Ralago - tablett (1mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ralago, 1 mg tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 1 mg rasagiliini (rasagiliinhemitartraadina).

INN. Rasagilinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Tablett.

Valged kuni peaaegu valged, ümmargused, kergelt kaksikkumerad, kaldservadega, võimalike nähtavate täppidega, 7 mm läbimõõduga tabletid.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Idiopaatilise Parkinsoni tõve (PD) ravi monoteraapiana (ilma levodopata) või lisaravimina (koos levodopaga) täiskasvanutel, kellel ravimiannus on stabiliseeritud.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Rasagiliini soovitatav annus on 1 mg (üks Ralago tablett) üks kord ööpäevas, mida võetakse koos levodopaga või ilma.

Eakad

Eakatel patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Rasagiliin on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3). Mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb rasagiliini kasutamist vältida. Kerge maksakahjustusega patsientide ravis rasagiliiniga tuleb olla ettevaatlik. Juhul, kui patsientidel kerge maksakahjustus progresseerub mõõdukaks, tuleb rasagiliini manustamine lõpetada (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja kasutada erilisi ettevaatusabinõusid.

Lapsed

Ralago ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud. Puudub Ralago asjakohane kasutus lastel Parkinsoni tõve näidustusel.

Manustamisviis

Suukaudne.

Ralago't võib võtta koos toiduga või ilma.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne ravi teiste monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoritega (sh käsimüügiravimid ja loodustooted, nt naistepuna) või petidiiniga (vt lõik 4.5). Vähemalt 14 päeva peab mööduma ravi lõpetamisest rasagiliiniga, enne kui võib alustada ravi MAO inhibiitorite või petidiiniga.

Raske maksakahjustus.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rasagiliini samaaegne kasutamine koos teiste ravimpreparaatidega

Rasagiliini samaaegset kasutamist koos fluoksetiini või fluvoksamiiniga tuleb vältida (vt lõik 4.5). Vähemalt viis nädalat peab mööduma ravi lõpetamisest fluoksetiiniga, enne kui võib alustada ravi rasagiliiniga. Vähemalt 14 päeva peab mööduma ravi lõpetamisest rasagiliiniga, enne kui võib alustada ravi fluoksetiini või fluvoksamiiniga.

Rasagiliini ei soovitata kasutada samaaegselt koos dekstrometorfaani või sümpatomimeetikumidega, mida sisaldavad näiteks nasaalsed ja oraalsed dekongestandid, samuti koos külmetushaiguste korral kasutatavate ravimitega, mis sisaldavad efedriini või pseudoefedriini (vt lõik 4.5).

Rasagiliini samaaegne kasutamine koos levodopaga

Kuna rasagiliin võimendab levodopa toimet, võivad levodopa kõrvaltoimed ägeneda ja olemasolev düskineesia süveneda. Levodopa annuse vähendamine võib seda kõrvaltoimet leevendada.

Rasagiliini samaaegsel kasutamisel koos levodopaga on teatatud hüpotensiivsetest toimetest. Parkinsoni tõvega patsiendid on hüpotensiooni toime suhtes eriti tundlikud olemasolevate kõndimisraskuste tõttu.

Dopaminergilised toimed

Päevane liigunisus ja ootamatu uinumise episoodid

Rasagiliin võib põhjustada päevast uimasust, unisust ja aeg-ajalt, eriti kui seda kasutatakse koos teiste dopaminergiliste ravimitega, uinumist igapäevategevuste ajal. Patsiente tuleb sellest teavitada ja neile tuleb soovitada olla rasagiliini ravi ajal autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel ettevaatlik. Patsiendid, kellel on esinenud unisus ja/või ootamatu uinumine, peavad vältima autojuhtimist ja masinate käsitsemist (vt lõik 4.7).

Impulsikontrolli häired

Dopamiini agoniste ja/või dopamiinergilisi ravimeid saavatel patsientidel võivad tekkida impulsikontrolli häired. Sarnaseid teateid impulsikontrolli häirete kohta on saadud ka rasagiliini turuletulekujärgsel kasutamisel. Patsiente tuleb regulaarselt jälgida impulsikontrolli häirete tekke suhtes. Patsiendid ja hooldajad peavad olema teadlikud rasagiliiniga ravitud patsientidel täheldatud impulsikontrolli häirete käitumuslikest sümptomitest, sh kompulsioonid ehk sundkäitumine, obsessiivsed mõtted, patoloogiline hasartmängurlus, libiido suurenemine, hüperseksuaalsus, impulsiivne käitumine ning kompulsiivne kulutamine või ostmine.

Melanoom

Melanoomi haigusjuhtude esinemine kliiniliste uuringute käigus ajendas kaaluma võimalikku seotust rasagiliiniga. Kogutud andmed annavad alust väita, et suurem risk haigestuda nahavähki (mitte ainult

melanoomi) on seotud Parkinsoni tõvega, mitte ühegi konkreetse ravimiga. Kõik naha haiguslikud muutused peaks üle vaatama spetsialist.

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi alustamisel rasagiliiniga olla ettevaatlik. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb rasagiliini kasutamist vältida. Juhul, kui patsientidel kerge maksakahjustus progresseerub mõõdukaks, tuleb rasagiliini manustamine lõpetada (vt lõik 5.2).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

MAO inhibiitorid

Rasagiliin on vastunäidustatud koos teiste MAO inhibiitoritega (sh käsimüügiravimid ja loodustooted, nt naistepuna), sest esineb mitteselektiivse MAO inhibeerimise risk, mis võib viia hüpertensiivse kriisini (vt lõik 4.3).

Petidiin

Petidiini samaaegsel kasutamisel koos MAO inhibiitoritega, kaasa arvatud teise selektiivse MAO-B inhibiitoriga on teatatud tõsistest kõrvaltoimetest. Rasagiliini ja petidiini samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Sümpatomimeetikumid

MAO inhibiitorite puhul on olnud teateid koostoimetest samaaegsel kasutamisel koos sümpatomimeetiliste ravimitega. Seepärast, arvestades rasagiliini MAO inhibeerivat aktiivsust, ei soovitata samaaegselt kasutada rasagiliini koos sümpatomimeetikumidega, mida sisaldavad nasaalsed ja oraalsed dekongestandid, samuti külmetushaiguste korral kasutatavate ravimitega, mis sisaldavad efedriini või pseudoefedriini (vt lõik 4.4).

Dekstrometorfaan

On olnud teateid koostoimetest dekstrometorfaani ja mitteselektiivsete MAO inhibiitorite samaaegsel kasutamisel. Seepärast, arvestades rasagiliini MAO inhibeerivat aktiivsust, ei soovitata samaaegselt kasutada rasagiliini ja dekstrometorfaani (vt lõik 4.4).

SSRI-d, SNRI-d, tri- ja tetratsüklilised antidepressandid

Samaaegset rasagiliini ja fluoksetiini või fluvoksamiini kasutamist tuleks vältida (vt lõik 4.4).

Vaata lõigus 4.8 samaaegset rasagiliini ja selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRIde)/ selektiivsete serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI-de) kasutamist kliinilistes uuringutes.

SSRI-de, SNRI-de, tritsükliliste ja tetratsükliliste antidepressantide samaaegsel kasutamisel MAO inhibiitoritega võivad tekkida ohtlikud kõrvaltoimed. Seetõttu tuleb rasagiliini MAO inhibeerivat toimet arvestades kasutada antidepressante ettevaatlikult.

CYP1A2 aktiivsusele toimet avaldavad ained

In vitro metabolismi uuringud on näidanud, et tsütokroom P450 1A2 (CYP1A2) on peamine ensüüm, mis vastutab rasagiliini metabolismi eest.

CYP1A2 inhibiitorid

Rasagiliini ja tsiprofloksatsiini (CYP1A2 inhibiitor) samaaegne kasutamine suurendas rasagiliini

AUC-d 83% võrra. Rasagiliini ja teofülliini (CYP1A2 substraat) samaaegne kasutamine ei mõjutanud kummagi ravimi farmakokineetikat. Seega võivad tugevad CYP1A2 inhibiitorid muuta rasagiliini plasmakontsentratsiooni ja neid tuleb manustada ettevaatlikult.

CYP1A2 indutseerijad

Suitsetavatel patsientidel on risk rasagiliini plasmakontsentratsiooni langemiseks, sest seda indutseerib metaboliseeriv ensüüm CYP1A2.

Muud tsütokroom P450 isoensüümid

In vitro uuringud näitasid, et rasagiliin kontsentratsioonis 1 µg/ml (võrdne kontsentratsiooniga, mis on 160 korda suurem kui keskmine Cmax ~ 5,9–8,5 ng/ml Parkinsoni tõve patsientidel pärast 1 mg rasagiliini korduvat annustamist) ei inhibeerinud tsütokroom P450 isoensüüme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ja CYP4A. Need tulemused viitavad sellele, et rasagiliini terapeutilised kontsentratsioonid ei sekku tõenäoliselt kliiniliselt oluliselt nende ensüümide substraatidesse (vt lõik 5.3).

Levodopa ja teised Parkinsoni tõve ravimid

Parkinsoni tõvega patsientidel, kes said rasagiliini lisaravina kroonilisele levodoparavile, ei esinenud levodoparavi kliiniliselt olulist toimet rasagiliini kliirensile.

Rasagiliini ja entakapooni samaaegne kasutamine suurendas rasagiliini suukaudset kliirensit 28% võrra.

Türamiini/rasagiliini koostoime

Viie türamiiniuuringu andmed (vabatahtlikel ja Parkinsoni tõvega patsientidel) koos koduse vererõhu jälgimise andmetega pärast sööki (464 patsienti, keda raviti rasagiliiniga annuses 0,5 või 1 mg ööpäevas või platseeboga lisaravina levodopale 6 kuu vältel ilma türamiini piiramiseta) ning fakt, et puudusid teated türamiini/rasagiliini koostoimete kohta kliinilistes uuringutes, mis viidi läbi ilma türamiini piiramiseta, viitavad sellele, et rasagiliini võib kasutada ohutult ilma türamiini piiramiseta toidus.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasagiliini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida rasagiliini kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Mittekliinilised uuringud näitavad, et rasagiliin inhibeerib prolaktiini sekretsiooni ja võib seega inhibeerida laktatsiooni.

Ei ole teada, kas rasagiliin eritub rinnapiima. Rasagiliini manustamisel rinnaga toitmise ajal tuleb olla ettevaatlik.

Fertiilsus

Puuduvad andmed rasagiliini toime kohta inimese fertiilsusele. Mittekliinilised uuringud näitavad, et rasagiliin ei avalda toimet fertiilsusele.

Toime reaktsioonikiirusele

Patsientidel, kellel esineb unisust/ootamatu uinumise episoode, võib rasagiliin mõjutada tugevalt autojuhtimise ja masinate kasutamise võimet.

Patsiente tuleb hoiatada, et nad oleksid ettevaatlikud autojuhtimisel ja ohtlike masinatega töötamisel, kuni on kindlad, et rasagiliinil ei ole ebasoodsat mõju nendele tegevustele.

Rasagiliinravi saavaid patsiente, kellel esinevad unisus ja/või ootamatu uinumise episoodid, tuleb teavitada, et nad peavad vältima autojuhtimist või tegevusi, mille puhul tähelepanu vähenemine võib tekitada raskeid kehavigastusi või surmaohtu neile või teistele inimestele (nt masinate käsitsemisel), kuni nad on saanud piisava kogemuse rasagiliini või muude dopaminergiliste ravimitega hindamaks, kas see avaldab negatiivset toimet nende vaimsele või motoorsele tegevusele.

Juhul kui mis tahes ajal ravi jooksul esineb igapäevategevuste juures (nt teleri vaatamine, autos sõitmine kaassõitjana jne) unisust või uusi uinumisepisoode, ei tohi patsiendid autot juhtida ega osaleda potentsiaalselt ohtlikes tegevustes. Kui patsientidel on varem esinenud unisust enne rasagiliini kasutamist ja/või nad on uinunud ette hoiatamata, ei tohi nad ravi ajal juhtida autot, käsitseda masinaid ega töötada kõrgustes.

Patsiente tuleb hoiatada võimalikest aditiivsetest toimetest rahustavate ravimpreparaatide, alkoholi või muude kesknärvisüsteemi depressantide (nt bensodiasepiinid, antipsühhootikumid, antidepressandid) võtmisel kombinatsioonis rasagiliiniga või rasagiliini plasmakontsentratsiooni suurendavate ravimite (nt tsiprofloksatsiin) samaaegsel võtmisel (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes Parkinsoni tõvega patsientidel olid monoteraapia korral kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed peavalu, depressioon, vertiigo ja gripp (külmetus ja riniit); levodoparavile lisaravimina kasutamisel düskineesia, ortostaatiline hüpotensioon, kukkumine, kõhuvalu, iiveldus ja oksendamine ning suukuivus; mõlema raviskeemi korral lihas-skeletivalu selja- ja kaelavalu ning artralgia kujul. Neid kõrvaltoimeid ei seostatud ravimi kasutamise lõpetamise sagenemisega.

Kõrvaltoimete loend tabelina

Kõrvaltoimed on loetletud allpool tabelites 1 ja 2 organsüsteemi klassi ja esinemissageduse konventsiooni kohaselt järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Monoteraapia

Allpool toodud loend tabelina sisaldab kõrvaltoimeid, mis esinesid suurema sagedusega platseebokontrolliga uuringutes patsientidel, kes said rasagiliini 1 mg/ööpäevas

Lisaravi

Allpool toodud loend tabelina sisaldab kõrvaltoimeid, mis esinesid suurema sagedusega platseebokontrolliga uuringutes patsientidel, kes said rasagiliini 1 mg/ööpäevas.

Ortostaatiline hüpotensioon

Pimendatud platseebokontrolliga uuringutes teatati raskest ortostaatilisest hüpotensioonist ühel rasagiliinirühma (uuringud kasutamise kohta lisaravimina) patsiendil (0,3%), platseeborühmas ei teatatud ühestki juhust. Kliiniliste uuringute andmed annavad alust väita, et ortostaatiline hüpotensioon esineb kõige sagedamini rasagiliinravi kahe esimese kuu jooksul ja kaldub aja jooksul vähenema.

Hüpertensioon

Rasagiliin inhibeerib selektiivselt MAO-B-d ja seda ei seostata türamiini suurenenud selektiivsusega näidustatud annuse (1 mg/ööpäevas) korral. Pimendatud platseebokontrolliga uuringutes (monoteraapia ja lisaravi) ei teatatud raskest hüpertensioonist ühelgi rasagiliinirühma patsiendil. Turuletulekujärgsel perioodil on rasagiliini võtvatel patsientidel teatatud vererõhu tõusust, sh harvaesineva hüpertensiivse kriisi juhtudest, mis olid seotud teadmata koguste türamiini sisaldavate toiduainete tarbimisega. Turuletulekujärgsel perioodil täheldati rasagiliini kasutamise ajal ühte vererõhu tõusu juhtu patsiendil, kes kasutas silmaveresoonte ahendajat tetrahüdrosoliinvesinikkloriidi.

Impulsikontrolli häired

Monoteraapia platseebokontrolliga uuringus teatati ühest hüperseksuaalsuse juhust. Turuletulekujärgselt teatati järgmistest, teadmata esinemissagedusega kõrvaltoimetest: sundkäitumine, sundostlemine, dermatillomaania, dopamiini regulatsioonihäirete sündroom, impulsikontrolli häire, impulsiivne käitumine, kleptomaania, vargus, obsessiivsed mõtted, obsessiivkompulsiivne häire, stereotüüpia, hasartmängurlus, patoloogiline hasartmängurlus, libiido suurenemine, hüperseksuaalsus, psühhoseksuaalne häire, kohatu seksuaalne käitumine. Pooled teatatud impulsikontrolli häiretest hinnati tõsisteks. Ainult üksikud teatatud juhud ei olnud teatamise ajaks leevenenud.

Päevane liigunisus ja ootamatu uinumise episoodid

Päevane liigunisus (hüpersomnia, letargia, sedatsioon, unehood, unisus, ootamatu uinumine) võivad esineda dopamiini agonistidega ravitavatel ja/või muud dopaminergilist ravi saavatel patsientidel. Sarnastest päevase liigunisuse juhtudest on teatatud rasagiliini turuletulekujärgsel kasutamisel. Teatatud on juhtudest, kus rasagiliini ja muude dopaminergiliste ravimpreparaatidega ravitud patsiendid uinuvad igapäevaste tegevuste käigus. Kuigi paljud neist patsientidest teatasid unisusest rasagiliini ja muude dopaminergiliste ravimpreparaatide kooskasutamise ajal, täheldasid mõned, et neil ei esinenud mingeid hoiatusmärke, nt äärmuslikku uimasust, ja arvasid, et nad olid ärkvel vahetult enne haigusjuhtu. Mõnest neist juhtudest on teatatud rohkem kui 1 aasta pärast ravi alustamist.

Hallutsinatsioonid

Parkinsoni tõvega seostatakse hallutsinatsioonide ja segasuse sümptomeid. Neid sümptomeid on turuletulekujärgsel perioodil täheldatud ka rasagiliiniga ravitud Parkinsoni tõvega patsientidel.

Serotoniinisündroom

Rasagiliini kliinilistes uuringutes ei olnud lubatud fluoksetiini või fluvoksamiini ja rasagiliini

samaaegne kasutamine, kuid rasagiliini uuringutes olid lubatud järgmised antidepressandid ja annused: amitriptüliin ≤ 50 mg ööpäevas, trasodoon ≤ 100 mg ööpäevas, tsitalopraam ≤ 20 mg ööpäevas, sertraliin ≤ 100 mg ööpäevas ja paroksetiin ≤ 30 mg ööpäevas (vt lõik 4.5).

Turuletulekujärgsel perioodil on samaaegselt rasagiliiniga antidepressante, meperidiini, tramadooli, metadooni või propoksüfeeni saanud patsiendid teatanud potentsiaalselt eluohtlikust serotoniinisündroomist, mida seostati agitatsiooni, segasuse, rigiidsuse, püreksia ja müokloonusega.

Maliigne melanoom

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes oli ravirühmas, kus osalejad said lisaravina levodopale 1 mg rasagiliini, nahamelanoomi esinemissagedus 2/380 (0,5%) vs 1/388 (0,3%) juhtu platseeborühmas. Turuletulekujärgselt teatati täiendavalt maliigsete melanoomide esinemisjuhtudest. Kõigis teadetes peeti neid juhte tõsisteks.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

Sümptomid, mida on kirjeldatud pärast rasagiliini üleannustamist vahemikus 3...100 mg, on hüpomaania, hüpertensiivne kriis ja serotoniinisündroom.

Üleannustamist võib seostada nii MAO-A kui ka MAO-B olulise inhibeerimisega. Ühekordse annuse uuringus said terved vabatahtlikud 20 mg/ööpäevas ja kümnepäevases uuringus said terved vabatahtlikud 10 mg/ööpäevas. Kõrvaltoimed olid kerged või mõõdukad ja mitte seotud rasagiliinraviga. Kestval levodoparavil patsientide annuse suurendamise uuringus, keda raviti rasagiliiniga annuses 10 mg/ööpäevas, teatati kardiovaskulaarsetest kõrvaltoimetest (kaasa arvatud hüpertensioon ja posturaalne hüpotensioon), mis lahenesid pärast ravi katkestamist. Need sümptomid meenutasid neid, mis esinevad mitte-selektiivsete MAO inhibiitorite korral.

Ravi

Spetsiifilist antidooti pole. Üleannustamise korral tuleb patsiente jälgida ja alustada sobiva sümptomaatilise ja toetava raviga.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Parkinsonismivastased ained, monoamiini oksüdaasi B (MAO-B) inhibiitorid, ATC-kood: N04BD02.

Toimemehhanism

On näidanud, et rasagiliin on tugev, pöördumatu MAO-B selektiivne inhibiitor, mis võib suurendada dopamiini ekstratsellulaarset taset striaatumis. Tõusnud dopamiini tase ja sellest tulenev suurenenud dopamiinergiline aktiivsus vahendavad tõenäoliselt rasagiliini soodsaid toimeid, mida on näha dopamiinergilise motoorse häire mudelites.

Põhiline aktiivne metaboliit on l-aminoindaan ning see ei ole MAO-B inhibiitor.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Rasagiliini tõhusus tõestati kolmes uuringus: monoteraapiana I uuringus ja lisaravina levodopale II ja III uuringus.

Monoteraapia:

I uuringus randomiseeriti 404 patsienti saama platseebot (138 patsienti), rasagiliini 1 mg/ööpäevas (134 patsienti) või rasagiliini 2 mg/ööpäevas (132 patsienti) ja neid raviti 26 nädala vältel, aktiivne võrdlusravim puudus.

Selles uuringus oli primaarseks efektiivsuse näitajaks muutus võrreldes esialgsega unifitseeritud Parkinsoni tõve hindamisskaala (UPDRS, osad I-III) tulemustes. Erinevus keskmises muutuses algsest kuni 26. nädalani/lõpetamiseni (LOCF, Last Observation Carried Forward - viimane ülekantud vaatlus) oli statistiliselt oluline (UPDRS, osad I–III: 1 mg rasagiliini jaoks võrreldes platseeboga -4,2, 95% CI [-5,7, - 2,7]; p<0,0001; 2 mg rasagiliini jaoks võrreldes platseeboga -3,6, 95% CI [-5,0, -2,1]; p<0,0001, UPDRS Motor, osa II: 1 mg rasagiliini võrreldes platseeboga -2,7, 95% CI [-3,87, -1,55], p<0,0001; 2 mg rasagiliini võrreldes platseeboga -1,68, 95% CI [-2,85, -0,51], p=0,0050). Toime sellel kerge haigusvormiga patsientide grupil oli ilmne, ent tagasihoidlik. Oluline ning soodne toime avaldus elukvaliteedi osas (vastavalt PD-QUALIF skaala hinnangule).

Lisaravi:

II uuringus randomiseeriti patsiendid saama platseebot (229 patsienti) või rasagiliini 1 mg/ööpäevas (231 patsienti) või katehool-O-metüültransferaasi (COMT) inhibiitorit entakapooni 200 mg, mida võeti koos ettenähtud levodopa (LD)/dekarboksülaasi inhibiitori annustega (227 patsienti) ja neid raviti 18 nädala vältel. III uuringus randomiseeriti patsiendid saama platseebot (159 patsienti), rasagiliini 0,5 mg/ööpäevas (164 patsienti) või rasagiliini 1 mg/ööpäevas (149 patsienti) ja neid raviti 26 nädala vältel.

Mõlemas uuringus oli efektiivsuse primaarseks näitajaks keskmise „OFF” tundide arvu muutus raviperioodil päevas, võrreldes esialgsega, („OFF” seisund päevas määrati 24-tunni päevikutest, mida täideti 3 päeva jooksul enne igat hindamisvisiiti).

II uuringus oli keskmine erinevus „OFF” seisundis veedetud tundide arvus võrreldes platseeboga -0,78 h, 95% CI [-1,18, -0,39], p=0,0001. Keskmine päevane „OFF” aja vähenemine oli entakapooni rühmas (-0,80 h, 95% CI [-1,20, -0,41], p<0,0001) sarnane sellega, mis esines 1 mg rasagiliini rühmas. III uuringus oli keskmine erinevus võrreldes platseeboga -0,94 h, 95% CI [-1,36, -0,51], p<0,0001. Samuti esines statistiliselt oluline paranemine võrreldes platseeboga 0,5 mg rasagiliini rühmas, kuid selle ulatus oli väiksem. Nende tulemuste paikapidavust esmase tulemusnäitaja osas on kinnitatud statistiliste lisamudelite seeriaga ja näidatud kolmes kohordis (ITT, protokolli kohta ja lõpetajad). Efektiivsuse sekundaarseteks näitajateks olid uuringu läbiviija poolne üldise paranemise hinnang, igapäevategevuste (Activities of Daily Living – ADL) allskaala tulemused „OFF” seisundis ja UPDRS motoorse skaala tulemused „ON” seisundis. Rasagiliin andis statistiliselt olulist kasu võrreldes platseeboga.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Rasagiliin imendub kiiresti, plasma maksimaalne kontsentratsioon (Cmax) saavutatakse umbes 0,5 tunniga. Ühekordse rasagiliini annuse absoluutne biosaadavus on ligikaudu 36%. Toit ei mõjuta rasagiliini -i,MAXT kuigi CMAX ja ekspositsioon (AUC) vähenevad vastavalt ligikaudu 60% ja 20%, kui ravimit võetakse koos suure rasvasisaldusega toiduga. Kuna AUC-d ei mõjutata oluliselt, võib rasagiliini võtta koos toiduga või ilma.

Jaotumine

Pärast ühekordset intravenoosset rasagiliini annust on keskmine jaotusruumala 243 l. Pärast ühekordset suukaudset 14C-ga märgistatud rasagiliini manustamist on plasma sidumine ligikaudu 60…70%.

Biotransformatsioon

Enne eritumist läbib rasagiliin maksas peaaegu täieliku biotransformatsiooni. Rasagiliini metabolism kulgeb kahel peamisel teel: N-dealküleerimine ja/või hüdroksüleerimine, mille tulemuseks on 1- aminoindaan, 3-hüdroksü-N-propargüül-1-aminoindaan ja 3-hüdroksü-1-aminoindaan. In vitro eksperimendid viitavad sellele, et mõlemad rasagiliini metabolismi teed sõltuvad tsütokroom P450 süsteemist, CYP1A2 on peamine isoensüüm, mis osaleb rasagiliini metabolismis. Samuti leiti, et rasagiliini ja tema metaboliitide konjugatsioon on peamiseks eliminatsiooni teeks, mille tulemuseks on glükuroniidid. Ex vivo ja in vitro uuringud näitavad, et rasagiliin ei ole peamiste CYP450 ensüümide inhibiitor ega indutseerija (vt lõik 4.5).

Eritumine

Pärast 14C-ga märgistatud rasagiliini suukaudset manustamist esines eliminatsioon peamiselt uriiniga (62,6%) ja sekundaarselt roojaga (21,8%), 38 päeva jooksul elimineeriti kokku 84,4% annusest. Alla 1% rasagiliinist eritub uriiniga muutumatul kujul.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Parkinsoni tõvega patsientidel on rasagiliini farmakokineetika lineaarne annuses 0,5…2 mg. Tema terminaalne poolväärtusaeg on 0,6…2 tundi.

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega isikutel tõusid AUC ja CMAX vastavalt 80% ja 38%. Mõõduka maksakahjustusega isikutel tõusid AUC ja CMAX vastavalt 56,8% ja 83% (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus

Rasagiliini farmakokineetilised omadused kerge (CLcr 50…80 ml/min) ja mõõduka (CLcr 30…49 ml/min) neerukahjustusega isikutel olid samasugused kui tervetel isikutel.

Eakad

Vanus avaldab väikest mõju rasagiliini farmakokineetikale eakatel (> 65 aasta) (vt lõik 4.2).

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rasagiliin ei omanud genotoksilisi toimeid in vivo ja mitmetes in vitro uuringutes bakteritel ning hepatotsüütidel. Metaboliidi aktivatsioonil indutseeris rasagiliin kromosoomaberratsioonide sagenemise ülepiirilise toksilisusega kontsentratsioonides, mis ei ole kliinilises situatsioonis kasutatavad.

Rasagiliinil ei ilmnenud kartsinogeenset toimet rottidel läbi viidud süsteemse ekspositsiooni uuringutes, kus kasutati 84…339 korda suuremaid plasmakontsentratsioone võrreldes inimesel kasutatava annusega 1 mg ööpäevas. Hiirtel sedastati kombineeritud bronhiolaarse/alveolaarse adenoomi ja/või kartsinoomi sageduse suurenemist süsteemse ekspositsiooni kasutamisel kontsentratsioonides, mis ületasid inimesel kasutatava annuse (1 mg ööpäevas) puhul saavutatava plasmakontsentratsiooni 144…213 korda.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Mikrokristalliline tselluloos (E460)

Eelželatiniseeritud maisitärklis (tüüp 1500)

Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551)

Talk (E553b)

Steariinhape

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida originaalblistris niiskuse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium(OPA/Al/PVC)/alumiinium blistrid: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84 või 90 tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.10.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2018