhappe süsteemsete preparaatidega või 7 päeva jooksul pärast fusidiinhappega ravi peatamist on vastunäidustatud. Patsientidel, kellel on fusidiinhappe süsteemne kasutamine möödapääsmatu, tuleb statiinravi kogu fusidiinhappega ravi kestel katkestada. Fusidiinhappe ja statiinide kombinatsiooni saanud patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest (sh mõned letaalse lõppega juhud) (vt lõik 4.5). Patsiente tuleb nõustada, et lihasnõrkuse, valu või helluse puhul peavad nad viivitamatult arsti poole pöörduma.

Statiinravi võib uuesti alustada seitsme päeva möödumisel fusidiinhappe viimase annuse manustamisest.

Erijuhtudel, kus vajalikuks osutub pikaajaline süsteemne fusidiinhappega ravi, nt tõsiste infektsioonide ravis, tuleb Rosuvastatin Momaja ning fusidiinhappe koosmanustamist kaaluda ainult igal üksikjuhul eraldi ja hoolika meditsiinilise järelevalve all.

Rosuvastatin Momaja kasutamine tuleb ajutiselt peatada kõigil patsientidel, kellel on äge raske seisund, mis võib viidata müopaatiale või mis võib kuidagi soodustada rabdomüolüüsijärgse sekundaarse neerupuudulikkuse väljakujunemist (nt sepsis; hüpotensioon; suurem kirurgiline operatsioon; trauma; tõsine metaboolne, endokriinne ja elektrolüütide tasakaalu häire või ravile allumatud krambid).

Toime maksale

Nagu teisigi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid tuleb Rosuvastatin Momaja’t kasutada ettevaatusega patsientidel, kes tarbivad suures koguses alkoholi ja/või kellel on anamneesis maksahaigus.

Enne ravi algust ja 3 kuud pärast ravi alustamist on soovitatav teha maksafunktsiooni analüüsid. Kui seerumi transaminaaside aktiivsus on suurenenud normi ülemise piiriga võrreldes üle 3 korra, tuleb Rosuvastatin Momaja manustamine lõpetada või selle annust vähendada. Turuletulekujärgselt on rasketest maksaga seotud kõrvaltoimetest (peamiselt maksa transaminaaside aktiivsuse tõus) teatamise sagedus suurem 40 mg annuse kasutamisel.

Hüpotüreoidismist või nefrootilisest sündroomist tingitud sekundaarse hüperkolesteroleemiaga patsientidel tuleks enne Rosuvastatin Momaja kasutamise alustamist põhihaigus ravile allutada.

Rass

Farmakokineetika uuringud on näidanud ekspositsiooni tõusu aasia päritolu patsientidel võrreldes kaukaasia päritolu patsientidega (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Proteaasi inhibiitorid

Erinevate, ritonaviiriga kombineeritud proteaasi inhibiitorite kooskasutamisel rosuvastatiiniga on täheldatud rosuvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemist. Kaaluda tuleb nii proteaasi inhibiitoreid saavatel HIV-patsientidel rosuvastatiini kasutamisel lipiide alandavast toimest saadavat kasu, kui ka rosuvastatiini plasmakontsentratsioonide võimalikku tõusu rosuvastatiinravi alustamisel ja annuste suurendamisel patsientidel, keda ravitakse proteaasi inhibiitoritega. Samaaegne kasutamine koos proteaasi inhibiitoritega ei ole soovitav, v.a juhul, kui rosuvastatiini annus kohandatakse (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Laktoositalumatus

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasidefitsiidi või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Mõnede statiinide puhul, eriti nende pikaajalisel kasutamisel, on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse üksikjuhtudest (vt lõik 4.8). Ilmnevateks haigusnähtudeks võivad muuhulgas olla düspnoe, kuiv köha ja üldine tervisliku seisundi halvenemine (nõrkus, kehakaalu vähenemine ja palavik). Kui patsiendil kahtlustatakse interstitsiaalse kopsuhaiguse teket, tuleb statiinidega ravi katkestada.

Diabeet

Mõnede tõendite põhjal võib eeldada, et statiinid (ravimite rühmana) tõstavad veresuhkru sisaldust ja võivad mõnedel patsientidel, kellel on prognoositud diabeedi suur tekkerisk, tekitada sellisel tasemel hüperglükeemia, mille puhul on asjakohane rakendada asjakohast diabeedi ravi. Selle riski kaalub aga üles vaskulaarse riski vähendamine statiinide abil ning seetõttu ei tohi seda pidada statiinravi peatamise põhjuseks. Riskirühma patsiente (veresuhkru tase söömata olekus 5,6...6,9 mmol/l, KMI

> 30 kg/m, triglütseriidide sisalduse suurenemine, arteriaalne hüpertensioon) tuleb jälgida nii kliiniliselt kui biokeemiliselt, vastavalt riiklikele ravijuhenditele.

JUPITER-uuringus teatatud diabeedi üldine esinemissagedus oli 2,8% rosuvastatiini rühmas ja 2,3% platseebo rühmas, peamiselt patsientidel, kelle veresuhkru tase söömata olekus oli 5,6…6,9 mmol/l.

Lapsed

Lineaarse kasvu (pikkus), kehakaalu, KMI (kehamassi indeks) ja Tanneri skaalale toetuvate sugulise küpsuse sekundaarsete tunnusjoonte hindamine piirdub kaheaastase perioodiga rosuvastatiinravi saavatel lastel vanuses 6...17 aastat. Kaks aastat kestnud uuringuravi järgselt ei tuvastatud mõju pikkuskasvule, kehakaalule, kehamassiindeksile ega sugulisele küpsusele (vt lõik 5.1).

52 nädalat rosuvastatiinravi saavate laste ja noorukite kliinilises uuringus ilmnesid kreatiinkinaasi tõus üle kümne korra normi ülemisest piirist ning lihassümptomid pärast treeningut või suuremat kehalist aktiivsust sagedamini kui täiskasvanutel läbiviidud kliinilistes uuringutes (vt lõik 4.8).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegselt manustatavate ravimite toime rosuvastatiinile

Transportvalgu inhibiitorid: rosuvastatiin on teatud transportvalkude, sh maksa tagasihaarde transporteri OATP1B1 ja väljavoolu transporteri BCRP substraat. Rosuvastatiini samaaegne manustamine ravimitega, mis inhibeerivad neid transportvalke, võib põhjustada rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni tõusu ja müopaatia tekkeriski suurenemist (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5 tabel 1).

Tsüklosporiin: rosuvastatiini samaaegsel manustamisel tsüklosporiiniga suurenes rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni kõveraalune pindala (AUC) ligi 7 korda võrreldes tervetel vabatahtlikel sama annuse manustamisel saavutatud tulemusega (vt tabel 1). Samaaegselt tsüklosporiini saavatel

patsientidel on rosuvastatiin vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Samaaegnemanustamine ei põhjustanud olulisi muutusi tsüklosporiini plasmakontsentratsioonis.

Proteaasi inhibiitorid: samaaegne proteaasi inhibiitorite kasutamine võib oluliselt suurendada rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni, kuigi selle koostoime täpne mehhanism on teadmata (vt tabel 1). Näiteks ilmnes farmakokineetilises uuringus, et rosuvastatiini 10 mg ning kahe proteaasi inhibiitori (300 mg atasanaviir/100 mg ritonaviir) kombineeritud preparaadi koosmanustamisel tervetele vabatahtlikele tõusid rosuvastatiini AUC ja CMAX ligikaudu vastavalt kolm ning seitse korda.

Rosuvastatiini ja mõne proteaasi inhibiitori kombinatsiooni samaaegset kasutamist võib kaaluda pärast rosuvastatiini annuste kohandamise hoolikat kaalumist seoses rosuvastatiini ekspositsiooni eeldatava suurenemisega (vt lõigud 4.1, 4.4 ja 4.5 tabel 1).

Gemfibrosiil ja teised lipiidide sisaldust vähendavad ravimid: rosuvastatiini ja gemfibrosiili samaaegse manustamise tulemusel tõusis rosuvastatiini CMAX ja AUC 2 korda (vt lõik 4.4). Spetsiifiliste koostoimeuuringute andmete alusel ei ole fenofibraadiga koosmanustamisel põhjust eeldada oluliste farmakokineetiliste koostoimete teket, kuid farmakodünaamilised koostoimed võivad siiski ilmneda. Gemfibrosiili, fenofibraadi, teiste fibraatide ja lipiidide sisaldust vähendavas annuses (≥ 1 g/ööpäevas) manustatud niatsiini (nikotiinhape) kasutamisel samaaegselt HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega tõuseb müopaatia tekkerisk. Selle tõenäoliseks põhjuseks on nimetatud ravimite võime põhjustada müopaatiat ka eraldi manustatuna. Fibraatidega kooskasutamisel on 40 mg annus vastunäidustatud (vt lõik 4.3 ja lõik 4.4). Antud patsiendid peaksid samuti alustama 5 mg annusega.

Esetimiib: rosuvastatiini 10 mg ja esetimiibi 10 mg samaaegse manustamise tulemusel tõusis hüperkolesteroleemiaga patsientide rosuvastatiini AUC 1,2 korda (tabel 1). Rosuvastatiini ja esetimiibi farmakodünaamilisest vastastikusest mõjust tingitud võimalikke kõrvaltoimeid ei saa välistada (vt lõik 4.4).

Antatsiid: rosuvastatiini samaaegne manustamine alumiinium- ja magneesiumhüdroksiidi sisaldavate antatsiidsete suspensioonidega põhjustas rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni vähenemise ligikaudu 50% võrra. Samas nõrgenes see toime, kui antatsiidi manustati 2 tundi pärast rosuvastatiini. Nimetatud koostoime kliinilist tähtsust ei ole uuritud.

Erütromütsiin: rosuvastatiini samaaegsel manustamisel erütromütsiiniga vähenes rosuvastatiini AUC 20% ja CMAX 30%. Selle koostoime aluseks võib olla erütromütsiini poolt põhjustatud soolemotoorika elavnemine.

Tsütokroom P450 ensüümid: in vitro ja in vivo uuringute tulemuste kohaselt ei indutseeri ega inhibeeri rosuvastatiin tsütokroomi P450 (CYP450). Lisaks sellele on rosuvastatiin vähetähtis substraat nendele isoensüümidele. Seetõttu ei ole oodata tsütokroom P450 vahendatud metabolismist tingitud ravimite koostoimeid. Rosuvastatiinil ei ole täheldatud kliiniliselt määrava tähtsusega koostoimeid ei flukonasooli (CYP2C9 ja CYP3A4 inhibiitor) ega ketokonasooliga (CYP2A6 ja CYP3A4 inhibiitor).

Koostoimed, mis nõuavad rosuvastatiini annuse kohandamist (vt ka tabel 1): kui vajalik on rosuvastatiini manustamine koos teiste ravimitega, mis teadaolevalt suurendavad rosuvastatiini ekspositsiooni, tuleb rosuvastatiini annuseid kohandada. Kui rosuvastatiini ekspositsiooni (AUC) eeldatav suurenemine on ligikaudu 2-kordne või üle selle, tuleb alustada 5 mg annusega üks kord ööpäevas. Rosuvastatiini maksimaalne ööpäevane annus tuleb kohandada nii, et eeldatav rosuvastatiini ekspositsioon ei ületaks ekspositsiooni, mida võib oodata rosuvastatiini 40 mg ööpäevase annuse võtmisel ilma koostoimivate ravimiteta, nt rosuvastatiin 20 mg koos gemfibrosiiliga (1,9-kordne suurenemine) või rosuvastatiin 10 mg ritonaviiri/atasanaviiri kombinatsiooniga (3,1-kordne suurenemine).

Tabel 1. Samaaegselt manustatavate ravimite toime rosuvastatiini ekspositsioonile (AUC; toime vähenemise järjekorras), vastavalt kliiniliste uuringute avaldatud andmetele

*X-kordsele muutusele viitavad andmed väljendavad tavalist koefitsienti samaaegse manustamise ja ainult rosuvastatiini vahel. % muutusele viitavad andmed väljendavad protsentuaalset erinevust võrreldes ainult rosuvastatiini raviga.

Suurenemisele viitab ↑, muutumatusele ↔, vähenemisele ↓.

**Erinevate rosuvastatiini annustega on läbi viidud mitmeid koostoimeuuringuid, tabelis on toodud kõige olulisemad koefitsiendid

OD = üks kord ööpäevas, BID = kaks korda ööpäevas, TID = kolm korda ööpäevas, QID = neli korda ööpäevas

Rosuvastatiini mõju samaaegselt kasutatavatele ravimitele

K-vitamiini antagonistid: K-vitamiini antagoniste (nt varfariin) kasutavatel patsientidel võib rosuvastatiini, nagu teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamise alustamisel või annuse suurendamisel tekkida INR (International Normalised Ratio, rahvusvaheline normaliseeritud suhtarv) väärtuste tõus. Ravi katkestamisel või annuse vähendamisel võivad INR väärtused langeda. Sellistel juhtudel on vajalik INR väärtuste asjakohane jälgimine.

Suukaudsed rasestumisvastased vahendid/hormoonasendusravi (HAR): rosuvastatiini kasutamine koos suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega tingis etünüülöstradiooli ja norgestreeli AUC tõusu vastavalt 26% ja 34% võrra. Suukaudsete rasestumisvastaste vahendite valimisel tuleb arvestada nende suurenenud plasmasisaldustega. Farmakokineetilised andmed rosuvastatiini kooskasutamise kohta HAR-ga puuduvad; seega ei saa sarnast toimet välistada. Samas on suur hulk kliinilistes uuringutes osalenud naispatsiente neid ravimeid samaaegselt kasutanud ja hästi talunud.

Teised ravimid

Digoksiin: spetsiifiliste koostoimeuuringute andmete alusel ei ole digoksiiniga samaaegsel manustamisel põhjust eeldada kliiniliselt oluliste koostoimete teket.

Fusidiinhape: süsteemse fusidiinhappe ja statiinide samaaegsel manustamisel võib suureneda müopaatia, sh rabdomüolüüsi tekkerisk. Selle koostoime mehhanism (farmakodünaamiline, farmakokineetiline või mõlemad) on veel teadmata. Seda kombinatsiooni saanud patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest (sh mõned letaalse lõppega juhud).

Kui fusidiinhappe süsteemne kasutamine on vajalik, tuleb rosuvastatiinravi kogu fusidiinhapperavi kestel katkestada. Vt ka lõik 4.4.

Lapsed: koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Lastel on koostoimete ulatus teadmata.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rosuvastatin Momaja on raseduse ja imetamise ajal vastunäidustatud.

Fertiilses eas naised peavad kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Kuna kolesterool ja teised kolesterooli biosünteesil moodustuvad ühendid on loote arenguks vältimatult vajalikud, kaalub HMG-CoA reduktaasi pärssimisest tingitud risk üles rasedusaegse kasutamise võimaliku kasu. Loomkatsetes on tuvastatud vähe tõendeid reproduktiivse toksilisuse kohta (vt lõik 5.3). Kui patsient rasestub rosuvastatiini kasutamise ajal, tuleb ravimi võtmine viivitamatult lõpetada.

Rosuvastatiin eritub rottide piima. Rosuvastatiini imendumise kohta inimese rinnapiima andmed puuduvad (Vt lõik 4.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Rosuvastatiini autojuhtimist ja masinate käsitsemist mõjutava toime kohta pole uuringuid läbi viidud. Tuginedes ravimi farmakodünaamilistele omadustele, ei ole põhjust eeldada, et rosuvastatiin selles osas mõju avaldab. Rosuvastatiini kasutamise ajal võib aga ilmneda pearinglus, millega tuleb arvestada autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel.

4.8Kõrvaltoimed

Rosuvastatiini kasutamisel ilmnevad kõrvaltoimed on üldjuhul kerged ja mööduvad. Kontrollitud kliinilistes uuringutes katkestas rosuvastatiini kõrvaltoimete tõttu osalemise alla 4% uuritavatest.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Allolevas tabelis toodud rosuvastatiini kõrvaltoimete profiil tugineb kliinilistest uuringutest ja ulatuslikust turuletulekujärgsest kogemusest saadud andmetel. Alltoodud kõrvaltoimed on klassifitseeritud esinemissageduse ja organsüsteemide kaupa.

Kõrvaltoimed on järjestatud esinemissageduse järgi, järgmise süsteemi kohaselt: sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2. Kõrvaltoimed vastavalt kliinilistest uuringutest kogutud andmetele ja turuletulekujärgsele kogemusele

1 Esinemissagedus sõltub riskitegurite olemasolust või puudumisest (vere suhkrusisaldus tühja kõhuga ≥ 5,6 mmol/l, KMI > 30 kg/m, triglütseriidide sisalduse tõus, arteriaalne hüpertensioon).

Nagu teistegi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite puhul, on rosuvastatiini kasutamisel kõrvaltoimete esinemissagedus annusest sõltuv.

Toime neerudele: rosuvastatiiniga ravi saanud patsientidel on kiirmeetodil määrates täheldatud peamiselt tubulaarset päritolu proteinuuriat. Muutust uriini valgusisalduses, selle puudumisest või minimaalsest kogusest kuni ++ või suurema sisalduseni, täheldati < 1% patsientidest mingil ajahetkel ravi jooksul annustega 10 ja 20 mg, ning 40 mg annusega ravitud patsientidest ligikaudu 3%. 20 mg annuse juures täheldati minimaalset muutust puudumisest või minimaalsest kogusest kuni + sisalduseni. Enamjuhtudel proteinuuria väheneb või kaob spontaanselt ravi jätkumisel. Kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgse kogemuse andmetest lähtub, et proteinuuria ja ägeda või süveneva neeruhaiguse vahel ei ole põhjuslikku seost.

Rosuvastatiiniga ravitud patsientidel on täheldatud hematuuriat, kliiniliste uuringute andmetest lähtuvalt esineb seda harva.

Toime skeletilihastele: rosuvastatiini kasutamisel mis tahes annustes, eriti aga annustes > 20 mg, on patsientidel täheldatud toimet skeletilihastele, nt müalgiat, müopaatiat (kaasa arvatud müosiit) ja harva rabdomüolüüsi koos ägeda neerupuudulikkusega või ilma.

Rosuvastatiini kasutavatel patsientidel on täheldatud annusest sõltuvat kreatiinkinaasi aktiivsuse suurenemist veres. Üldjuhul oli tegemist kerge, sümptomiteta kulgeva ja mööduva kõrvaltoimega. Ravi tuleb katkestada, kui kreatiinkinaasi aktiivsus on oluliselt tõusnud (> 5 üle normi ülempiiri) (vt lõik 4.4).

Toime maksale: nagu ka teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisel, on väikesel arvul rosuvastatiini kasutavatest patsientidest täheldatud maksa transaminaaside aktiivsuse tõusu; enamik juhte on olnud kerged, asümptomaatilised ja mööduvad.

Seoses mõnede statiinidega on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.

•Seksuaalfunktsiooni häire.

•Üksikud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhud, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4).

Rabdomüolüüsist ja neerude või maksaga seotud tõsistest kõrvaltoimetest (peamiselt maksa transaminaaside aktiivsuse tõus) teatamise sagedus on suurem 40 mg annuse kasutamisel.

Lapsed: 52 nädalat rosuvastatiinravi saavate laste ja noorukite kliinilises uuringus ilmnes kreatiinkinaasi aktiivsuse suurenemist 10 x üle normi ülemise piiri ning lihassümptomeid pärast treeningut või suuremat kehalist aktiivsust sagedamini kui täiskasvanutel läbiviidud kliinilistes uuringutes (vt lõik 4.4). Teised lastel ja noorukitel avaldunud rosuvastatiiniga seotud kõrvaltoimed ja nende sagedus sarnanesid täiskasvanute omale.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest Ravimiameti (www.ravimiamet.ee) kaudu.

4.9Üleannustamine

Üleannustamise vastu ei ole spetsiifilist ravi. Üleannustamise korral tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajadusel võtta kasutusele elutähtsaid funktsioone toetavad meetmed. Jälgida tuleb maksafunktsiooni ja kreatiinkinaasi väärtusi. Hemodialüüsist ei ole tõenäoliselt kasu.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid.

ATC-kood: C10AA07

Toimemehhanism

Rosuvastatiin on selektiivne ja konkureeriva iseloomuga HMG-CoA reduktaasi inhibiitor. HMG-CoA on kolesterooli sünteesis olulisim ensüüm, mis konverteerib 3-hüdroksü-3-metüülglutarüülkoensüümi A mevalonaadiks, kolesterooli prekursoriks. Rosuvastatiini vere kolesteroolisisaldust vähendava toime peamine koht on maks, mis on kolesteroolisisalduse vähendamise sihtorgan.

Rosuvastatiini toimel suureneb maksa rakkude pinnal LDL-retseptorite arv, mille toimel tõuseb maksa jõudva LDL-i hulk ja katabolism. Rosuvastatiin pärsib ka VLDL sünteesi maksas, vähendades seeläbi veres ringlevate VLDL ja LDL osakeste üldarvu.

Farmakodünaamilised toimed

Rosuvastatiin langetab kõrgenenud LDL-kolesterooli, üldkolesterooli ning triglütseriidide sisaldust ja tõstab HDL-kolesterooli sisaldust veres. Samuti langetab see ApoB, mitte-HDL-kolesterooli, VLDL-kolesterooli, VLDL-triglütseriidide ja tõstab ApoA-I (vt tabel 3) sisaldust veres. Rosuvastatiini toimel vähenevad ka LDL-kolesterool/HDL-kolesterool, üldkolesterooli/HDL-kolesterooli, mitte- HDL-kolesterooli/HDL-kolesterooli ja ApoB/ApoA-I suhtarvud.

Tabel 3. Annusest sõltuv toime primaarse hüperkolesteroleemiaga (tüüp IIa ja IIb) patsientidel

(kohandatud keskmine muutus protsentides võrreldes uuringueelse näitajaga)

Ravitoime ilmneb 1 nädala jooksul pärast ravi alustamist ja 90% maksimaalsest toimest saavutatakse tavaliselt 2 nädala jooksul. Maksimaalne ravivastus saavutatakse tavaliselt 4 nädala jooksul ja säilib pärast seda.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Rosuvastatiin toimib efektiivselt hüperkolesteroleemiaga täiskasvanutel, nii koos hüpertriglütserideemiaga kui ilma, sõltumata rassist, soost või east, samuti erirühmades nagu diabeedihaiged või perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsiendid.

III faasi uuringute kogutud andmed näitasid, et rosuvastatiini kasutamisega saavutati enamikul IIa ja IIb tüüpi hüperkolesteroleemiaga patsientidest Euroopa Ateroskleroosi Ühingu (European Atherosclerosis Society, EAS,1988) poolt seatud ravieesmärgid (LDL-kolesterooli uuringueelne keskmine väärtus 4,8 mmol/l). Rosuvastatiiniga annuses 10 mg saavutati seatud ravieesmärgid (LDL- kolesterooli sisaldus veres < 3mmol/l) ligi 80% patsientidest.

Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidega teostatud mahukas uuringus manustati 435 patsiendile 20...80 mg rosuvastatiini (üles tiitrides). Kõigi rosuvastatiini annustega saavutati soovitud toime lipiidide parameetritele ja täideti ravieesmärgid. Ööpäevase annuse suurendamisel kuni 40 mg-ni (12 nädalase ravi jooksul) vähenes LDL-kolesterooli 53% võrra. 33% patsientidest saavutas seatud ravieesmärgi LDL-kolesterooli taseme osas (< 3 mmol/l).

Avatud, üles tiitrimise uuringus suurendati 42-l homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsiendil rosuvastatiini annust 20…40 mg-ni ööpäevas. Kogu uuritavate rühmas langes LDL- kolesterooli kontsentratsioon keskmiselt 22%.

Väikese patsientide hulgaga läbiviidud kliinilistes uuringutes on rosuvastatiini lisamisel fenofibraadile summeerunud nende ravimite triglütseriide langetav toime ning samaaegsel kasutamisel niatsiiniga tugevnenud HDL-kolesterooli sisaldust suurendav toime veres (vt lõik 4.4).

Mitmekeskuselises topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus (METEOR) randomiseeriti 984 patsienti vanusevahemikus 45...70 aastat, kellel oli südame isheemiatõve tekkerisk (määratletud kui Framinghami risk < 10% 10 aasta jooksul), keskmine LDL-kolesterooli 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), aga subkliiniline ateroskleroos (tuvastatud unearteri seinapaksuse CIMT, Carotid Intima Media Thickness, mõõtmisel), saama 2 aasta jooksul üks kord ööpäevas kas 40 mg rosuvastatiini või platseebot. Rosuvastatiin aeglustas platseeboga võrreldes märkimisväärselt 12 kohas unearteri maksimaalse CIMT progresseerumise määra: -0,0145 mm/aastas (95% usaldusvahemik -0,0196; - 0,0093; p < 0,0001). Muutus võrreldes algnäitajatega oli rosuvastatiini puhul -0,0014 mm/aastas [- 0,12%/aastas (ebaoluline)] võrreldes progresseerumisega +0,0131 mm/aastas [1,12%/aastas

(p < 0,0001)] platseebo puhul. Otsest vastavust CIMT vähenemise ja kardiovaskulaarsete tüsistuste vähenemise vahel ei ole veel tuvastatud. METEOR-uuringus uuritaval populatsioonil on madal südame isheemiatõve tekkerisk; seega ei esinda nad rosuvastatiini 40 mg annuse sihtpopulatsiooni. 40 mg annust võib määrata ainult raske hüperkolesteroleemiaga patisentidele, kellel on suur kardiovaskulaarsete tüsistuste tekkerisk (vt lõik 4.2).

Uuringus JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin, põhjendus statiinide kasutamiseks esmases ennetuses: ennetusuuringud rosuvastatiini hindamiseks) hinnati rosuvastatiini toimet tõsiste aterosklerootiliste kardiovaskulaarsete tüsistuste esinemusele 17 802 mehel (50-aastased) ja naisel ( 60-aastased).

Uuringus osalejad randomiseeriti platseeborühma (n = 8901) või rosuvastatiini rühma annusega 20 mg üks kord ööpäevas (n = 8901), ning neid jälgiti keskmiselt 2 aastat.

Võrreldes platseebo rühmaga langes LDL-kolesterooli tase rosuvastatiini rühmas 45% (p < 0,001).

Kõrge riskiga alarühma (Framingham riskiskoor > 20% uuringu alguses) osalejate (n = 1558) uuringujärgsel analüüsil ilmnes kardiovaskulaarse surma, insuldi ja müokardiinfarkti kombineeritud tulemusnäitaja oluline vähenemine rosuvastatiini rühmas võrreldes platseeborühmaga (p = 0,028). Absoluutne riski langus tüsistuste määras oli 8,8 1000 patsientaasta kohta. Kõrge riskiga alarühmas üldine suremus ei muutunud (p = 0,193). Kõrge riskiga alarühma (SCORE-riski lähteväärtus ≥ 5%, mida on ekstrapoleeritud hõlmamaks üle 65-aastaseid) isikute (n = 9302) uuringujärgsel analüüsil ilmnes kardiovaskulaarse surma, insuldi ja müokardiinfarkti kombineeritud tulemusnäitaja oluline vähenemine rosuvastatiini rühmas võrreldes platseeborühmaga (p = 0,0003). Absoluutne riski langus tüsistuste määras oli 5,1 1000 patsientaasta kohta. Kõrge riskiga alarühmas üldine suremus ei muutunud (p = 0,076).

JUPITER-uuringus katkestas 6,6% rosuvastatiini ja 6,2% platseeborühma patsientidest uuringuravi kõrvaltoime tõttu. Kõige sagedasemateks uuringu katkestamist põhjustavateks kõrvaltoimeteks olid müalgia (0,3% rosuvastatiini ja 0,2% platseeborühmas), kõhuvalu (0,03% rosuvastatiini ja 0,02% platseeborühmas) ja lööve (0,02% rosuvastatiini ja 0,03% platseeborühmas). Kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks, mida rosuvastatiini rühmas ilmnes vähemalt sama palju või rohkem kui platseebo rühmas, oli kuseteede infektsioon (8,7% rosuvastatiini ja 8,6% platseeborühmas), nasofarüngiit (7,6% rosuvastatiini ja 7,2% platseeborühmas), seljavalu (7,6% rosuvastatiini ja 6,9% platseeborühmas) ja lihasvalu (7,6% rosuvastatiini ja 6,6% platseeborühmas).

Lapsed

Topeltpimedas randomiseeritud mitmekeskuselises platseebokontrolliga 12-nädalat kestnud uuringus (n = 176; 97 poisslast ja 79 tütarlast), millele järgnes 40-nädalat väldanud avatud rühmadega rosuvastatiini annuse tiitrimisfaas (n = 173; 96 poisslast ja 77 tütarlast), osalesid hüperkolesteroleemiat põdevad 10...17-aastased patsiendid (Tanneri skaala IIV staadium; tütarlapsed, kellel oli esimesest menstruatsioonist möödunud vähemalt üks aasta), kes said 12 nädala jooksul iga päev 5, 10 või 20 mg rosuvastatiini või platseebot ning seejärel 40 nädala jooksul iga päev rosuvastatiini. Uuringusse registreerumisel oli ligikaudu 30% patsientidest 10...13-aastased ning ligikaudu 17%, 18%, 40% ja 25% olid vastavalt II, III, IV ja V Tanneri staadiumis.

5 mg, 10 mg ja 20 mg rosuvastatiini annuse kasutamisel langes LDL-kolesterooli vastavalt 38,3%, 44,6% ja 50,0%, võrreldes 0,7%-ga platseeborühmas.

40. nädala lõpuks oli avatud rühmadega faasis, milles tiitriti maksimaalselt annuseni 20 mg üks kord ööpäevas, 70 patsienti 173-st (40,5%) saavutanud LDL-kolesterooli sisalduse alla 2,8 mmol/l.

52. nädalat kestnud uuringuravi järgselt ei tuvastatud mõju pikkuskasvule, kehakaalule, kehamassiindeksile ega sugulisele küpsemisele (vt lõik 4.4). Käesolev uuring (n = 176) ei olnud sobiv harvaesinevate kõrvaltoimete võrdlemiseks.

Rosuvastatiini uuriti ka 2-aastat kestnud avatud, tiitrimise uuringus, kus osales 198 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga last vanuses 6...17 aastat (88 poisslast ja 110 tütarlast, Tanneri staadium < II...V). Algannus oli kõigil patsientidel 5 mg rosuvastatiini üks kord ööpäevas. Patsientidel vanuses 6...9 aastat (n = 64) oli maksimaalannus 10 mg üks kord ööpäevas ja patsientidel vanuses 10...17 aastat (n = 134) 20 mg üks kord ööpäevas.

Pärast 24 kuud kestnud rosuvastatiinravi langes LDL-kolesterooli vähimruutude keskmise muutuse protsent võrreldes uuringueelsete näitajatega -43% (uuringueelselt: 236 mg/dl, 24. kuul: 133 mg/dl). Igas ravirühmas oli LDL-kolesterooli vähimruutude keskmise muutuse protsent võrreldes uuringueelsete näitajatega vastavalt -43% (uuringueelselt: 234 mg/dl, 24. kuul: 124 mg/dl), -45% (uuringueelselt: 234 mg/dl, 24. kuul: 124 mg/dl) ja -35% (uuringueelselt: 241 mg/dl, 24. kuul:

153 mg/dl) vanuserühmades 6...< 10 aastat, 10...< 14 aastat ja 14...< 18 aastat.

Rosuvastatiini kasutamisel annustes 5 mg, 10 mg ja 20 mg saavutati statistiliselt olulised keskmised muutused võrreldes uuringueelsete näitajatega ka järgmistes sekundaarsetes lipiidide ja lipoproteiinide muutujates: HDL-kolesterooli, üldkolesterooli, mitte- HDL-kolesterooli,LDL-kolesterooli/HDL-kolesterooli, üldkolesterooli/HDL-kolesterooli, triglütseriidide/HDL-kolesterooli, mitte-HDL-kolesterooli/HDL-kolesterooli, ApoB, ApoB/ApoA-1. Kõik muutused viitasid paremale lipiidvastusele ning püsisid 2 aasta jooksul.

24 kuud kestnud uuringuravi järgselt ei tuvastatud mõju pikkuskasvule, kehakaalule, kehamassiindeksile ega sugulisele küpsemisele (vt lõik 4.4).

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama rosuvastatiiniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia, primaarse kombineeritud (segatüüpi) düslipideemia ravis ja kardiovaskulaarsete tüsistuste preventsioonis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine: rosuvastatiini maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saabub 5 tundi pärast ravimi suukaudset manustamist. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 20%.

Jaotumine: rosuvastatiin ladestub eelkõige maksakoes, kus toimub peamine kolesterooli süntees ja LDL-kolesterooli kliirens. Rosuvastatiini jaotusruumala on ligikaudu 134 l. Rosuvastatiin seondub ligikaudu 90% ulatuses plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga.

Biotransformatsioon: rosuvastatiin metaboliseerub vaid vähesel määral (ligikaudu 10%). In vitro inimese hepatotsüütidega läbi viidud metabolismiuuringute tulemused viitavad sellele, et rosuvastatiin on tsütokroom P450-põhise metabolismi vähetähtis substraat. Peamiselt osales selles vaid CYP2C9 isoensüüm, kusjuures 2C19, 3A4 ja 2D6 mängisid vähemolulist rolli. Peamised metaboliidid on N- desmetüül- ja laktoonvormid. N-desmetüülmetaboliidi toime moodustab vähem kui 50% rosuvastatiini kliinilisest aktiivsusest, kusjuures laktoonmetaboliiti peetakse kliiniliselt mitteaktiivseks. Üle 90% süsteemsest HMG-CoA reduktaasi pärssimisest on põhjustatud rosuvastatiini poolt.

Eritumine: ligikaudu 90% rosuvastatiini annusest eritub muutumatul kujul (kas imendunud või mitte- imendunud toimeainena) väljaheitega, ülejäänu eritub uriiniga. Muutumatult eritub uriiniga ligikaudu 5% manustatud ravimist. Eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 19 tundi. Annuse suurenedes poolväärtusaeg ei pikene. Plasmakliirensi geomeetriline keskmine on ligikaudu 50 l/t (variatsioonikoefitsient 21,7%). Nagu ka teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite puhul jõuab toimeaine maksa OATP-C vahendusel. See transportvalk on olulisel kohal ka rosuvastatiini hepaatilises eritumises.

Lineaarsus: rosuvastatiini süsteemne ekspositsioon suureneb proportsionaalselt annusega. Ravimi mitmekordsel annustamisel ööpäevas selle farmakokineetilised omadused ei muutu.

Patsientide erirühmad

Vanus ja sugu: täiskasvanutel ei ole vanusel ja sool kliiniliselt olulist mõju rosuvastatiini farmakokineetilistele omadustele.

Rass: farmakokineetika uuringud on näidanud keskmise AUC ja CMAX ligikaudu kahekordset suurenemist aasia päritolu isikutel (jaapanlased, hiinlased, filipiinlased, vietnamlased ja korealased) võrreldes kaukaaslastega. Aasia-India päritolu isikutel on keskmise AUC ja CMAX suurenemine ligikaudu 1,3-kordne. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas kliiniliselt mitteolulist erinevust valgenahaliste ja mustanahaliste farmakokineetikas.

Neerupuudulikkus: erinevas raskusastmes neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel läbiviidud uuringus ei avaldanud kerge ja keskmise raskusega neeruhaigus rosuvastatiini või N- desmetüülmetaboliidi kontsentratsioonile vereplasmas mingit mõju. Raske neerufunktsiooni

kahjustusega isikutel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) oli plasmakontsentratsioon võrreldes tervete vabatahtlikega 3 korda suurenenud ning N-desmetüülmetaboliidi kontsentratsioon 9 korda suurenenud. Hemodialüüsitavatel patsientidel ületas ravimi püsikontsentratsioon plasmas tervete vabatahtlike oma ligikaudu 50% võrra.

Maksapuudulikkus: erineva raskusastmega maksakahjustusega isikutel (Child-Pugh skaalal punkte 7 või vähem) läbiviidud uuringus rosuvastatiini ekspositsiooni suurenemist ei täheldatud. Kahel osalejal, kelle Child-Pugh skoorid olid 8 ja 9, tõusis süsteemne ekspositsioon aga vähemalt 2-kordselt võrreldes madalama Child-Pugh skooriga osalejatega. Seni puuduvad kogemused osalejatega, kelle Child-Pugh skoor on üle 9 punkti.

Geneetilised polümorfismid: HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite, sh rosuvastatiini jaotumisesse on kaasatud OATP1B1 ja BCRP transportvalgud. SLCO1B1 (OATP1B1) ja/või ABCG2 (BCRP) geneetiliste polümorfismidega patsientidel esineb rosuvastatiini ekspositsiooni suurenemise oht. SLCO1B1 c.521CC ja ABCG2 c.421AA individuaalsed polümorfismid seonduvad rosuvastatiini suurema ekspositsiooniga (AUC) kui SLCO1B1 c.521TT või ABCG2 c.421CC genotüübid. Sellist spetsiifilist genotüüpimist ei ole kliinilises praktikas kasutusele võetud, kuid patsientidel, kellel on teadaolevalt sellist tüüpi polümorfismid, soovitatakse kasutada Rosuvastatin Momaja madalamat ööpäevast annust.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Spetsiifilisi teste toime suhtes hERG-le ei ole hinnatud. Kliinilistele ravimannustele lähedaste annuste kasutamisel loomadel ilmnesid järgmised kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes ei täheldatud: korduvtoksilisuse uuringutes leiti tõenäoliselt rosuvastatiinist põhjustatud histopatoloogilisi muutusi maksas hiirtel ja rottidel, vähemal määral seoses toimega sapipõiele koertel, kuid mitte ahvidel. Lisaks ilmnes ahvidel ja koertel suurte annuste juures toksilisus testistele. Reproduktsioonitoksilisus ilmnes rottidel; täheldati järglaste suuruse, kaalu ja postnataalse elulemuse vähenemist annuste juures, mis olid toksilised ka emasloomale ning ületasid mitmeid kordi soovitatavaid annuseid.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu

Kaltsiumvesinikfosfaatdihüdraat

Mikrokristalliline tselluloos (tüüp 102) (E460)

Laktoosmonohüdraat

Krospovidoon (tüüp A) (E1202)

Magneesiumstearaat (E572)

Tableti kate

Laktoosmonohüdraat

Hüpromelloos (E464)

Titaandioksiid (E171)

Triatsetiin (E1518)

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg