Ribavirin aurobindo 200 mg - tabl 200mg n14; n20; n28; n42; n56; n84; n112; n140; n168; n500 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ribavirin Aurobindo 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg ribaviriin.

INN. Ribavirinum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Heleroosa värvusega, kapslikujuline, õhukese polümeerikattega tabletid, pimetrükk „F“ühel ja „10“teisel küljel. Suurus on 13,1 mm x 6,1 mm.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Ribaviriin on näidustatud kroonilise C-hepatiidi raviks ainult kombinatsioonis alfa-2a-interferooniga. Ribaviriini monoteraapiat ei tohi kasutada.

Ribaviriini kombineerimine alfa-2a- interferooniga on näidustatud täiskasvanud patsientidel, kellel on positiivne seerumi HCV-RNA, sealhulgas kompenseeritud tsirroosiga patsiendid (vt lõik 4.4).

Vt teavet ravimi määramise kohta alfa-2a-interferooni ravimi omaduste kokkuvõttest.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja patsienti jälgima kroonilise C-hepatiidi ravi kogemusega arst.

Manustamisviis

Ribavirin Aurobindo õhukese polümeerikattega tablette manustatakse suukaudselt söögi ajal kaheks annuseks jaotatuna (hommikul ja õhtul). Ribaviriini teratogeense toime tõttu ei tohi tablette poolitada ega purustada. Kuna Ribavirin Aurobindo on saadaval 200 mg tablettidena, puudub vajadus 400 mg tableti jagamiseks või poolitamiseks.

Annustamine

Ribavirin Aurobindo’t kasutatakse kombinatsioonis alfa-2a-interferooniga. Täpne annus ja ravi kestus sõltuvad kasutatavast interferooni preparaadist.

Palun tutvuge alfa-2a-interferooni ravimi omaduste kokkuvõtetega annuste kohandamise ja ravi kestuse osas, kui ribaviriini kombineeritakse selle preparaadiga.

Annustamine kombineerituna alfa-2a-interferooniga:

Manustatav annus

Ribaviriini soovitatav annus kombinatsioonis alfa-2a-interferooni süstelahusega sõltub patsiendi kehakaalust (vt tabel 1).

Ravi kestus

Kombineeritud ravi alfa-2a-interferooniga peaks kestma vähemalt 6 kuud. HCV genotüüp 1 infektsiooniga patsientidel peaks kombinatsioonravi kestma 48 nädalat. Teiste HCV genotüüpidega infitseeritud patsientide puhul oleneb ravi pikendamine 48 nädalani prognostilistest näitajatest (näiteks kõrge viiruskoormus ravi alustamisel, meessugu, vanus >40 aasta ja tõestatud sildfibroos).

Table 1 Ribaviriini soovitatavad annused kombineerituna alfa 2a-interferoniga

Annuste muutmine kõrvaltoimete tekkimisel

Ribaviriini kasutamisel koos alfa-2a-interferoonga tutvuge palun eelnevalt vastava ravimi omaduste kokkuvõttega ravimi annuste kohaldamise ja ravi lõpetamise osas.

Kui ribaviriini ja alfa-2a-interferooni kombinatsioonravi ajal tekivad kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides või tõsised kõrvaltoimed, tuleb muuta vastava ravimi annuseid kuni kõrvaltoimete kadumiseni. Annuste muutmiste juhis on koostatud tuginedes kliinilistele uuringutele (vt tabel 2).

Kui annuste kohandamisel kõrvaltoimed ei kao, on vajalik ribaviriini või nii ribaviriini kui ka alfa-2a- interferooni manustamise katkestamine.

Table 2 Annuste muutmise juhised ravi tõttu tekkinud aneemia puhul

* Patsiendid, kellel on ribaviriini annust vähendatud 600 mg-ni ööpäevas, manustavad ühe 200 mg tableti hommikul ja kaks 200 mg tabletti või ühe 400 mg tableti õhtul.

** Kui kõrvalnähud on möödunud, võib raviarsti otsusel uuesti hakata manustama 600 mg ribaviriini ööpäevas ja tõsta annust 800 mg-ni ööpäevas. Kõrgematele annustele tagasiminek pole soovitatav.

Patsientide erirühmad

Kasutamine neerukahjustuse korral: Neerukahjustusega patsientidel võib soovitatud annuste juures (kohandatud vastavalt kehakaalule 75 kg) ribaviriini kontsentratsioon märkimisväärselt tõusta. Kreatiniini kliirensiga <50 ml/min või seerumi kreatiniiniga >2 mg/dl patsientide puhul (nii hemodialüüsi saavad kui ka mittesaavad) puuduvad piisavad andmed ribaviriini ohutuse, efektiivsuse ja farmakokineetika kohta, et soovitada spetsiifilisi kohandatud annuseid (vt lõik 5.2). Seetõttu tuleb neil patsientidel kasutada ribaviriini ainult äärmise vajaduse korral. Ravi tuleks alustada (või jätkata,

kui neerukahjustus tekib ravi ajal) äärmise ettevaatusega, jälgides kogu raviperioodi vältel pidevalt hemoglobiini kontsentratsiooni ning vajadusel korrigeerida annuseid (vt lõik 4.4).

Kasutamine maksakahjustuse korral: Maksafunktsioon ei mõjuta ribaviriini farmakokineetikat (vt lõik 5.2). Seetõttu pole vajalik ribaviriini annuste kohandamine maksakahjustusega patsientidel. Alfa-2a-interferoon on vastunäidustatud dekompenseeritud tsirroosi esinemisel ja muude maksakahjustuse tõsiste vormide puhul.

Kasutamine üle 65-aastastel eakatel patsientidel: Ribaviriini farmakokineetika ei sõltu vanusest. Alati tuleb aga sarnaselt noortele patsientidele enne ribaviriini manustamist hinnata neerufunktsiooni.

Kasutamine alla 18-aastastel patsientidel: Ribaviriini-ravi ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel (vanuses alla 18 aasta) ribaviriini ja alfa-2a-interferooni kombinatsioonravi ohutuse ja efektiivsuse ebapiisavate andmete tõttu. alfa-2a-peginterferooniga kombineeritud ravi ohutuse ja efektiivsuse kohta lastel ja noorukitel (vanuses 6...18 aastat) on andmeid piiratud hulgal (vt lõik 5.1).

4.3Vastunäidustused

Palun tutvuge ka alfa-2a-interferooni ravimi omaduste kokkuvõtetega vastunäidustuste osas.

-Ülitundlikkus ribaviriini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-Rasedad naised (vt lõik 4.4). Ribaviriiniga ravi alustamiseks peab vahetult enne ravi tehtud rasedustest olema negatiivne.

-Rinnaga toitmine (vt lõik 4.6).

-Viimasel kuuel kuul olnud raske südamehaigus, sh ebastabiilne või ravile allumatu südamehaigus.

-Raske maksafunktsiooni häire või dekompenseeritud maksatsirroos.

-Hemoglobinopaatiad (näiteks talasseemia, sirprakuline aneemia).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Psühhiaatrilised ja kesknärvisüsteemi (KNS) häired: Ribaviriini ja alfa-2a-peginterferooni või alfa- 2a-interferooni kombinatsioonravi puhul on mõnedel patsientidel täheldatud raskeid kesknärvisüsteemi nähtusid, eelkõige depressiooni, enesetapumõtteid ja -katseid (isegi pärast ravi lõpetamist, põhiliselt 6-kuulise jälgimisperioodi jooksul). Alfa-interferoonide manustamisel on teiste kesknärvisüsteemi nähtudena kirjeldatud ka agressiivset käitumist (mõnikord suunatud teiste vastu, näiteks tapmismõtted), bipolaarseid häireid, maniat, segasust ja vaimse seisundi muutusi. Patsiente tuleb hoolega jälgida psühhiaatriliste häirete võimalike nähtude suhtes. Selliste nähtude tekkimisel peab raviarst silmas pidama nende kõrvaltoimete võimalikke tõsiseid tagajärgi ning kaaluma ravi vajadust. Kui psühhiaatrilised sümptomid püsivad või süvenevad või tekivad enesetapumõtted, soovitatakse ribaviriini ja alfa-2a-peginterferooni või alfa-2a-interferooni ravi lõpetada, patsienti jälgida ning vajadusel alustada psühhiaatrilist ravi.

Patsiendid, kellel esineb või on varem esinenud raskeid psühhiaatrilisi häireid: Kui kombinatsioonravi ribaviriini ja alfa-2a-peginterferooni või alfa-2a-interferooniga osutub vajalikuks patsientidel, kellel esineb või on esinenud raskeid psühhiaatrilisi häireid, tohib seda alustada ainult pärast psühhiaatrilise seisundi asjakohast individuaalset diagnoosimist ja ravi.

Aineid tarvitavad/kuritarvitavad patsiendid:

HCV infektsiooniga patsientidel, kellel kaasneb teatud ainete (alkohol, kanep jms) sõltuvus, on suurem risk psühhiaatriliste häirete või juba olemasolevate psühhiaatriliste häirete ägenemise tekkeks alfainterferoonravi ajal. Kui nendel patsientidel peetakse vajalikuks ravi alfainterferooniga, tuleb ene ravi alustamist hoolikalt hinnata kaasnevate psühhiaatriliste haiguste olemasolu ja muude ainete võimalikku tarvitamist ning neid asjakohaselt käsitleda. Vajadusel tuleb patsiendi hindamisel, ravimisel ja jälgimisel kaaluda interdistsiplinaarset lähenemist (sh psühhiaater või sõltuvushäirete spetsialist).

Patsiente tuleb ravi ajal ja isegi pärast ravi lõppu hoolikalt jälgida. Psühhiaatriliste häirete või ainete tarvitamise taasilmnemisel või tekkimisel on soovitatav varajane sekkumine.

Kasv ja areng (lapsed ja noorukid): Kuni 48 nädalat kestnud ravikuuri käigus esines 5-17-aastastel patsientidel sageli kehakaalu langust ja kasvupeetust (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Kaks aastat pärast ravi Pegasys’ega püsis 16% laste kehakaal ravieelse kaalukõveraga võrreldes 15 või enam protsentiili madalam ning 11% laste kasv ravieelse kasvukõveraga võrreldes 15 või enam protsentiili madalam.

Kasu ja riski suhte individuaalne hindamine lastel

Ravist oodatavat kasu tuleb hoolikalt kaaluda võrreldes kliinilistes uuringutes lastel ja noorukitel täheldatud ohutusalaste leidudega (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

-Tähtis on arvesse võtta, et kombinatsioonravi põhjustas kasvupeetust.

-Seda riski tuleb kaaluda arvestades lapse haigustunnuseid, nagu haiguse progresseerumise (eriti fibroos) tunnused, kaasuvaid haigusi, mis võivad negatiivselt mõjutada haiguse progresseerumist (nt kaasuv HIV infektsioon), samuti ravivastuse prognostilisi tegureid (HCV genotüüp ja viiruskoormus). Võimalusel tuleb last ravida pärast puberteediaegset kasvuspurti, et vähendada kasvupeetuse riski. Puuduvad andmed ravi pikaajalise mõju kohta sugulisele küpsemisele.

Palun tutvuge alfa-2a-peginterferooni või alfa-2a-interferooni ravimi omaduste kokkuvõtetega nende ravimite kasutamisega seotud hoiatuste ja ettevaatusabinõude osas.

Kõigil kroonilise C-hepatiidi uuringutes osalenud haigetel teostati enne nende uuringusse võtmist maksabiopsia, kuid mõnedel juhtudel (s.o patsiendid, kellel on 2. või 3. genotüüp) võib ravi olla võimalik ilma histoloogilise kinnituseta. Ravile eelneva maksabiopsia vajaduse osas tuleks lähtuda kehtivatest ravijuhistest.

Normaalse ALAT tasemega patsientidel progresseerub fibroos keskmiselt aeglasemalt kui suurenenud ALAT tasemega patsientidel. Seda tuleks arvestada koos teiste teguritega nagu HCV genotüüp, vanus, ekstrahepaatilised ilmingud, ülekande risk jne, mis mõjutavad otsust, kas ravida või mitte.

Teratogeensuse risk: vt lõik 4.6.

Enne ribaviriinravi määramist peab arst patsienti põhjalikult informeerima ribaviriini manustamisega kaasnevast teratogeensuse ohust, vajadusest pidevalt kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid, rasestumisvastaste meetodite usaldusväärsusest ja ribaviriini kasutamise tagajärgedest rasestumise korral. Teavet raseduse laboratoorse jälgimise kohta vt jaotisest “Laboratoorsed analüüsid”.

Kartsinogeensus: mõnede in vitro ja in vivo genotoksilisuse testide põhjal on ribaviriin mutageense toimega. Välistada ei saa ribaviriini võimalikku kartsinogeenset toimet (vt lõik 5.3).

Hemolüüs ja südame-veresoonkonna süsteem: patsientidel, kes on 48 nädalat saanud 1000/2000 mg ribaviriini kombineerituna alfa-2a-peginterferoon või alfa-2a-interferooniga on vastavalt kuni 15%-l ja kuni 19%-l täheldatud hemoglobiinitaseme langust kuni <10 g/dl. Kui 800 mg ribaviriini kombineeriti alfa-2a-peginterferooniga 24 nädalat, oli 3%-l patsientidest hemoglobiinitaseme langus <10 g/dl. Aneemia tekkerisk on suurem naispatsientidel. Kuigi ribaviirinil ei ole otsest toimet südameveresoonkonna süsteemile, võib ribaviriini ravist tingitud aneemia põhjustada südametegevuse häireid või/ja südame isheemiatõve ägenemisi. Seega tuleb ribaviriini kasutada südamehaigusega patsientidel ettevaatusega. Südamefunktsiooni seisundit tuleb hinnata enne ravi alustamist ja ravi ajal pidevalt jälgida. Seisundi halvenemisel tuleb ravi katkestada (vt lõik 4.2). Südame paispuudulikkusega, müokardiinfarktiga ja/või varem esinenud või kestvate südame rütmihäiretega patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Soovitatav on südamehaigusega patsientidele teha enne ravi alustamist ja ravi ajal elektrokardiogrammid. Südame rütmihäired (primaarselt supraventrikulaarsed) alluvad üldiselt tavalisele ravile, kuid vajalik võib olla ravi katkestamine.

Kirjanduses on andmeid pantsütopeenia ja luuüdi supressiooni tekkest 3-7 nädala jooksul pärast ribaviriini ja peginterferooni manustamist koos asatiopriiniga. Müelotoksilisus oli pöörduv 4-6 nädala jooksul pärast HCV viirusevastase ravi ja samaaegse asatiopriini manustamise lõpetamist ning see ei tekkinud uuesti, kui ükskõik kumba nimetatud ravi taasalustati eraldi (vt lõik 4.5).

Ribaviriini ja alfa-2a-peginterferooni kombinatsioonravi kasutamist kroonilise C-hepatiidiga patsientidel, kelle eelnev ravi ei andnud tulemusi, ei ole piisavalt uuritud patsientidel, kes katkestasid eelneva ravi hematoloogiliste kõrvaltoimete tõttu. Arstid, kes kaaluvad nende patsientide ravi, peavad hoolega kaaluma korduva raviga seotud riske ja kasu.

Äge ülitundlikkusreaktsioon: ägeda ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel (näiteks urtikaaria, angioödeem, bronhospasm, anafülaksia) tuleb ribaviriini manustamine koheselt katkestada ja rakendada vastavat ravi. Ajutise lööbe tekkimisel ei ole vajalik ravi katkestamine.

Maksafunktsioon: patsientidel, kellel tekib ravi ajal maksapuudulikku tuleb ribaviriini ja alfa-2a- interferooni või alfa-2a-peginterferooni kombinatsioonravi katkestada. Kui vaatamata annuse langetamisele ALAT tase tõuseb püsivalt ja väljendub kliiniliselt või kaasneb direktse bilirubiini tõus, tuleks ravi katkestada.

Neerukahjustus: neerufunktsioonihäirega patsientidel on ribaviriini farmakokineetika muutunud seoses kliirensi langusega. Seetõttu on soovitatav enne ribaviriini ravi määramist hinnata patsientide neerufunktsiooni, eelkõige kreatiniini kliirensit. Patsientidel seerumi kreatiniiniga >2 mg/dl või kreatiniini kliirensiga <50 ml/min on täheldatud soovitatud annuste manustamisel ribaviriini plasmakontsentratsiooni tõusu. Ribaviriini ohutuse, efektiivsuse ja farmakokineetika andmed sellistel patsientidel on ebapiisavad, et anda soovitusi annuste kohandamiseks (vt lõik 5.2). Ribaviriini-ravi ei tohi sellistel patsientidel (kas hemodialüüsil või mitte) alustada (või jätkata, kui neerukahjustus on tekkinud ravi ajal), v.a kui see on eluliselt tähtis. Vajalik on äärmine ettevaatus. Ravi ajal tuleb pidevalt jälgida hemoglobiini kontsentratsioone ja vajadusel korrigeerida (vt lõik 4.2).

Silma kahjustused: ribaviriini kasutatakse kombinatsioonis alfa-interferoonidega. Kombineeritud ravi puhul alfa-interferoonidega on harvadel juhtudel kirjeldatud retinopaatiat, sh reetina hemorraagiat, „puuvillalaike“, papilliödeemi, nägemisnärvi kahjustust ja silma võrkkesta arteri või veeni obstruktsiooni, mis võivad põhjustada nägemise kadu. Kõigil patsientidel tuleb enne ravi alustamist silmi kontrollida. Nägemise halvenemist või kadu kaebavatel patsientidel tuleb koheselt teostada põhjalik silmade kontroll. Eelneva silmahaigusega (nt diabeedist või hüpertensioonist põhjustatud retinopaatia) patsientidel tuleb alfa-interferoonidega kombineeritud ravi ajal perioodiliselt kontrollida silmi. Kombinatsioonravi alfa-interferoonidega tuleb katkestada patsientidel, kellel ilmnevad või süvenevad nägemishäired.

Transplantatsioon: alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriini-ravi ohutus ja efektiivsus maksa- ja teiste siirikutega patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Seoses alfa-2a-peginterferooniga, kasutamisel monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga, on teatatud maksa- ja neerutransplantaadi äratõukereaktsioonidest.

HIV-HCV koinfektsioon: palun tutvuge nende retroviirusevastaste preparaatide ravimi omaduste kokkuvõtetega, mida on plaanis kasutada koos HCV raviga, et teada igale preparaadile iseloomulikke toksilisi toimeid ja nende ravi ning võimalikku toksilisuse suurenemist alfa-2a-peginterferooni samaaegsel kasutamisel koos ribaviriiniga või ilma. Uuringus NR15961, kus patsiendid said samaaegselt stavudiini ja interferoonravi koos ribaviriiniga või ilma), oli pankreatiidi ja/või laktatsidoosi esinemissagedus 3% (12/398).

HIV-nakkusega kroonilise C-hepatiidiga patsientidel, kes saavad väga aktiivset retroviiruse vastast ravi (Highly Active Anti-Retroviral Therapy, HAART), on suurem risk tõsiste kõrvaltoimete tekkeks (näiteks laktatsidoos, perifeerne neuropaatia, pankreatiit).

Kasutades raviks ribaviriini kombinatsioonis interferoonidega võib koinfektsiooni ning progresseerunud tsirroosiga patsientidel HAART-ravi saades olla suurem ka maksa dekompensatsiooni ja võimaliku surma risk. Koinfektsiooniga tsirroosihaigetel esinevad ravieelsed näitajad, mis võivad olla seotud maksafunktsiooni dekompensatsiooniga: seerumi bilirubiinisisalduse suurenemine, hemoglobiinisisalduse vähenemine, alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine või trombotsüütide arvu langus ning ravi didanosiiniga (ddI). Seetõttu tuleb olla ettevaatlik lisades alfa- 2a-peginterferooni ja ribaviriini HAART ravile (vt lõik 4.5).

Aneemia suurenenud riski tõttu ei ole ribaviriini ja zidovudiini samaaegne kasutamine soovitatav (vt lõik 4.5).

Koinfektsiooniga patsiente tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida maksa dekompensatsiooni tunnuste ja sümptomite suhtes (sh astsiit, entsefalopaatia, verejooks veenilaienditest, maksa sünteesifunktsiooni häired; nt Child-Pugh skoor 7 või enam). Child-Pugh skoori võivad mõjutada raviga seotud tegurid (st indirektne hüperbilirubineemia, albumiinisisalduse langus) ning see ei pruugi olla tingimata seotud maksa dekompensatsiooniga. Maksa dekompensatsiooni tekkimisel tuleb ribaviriini kombinatsioonravi alfa-2a-peginterferooni või alfa-2a- interferooniga otsekohe lõpetada.

Ribaviriini ja didanosiini koosmanustamist ei soovitata mitokondrite toksilise kahjustuse ohu tõttu (vt lõik 4.5). Samuti tuleb vältida ribaviriini ja stavudiini koosmanustamist, et piirata osaliselt kattuvat mitokondrite toksilise kahjustuse riski.

Laboratoorsed analüüsid: enne ravi alustamist tuleb kõigil patsientidel teha standartne biokeemiline ja kliiniline vereanalüüs (üldveri ja leukotsütaarne valem, trombotsüütide arv, elektrolüüdid, kreatiniin seerumis, maksafunktsiooni näitajad, kusihape). Sobivateks näitajateks ribaviriini ja alfa- 2a-peginterferooni või alfa-2a-interferooni kombinatsioonravi alustamiseks on:

HIV-HCV koinfektsiooniga patsientidelt, kellel on CD4-rakkude arv alla 200 raku/mikroliitris, on saadud vähe andmeid efektiivsuse ja ohutuse kohta. Seetõttu peab madala CD4-rakkude arvuga patsiente ravima ettevaatusega.

Laboratoorsed analüüsid tuleb teostada ravi 2. ja 4. nädalal ja edasi perioodiliselt vastavalt kliinilisele vajadusele.

Viljakas eas naised: vajalik on igakuine rasedustest ravi ajal ja 4 kuud pärast ravi lõppemist. Meespatsientide naispartnerid peavad tegema ravi ajal ja 7 kuud pärast ravi lõppemist üks kord kuus rasedustesti.

Hemolüüsi tõttu võib ribaviriini tarvitamisel tõusta kusihappesisaldus ja seetõttu tuleb eelsoodumusega patsiente hoolikalt jälgida podagra tekke suhtes.

Hammaste ja parodondi kahjustused: Ribaviriini ja alfa-2a-peginterferooni kombinatsioonravi saavatel patsientidel on kirjeldatud hammaste ja parodondi kahjustusi, mis võivad viia hammaste kaotuseni. Lisaks võib pikaajalise ribaviriini ja alfa-2a-peginterferooni kombinatsioonravi käigus tekkival suukuivusel olla hambaid ja suuõõne limaskesta kahjustav toime. Patsiendid peaksid oma hambaid korralikult puhastama kaks korda päevas, samuti tuleb regulaarselt käia hambaarsti vastuvõtul. Lisaks võib mõnel patsiendil tekkida oksendamine. Pärast oksendamist tuleb korralikult suud loputada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Uuritud on ribaviriini koostoimeid alfa-2a-peginterferooni, alfa-2b-interferooni ja antatsiididega. Ribaviriini kontsentratsioonid on samasugused manustatuna üksinda või samaaegselt alfa-2b- interferooni või alfa-2a-peginterferooniga.

Seoses pika poolestusajaga püsib koostoimete võimalus kuni 2 kuud (5 ribaviriini poolestusaega) pärast ribaviriini-ravi katkestamist.

In vitro uuringute tulemused nii inimeste kui ka rottide maksa mikrosoomide preparaatidega ei viidanud ribaviriini tsütokroom P450 ensüümi vahendatud metabolismile. Ribaviriin ei inhibeeri tsütokroom P450 ensüüme. Toksilisuse uuringute põhjal pole tõendeid, et ribaviriin aktiveerib maksaensüüme. Seetõttu on väike võimalus P450 ensüümidega seotud koostoimete tekkeks.

Antatsiidid: Ribaviriin 600 mg biosaadavus langes magneesiumi, alumiiniumi ja metikooni sisaldavate antatsiidide samaaegsel manustamisel. AUCTF vähenes 14%. Pole välistatud, et selles uuringus kindlaks tehtud biosaadavuse langus on seotud ribaviriini hilinenud imendumise või pH muutusega. See koostoime ei ole kliiniliselt oluline.

Nukleosiidide analoogid: Ribaviriin inhibeerib in vitro zidovudiini ja stavudiini fosforüleerimist, mille kliiniline tähtsus ei ole veel selge. Siiski suurendavad need in vitro leiud tõenäosust, et zidovudiini või stavudiini samaaegne kasutamine ribaviriiniga võib suurendada HIV vireemiat. Seetõttu on soovitatav sageli kontrollida HIV RNA sisaldust plasmas patsientidel, keda ravitakse samaaegaselt ribaviriini ja ühega neist kahest nimetatud ravimist. Kui HIV RNA sisaldus tõuseb, tuleb üle vaadata ribaviriini ja pöördtranskriptaasi inhibiitorite samaaegse ravi vajadus.

Didanosiin (ddI): Ribaviriini ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav. Didanosiini manustamisel koos ribaviriiniga suureneb in vitro didanosiini või tema aktiivse metaboliidi (dideoksüadenosiin 5’-trifosfaadi) ekspositsioon. Ribaviriini kasutamisel on teatatud surmaga lõppeva maksapuudulikkuse, samuti perifeerse neuropaatia, pankreatiidi ja sümptomaatilise hüperlakteemia/laktatsidoosi tekkest.

Asatiopriin: Inosiinmonofosfaadi dehüdrogenaasi pärssiva toimega ribaviriin võib häirida asatiopriini metabolismi, mis võib viia 6-metüültioinosiinmonofosfaadi (6-MTIMP) kuhjumiseni, mida on seostatud müelotoksilisusega asatiopriinravi saavatel patsientidel. Ribaviriini ja alfa-2a- peginterferooni manustamist koos asatiopriiniga tuleb vältida. Üksikjuhtudel, kui ribaviriini ja asatiopriini samaaegsest manustamisest saadav kasu ületab võimalikud riskid, on asatiopriini samaaegse kasutamise ajal soovitatav hematoloogiliste näitajate hoolikas jälgimine, et avastada müelotoksilisuse ilmingud, mille puhul tuleb nende ravimite manustamine lõpetada (vt lõik 4.4).

HIV-HCV koinfektsiooniga patsiendid

Koostoimeid teiste ravimitega ei täheldatud 47 HIV-HCV koinfektsiooniga patsiendil, kes osalesid 12-nädalases farmakokineetika alauuringus, mis hindas ribaviriini toimet mõnede nukleosiid- pöördtranskriptaasi inhibiitorite (lamivudiini ja zidovudiini või stavudiini) intratsellulaarsele fosforüülimisele. Ent suure varieeruvuse tõttu olid usaldusvahemikud küllalt laiad. Nukleosiid- pöördtranskriptaasi inhibiitorite samaaegne manustamine ei mõjutanud ribaviriini plasmakontsentratsiooni.

Ribaviriinist tingitud aneemia süvenemist on kirjeldatud zidovudiini kasutamisel osana HIV-vastasest raviskeemist, kuigi selle täpne mehhanism ei ole teada. Aneemia suurenenud riski tõttu ei ole ribaviriini ja zidovudiini samaaegne kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4). Kaaluda tuleb zidovudiini asendamist kombineeritud ART raviskeemis, kui see on juba kasutusele võetud. See on eriti tähtis patsientide puhul, kellel on teadaolevalt esinenud zidovudiinist tingitud aneemiat.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Prekliinilised andmed: erinevate loomaliikidega läbiviidud asjakohastes uuringutes on tõestatud ribaviriini märkimisväärne teratogeenne ja/või embrüotsiidne toime, mis on ilmnenud inimestel

soovitatud annustest palju madalamate annuste puhul. Täheldati kolju, suulae, silmade, lõua, jäsemete, luustiku ja seedetrakti väärarenguid. Teratogeensete toimete esinemissagedus ja raskusaste suurenesid ribaviriini annuste tõstmisel. Loodete ja vastsündinute elulemus langes.

Naispatsiendid: Ribaviriini ei tohi manustada rasedatele naistele (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Raseduse vältimiseks tuleb naispatsientidel võtta tarvitusele maksimaalsed abinõud. Enne ribaviriini ravi alustamist peab vahetult enne ravi tehtud rasedustest olema negatiivne. Ükski rasestumisvastane meetod ei paku 100%-list kaitset. Seetõttu on äärmiselt oluline, et viljakas eas naised kasutaksid ravi ajal ja ravile järgneva 4 kuu jooksul efektiivset rasestumisvastast vahendit. Sama aja vältel tuleb teha iga kuu rasedustest. Rasestumise korral ravi ajal või 4 kuud pärast ravi lõppu, tuleb patsienti informeerida ribaviriini olulisest teratogeensest riskist lootele.

Meespatsiendid ja nende seksuaalpartnerid: Ribaviriini-ravi saavate meespatsientide partnerid peavad võtma tarvitusele kõik vajalikud meetmed rasestumise ärahoidmiseks. Ribaviriin kuhjub rakusiseselt ja väljub organismist väga aeglaselt. Loomuuringute põhjal põhjustas ribaviriin sperma muutusi juba raviannustest madalamate annuste juures. Pole teada, kas spermas sisalduv ribaviriin omab teratogeenset mõju munaraku viljastamise järgselt. Viljakas eas meespatsiendid või nende naissoost partnerid peavad seetõttu ravi ajal ja ravile järgneva 7 kuu jooksul kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit. Enne ravi alustamist peavad naised tegema rasedustesti. Rasedate naiste meespartneritele tuleb soovitada kondoomi kasutamist, et võimalus ribaviriini ülekandeks partnerile oleks võimalikult väike.

Imetamine: ei ole teada, kas ribaviriin eritub inimese rinnapiima. Kahjulike toimete võimaluse tõttu rinnapiimatoidul lastel tuleb imetamine lõpetada enne ravi alustamist.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ribavirin Aurobindo’l ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski võib mõju omada ribaviriini ja alfa-2a-peginterferooni või alfa-2a-interferooni kombinatsioonravi. Lisainformatsiooni saamiseks tutvuge palun peginterferoon alfa-2a või interferoon alfa-2a ravimi omaduste kokkuvõttega.

4.8Kõrvaltoimed

Palun tutvuge alfa-2a-peginterferooni või alfa-2a-interferooni ravimi omaduste kokkuvõtetega nende ravimite kõrvaltoimete osas.

Ribaviriini kõrvaltoimed kombinatsioonis alfa-2a-interferooniga on põhiliselt samad, mis ribaviriini kombineerimisel alfa-2a-peginterferooniga.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Krooniline C-hepatiit

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed ribaviriini kombineerimisel 180 mikrogrammi alfa-2a- peginterferooniga on kerged või mõõduka raskusega. Enamus neist olid lahendatavad ilma annuste muutmise või ravi katkestamiseta.

Krooniline C-hepatiit eelnevale ravile mittereageerinud patsientidel

Eelnevale ravile mittereageerinud patsientidel oli ribaviriini ja alfa-2a-peginterferooni kombinatsiooni ohutusprofiil üldiselt sarnane varem ravi mittesaanud patsientidel täheldatule. Kliinilises uuringus patsientidel, kes ei olnud reageerinud eelnevale ravile pegüleeritud alfa-2b-interferooni/ribaviriiniga, mida kasutati 48 või 72 nädala vältel, oli kõrvaltoimete või laboratoorsete näitajate kõrvalekallete tõttu alfa-2a-peginterferoon-ravi ja ribaviriini-ravi katkestamise sagedus vastavalt 6% ja 7% 48- nädalase ravi rühmades ning vastavalt 12% ja 13% 72-nädalase ravi rühmades. Sarnaselt oli maksatsirroosiga või maksatsirroosi eelstaadiumis patsientidel alfa-2a-peginterferooni-ravi ja ribaviriini-ravi katkestamise sagedus suurem 72-nädalase ravi rühmades (13% ja 15%) kui 48-

nädalase ravi rühmades (6% ja 6%). Sellesse uuringusse ei kaasatud patsiente, kes katkestasid eelneva ravi pegüleeritud alfa-2b-interferooni/ribaviriiniga hematoloogilise toksilisuse tõttu.

Ühes teises kliinilises uuringus raviti 48 nädala vältel ravile mittereageerinud patsiente, kellel oli kaugelearenenud fibroos või tsirroos (Ishaki skoor 3...6) ja trombotsüütide algarv 50000/mm. Uuringu esimese 20 nädala jooksul täheldatud hematoloogilised laboratoorsed kõrvalekalded olid anemia (26% patsientidest oli hemoglobiinisisaldus <10 g/dl), neutropeenia (30%-l oli neutrofiilide absoluutarv <750/mm) ja trombotsütopeenia (13%-l oli trombotsüütide arv <50000/mm) (vt lõik 4.4).

Kroonilise C-hepatiidi ja inimese immuunpuudulikkuse viiruse koinfektsioon

HIV-HCV koinfektsiooniga patsientidel olid kliinilised kõrvaltoimed, mida kirjeldati alfa-2a- peginterferoon kasutamisel monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga, sarnased nendega, mida täheldati ainult HCV-infektsiooniga patsientidel. Ribaviriini ja alfa-2a-peginterferooni kombinatsioonravi saavatel HIV-HCV koinfektsiooniga patsientidel on muid kõrvaltoimeid kirjeldatud esinemissagedusega ≥ 1% kuni ≤ 2%: hüperlaktatsideemia/laktatsidoos, gripp, kopsupõletik, meeleolu kõikumine, apaatia, kohin kõrvus, neelu-kõri valu, huulepõletik, omandatud lipodüstroofia ja kromatuuria. Alfa-2a-peginterferooni ravi seostati CD4+ rakkude absoluutarvu vähenemisega esimese 4 nädala jooksul ilma CD4+ rakkude protsentuaalse vähenemiseta. CD4+ rakkude arvu langus oli pöörduv pärast annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Alfa-2a- peginterferoon ravil ei olnud märkimisväärset ebasoodsat mõju HIV vireemia kontrollile ravi ajal või jälgimisperioodil. Piiratud ohutusandmed on saadud koinfektsiooniga patsientidelt CD4+ rakkude arvuga < 200 raku/mikroliitris. (Vt alfa-2a-peginterferooni ravimi omaduste kokkuvõte.)

Tabelis 3 on toodud ribaviriini ja alfa-2a-peginterferooni või alfa-2a-interferooni kombinatsiooniga ravi saanud patsientidel kirjeldatud kõrvaltoimed.

Table 3 Ribaviriini ja alfa-2a-peginterferooni kombinatsiooni saanud HCV-ga patsientidel kirjeldatud kõrvaltoimed

* Tuvastatud turuletulekujärgselt

Laboratoorsed analüüsid: kliinilistes uuringutes ribaviriini ja alfa-2a-peginterferoon või alfa-2a- interferoon kombinatsioonraviga möödusid enamus laboratoorsete anlüüside muutustest annuse kohandamisel (vt lõik 4.2). Alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriini kombinatsioonraviga tekkis kuni 2%- 1 patsientidest ALAT taseme tõus, mis viis annuse muutmiseni või ravi katkestamiseni.

Hemolüüs on ribaviriinravi annust limiteerivaks kõrvaltoimeks. Ribaviriini 1000/1200 mg ja alfa-2a- peginterferooni või alfa-2a-interferooni kombinatsioonravi 48 nädalat saanud patsientidest on vastavalt kuni 15%-l ja kuni 19%-l täheldatud hemoglobiinitaseme langust <10 g/dl. Kui 800 mg ribaviriini kombineeriti alfa-2a-peginterferooniga 24 nädalat, tekkis 3%-l patsientidest hemoglobiinisisalduse langus <10 g/dl. Enamustel juhtudel langes hemoglobiinisisaldus juba ravi alguses ja stabiliseerus seejärel kompensatoorse retikulotsüütide arvu suurenemisel.

Enamus aneemia, leukopeenia ja trombotsütopeenia juhtudest olid kergekujulised (WHO raskusaste 1). WHO järgi 2 raskusastme muutusi laboratoorsetes analüüsides täheldati hemoglobiini (4% patsientidest), leukotsüütide (24% patsientidest) ja trombotsüütide (2% patsientidest) puhul. Mõõdukat (neutrofiilide üldarv (ANC) 0,749-0,5x109/l) ja rasket (neutrofiilide üldarv <0,5x109/l) neutropeeniat täheldati vastavalt 24%-l (216/887) ja 5%-l (41/887) patsientidest, kes said ribaviriini 1000/1200 mg ja alfa-2a-peginterferooni kombinatsioonravi 48 nädalat.

Hemolüüsist tingitud kusihappe ja indirektse bilirubiini väärtuste tõusu on samuti täheldatud mõnel ribaviriini alfa-2a-peginterferooni või alfa-2a-interferooni kombinatsioonravi saanud patsientidest. Neli nädalat pärast ravi lõppemist langesid nimetatud väärtused algtasemele tagasi. Harvadel juhtudel (2/755) väljendus see kliiniliselt (podagra).

Laboratoorsed näitajad HIV-HCV koinfektsiooniga patsientidel

Kuigi hematoloogilist toksilisust neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia kujul esines sagedamini HIV-HCV koinfektsiooniga patsientidel, taandus enamik juhtudest annuse muutmise ja kasvufaktorite kasutamise järgselt; vajadus ravi enneaegse lõpetamise järele tekkis harva. ANC langust alla 500 raku/mm3 täheldati 13% ja 11% patsientidest, kes said peginterferoon alfa-2a-d vastavalt monoteraapiana ja kombinatsioonravina. Trombotsüütide arvu langust alla 50000/mm3 täheldati 10%

ja 8% patsientidest, kes said alfa-2a-peginterferooni vastavalt monoteraapiana ja kombinatsioonravina. Aneemiat (hemoglobiinisisaldus < 10 g/dl) kirjeldati 7% ja 14% patsientidest, kes said alfa-2a-peginterferooni vastavalt monoteraapiana või kombinatsioonravina.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Ribaviriini üleannustamise juhtudest pole kliiniliste uuringute käigus teatatud. Maksimaalsest soovitatud annusest üle nelja korra suuremaid annuseid saanud isikutel on täheldatud hüpokaltseemiat ja hüpomagneseemiat. Mitmel sellisel juhul oli ribaviriini manustatud intravenoosselt. Suure jaotusruumala tõttu ei ole ribaviriin olulistes kogustes efektiivselt hemodialüüsitav.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Nukleosiidid ja nukleotiidid (v.a pöördtranskriptaasi inhibiitorid) ATC-kood: J05AB04.

Toimemehhanism: ribaviriin on sünteetiline nukleosiidi analoog, millel on in vitro tingimustes tõestatud mõnede RNA ja DNA viiruste vastane toime. Ribaviriini ja alfa-2a peginterferoonivõi alfa- 2a-interferooni kombinatsiooni HCV-vastase toime mehhanism ei ole teada.

Ravile reageerivatel C-hepatiidiga patsientidel, kes said 180 mikrogrammi alfa-2a-peginterferooni, väheneb HCV RNA sisaldus bifaasiliselt. Languse esimene faas ilmnes 24 kuni 36 tundi pärast esimest alfa-2a-peginterferooni annust, järgnes languse teine faas, mis kestis järgmised 4 kuni 16 nädalat, patsientidel, kes saavutasid püsiva ravivastuse. Patsientidel, keda raviti ribaviriini ja pegüleeritud alfa-2a-interferooni või alfa-2a-interferooni kombinatsiooniga, ei olnud ribaviriinil olulist toimet algsele viiruse kineetikale esimesel 4 kuni 6 nädalal.

Kroonilise C-hepatiidi raviks monoteraapiana kasutatud ribaviriini suukaudseid ravimvorme on uuritud mitme kliinilise uuringu käigus. Nende uuringute tulemused näitasid, et ribaviriini monoteraapia ei omanud mingit HCV RNA viirust hävitavat toimet ega parandanud maksa histoloogilise leiu tulemusi 6...12-kuulise ravi ajal ja 6 kuulisel kontrollperioodil.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ribaviriini ja alfa-2a-peginterferooni kombinatsioonravi

Uuringu tulemused varem ravi mittesaanud patsientidel

Ribaviriini ja alfa-2a-peginterferooni kombinatsiooni efektiivsus ja ohutus määrati kahes keskses uuringus (NV15801 + NV15942), mis hõlmasid kokku 2405 patsienti. Uuritav populatsioon koosnes varem interferooni mittesaanud patsientidest, kellel on kroonilise C hepatiidi diagnoosi kinnitas seerumist määratud HCV RNA , tõusnud ALAT ja maksabiopsia vastus, mis vastab kroonilisele C hepatiidi infektsioonile. Uuringus NR15961 osalesid ainult HIV-HCV koinfektsiooniga patsiendid (vt tabel 12). Neil patsientidel oli stabiilne HIV-infektsioon ja keskmine CD4 T-rakkude arv ligikaudu 500 rakku/mikroliitris.

Uuring NV15801 (raviti 1121 patsienti) võrdles 48 nädalase alfa-2a-peginterferooni (180 mikrogrammi üks kord nädalas) ja ribaviriini (1000/1200 mg päevas) kombinatsioonravi efektiivsust

alfa-2a-peginterferooni monoteraapiaga või alfa-2b-interferooni ja ribaviriini kombineeritud raviga. Alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriini kombinatsioon oli oluliselt efektiivsem nii alfa-2b-interferooni ja ribaviriini kombineeritud ravist kui ka alfa-2a-peginterferooni monoteraapiast.

Uuring NV15942 (raviti 1284 patsienti) võrdles kahte erineva kestusega ravi (24 nädalat võrreldes 48 nädalaga) ja kahte ribaviriini annust (800 mg võrreldes 1000/1200 mg).

Ainult HCV-infektsiooniga patsientide ja HIV-HCV koinfektsiooniga patsientide raviskeeme, ravi kestust ja uuringu tulemusi vt tabelitest 4, 5, 6 ja 12. Viroloogiline vastus oli defineeritud kui mittemääratav HCV RNA mõõdetuna COBAS AMPLICORTM HCV testiga, versioon 2,0 (määratavuse piir 100 koopiat/ml, mis vastab 50 rahvusvahelisele ühikule milliliitri kohta (RÜ/ml)), ja püsiv ravivastus defineeriti kui üks negatiivne analüüs ligikaudu 6 kuud pärast ravi lõppemist.

Tabel 4. Viroloogiline vastus uuritavas populatsioonis (kaasa arvatud -tsirroosita ja tsirroosiga patsiendid)

*95% CI erinevusele: 3% ja 16% p-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,003

Ribaviriini ja alfa-2a-peginterferooni kombinatsiooniga ravitud ainult HCV-infektsiooniga patsientide viroloogiliste vastuste seos genotüübi ja ravieelse viiruskoormusega ning seos genotüübi, ravieelse viiruskoormuse ja 4. nädalaks saavutatud kiire viroloogilise ravivastusega on kokku võetud vastavalt tabelis 5 ja tabelis 6. NV15942 uuringu tulemused annavad loogilise aluse soovitamaks genotüübist, ravieelsest viiruskoormusest ja 4. nädalaks saavutatud viroloogilisest ravivastusest lähtuvaid raviskeeme (vt tabelid 5 ja 6).

Erinevused eri raviskeemide vahel ei olnud üldiselt seotud tsirroosi olemasolu/puudumisega, seetõttu ei sõltu ravisoovitused 1, 2 või 3 genotüübi puhul sellest ravieelsest tunnusest.

Tabel 5. Püsiv viroloogiline vastus lähtuvalt genotüübist ja ravieelsest viiruskoormusest pärast ribaviriini ja alfa-2a-peginterferooni kombineeritud ravi

Madal viiruskoormus = ≤ 800000 RÜ/ml; kõrge viiruskoormus = > 800000 RÜ/ml

* Ribaviriini 1000/1200 mg + alfa-2a-peginterferooni 180 mikrogrammi 48 nädalat vs ribaviriini 800 mg + alfa-2a-peginterferooni 180 mikrogrammi 48 nädalat: riskisuhe (95% CI) = 1,52 (1,07 kuni 2,17) p-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszeli test) = 0,020

† Ribaviriini 1000/1200 mg + peginterferoon alfa-2a 180 mikrogrammi 48 nädalat vrd. Ribaviriini 1000/1200 mg + peginterferoon alfa-2a 180 mikrogrammi 24 nädalat: riskisuhe (95% CI) = 2,12 (1,30 kuni 3,46) p-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszeli test) = 0,002

Ravi kestuse 24 nädalani lühendamise võimalust 1. ja 4. genotüübiga patsientidel uuriti püsiva kiire viroloogilise ravivastuse põhjal, mida täheldati 4. nädalaks kiire viroloogilise ravivastuse saavutanud patsientidel uuringutes NV15942 ja ML17131 (vt tabel 6 ).

Tabel 6. Püsiv viroloogiline ravivastus 4. nädalaks saavutatud kiire viroloogilise ravivastuse järgi 1. ja 4. genotüübi puhul pärast ribaviriini ja alfa-2a-peginterferooni kombinatsioonravi HCV-ga patsientidel

Madal viiruskoormus= ≤ 800000 RÜ/ml; kõrge viiruskoormus= > 800000 RÜ/ml.

RVR = kiire viroloogiline ravivastus (HCV RNA mittemääratav) 4. nädalal ja HCV RNA mittemääratav 24. nädalal

Kuigi vastavaid andmeid on vähe, on need näidanud, et ravi kestuse lühendamisega 24 nädalani võib kaasneda suurem haiguse retsidiveerumise risk (vt tabel 7).

Tabel 7. Viroloogilise ravivastuse kadumine ravi lõpus kiire viroloogilise ravivastuse saavutanud patsientidel

Ravi kestuse 16 nädalani lühendamise võimalust 2. või 3. genotüübiga patsientidel uuriti püsiva kiire viroloogilise ravivastuse põhjal, mida täheldati 4. nädalaks kiire viroloogilise ravivastusega patsientidel uuringus NV17317 (vt tabel 10).

Viiruse 2. või 3. genotüübiga nakatunud patsientidel läbi viidud uuringus NV17317 said kõik patsiendid alfa-2a-peginterferooni annuses 180 mikrogrammi s.c. kord nädalas ja ribaviriini annuses 800 mg ning nad randomiseeriti saama ravi 16 või 24 nädala jooksul. Üldiselt oli 16 nädalat kestnud ravi tulemuseks madalam püsiv viroloogiline ravivastus (65%) kui 24 nädalat kestnud ravi puhul (76%) (p < 0,0001).

4. nädalaks HCV RNA negatiivsete ja ravieelselt madala viiruskoormusega patsientide alagrupi retrospektiivses analüüsis uuriti ka 16-nädalase ja 24-nädalase raviga saavutatud püsivat viroloogilist ravivastust (vt tabel 8).

Tabel 8 Üldine püsiv viroloogiline ravivastus ja 4. nädalaks saavutatud kiire viroloogiline ravivastus HCV-ga patsientide 2. või 3 genotüübi puhul pärast ribaviriini ja alfa-2a- peginterferooni kombinatsioonravi

Madal viiruskoormus= ravieelselt ≤ 800000 RÜ/ml; kõrge viiruskoormus= ravieelselt > 800000 RÜ/mlRVR = kiire viroloogiline ravivastus (HCV RNA negatiivne) 4. nädalal

Praegu ei ole selge, kas ribaviriini suurema annuse (nt 1000/1200 mg ööpäevas kehakaalu alusel) kasutamisel saavutatakse suurem püsiva viroloogilise ravivastuse määr kui 800 mg ööpäevas puhul, kui ravi lühendatakse 16 nädalani.

Andmed näitasid, et ravi kestuse lühendamine 16 nädalani on seotud suurema riskiga retsidiivi tekkeks (vt tabel 9).

Tabel 9 Viroloogilise ravivastuse kadumine pärast ravi lõppu kiire viroloogilise ravivastuse saavutanud 2. või 3. genotüübiga patsientidel

Krooniline C-hepatiit eelnevale ravile mittereageerinud patsientidel

Uuringus MV17150 randomiseeriti patsiendid, kes ei olnud reageerinud eelnevale ravile pegüleeritud alfa-2b-interferooni pluss ribaviriiniga, saama nelja erinevat ravi:

•alfa-2a-peginterferooni 360 mikrogrammi nädalas 12 nädala vältel, millele järgnes 180 mikrogrammi manustamine nädalas veel 60 nädala jooksul

•alfa-2a-peginterferooni 360 mikrogrammi nädalas 12 nädala vältel, millele järgnes 180 mikrogrammi manustamine nädalas veel 36 nädala jooksul

•alfa-2a-peginterferooni 180 mikrogrammi nädalas 72 nädala vältel

•alfa-2a-peginterferooni 180 mikrogrammi nädalas 48 nädala vältel

Kõik patsiendid said ribaviriini (1000 või 1200 mg päevas) kombinatsioonis alfa-2a- peginterferooniga. Kõikidel ravirühmadel oli 24-nädalane ravivaba jälgimisperiood.

Mitmed regressiooni- ja gruppide koondanalüüsid, mis hindasid ravi kestuse ja induktsioonannuse kasutamise mõju, näitasid selgelt, et ravi kestus 72 nädalat on esmane tegur püsiva viroloogilise ravivastuse saavutamiseks. Püsiva viroloogilise ravivastuse (sustained virological response, SVR) erinevused ravi kestuse, demograafiliste andmete ja eelneva ravi toimel saavutatud parimate ravivastuste alusel on toodud tabelis 10.

Tabel 10: 12. nädala viroloogiline ravivastus (VR) ja püsiv viroloogiline ravivastus (SVR) patsientidel, kes saavutasid ribaviriini ja alfa-2a-peginterferooni kombinatsioonravi järgselt 12. nädalaks viroloogilise ravivastuse, kuid ei olnud reageerinud eelnevale ravile alfa-2b- peginterferooni pluss ribaviriiniga

Kõrge viiruskoormus = > 800000 RÜ/ml, madal viiruskoormus = ≤ 800000 RÜ/ml.

a Patsiendid, kes saavutasid 12. nädalaks viiruse supressiooni (mittemääratav HCV RNA <50 RÜ/ml), loeti 12. nädala viroloogilise ravivastuse saavutanuteks. Patsiendid, kellel puudusid 12. nädalal HCV RNA tulemused, on analüüsist välja arvatud.

b Patsiendid, kes saavutasid 12. nädalaks viiruse supressiooni, kuid kellel puudusid jälgimisperioodi lõpus HCV RNA tulemused, loeti ravile mittereageerinuteks.

HALT-C uuringus said kroonilise C-hepatiidi ja kaugelearenenud fibroosi või tsirroosiga patsiendid, kes ei olnud reageerinud eelnevale alfa-interferooni või pegüleeritud alfa-interferooni monoteraapiale või kombineeritud ravile ribaviriiga, ravi alfa-2a-peginterferooniga annuses 180 mikrogrammi nädalas ja ribaviriini 1000/1200 mg ööpäevas. Patsiendid, kes saavutasid pärast 20 nädalat kestnud ravi mittemääratava HCV RNA taseme, jätkasid alfa-2a-peginterferooni pluss ribaviriini kombinatsioonravi kokku 48 nädala vältel ning neid jälgiti 24 nädala jooksul pärast ravi lõppu. Püsiva viroloogilise ravivastuse tõenäosus varieerus sõltuvalt eelnevast raviskeemist (vt tabel 11).

Tabel 11 Püsiv viroloogiline ravivastus HALT-C uuringus eelneva raviskeemi järgi ravile mittereageerinud patsientidel

Ribaviriin 1000/1200 mg ja alfa-2a-peginterferoon Eelnev ravi180 µg

48 nädalat

Normaalse ALAT tasemega HCV patsiendid

Uuringus NR16071 randomiseeriti normaalse ALAT tasemega HCV patsiendid 72 nädala jooksul ravi mittesaavasse kontrollgruppi või nad said alfa-2a-peginterferooni 180 mikrogrammi/nädalas jaribaviriini 800 mg/ööpäevas kas 24 või 48 nädalat, millele järgnes 24-nädalane

ravivabajälgimisperiood. SVR oli selle uuringu gruppides sarnane uuringu NV15942 vastavates gruppides saadule.

Lapsed ja noorukid

Uurija poolt sponsoreeritud uuringus CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study, rahvusvaheline kroonilise C-hepatiidi uuring lastel) raviti 65 kroonilise HCV infektsiooniga last ja noorukit (vanuses 6…18 aastat) alfa-2a-peginterferooni ga annuses 100 mikrogrammi/m2 subkutaanselt üks kord nädalas ja ribaviriiniga annuses 15 mg/kg ööpäevas 24 nädalat (2 ja 3genotüüp) või 48 nädalat (kõik teised genotüübid). Esialgsete ja piiratud ohutusandmete põhjal ei täheldatud ilmseid erinevusi selle kombinatsiooni teadaolevast ohutusprofiilist kroonilise HCV infektsiooniga täiskasvanutel, kuid tähtis on märkida, et võimalikku mõju kasvule ei ole kirjeldatud. Efektiivsuse tulemused olid sarnased täiskasvanutel kirjeldatuga.

HIV-HCV koinfektsiooniga patsiendid

Viroloogilised ravivastused ribaviriini ja alfa-2a-peginterferooni kombinatsioonravi saanud HIV-HCV koinfektsiooniga patsientidel viirusgenotüübi ja ravieelse viiruskoormuse taseme järgi on toodud allolevas tabelis 12.

Tabel 12. Püsiv viroloogiline ravivastus genotüübi ja ravieelse viiruskoormuse järg pärast kombinatsioonravi ribaviriini ja alfa-2a-peginterferooniga HIV-HCV koinfektsiooniga patsientidel

Madal viiruskoormus= ≤800000 RÜ/ml; kõrge viiruskoormus= > 800000 RÜ/ml

*alfa-2a-peginterferooni 180 mikrogrammi + ribavriini 800 mg vs. alfa-2ainterferooni 3 MIU + ribaviriini 800 mg: riskisuhe (95% usaldusvahemik) = 5,40 (3,42…8,54), P-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszel’i test) = < 0,0001;

*alfa-2a-peginterferooni 180 mikrogrammi + ribaviriini 800 mg vs. Pegasys 180 mikrogrammi: riskisuhe (95% usaldusvahemik) = 2,89 (1,93…4,32), P-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel- Haenszel’i test) = < 0,0001;

*alfa-2a interferooni 3 MRÜ + ribaviriini 800 mg vs. alfa-2a-peginterferooni 180 mikrogrammi: riskisuhe (95% usaldusvahemik) = 0,53 (0,33…0,85), P-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel- Haenszel’i test) = < 0,0084.

Järgnevas uuringus (NV18209), kus osalesid HCV 1. genotüübi ja HIV koinfektsiooniga patsiendid, võrreldi 180 µg/nädalas alfa-2a-peginterferooni kasutamist koos ribavriini annustega 800 mg või 1000 mg (<75 kg)/1200 mg (≥75 kg) ööpäevas 48 nädala jooksul. Uuringul ei olnud võimsust efektiivsuse hindamiseks. Mõlemas ribaviriini rühmas oli ohutusprofiil kooskõlas alfa-2a-peginterferooni ja

ribaviriini kombinatsioonravi teadaoleva ohutusprofiiliga ning ei näidanud olulisi erinevusi; erandiks oli aneemia esinemissageduse vähene suurenemine ribaviriini suure annuse rühmas.

Ribaviriin kombineerituna alfa-2a-interferooniga

Alfa-2a-interferooni monoteraapiat ja kombineeritult suukaudse ribaviriiniga kasutamise terapeutilisi toimeid võrreldi varem mitteravitud patsientidel ja taastekkinud haigusega patsientidel, kellel oli viroloogiliselt, biokeemiliselt ja histoloogiliselt dokumenteeritud krooniline C-hepatiit. Kuus kuud pärast ravi lõpetamist hinnati püsivat bikeemilist ja viroloogilist vastust ja ka histoloogilist paranemist.

Taastekkinud haigusega patsientidel (M23136; N=99) leiti püsiva viroloogilise ja biokeemilise vastuse statistiliselt oluline kümnekordne tõus (4 % kuni 43%, p <0,01). Soodsat profiili kombinatsioonravi kasuks näitasid ka uuringud ravivastuse seotusest HCV genotüübi ja algse viiruskoormusega. Kombinatsioonravi ja interferooni monoteraapia gruppides olid püsiva ravivastuse sagedused patsientidel HCV 1. genotüübiga vastavalt 28% ja 0% ja mitte-1. genotüübiga patsientidel 58% ja 8%. Lisaks näitas kombineeritud ravi eelist ka histoloogiline paranemine. Soodsad tulemused (monoteraapia vs kombineeritud ravi; 6% vs 48%, p<0,04) saadi ka väikeses publitseeritud uuringus varem ravi mittesaanud patsientidega (N=40), kus kasutati alfa-2a-interferooni (3 MRÜ 3 korda nädalas) koos ribaviriiniga.

5.2Farmakokineetilised omadused

Ühe annuse ribaviriini suukaudsel manustamisel imendub ribaviriin kiiresti (keskmine Tmax = 1...2 tundi). Keskmine ribaviriini terminaalfaasi poolestusaeg ühe ribaviriini annuse manustamisel on 140...160 tundi. Kirjanduse andmetel on ribaviriini imendumine ulatuslik, ligikaudu 10% radioaktiivselt märgistatud annusest eritub väljaheitega. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 45...65% ning seda tõenäoliselt seoses maksapassaaži läbimisega. Annuse ja AUCTF suhe on ribaviriini ühekordse annuse 200...1200 mg manustamisel peaaegu lineaarne. Üksikannuse 600 mg ribaviriini manustamisel on ribaviriini suukaudne kliirens vahemikus 22...29 l/h. Ribaviriini manustamisel on jaotusruumala ligikaudu 4500 liitrit. Ribaviriin ei seondu plasmaproteiinidega.

Ribaviriini ühekordse suukaudse annuse manustamisel on ribaviriinil tõestatud suur farmakokineetiliste omaduste varieerumine nii erinevate isikute vahel kui ka samal isikul (erinevused isikute vahel ≤25% nii AUC kui ka CMAX osas). Seda võib seletada ulatusliku esmase maksapassaažiga ja jaotumisega verekomponentide vahel.

Ribaviriini transporti mitteplasma koostisosadesse on kõige enam uuritud erütrotsüütidel ja see toimub primaarselt eS-tüüpi tasakaalustava nukleosiid transporteri vahendusel. Seda tüüpi transporterit esineb praktiliselt kõikides rakutüüpides ja see võib olla ribaviriini suure jaotusruumala põhjuseks. Suhe täisveres: plasma ribaviriini kontsentratsioonid on ligikaudu 60:1; ribaviriini liig talletatakse erütrotsüütides ribaviriini nukleotiidide sekvestritena.

Ribaviriinil on kaks metabolism rada: 1) pöörduv fosforülatsioon 2) degradatsioon, sh deribosüleerimine ja amiidide hüdrolüüs, mille tulemusena tekivad triasoolkarboksühappe metaboliidid.

Ribaviriin ja mõlemad tema triasoolkarboksamiid ja triasoolkarboksühappe metaboliidid väljutatakse neerude kaudu.

Korduval manustamisel kuhjub ribaviriin olulises koguses plasmasse, kirjanduse andmetel on korduvannuste ja ühekordse annuse AUCHR suhe kuuekordne. Suukaudsel 600 mg kaks korda ööpäevas manustamisel saavutati tasakaalukontsentratsioon ligikaudu 4 nädalaga, keskmine plasmakontsentratsioon oli ligikaudu 2200 nanogrammi/ml. Manustamise katkestamisel oli poolestusaeg ligikaudu 300 tundi, mis peegeldab tõenäoliselt plasmavälist aeglast eliminatsiooni

Toidu mõju: 600 mg ribaviriini üksikannuse manustamisel suurenes biosaadavus kõrge rasvasisaldusega toidu samaaegsel manustamisel. Ribaviriini manustamisel kõrge rasvasisaldusega hommikusöögiga suurenesid ribaviriini AUC(0...192T) ja CMAX vastavalt 42% ja 66% võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Selle üksikannustega läbiviidud uuringu kliiniline tähtsus pole selge. Ribaviriini toime korduval söögi ajal manustamisel oli võrreldav ribaviriini / alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriini/ alfa-2b-interferooni vastavate näitajatega. Optimaalsete ribaviriini plasmakontsentratsioonide saavutamiseks on soovitatav manustada ribaviriini koos toiduga.

Neerufunktsioon: Patsientidel kreatiniini kliirensiga ≤ 50 ml/min, sealhulgas kroonilist hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, on ribaviriini kliirens vähenenud, moodustades ligikaudu 30% normaalse neerufunktsiooniga patsientidel esinevast väärtusest. Väikese uuringu põhjal, kus osalenud keskmise või raske neerukahjustusega patsiendid (kreatiniini kliirens ≤ 50 ml/min) said ribaviriini vähendatud ööpäevastes annustes 600 mg ja 400 mg, oli ribaviriini ekspositsioon plasmas (AUC) kõrgem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens >80 ml/min), kes said ribaviriini tavaannuses. Püsivalt hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, kes said ribaviriini ööpäevases annuses 200 mg, moodustas ribaviriini keskmine ekspositsioon (AUC) ligikaudu 80% normaalse neerufunktsiooniga patsientidel esinevast väärtusest, kes said ribaviriini ööpäevases tavaannuses 1000/1200 mg. Ribaviriin on plasmast hemodialüüsitav ekstratsiooni suhtarvuga ligikaudu 50%, siiski ei ole ribaviriin suure jaotusruumala tõttu olulistes kogustes hemodialüüsi teel organismist eemaldatav. Selles uuringus hinnatud annuseid kasutanud keskmise ja raske neerukahjustusega patsientidel täheldati kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist. Kuigi märkimisväärse neerukahjustusega patsientidel vajab ribaviriini annus vähendamist, puuduvad piisavad andmed ribaviriini ohutuse ja efektiivsuse kohta nendel patsientidel, et anda spetsiifilisi annuse kohandamise soovitusi (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksafunktsioon: kerge, keskmise ja raske maksafunktsiooni häirega (Child-Pugh klassifikatsiooni järgi A, B ja C) patsientidel on ribaviriini üksikannuse farmakokineetika sarnane tervetel kontrollisikutel esinevaga.

Kasutamine üle 65-aastastel eakatel patsientidel: spetsiifilisi farmakokineetilisi uuringuid eakatel patsientidel pole läbi viidud. Avaldatud farmakokineetika populatsiooniuuringute põhjal ei olnud vanusel olulist rolli ribaviriini kineetika mõjutamisel; määravaks faktoriks oli neerufunktsioon.

Alla 18-aastased patsiendid: Alla 18-aastastel patsientidel ei ole ribaviriini farmakokineetilisi omadusi põhjalikult uuritud. Ribaviriini kombinatsioonravi alfa-2-peginterferooni või alfa-2a- interferooniga on näidustatud kroonilise C-hepatiidi raviks ainult 18-aastastele ja vanematele patsientidele.

Populatsiooni farmakokineetika: populatsiooni farmakokineetiline analüüs viidi läbi kasutades plasmakontsentratsioonide väärtusi viiest erinevast uuringust. Kui kehakaal ja rass olid statistiliselt olulised seotud muutujad kliirensi mudelil, siis kliiniliselt oluline oli vaid kehakaal. Kliirens suurenes kehakaalu funktsioonina ja eeldatavaks varieeruvuseks 17,7 kuni 24,8 l/h kaaluvahemikus 44 kuni 155 kg. Kreatiniini kliirensi väärtused (isegi 34 ml/min) ei mõjutanud ribaviriini kliirensit.

Kandumine seemnevedelikku: Uuritud on ribaviriini kandumist seemnevedelikku. Ribaviriini kontsentratsioon seemnevedelikus on ligikaudu kaks korda suurem kui seerumis. Samas on hinnatud ribaviriini süsteemset ekspositsiooni naissoost partneri organismis pärast seksuaalvahekorda ravi saava patsiendiga ning leitud, et see on äärmiselt väike võrreldes ribaviriini terapeutilise plasmakontsentratsiooniga.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Kõikide adekvaatsete uuringute põhjal on ribaviriin erinevatele loomaliikidele embrüotoksilise ja/või teratogeense toimega ning seda inimestele soovitatud annustest oluliselt väiksemate annuste puhul. Kirjeldatud on kolju, suulae, silmade, lõua, jäsemete, luustiku ja seedetrakti väärarenguid. Annuse

suurendamisel tõusis ka teratogeensete toimete esinemissagedus ja raskusaste. Loodete ja vastsündinute elulemus langes.

Loomkatsete (sh koerte ja ahvidega) põhjal on ribaviriin kõige toksilisem erütrotsüütide suhtes. Aneemia tekib kiiresti pärast ravi alustamist, kuid kaob ravi katkestamisel ka kiiresti. Hüpoplastilist aneemiat täheldati subkrooniliste uuringute käigus ainult rottidel annustes 160 mg/kg ööpäevas.

Ribaviriini korduvtoksilisuse uuringutes täheldati kestvat leukotsüütide ja/või lümfotsüütide arvu vähenemist närilistel ja koertel ning lühiajalist ahvidel ribaviriini subkroonilistes uuringutes. Korduvtoksilisuse uuringutes rottidel täheldati tüümuse lümfotsüütide varude tühjenemist ja/või tüümusest sõltuvate piirkondade vähenemist põrnas (periarteriolaarsed lümfoidsed kogumikud, valge pulp) ning mesenteeriumi lümfisõlmedes. Ribaviriini korduvate annuste manustamisel koertele täheldati soolekrüptide dilatatsiooni/nekrooside sagenemist ning samuti peensoole kroonilise põletiku ja erosioonide sagenemist.

Hindamaks ribaviriini toimet testistele ja spermale teostati hiirtel korduvannustega uuringuid, kus loomadel tekkisid sperma muutused terapeutilistest annustest palju madalamate annuste juures. Pärast ravimi manustamise katkestamist möödus toksiline toime testistele ühe või kahe spermatogeense tsükli vältel täielikult.

Genotoksilisuse uuringute põhjal on ribaviriinil teatud genotoksiline toime. Ribaviriin oli aktiivne in vitro transformatsioonitestis. Genotoksilisust on täheldatud in vivo hiirte mikronukleuse testides. Dominantne letaalsuse test rottidel oli negatiivne, mis viitab sellele, et kui rottidel tekkisid mutatsioonid, siis ei kantud neid gameetidega edasi. Ribaviriin on inimestele potentsiaalselt kartsinogeense toimega.

Ribaviriini ja alfa-2a-peginterferooni kombinatsiooni manustamine ei põhjustanud rottidel ühtegi seniteadmata toksilist toimet. Põhiline raviga seotud muutus oli kerge kuni keskmise astmega pöörduv aneemia, mis oli raskem võrreldes mõlema ravimi eraldi manustamisega.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalliline tselluloos

Preželatiniseeritud maisitärklis (maisitärklis)

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Povidoon (K-30)

Veevaba kolloidne ränidioksiid

Magneesium stearaat

Tableti kate:

HPMC 2910/ Hüpromelloos (15cP) (E464)

Titaandioksiidi (E171)

Triatsetiin (E1518)

Punane raudoksiid (E172)

Kollane raudoksiid (E172)

Etüültselluloosi (10cP) (E462)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Ribavirin Aurobindo õhukese polümeerikattega tabletid on saadaval läbipaistvast PVC- Alumiinium fooliumist blister pakendites ja polüpropüleenist korgiga HDPE pudelites.

Pakendi suurused:

Blister pakendid: 14, 20, 28, 42, 56, 84, 112, 140 ja 168 õhukese polümeerikattega tabletid. HDPE pudel: 28, 42, 56, 112, 168 ja 500 õhukese polümeerikattega tabletid.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Aurobindo Pharma (Malta) Limited

Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront

Floriana FRN 1913

Malta

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

03.12.2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud detsembris 2014.