Riluzole Zentiva

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Riluzole Zentiva 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg rilusooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Tablett on kapslikujuline, valge ja selle ühele küljele on graveeritud “RPR 202”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Riluzole Zentiva on näidustatud eluea pikendamiseks või mehhaanilise ventilatsiooni vajaduse

edasilükkamiseks amüotroofilise lateraalskleroosiga (ALS) patsientidel.

Kliinilised uuringud on näidanud, et Riluzole Zentiva pikendab amüotroofilise lateraalskleroosiga (ALS)

patsientide üldist elulemust (vt lõik 5.1). Elulemust on defineeritud järgnevalt: patsiendid, kes olid elus

ja ei vajanud hingamisaparaati ega trahheotoomiat.

Puuduvad tõendid, et Riluzole Zentiva omaks ravitoimet motoneuroni funktsioonile, kopsufunktsioonile,

fastsikulatsioonile, lihasjõudlusele ja motoorsetele sümptomitele. Riluzole Zentiva ei ole efektiivne ALS

hilisstaadiumis.

Riluzole Zentiva ohutust ja efektiivsust on uuritud ainult ALS-i puhul, seetõttu ei või Riluzole Zentiva’t

kasutada teiste motoneuroni haiguste korral.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Riluzole Zentiva’ga võib alustada ainult motoorse neuroni haiguste ravis kogenud spetsialist.

Soovitatav päevane annus täiskasvanutel ja vanuritel on 100 mg (50 mg iga 12 tunni järel).

Suuremate annuste puhul ei ole tugevamat toimet oodata.

Eripopulatsioonid

Lapsed: Riluzole Zentiva’t ei soovitata kasutada lastel, kuna puuduvad andmed rilusooli ohutuse ja

efektiivsuse kohta neurodegeneratiivsete protsesside korral laste ja noorukite puhul.

Neerufunktsiooni häiretega patsiendid: Riluzole Zentiva’t ei soovitata kasutada neerufunktsiooni

häiretega patsientidel, kuna selle patsientide grupiga ei ole korduvannustega uuringuid tehtud (vt lõik 4.4 ).

Vanurid: vastavalt farmakokineetilistele andmetele ei ole vaja vanuritele eriinstruktsioone Riluzole

Zentiva kasutamiseks.

Maksafunktsiooni häiretega patsiendid: (vt lõik 4.3, lõik, 4.4. ja lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Maksahaigus või transaminaaside aktiivsus üle 3 korra kõrgem normväärtuse ülemisest piirist.

Rasedad ja rinnaga toitvad emad.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksapuudulikkus:

Patsientidele, kellel on anamneesis maksafunktsioonihäired, kergelt kõrgenenud seerumi transaminaasid

(ALAT/SGPT; ASAT/SGOT kuni kolm korda üle ülemise normväärtuse (ÜNV)), bilirubiin ja/või

gammaglutamüültransferaas (GGT), tuleb rilusooli määrata ettevaatusega.

Kui ravi algul on mitmete maksafunktsiooni näitajate aktiivsus suurenenud, (eriti bilirubiin), ei tohi

rilusooli kasutada (vt lõik 4.8).

Hepatiidi ohu tõttu tuleb enne ravi ja rilusoolravi ajal määrata seerumi transaminaasid sh ALAT.

ALAT tuleks esimesel 3 ravikuul määrata iga kuu, ülejäänud esimese aasta jooksul iga 3 kuu järel ja

edaspidi regulaarselt. ALAT tase tuleb määrata sagedamini patsiendil, kellel on suurenenud ALT

aktiivsus .

Rilusoolravi tuleb katkestada kui ALAT aktiivsus tõuseb 5 korda üle ÜNV. Puudub kogemus annuse

vähendamisega või uuesti proovimisega patsientidel, kellel on ALAT aktiivsus suurenenud 5 korda üle

ÜNV. Ravi jätkamist patsientidele sellises situatsioonis ei soovitata.

Neutropeenia:

Patsientidele tuleb selgitada, et nad teataksid oma raviarstile igast palavikuga kulgevast haigusest.

Palavikulise haiguse korral peab arst kohe kontrollima leukotsüütida arvu ja neutropeenia korral

katkestama ravi (vt lõik 4.8).

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Rilusooliga ravitud patsientidel on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest, millest mõned olid

tõsised (vt lõik 4.8). Respiratoorsete sümptomite, nt kuiva köha ja/või hingelduse ilmnedes peab tegema

kopsude röntgenülesvõtte ning kui selles on interstitsiaalsele kopsuhaigusele viitav leid (nt bilateraalne

difuusne varjustus), peab rilusooli manustamise kohe katkestama. Enamusel teatatud juhtudest

sümptomid taandusid pärast ravi katkestamist ja sümptomaatilist ravi.

Neerufunktsiooni kahjustus:

Korduvate annustega uuringuid ei ole neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tehtud (vt lõik 4.2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilisi uuringuid hindamaks rilusooli koostoimeid teiste ravimitega ei ole tehtud.

In vitro uuringud, kus on kasutatud inimese maksa mikrosomaalseid preparaate, näitavad et CYP 1A2

on põhiline isoensüüm, mis on kaasatud rilusooli oksüdatiivsesse metabolismi. CYP 1A2 inhibeerivad

ained (nt kofeiin, diklofenak, diasepaam, nitsergoliin, klomipramiin, imipramiin, fluvoksamiin,

fenatsetiin, teofülliin, amitriptülliin ja kinoloonid) võivad vähendada rilusooli eliminatsiooni ja CYP

1A2 stimuleerijad (nt suitsetamine, sütel küpsetatud toit, rifampitsiin, omeprasool) võivad kiirendada

rilusooli eliminatsiooni.

4.6 Rasedus ja imetamine

Riluzole Zentiva on vastunäidustatud (vt lõik 4.3) rasedatel (vt lõik 5.3)

Kliinilised kogemused rilusooli manustamisega rasedatele naistele puuduvad.

Riluzole Zentiva on vastunäidustatud (vt lõik 4.3) rinnaga toitvatel naistel (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleks hoiatada võimalikust pearinglusest või peapööritusest ja soovitada selliste nähtude

ilmnemisel masinatega töötamist ning autojuhtimist vältida.

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

III faasi kliinilistes uuringutes, kus ALS patsiente raviti rilusooliga, olid sagedamini esinevateks

kõrvaltoimeteks asteenia, iiveldus ja maksafunktsiooni näitajate aktiivsuse tõus.

Allpool on toodud kõrvaltoimed, mis on esinemissageduse järgi jagatud lõikudesse, kasutades järgmist

konventsiooni: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv

(≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), pole teada (saadaolevate andmete alusel pole võimalik

hinnata).

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aeg-ajalt: aneemia

Pole teada: raske neutropeenia (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt: anafülaktoidreaktsioon, angioödeem

Närvisüsteemi häired

Sage: peavalu, uimasus, suu paresteesia ja unisus

Südame häired

Sage: tahhükardia

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Pole teada: interstitsiaalne kopsuhaigus (vt lõik 4.4)

Seedetrakti häired

Väga sage: iiveldus

Sage: diarröa, kõhuvalu, oksendamine

Aeg-ajalt: pankreatiit

Maksa ja sapiteede häired

Väga sage: maksafunktsiooni näitajate aktiivsuse tõus*. Alaniinaminotransferaasi tõus ilmnes tavaliselt

kolme kuu jooksul pärast rilusooliga ravi alustamist ning oli tavaliselt pöörduv ja ravi jätkudes langes

see 2…6 kuu pärast alla 2 korrani üle ÜNV. See tõus võib olla seotud ikterusega. Kliinilises uuringus

osalenud patsientidel (n=20), kelle ALAT oli enam kui 5 korda üle ÜNV, ravi katkestati ning väärtused

langesid 2…4 kuu jooksul enamikel juhtudel alla 2 korrani üle ÜNV (vt lõik 4.4).

Pole teada: hepatiit.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: asteenia

Sage: valu.

* uuringu andmed näitavad, et Aasia patsientidel võib olla rohkem maksafunktsiooni näitajate

kõrvalekaldeid normist – Aasia patsientidest 3,2% (194/5995) ja europiidse rassi patsientidest 1,8%

(100/5641).

4.9 Üleannustamine

Üksikjuhtudel on täheldatud neuroloogilisi ja psühhiaatrilisi sümptomeid, ägedat toksilist

entsefalopaatiat koos stuuporiga, koomat ja methemoglobineemiat.

Üleannustamise korral on ravi sümptomaatiline ja toetav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: muud närvisüsteemi ravimid, ATC kood: N07XX02.

Kuigi ALS patogenees ei ole täielikult selge, arvatakse, et glutamaat (kesknärvisüsteemis primaarne

eksitatoorne neurotransmitter) omab haiguse puhul raku surmas peamist rolli.

Rilusooli arvatav toimemehhanism on glutamaadi vabanemise inhibeerimine. Esialgu on

toimemehhanism ebaselge.

Kliinilised uuringud

Kliinilises uuringus said 155 patsienti juhusliku valiku alusel 100 mg/päevas (50 mg kaks korda

päevas) rilusooli või platseebot. Jälgimisperiood kestis 12... 21 kuud. Üldine elulemus, nagu

defineeritud punktis 4.1 , oli rilusooli saanud patsientidel oluliselt pikenenud, võrreldes patsientidega,

kes said platseebot. Keskmine elulemus rilusooli grupis oli 17,7 kuud võrreldes 14,9 kuuga

platseebogrupis.

Erinevate annustega uuringus randomiseeriti 959 ALS-ga patsiendid ühte neljast ravigrupist: rilusooli

50, 100, 200 mg/päevas või platseebot ning jälgimisperiood kestis 18 kuud. Patsientidel, keda oli

ravitud rilusooliga 100 mg/päevas, oli elulemus oluliselt kõrgem võrreldes patsientidega, keda raviti

platseeboga. Rilusooli toime 50 mg/päevas puhul ei olnud statistiliselt erinev platseebost ja

200 mg/päevas toime oli peaaegu võrdne rilusooli toimega annuses 100 mg/päevas. Keskmine üldine

elulemus rilusooli grupis (100 mg/päevas) oli 16,5 kuud võrreldes 13,5 kuuga platseebogrupis.

Paralleelse grupiga uuringus, kus hinnati rilusooli ohutust ja efektiivsust haiguse hilisstaadiumis

patsientidel, ei olnud rilusooli grupi patsientide üldine elulemus ega motoorne funktsioon oluliselt erinev

võrreldes platseebogrupiga. Selles uuringus oli enamusel patsientidel vitaalkapatsiteet säilinud alla

60%.

Jaapani patsientidel tehti topeltpime, platseebokontrolliga uuring eesmärgiga selgitada rilusooli

efektiivsust ja ohutust. Uuringusse randomiseeriti 204 patsienti, kes said kas 100 mg/päevas rilusooli

(50 mg kaks korda päevas) või platseebot, jälgimisperiood kestis 18 kuud. Selles uuringus olid

efektiivsuse hindamise kriteeriumiteks võimetus iseseisvalt käia, kätefunktsiooni kadu, trahheostoomia,

mehhaanilise ventilatsiooni vajadus, maosond toitmiseks või surm. Trahheostoomi vaba elulemus

rilusooliga ravitud patsientidel ei erinenud oluliselt platseebogrupist. Uuringgrupi suurus ravigruppide

vaheliste erinevuste hindamiseks oli siiski väike. Nimetatud uuringu ja ülalpool toodud uuringute metaanalüüs

näitas rilusooli väiksemat efekti elulemusele võrreldes platseeboga, kuigi erinevused olid

statistiliselt olulised.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Rilusooli farmakokineetilised omadused on hinnatud tervetel meessoost vabatahtlikel ühekordse

suukaudse manustamisega 25...300 mg ja pärast mitmekordse doosi manustamist 25...100 mg kaks

korda päevas. Rilusooli tase plasmas tõuseb lineaarselt vastavalt annusele ja farmakokineetilised

omadused on annusest sõltumatud. Korduvate annustega (10-päevane ravi 50 mg rilusooliga 2 korda

päevas), muutumatu rilusool kumuleerub plasmas kahekordselt ja stabiilne tase saavutatakse vähem kui

5 päevaga.

Imendumine

Rilusool imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti ning maksimaalne plasmakontsentratsioon

tekib 60...90 minutiga (Cmax = 173 ± 72 ng/ml). Umbes 90% annusest imendub ja absoluutne

biosaadavus on 60± 18%.

Imendumine väheneb, kui rilusooli manustatakse koos väga rasvase toiduga (Cmax väheneb 44%, AUC

väheneb 17%).

Jaotumine

Rilusool jaotub ulatuslikult kogu kehas ja läbib ka hematoentsefaalbarjääri. Rilusooli jaotusruumala on

umbes 245 ± 69 l (3,4 l/kg). Rilusool seotakse umbes 97% ulatuses valkudega ja see seondub peamiselt

seerumi albumiini ja lipoproteiiniga.

Metabolism

Muutumatul kujul rilusool on peamine komponent plasmas ja ulatuslikult metaboliseeritakse tsütokroom

P450 poolt ja glükuronidatsiooni abil. In vitro uuringus kasutades inimese maksapreparaate näidatakse,

et tsütokroom P450 1A2 on peamine isoensüüm, mis osaleb rilusooli metabolismis. Metaboliitidena on

uriinis identifitseeritud 3 fenooli derivaati, üks ureidoderivaat ja muutumatu rilusool.

Rilusooli primaarseks metaboliseerimisteeks on tema esialgne oksüdatsioon tsütokroom P450 1A2 poolt

N-hüdroksürilusooliks (RPR 112512), mis on rilusooli peamine aktiivne metaboliit. Viimane

glükurokonjugeeritakse kiiresti O- ja N-glükuroniidideks.

Eliminatsioon

Eritumise poolväärtusaeg on 9...15 tundi. Rilusool eritub peamiselt uriiniga. Uriiniga eritub umbes 90%

annusest. Üle 85% metaboliitidest uriinis on glükuroniidid. Ainult 2% rilusoolist eritus uriiniga

muutumatul kujul.

Eripopulatsioonid

Neerupuudulikkusega patsiendid: puudub oluline farmakokineetiliste omadusteerinevus keskmise

raskusega või raske neerupuudulikkusega patsientide (kreatiniini kliirens 10...50 ml/min) ja tervete

vabatahtlike grupi vahel, pärast ühekordse suukaudse rilusooli (50 mg) annuse manustamist.

Vanurid: rilusooli farmakokineetilised omadused vanuritel (>70 aastased) ei erine pärast korduvat

rilusooli manustamist (4,5 päeva 50 mg rilusooli 2 korda päevas) tavapärasest.

Maksapuudulikkusega patsiendid: rilusooli AUC tõuseb pärast ühekordset 50 mg annust kerge

kroonilise maksapuudulikkusega patsientidel umbes 1,7 korda ja keskmise raskusega kroonilise

maksapuudulikkuse korral 3 korda.

Rass: 16 tervel Jaapani ja 16 europiidsel täiskasvanud mehel läbiviidud kliiniline uuring rilusooli ja selle

metaboliidi N-hüdroksürilusooli farmakokineetika hindamiseks korduval suukaudsel manustamisel kaks

korda päevas 8 päeva jooksul näitas, et Jaapani grupi ekspositsioon rilusoolile oli madalam (Cmax 0,85

[90% CI 0,68-1,08] ja AUC inf. 0,88 [90% CI 0,69-1,13] ja sarnane ekspositsioon metaboliitidele.

Nende tulemuste kliiniline tähtsus ei ole teada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rilusool ei näidanud mingit kartsinogeenset toimet ei rottidel ega hiirtel.

Genotoksilisuse standarduuringud rilusooliga olid negatiivsed. Testid rilusooli peamise aktiivse

metaboliidiga andsid kahes in vitro uuringus positiivse tulemuse. Intensiivne uurimine seitsme teise in

vitro ja in vivo standardtestiga ei näidanud metaboliidi genotoksilist toimet. Nimetatud andmete põhjal,

samuti arvestades negatiivseid rilusooli kartsinogeneesi uuringuid rottidel ja hiirtel, ei peeta selle

metaboliidi genotoksilist efekti inimeste puhul oluliseks.

Rottidel ja ahvidel tehtud alaägeda ja kroonilise toksilisuse uuringutes leiti vastuolulisust erütrotsüütide

parameetrite ja maksafunktsiooni näitajate langetamises. Koertel esines hemolüütiline aneemia.

Ühes toksilisuse uuringus esines emastel rottidel ravigrupis enam corpora lutea puudumist

munasarjades võrrelduna kontrollgrupiga. Sellist isoleeritud leidu ei märgatud üheski teises uuringus või

teisel liigil.

Kõik antud leiud esinesid 2 kuni 10 korda suuremate dooside kasutamisel kui inimestel kasutamiseks

soovitatud 100 mg/päevas.

Rottidel tehtud viljakusuuringutes doosides 15 mg/kg/päevas (suurem kui terapeutiline doos) avaldus

kerge reproduktsioonisüsteemi kahjustus ning viljakuse langus, võimalik et letargia tõttu.

Tiinetel rottidel on leitud 14C-rilusooli tungimist läbi platsenta lootesse. Rottidel vähendab rilusool

tiinuste ja loodete arvu, kui annus on olnud vähemalt 2 korda kõrgem inimestele soovitatud raviannusest

kehamassi kg kohta. Loomkatsetes ei esinenud väärarenguid.

Imetavatel rottidel leiti 14C-rilusool piimast. Ei ole teada, kas rilusool eritub inimese rinnapiima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Veevaba kahevalentne kaltsiumfosfaat

Mikrokristalne tselluloos

Veevaba kolloidne räni

Magneesiumstearaat

Naatriumkroskarmelloos

Tableti kate:

Hüpromelloos

Makrogool 6000

Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Tabletid on pakitud läbipaistmatus pvc/alumiinium blisterpakendis.

Iga pakend sisaldab 56 tabletti (4 blisterkaarti, igas 14 tabletti).

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Aventis Pharma S.A.

20 avenue Raymond Aron

F-92165 Antony Cedex

Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/00/000/000

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV