Rebif – Ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

Lehekülg 8 / 8

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rebif 22 mikrogrammi süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel (0,5 ml) sisaldab 22 mikrogrammi (6 MRÜ*) beeta-1a-interferooni**.

* miljonit rahvusvahelist ühikut, määratud tsütopaatilise toime (CPE) uuringus beeta-1a-interferooni standardi suhtes, mis on kalibreeritud rahvusvaheliselt käibelolevate NIH standardite (GB-23-902-

531) suhtes.

** toodetud hiina hamstri munasarjarakkudel (CHO-K1) rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine: sisaldab 2,5 mg bensüülalkoholi 0,5 ml annuses. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus süstlis. Selge kuni opalestseeruv lahus, pH 3,5 kuni 4,5 ja osmolaarsus 250 kuni 450 mOsm/l.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rebif on näidustatud ägenemistega sclerosis multiplex’i raviks. Kliinilistes uuringutes iseloomustati seda kahe või enama akuutse ägenemisena eelneva kahe aasta jooksul (vt lõik 5.1).

Ravimi efektiivsust ei ole tõestatud sekundaarse progresseeruva sclerosis multiplex’i korral, kui ägenemisi ei ole esinenud (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada ravitava haiguse käsitluses kogenud spetsialisti kontrolli all. Rebif on saadaval kahes tugevuses: 22 mikrogrammi ja 44 mikrogrammi.

Patsientidele, kes alustavad ravi Rebif’iga, on saadaval Rebif 44 mikrogrammi süstelahus kolbampullis kasutamiseks koos elektroonilise süsteseadmega RebiSmart, mis võimaldab annuse automaatset tiitrimist vastavalt patsiendi esimese ravikuu vajadustele. Annuse tiitrimiseks ja annuse kohandamiseks tohib kohandada ainult Rebif 44 mikrogrammi süstelahust kolbampullis, mis sobib kasutamiseks elektroonilise süsteseadmega RebiSmart.

Annustamine

Rebif’i soovitatakse manustada 44 mikrogrammi kolm korda nädalas subkutaanse süstena. Väiksem annus 22 mikrogrammi, mida manustatakse samuti subkutaansete süstetena kolm korda nädalas, on soovitatav neile patsientidele, kes raviarsti hinnangul suuremaid annuseid ei talu.

Kui ravi Rebif’iga alustatakse esmakordselt, tuleb annust järg-järgult suurendada, et võimaldada tahhüfülaksia väljaarenemist ja selle kaudu kõrvaltoimete vähenemist.

Lapsed Laste ja noorukitega ei ole ametlikke kliinilisi uuringuid ega farmakokineetilika uuringuid läbi viidud. Siiski koguti laste retrospektiivse kohortuuringu raames Rebif’i ohutusandmeid laste (n = 52) ja noorukite (n = 255) haiguslugudest. Selle uuringu tulemused lubavad oletada, et lastel (vanuses 2 kuni 11 aastat) ja noorukitel (vanuses 12 kuni 17 aastat), kes saavad 22 mikrogrammi või 44 mikrogrammi Rebif’i subkutaanselt kolm korda nädalas, on ohutusprofiil sarnane täiskasvanute omaga.

Rebif’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aasta ei ole veel tõestatud. Rebif’i ei tohi selles vanuserühmas kasutada.

Manustamisviis

Rebif’i manustatakse subkutaanse süstena. Enne süstimist ja lisaks ka 24 tundi pärast iga süstimist on soovitatav kasutada antipüreetilist analgeetikumi, et vähendada gripilaadseid sümptomeid, mis tekivad seoses Rebif’i manustamisega.

Praeguseks ajaks ei ole teada, kui pikka aega tuleb patsiente ravida. Ohutust ja efektiivsust Rebif’iga ravimisel ei ole demonstreeritud rohkem kui 4 aastat väldanud uuringutes. Seetõttu on soovitatav, et patsiente hinnataks 4-aastase raviperioodi jooksul vähemalt igal teisel aastal, otsus pikemaajalise ravi kohta langetatakse raviarsti individuaalsele hinnangule baseerudes.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus loodusliku või rekombinantse beeta-interferooni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Raske depressioon ja/või enesetapumõtted (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Üldised soovitused

Patsiente tuleb informeerida beeta-interferooni kasutamisega seostatud kõige sagedamatest kõrvaltoimetest, sh gripilaadse sündroomi sümptomaatikast (vt lõik 4.8). Need sümptomid on reeglina enam väljendunud ravikuuri alguses ning nende sagedus ja raskus ravi jätkudes väheneb.

Trombootiline mikroangiopaatia Beeta-interferooni sisaldavate ravimitega seoses on teatatud trombootilise mikroangiopaatia juhtudest (sh surmaga lõppenud juhud), mis avalduvad trombootilise trombotsütopeenilise purpuri või hemolüütilis-ureemilise sündroomina. Juhtudest on teatatud ravi erinevatel perioodidel ja trombootiline mikroangiopaatia võib tekkida mõne nädala või mitme aastat pärast beeta-interferoonravi alustamist. Varaste kliiniliste sümptomite hulka kuuluvad hüpertensiooni taastekkimine, palavik, kesknärvisüsteemiga seotud sümptomid (nt segasusseisund ja parees) ning nõrgenenud neerufunktsioon. Trombootilisele mikroangiopaatiale viitavate laboratoorsete leidude hulka kuuluvad trombotsüütide vähenenud arv, hemolüüsi tõttu tõusnud laktaatdehüdrogenaas seerumis (LDH) ja skistotsüüdid (erütrotsüütide fragmendid) vere äigepreparaadis. Seega on soovitatav trombootilise mikroangiopaatia kliiniliste sümptomite ilmnemisel analüüsida trombotsüütide taset, seerumi LDH-d, vere äigepreparaate ja neerufunktsiooni. Trombootilise mikroangiopaatia diagnoosimisel tuleb seda viivitamatult ravima hakata (kaaluda tuleb plasmavahetust) ja soovitatav on Rebif-ravi kohe peatada.

Depressioon ja enesetapumõtted

Rebif’i tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on esinenud või esineb depressiivseid häireid, eriti nendele patsientidele, kellel on olnud enesetapumõtteid (vt lõik 4.3). On teada, et sclerosis multiplex’iga patsientidel, aga ka seoses interferoonide kasutamisega, esineb tavalisest suurema sagedusega depressiooni ning enesetapumõtteid. Rebif’iga ravitavaid patsiente tuleb nõustada, et nad annaksid oma raviarstile koheselt teada igast depressiooni ja/või enesetapumõtete sümptomist. Depressiooniga patsiente tuleb Rebif-ravi ajal hoolikalt jälgida ning sellele vastavalt ravida. Arvesse võib tulla ka Rebif-ravi lõpetamine (vt lõigud 4.3 ja 4.8).

Krampidega seotud haigused

Rebif’i tuleb ettevaatusega manustada eelnevate epileptiliste haigustega patsientidele ning antiepileptilisi ravimeid saavatele patsientidele, eriti kui nende epilepsia ei allu ravile antiepileptikumidega adekvaatselt (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Südamehaigus

Südamehaigustega (nt stenokardia, südame paispuudulikkus või südame rütmihäired) patsiente tuleb beeta-1a-interferooni ravi alguses põhjalikult jälgida kliinilise seisundi halvenemise suhtes. Beeta-1a- interferoon-ravist tingitud gripilaadse sündroomi sümptomid võivad südamehaigustega patsientidele osutuda liiga kurnavaks.

Süstekoha nekroos

Rebif’i kasutavatel patsientidel on täheldatud nekroosi süstekohal (vt lõik 4.8). Viimaks süstekoha nekroosi tekke riski minimaalseks, tuleb patsiente õpetada:

kasutama aseptilist süstetehnikat,
vahetama süstekohti iga süstimise järel.

Patsiendi poolt teostatavat enesele manustamise protseduuri tuleb perioodiliselt jälgida, seda eriti juhul, kui on tekkinud infektsioon süstekohal.

Patsient peab teadma, et kui tal tekib nahakahjustus, mis võib olla tingitud tursest või koevedeliku drenaažihäirest süstekohal, peab ta enne Rebif’i süstimise jätkamist oma arsti poole pöörduma. Kui patsiendil esineb mitmeid nahakahjustusi, tuleb Rebif’i manustamine katkestada seniks, kuni nahakahjustused on paranenud. Eeldusel, et nekroosikolle ei ole ulatuslik, võib üksiku kahjustuskolde korral süstimist jätkata.

Maksafunktsiooni häire Rebif’i kliinilistes uuringutes on sageli täheldatud maksa transaminaaside (eeskätt alaniin- aminotransferaasi (ALAT)) aktiivsuse asümptoomset suurenemist ning 1...3% patsientidel küündis maksa transaminaaside aktiivsus enam kui 5-kordseks üle normi ülemise piiri. Kliiniliste sümptomite puudumisel tuleb seerumi ALAT aktiivsust määrata enne ravi alustamist, 1., 3. ja 6. ravikuul ning seejärel perioodiliselt. Kui ALAT aktiivsus on suurem kui 5 korda üle normi ülemise piiri, tuleb kaaluda Rebif’i annuste vähendamist. Kui ensüümi aktiivsus normaliseerub, võib annust järk- järguliselt suurendama hakata. Nendel patsientidel, kellel on anamneesis märkimisväärne maksahaigus, esineb käesoleval hetkel maksahaiguse kliiniline sümptomaatika, kes kuritarvitavad alkoholi või kellel esineb seerumi ALAT aktiivsuse suurenemine (rohkem kui 2,5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb Rebif-ravi alustada ettevaatusega. Rebif-ravi tuleb katkestada, kui ilmnevad ikterus või teised maksa funktsioonihäirete sümptomid.

Sarnaselt teistele beeta-interferooni preparaatidele võib Rebif põhjustada rasket maksakahjustust, sealhulgas ägedat maksapuudulikkust (vt lõik 4.8). Suurem osa raske maksakahjustuse juhtudest tekkis ravi esimese kuue kuu jooksul. Harvaesineva sümptomaatilise maksa funktsioonihäire tekkemehhanism ei ole teada. Samuti ei ole leitud kindlaid riskifaktoreid.

Neerude ja kuseteede häired

Nefrootiline sündroom

Beeta-interferooni preparaatidega ravimise ajal on teatatud nefrootilise sündroomi juhtudest koos erinevate olemasolevate nefropaatiatega, sh kollapsiga koldeline segmentaalne glomeruloskleroos (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), haiguse minimaalne muutus (minimal change disease, MCD), membranoproliferatiivne glomerulonefriit (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) ja membranoosne glomerulopaatia (membranous glomerulopathy, MGN). Juhtudest teatati ravi jooksul erinevates ajapunktides ning need võivad tekkida pärast mitu aastat kestnud ravi beeta-interferooni preparaatidega. Soovitatav on perioodiline jälgimine varaste nähtude või sümptomite avastamiseks, milleks võivad olla nt ödeem, proteinuuria ja neerufunktsiooni häire, seda eriti patsientidel, kellel on suurenenud neeruhaiguste oht. Nefrootilist sündroomi tuleb viivitamatult ravida ning kaaluda tuleb Rebif-ravi katkestamist.

Muutused laboratoorsetes analüüsides

Seoses interferoonide kasutamisega on esinenud muutusi laboratoorsetes analüüsides. Seetõttu on Rebif-ravi ajal lisaks sellistele laborianalüüsidele, mis on tavaliselt vajalikud sclerosis multiplex’iga patsientide jälgimiseks, soovitatav maksaensüümide aktiivsuse monitoorimine ning valgevererakkude koguarvu ja valgevere valemi ning trombotsüütide arvu määramine regulaarsete intervallidega (1, 3 ja 6 kuud) pärast Rebif-ravi alustamist ning seejärel kliiniliste sümptomite puudumisel perioodiliselt.

Kilpnäärme funktsiooni häired

Rebif-ravi saavatel patsientidel võib mõnikord häiruda kilpnäärme funktsioon või süveneda olemasolev patoloogia. Seetõttu on soovitatav enne ravi algust hinnata kilpnäärme funktsiooni ning juhul, kui esineb funktsioonihäireid, tuleb vastavaid uuringuid korrata ravi käigus iga 6...12 kuu möödumisel. Kui funktsiooninäitajate algväärtused on normi piires, ei ole rutiinne testimine vajalik, aga juhul kui tekivad kilpnäärme düsfunktsioonile viitavad nähud, tuleb uuringuid korrata (vt lõik 4.8).

Raske neeru- ja maksapuudulikkus ning tugev luuüdifunktsiooni pärsitus

Ettevaatus ning hoolikas jälgimine on vajalikud beeta-1a-interferooni manustamisel raske neeru- ja maksapuudulikkusega patsientidele ning neile patsientidele, kellel on luuüdifunktsioon tugevasti pärsitud. Neutraliseerivad antikehad

Vereseerumis võivad tekkida beeta-1a-interferooni vastased neutraliseerivad antikehad. Antikehade tekkesagedus ei ole praeguseks täpselt määratletud. Kliinilised andmed näitavad, et beeta-1a- interferooni vastased antikehad tekivad 24...48-kuulise ravi järel Rebif 22 mikrogrammiga umbes 24% patsientidest. On näidatud, et antikehade olemasolu nõrgendab farmakodünaamilist vastust beeta-1a- interferoonile (beeta-2-mikroglobuliin ja neopteriin). Kuigi antikehade induktsiooni kliiniline tähtsus ei ole veel lõplikult välja selgitatud, on selliste neutraliseerivate antikehade tekkega seotud ravimi efektiivsuse vähenemine, mis avaldub kliinilistes ja MRT parameetrites. Kui patsient reageerib Rebif- ravile halvasti ning tal esinevad neutraliseerivad antikehad, peab raviarst Rebif-ravi jätkamisega seotud kasu/riskide tasakaalu uuesti hindama.

Erinevate meetodite kasutamine vereseerumi antikehade määramiseks ja antikehade positiivsuse eristamiseks piirab võimalust võrrelda antigeensust erinevate toodete vahel.

Sclerosis multiplex’i muud vormid

Ravimi kasutamise ohutuse ja efektiivsuse kohta hospitaliseeritud sclerosis multiplex’i patsientidel on andmeid vähe. Rebif’i kasutamist primaarse progresseeruva sclerosis multiplex’iga patsientidel ei ole veel uuritud ja seda ei tohi neil patsientidel kasutada.

Abiained

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Bensüülalkohol

Ravim sisaldab bensüülalkoholi. Bensüülalkohol võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Alla 3 aasta vanuseid lapsi tuleb jälgida respiratoorsete sümptomite suhtes.

Rasedaid või imetavaid patsiente tuleb teavitada võimalikust riskist, et abiaine bensüülalkohol võib aja jooksul akumuleeruda ja põhjustada metaboolset atsidoosi. Maksa- või neerukahjustusega patsientidel tuleb kasutada ettevaatusega, kuna esineb risk, et abiaine bensüülalkohol võib aja jooksul akumuleeruda ja põhjustada metaboolset atsidoosi.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Inimestel ei ole koostoimeid beeta-1a-interferooniga uuritud.

On andmeid, et interferoonid inhibeerivad inimestel ja loomadel maksa tsütokroom P450-st sõltuvate ensüümide aktiivsust. Ettevaatlik peab olema Rebif’i samaaegsel manustamisel kitsa terapeutilise vahemikuga ravimitega, mille metabolism on olulises sõltuvuses maksa tsütokroom P450 süsteemist, näiteks epilepsiavastased ravimid ning teatud liiki antidepressandid.

Rebif’i koostoimeid kortikosteroidide või adrenokortikotroopse hormooniga (AKTH) ei ole süstemaatiliselt uuritud. Kliinilised uuringud näitavad, et sclerosis multiplex’iga patsiendid võivad haiguse ägenemiste korral samaaegselt Rebif’i ja kortikosteroide või AKTH tarvitada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Suur hulk raseduse andmekogudest ja turuletulekujärgsel kasutamisel saadud andmeid (rohkem kui 1000 raseda andmed) ei näita pärast viljastumiseelset kokkupuudet beeta-interferooniga või kokkupuudet raseduse esimese trimestri ajal suurte kaasasündinud väärarendite esinemisriski suurenemist. Siiski ei ole kokkupuute kestus esimesel trimestril teada, sest andmete kogumise ajal oli beeta-interferooni kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud ja raseduse tuvastamisel ja/või kinnitamisel ravi tõenäoliselt katkestati. Kasutamiskogemus teisel ja kolmandal trimestril on väga piiratud.

Loomadelt saadud andmete põhjal (vt lõik 5.3) võib tõenäoliselt suureneda spontaanabortide esinemisrisk. Praegu saadaolevate andmete põhjal ei saa spontaanabortide esinemisriski beeta-interferooniga kokku puutunud rasedatel piisavalt hinnata, kuid senised andmed riski suurenemisele ei viita.

Rebif’i kasutamist raseduse ajal võib kaaluda, kui see on kliiniliselt vajalik.

Imetamine

Piiratud teave beeta-1a-interferooni ülekandumise kohta rinnapiima ning beeta-interferooni keemilised/füsioloogilised näitajad viitavad sellele, et rinnapiima erituvad beeta-1a-interferooni kogused on ebaolulised. Kahjulikku toimet rinnaga toidetavale vastsündinule/imikule ei ole oodata.

Rebif’i võib kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Rebif’i toimet fertiilsusele ei ole uuritud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kesknärvisüsteemi poolt vahendatud beeta-interferooni kasutamisega seotud kõrvaltoimetel (nt pearinglus) on toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige kõrgema esinemissagedusega Rebif-raviga seostatav kõrvaltoime on gripilaadne sündroom. Gripilaadsed sümptomid on kõige rohkem väljendunud ravi alustamisel, nende sagedus väheneb ravi jätkamisel. Umbes 70% Rebif-ravi saanud patsientidest võib esimese 6 kuu jooksul pärast ravi alustamist esineda interferoon-ravile tüüpiline gripitaoline sündroom. Ligikaudu 30% patsientidest tekivad ka süstekoha reaktsioonid, valdavalt kerge põletik või punetus. Samuti esineb sageli maksafunktsiooni laboratoorsete analüüside asümptoomseid muutusi ja vere valgeliblede hulga vähenemist.

Enamus beeta-1a-interferooni kasutamisel tekkivatest kõrvaltoimetest on tavaliselt kerged ja pöörduvad ning reageerivad annuse vähendamisele. Raskete või püsivate kõrvaltoimete korral tuleb vastavalt arsti otsusele Rebif’i annust ajutiselt vähendada või selle manustamine katkestada.

Kõrvaltoimete loetelu

Toodud kõrvaltoimed on tuvastatud kliiniliste uuringute ja ka turuletulekujärgsete aruannete põhjal (tärn (*) osutab kõrvaltoimetele, mis on tuvastatud turuletulekujärgse järelevalve ajal). Allpool kasutatud esinemissgeduse terminoloogiale kehtivad järgmised määratlused: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage: neutropeenia, lümfopeenia, leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia Harv: trombootiline mikroangiopaatia, sh trombootiline

Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt: kilpnäärme düsfunktsioon, kõige sagedamini hüpotüreoidism või

Immuunsüsteemi häired Harv: anafülaktilised reaktsioonid*

Maksa ja sapiteede häired Väga sage: transaminaaside aktiivuse asümptoomne tõus Sage: transaminaaside aktiivsuse oluline tõus Aeg-ajalt: hepatiit, koos ikterusega või ilma* Harv: maksapuudulikkus* (vt lõik 4.4), autoimmuunne hepatiit*

Psühhiaatrilised häired Sage: depressioon, unetus Harv: suitsiidikatse*

Närvisüsteemi häired Väga sage: peavalu Aeg-ajalt: krambid* Esinemissagedus teadmata: ajutised neuroloogilised sümptomid (st hüpoesteesia, lihasspasm,

Silma kahjustused Aeg-ajalt: reetina vaskulaarsed häired (st retinopaatia, täpid nägemisväljas ja

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: trombemboolilised tüsistused*

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt: düspnoe* Esinemissagedus teadmata: pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon* (interferoone sisaldavate

Seedetrakti häired Sage: kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: pruritus, lööve, erütematoosne lööve, makulopapulaarne lööve, Aeg-ajalt: urtikaaria* Harv: Quincke’i ödeem (angioödeem)*, multiformne erüteem*, multiformse Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: müalgia, artralgia Harv: ravimi poolt esilekutsutud erütematoosne luupus*

Neerude ja kuseteede häired Harv: nefrootiline sündroom*, glomeruloskleroos* (vt lõik 4.4)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: põletik süstekohal, reaktsioon süstekohal, gripitaolised sümptomid Sage: valu süstekohal, väsimus, külmavärinad, palavik Aeg-ajalt: nekroos süstekohal, paksend süstekohal, abstsess süstekohal, Harv: tselluliit süstekohal* Esinemissagedus teadmata: pannikuliit (süstekohas esinev)

Lapsed

Laste ja noorukitega ei ole ametlikke kliinilisi uuringuid ega farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Piiratud ohutusandmed lubavad oletada, et lastel ja noorukitel (vanuses 2 kuni 17 aastat), kes saavad 22 mikrogrammi või 44 mikrogrammi Rebif’i kolm korda nädalas, on ohutusprofiil sarnane täiskasvanute omaga.

Klassi toimed

Interferoonide kasutamist on seostatud isutuse, pearingluse, ärevuse, südame rütmihäirete, vasodilatatsiooni ja palpitatsioonide, menorraagia ja metrorraagia tekkega. Beeta-interferoonravi ajal võib suureneda antikehade moodustumine.

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Beeta-interferooni sisaldavate ravimite kasutamisel teatati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, sh kuni mitu aastat pärast ravi alustamist beeta-interferooniga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsiendid jälgimiseks hospitaliseerida ning rakendada neile kohast toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunostimulaatorid, interferoonid, ATC-kood: L03AB07

Interferoonid on rühm endogeenseid glükoproteiine, millel on immunomoduleerivad, viirustevastased ja antiproliferatiivsed omadused. Rebif’il (beeta-1a-interferoonil) on inimese endogeense beeta-interferooniga sama aminohappeline järjestus. Seda toodetakse imetaja rakkudel (hiina hamstri munasarja rakkudel) ning seejärel, sarnaselt looduslikule proteiinile, glükosüleeritakse.

Sõltumata manustamisteest seostatakse Rebif’i manustamisega väljendunud farmakodünaamilisi muutusi. 24 tundi pärast üksikannuse manustamist suurenevad 2’,5’OAS-süntetaasi aktiivsused nii rakkude sees kui ka seerumis ning beeta-2-mikroglobuliini ja neopteriini sisaldus seerumis. Need hakkavad vähenema 2 päeva jooksul. Intramuskulaarne ja subkutaanne manustamine kutsuvad esile täiesti samaväärsed vastused. Pärast kokku 4 annuse korduvat subkutaanset manustamist iga 48 tunni järel püsivad need bioloogilised vastused suurenenutena, ilma et esineks märke taluvuse tekkimisest.

Subkutaansete annuste manustamise järgselt tervetele vabatahtlikele indutseeris beeta-1a-interferoon bioloogilisi markereid (nt 2’,5’-OAS aktiivsus, neopteriin ja beeta-2-mikroglobuliin). Subkutaanse üksikannuse manustamisele järgnev maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise aeg oli neopteriini, beeta-2-mikroglobuliini ja 2’,5’-OAS puhul 24…48 tundi, MX1 puhul 12 tundi ning OAS1 ja OAS2 geeniekspressiooni puhul 24 tundi. Sarnaseid tippkontsentratsioone täheldati enamiku markerite puhul pärast esimest ja kuuendat manustamiskorda.

Rebif’i täpset toimemehhanismi sclerosis multiplex’i korral veel uuritakse.

Retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex

Rebif’i ohutust ja efektiivsust on uuritud retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex’iga patsientidel annustes, mis jäävad vahemikku 11…44 mikrogrammi (3…12 miljonit RÜ), manustatuna nahaalusi kolm korda nädalas. Heakskiidetud annustamisskeemi korral alandab Rebif 22 mikrogrammi kliiniliste ägenemiste sagedust (umbes 30% 2 aasta kestel) ning raskust patsientidel, kellel on eelneva kahe aasta vältel esinenud vähemalt kaks haiguse ägenemist ning kelle EDSS ravi alustamisel on 0…5,0. Tegevusvõime langusega patsientide osakaal ehk nende patsientide osa, kelle tegevusvõime halvenes funktsionaalse süsteemi EDSS (Expanded Disability Status Scale) järgi 3 kuud hiljem vähemalt ühe ühiku võrra, vähenes Rebif 22 mikrogrammi kasutamisel 39%-lt (platseeborühm) 30%-le. 4 aasta jooksul vähenes Rebif 22 mikrogrammi või Rebif 44 mikrogrammi ravi saanutel haiguse ägenemiste näitaja vastavalt 22% ja 29% võrra, võrreldes patsientidega, kes said 2 aastat ravi platseeboga ning seejärel 2 aasta jooksul ravi kas Rebif 22 mikrogrammi või Rebif 44 mikrogrammiga.

Sekundaarselt progresseeruv sclerosis multiplex

Ühes kolmeaastases sekundaarselt progresseeruva sclerosis multiplex’iga (EDSS 3…6,5) patsientidel (tõendatud kliiniline progressioon eelneva kahe aasta jooksul), kellel ei olnud esinenud ägenemisi eelneva 8 nädala jooksul, läbiviidud uuringus ei avaldanud Rebif märkimisväärset toimet puude süvenemisele, kuid ägenemiste arv vähenes ligikaudu 30% võrra. Kui uuritud patsiendid jaotati kahte alarühma (need, kellel 2-aastase perioodi kestel enne uuringusse arvamist oli esinenud ägenemisi ning need, kellel uuringueelse 2 aasta jooksul ägenemisi ei olnud), täheldati, et ravimil puudus toime puude süvenemisele nendel patsientidel, kellel enne uuringut haiguse ägenemisi ei olnud. Nendel Rebif 22 mikrogrammi / Rebif 44 mikrogrammi kombineeritud ravi saanud patsientidel, kellel 2 uuringueelse aasta jooksul esines ägenemisi, esines puude süvenemist 57%, samas kui platseeborühma vastav näitaja oli 70%. Siiski tuleks selliseid alarühmadelt tagantjärele saadud tulemusi interpreteerida ettevaatlikult.

Primaarse progresseerumisega sclerosis multiplex

Praeguseks ajaks pole Rebif’i kasutamist primaarse progresseerumisega sclerosis multiplex’iga patsientidel uuritud ning seega ei tohiks nendel patsientidel ravimit kasutada.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Beeta-1a-interferooni intravenoosse manustamise järgselt tervetele vabatahtlikele alanesid vereplasma väärtused kiirelt ja multieksponentsiaalselt, proportsionaalselt manustatud annusega. Rebif’i nahaalune või lihasesisene manustamine tekitab võrdväärse ekspositsiooni beeta-interferoonile.

Jaotumine Pärast 22 ja 44 mikrogrammi Rebif’i korduvannuste subkutaanset manustamist täheldati maksimumkontsentratsioone tavaliselt 8 tunni möödumisel, aga see oli väga varieeruv.

Eritumine Pärast tervetele vabatahtlikele manustatud subkutaanseid korduvannuseid tõusid peamised farmakokineetilised parameetrid (AUC ja C ) proportsionaalselt annuse tõstmisega 22 mikrogrammilt 44 mikrogrammile. Eeldatav ilmne poolväärtusaeg on 50…60 tundi, mis on kooskõlas korduvmanustamise järgselt täheldatud kumuleerumisega. Biotransformatsioon Beeta-1a-interferoon metaboliseeritakse ja eritatakse peamiselt maksa ja neerude kaudu.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rebif’i kartsinogeenset potentsiaali uuritud ei ole.

Uuringud embrüo- ja fetotoksilisuse kohta ahvidel ei andnud tõendeid reproduktiivsete häirete kohta. Loomkatsetes muude alfa- või beeta-interferoonidega on teatatud abordiriski suurenemisest. Beeta-1a- interferooni toimest meeste viljakusele andmeid ei ole.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool Poloksameer 188 L-metioniin Bensüülalkohol Naatriumatsetaat Äädikhape pH reguleerimiseks Naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2ºC...8ºC), ärge asetage ravimit sügavkülmutusosa lähedusse. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult. Ambulatoorseks kasutamiseks võib patsient Rebif’i külmkapist välja võtta ja hoida temperatuuril kuni 25 °C ühekordselt kuni 14 päeva. Seejärel peab Rebif’i panema tagasi külmkappi ja kasutama enne kõlblikkusaja lõppu.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1 ml I tüüpi klaasist roostevaba nõelaga süstel, mis sisaldab 0,5 ml lahust.

Rebif 22 mikrogrammi on saadaval 1, 3, 12 või 36 süstliga pakendis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Süstelahus väljastatakse kasutamiseks valmis süstlites. Süstelahust võib manustada ka selleks sobiva automaatsüstlaga.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutada võib ainult selget kuni opalestseeruvat ilma osakeste ning nähtavate riknemise märkideta lahust.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/063/001 EU/1/98/063/002 EU/1/98/063/003 EU/1/98/063/020

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 4. mai 1998 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 4. mai 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rebif 44 mikrogrammi süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel (0,5 ml) sisaldab 44 mikrogrammi (12 MRÜ*) beeta-1a-interferooni**.

531) suhtes.

** toodetud hiina hamstri munasarjarakkudel (CHO-K1) rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine: sisaldab 2,5 mg bensüülalkoholi 0,5 ml annuses. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus süstlis. Selge kuni opalestseeruv lahus, pH 3,5 kuni 4,5 ja osmolaarsus 250 kuni 450 mOsm/l.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rebif on näidustatud

üksiku demüelinisatsiooni episoodi korral, millega kaasneb äge põletikuline protsess, juhul kui alternatiivsed diagnoosid on välistatud ning patsienti ohustab kliiniliselt kindla sclerosis multiplex’i väljakujunemine (vt lõik 5.1);
ägenemistega sclerosis multiplex’i raviks. Kliinilistes uuringutes iseloomustati seda kahe või enama akuutse ägenemisena eelneva kahe aasta jooksul (vt lõik 5.1).

Ravimi efektiivsust ei ole tõestatud sekundaarse progresseeruva sclerosis multiplex’i korral, kui ägenemisi ei ole esinenud (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada ravitava haiguse käsitluses kogenud spetsialisti kontrolli all. Rebif on saadaval kahes tugevuses: 22 mikrogrammi ja 44 mikrogrammi.

Annustamine

Kui ravi Rebif’iga alustatakse esmakordselt, on tahhüfülaksia väljaarendamise ja selle kaudu kõrvaltoimete vähendamise eesmärgil soovitatav alustada 8,8-mikrogrammise annuse manustamisega subkutaanse süstena ning seejärel järgmise nelja nädala jooksul annust suurendada kuni sihtannuseni, kasutades selleks alljärgnevat graafikut:

Järgmises tabelis on kirjeldatud annuse tiitrimise etapid, mida järgib elektrooniline süsteseade RebiSmart automaatselt.

1...2. nädal 20% 8,8 mikrogrammi kkn 3...4. nädal 50% 22 mikrogrammi kkn 5+ nädal 100% 44 mikrogrammi kkn

Esimene demüelinisatsiooni episood Esimese demüelinisatsiooni episoodiga patsientidele manustatakse 44 mikrogrammi Rebif’i kolm korda nädalas subkutaanse süstena.

Ägenemistega sclerosis multiplex Rebif’i soovitatakse manustada 44 mikrogrammi kolm korda nädalas subkutaanse süstena. Väiksem annus 22 mikrogrammi, mida manustatakse samuti subkutaansete süstetena kolm korda nädalas, on soovitatav neile patsientidele, kes raviarsti hinnangul suuremaid annuseid ei talu.

Rebif’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aasta ei ole veel tõestatud. Rebif’i ei tohi selles vanuserühmas kasutada.

Manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus loodusliku või rekombinantse beeta-interferooni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Raske depressioon ja/või enesetapumõtted (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Üldised soovitused

Trombootiline mikroangiopaatia

Beeta-interferooni sisaldavate ravimitega seoses on teatatud trombootilise mikroangiopaatia juhtudest (sh surmaga lõppenud juhud), mis avalduvad trombootilise trombotsütopeenilise purpuri või hemolüütilis-ureemilise sündroomina. Juhtudest on teatatud ravi erinevatel perioodidel ja trombootiline mikroangiopaatia võib tekkida mõne nädala või mitme aastat pärast beeta-interferoonravi alustamist. Varaste kliiniliste sümptomite hulka kuuluvad hüpertensiooni taastekkimine, palavik, kesknärvisüsteemiga seotud sümptomid (nt segasusseisund ja parees) ning nõrgenenud neerufunktsioon. Trombootilisele mikroangiopaatiale viitavate laboratoorsete leidude hulka kuuluvad trombotsüütide vähenenud arv, hemolüüsi tõttu tõusnud laktaatdehüdrogenaas seerumis (LDH) ja skistotsüüdid (erütrotsüütide fragmendid) vere äigepreparaadis. Seega on soovitatav trombootilise mikroangiopaatia kliiniliste sümptomite ilmnemisel analüüsida trombotsüütide taset, seerumi LDH-d, vere äigepreparaate ja neerufunktsiooni. Trombootilise mikroangiopaatia diagnoosimisel tuleb seda viivitamatult ravima hakata (kaaluda tuleb plasmavahetust) ja soovitatav on Rebif-ravi kohe peatada.

Depressioon ja enesetapumõtted

Krampidega seotud haigused

Süstekoha nekroos

Rebif’i kasutavatel patsientidel on täheldatud nekroosi süstekohal (vt lõik 4.8). Viimaks süstekoha nekroosi tekke riski minimaalseks, tuleb patsiente õpetada:

kasutama aseptilist süstetehnikat,
vahetama süstekohti iga süstimise järel.

Patsiendi poolt teostatavat enesele manustamise protseduuri tuleb perioodiliselt jälgida, seda eriti juhul, kui on tekkinud infektsioon süstekohal.

patsiendil esineb mitmeid nahakahjustusi, tuleb Rebif’i manustamine katkestada seniks, kuni nahakahjustused on paranenud. Eeldusel, et nekroosikolle ei ole ulatuslik, võib üksiku kahjustuskolde korral süstimist jätkata.

Maksafunktsiooni häire

Rebif’i kliinilistes uuringutes on sageli täheldatud maksa transaminaaside (eeskätt alaniin- aminotransferaasi (ALAT)) aktiivsuse asümptoomset suurenemist ning 1...3% patsientidel küündis maksa transaminaaside aktiivsus enam kui 5-kordseks üle normi ülemise piiri. Kliiniliste sümptomite puudumisel tuleb seerumi ALAT aktiivsust määrata enne ravi alustamist, 1., 3. ja 6. ravikuul ning seejärel perioodiliselt. Kui ALAT aktiivsus on suurem kui 5 korda üle normi ülemise piiri, tuleb kaaluda Rebif’i annuste vähendamist. Kui ensüümi aktiivsus normaliseerub, võib annust järk- järguliselt suurendama hakata. Nendel patsientidel, kellel on anamneesis märkimisväärne maksahaigus, esineb käesoleval hetkel maksahaiguse kliiniline sümptomaatika, kes kuritarvitavad alkoholi või kellel esineb seerumi ALAT aktiivsuse suurenemine (rohkem kui 2,5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb Rebif-ravi alustada ettevaatusega. Rebif-ravi tuleb katkestada, kui ilmnevad ikterus või teised maksa funktsioonihäirete sümptomid.

Neerude ja kuseteede häired

Nefrootiline sündroom

Seoses interferoonide kasutamisega on esinenud muutusi laboratoorsetes analüüsides. Nende üldine esinemissagedus on Rebif 44’ga veidi kõrgem kui Rebif 22 mikrogrammiga. Seetõttu on Rebif-ravi ajal lisaks sellistele laborianalüüsidele, mis on tavaliselt vajalikud sclerosis multiplex’iga patsientide jälgimiseks, soovitatav maksaensüümide aktiivsuse monitoorimine ning valgevererakkude koguarvu ja valgevere valemi ning trombotsüütide arvu määramine regulaarsete intervallidega (1, 3 ja 6 kuud) pärast Rebif-ravi alustamist ning seejärel kliiniliste sümptomite puudumisel perioodiliselt. Rebif 44 mikrogrammiga ravi alustamisel peaks analüüse tegema sagedamini.

Kilpnäärme funktsiooni häired

Raske neeru- ja maksapuudulikkus ning tugev luuüdifunktsiooni pärsitus

Neutraliseerivad antikehad

Vereseerumis võivad tekkida beeta-1a-interferooni vastased neutraliseerivad antikehad. Antikehade tekkesagedus ei ole praeguseks täpselt määratletud. Kliinilised andmed näitavad, et beeta-1a- interferoonivastased antikehad tekivad 24...48-kuulise ravi järel Rebif 44 mikrogrammiga umbes 13…14% patsientidest. On näidatud, et antikehade olemasolu nõrgendab farmakodünaamilist vastust beeta-1a-interferoonile (beeta-2-mikroglobuliin ja neopteriin). Kuigi antikehade induktsiooni kliiniline tähtsus ei ole veel lõplikult välja selgitatud, on selliste neutraliseerivate antikehade tekkega seotud ravimi efektiivsuse vähenemine, mis avaldub kliinilistes ja MRT parameetrites. Kui patsient reageerib Rebif-ravile halvasti ning tal esinevad neutraliseerivad antikehad, peab raviarst Rebif-ravi jätkamisega seotud kasu/riskide tasakaalu uuesti hindama.

Erinevate meetodite kasutamine vereseerumi antikehade määramiseks ja antikehade positiivsuse eristamiseks piirab võimalust võrrelda antigeensust erinevate toodete vahel.

Sclerosis multiplex’i muud vormid

Abiained

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Bensüülalkohol

Ravim sisaldab bensüülalkoholi. Bensüülalkohol võib põhjustada allergilisi reaktsioone. Alla 3 aasta vanuseid lapsi tuleb jälgida respiratoorsete sümptomite suhtes.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Inimestel ei ole koostoimeid beeta-1a-interferooniga uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rebif’i kasutamist raseduse ajal võib kaaluda, kui see on kliiniliselt vajalik.

Imetamine

Rebif’i võib kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Rebif’i toimet fertiilsusele ei ole uuritud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kesknärvisüsteemi poolt vahendatud beeta-interferooni kasutamisega seotud kõrvaltoimetel (nt pearinglus) on toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige kõrgema esinemissagedusega Rebif-raviga seostatav kõrvaltoime on gripilaadne sündroom. Gripilaadsed sümptomid on kõige rohkem väljendunud ravi alustamisel, nende sagedus väheneb ravi jätkamisel. Umbes 70% Rebif-ravi saanud patsientidest võib esimese 6 kuu jooksul pärast ravi alustamist esineda interferoon-ravile tüüpiline gripitaoline sündroom. Ligikaudu 30% patsientidest tekivad ka süstekoha reaktsioonid, valdavalt kerge põletik või punetus. Samuti esineb sageli maksafunktsiooni laboratoorsete analüüside asümptoomseid muutusi ja vere valgeliblede hulga vähenemist.

Kõrvaltoimete loetelu

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage: neutropeenia, lümfopeenia, leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia Harv: trombootiline mikroangiopaatia, sh trombootiline

Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt: kilpnäärme düsfunktsioon, kõige sagedamini hüpotüreoidism või

Immuunsüsteemi häired Harv: anafülaktilised reaktsioonid*

Psühhiaatrilised häired Sage: depressioon, unetus Harv: suitsiidikatse*

Närvisüsteemi häired Väga sage: peavalu Aeg-ajalt: krambid* Esinemissagedus teadmata: ajutised neuroloogilised sümptomid (st hüpoesteesia, lihasspasm, Silma kahjustused Aeg-ajalt: reetina vaskulaarsed häired (st retinopaatia, täpid nägemisväljas ja

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: trombemboolilised tüsistused*

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt: düspnoe* Esinemissagedus teadmata: pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon* (interferoone sisaldavate

Seedetrakti häired Sage: kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: müalgia, artralgia Harv: ravimi poolt esilekutsutud erütematoosne luupus*

Neerude ja kuseteede häired Harv: nefrootiline sündroom*, glomeruloskleroos* (vt lõik 4.4)

Lapsed

Klassi toimed

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon Beeta-interferooni sisaldavate ravimite kasutamisel teatati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, sh kuni mitu aastat pärast ravi alustamist beeta-interferooniga.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsiendid jälgimiseks hospitaliseerida ning rakendada neile kohast toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunostimulaatorid, interferoonid, ATC-kood: L03AB07

Interferoonid on rühm endogeenseid glükoproteiine, millel on immunomoduleerivad, viirustevastased ja antiproliferatiivsed omadused.

Rebif’il (beeta-1a-interferoonil) on inimese endogeense beeta-interferooniga sama aminohappeline järjestus. Seda toodetakse imetaja rakkudel (hiina hamstri munasarja rakkudel) ning seejärel, sarnaselt looduslikule proteiinile, glükosüleeritakse.

Rebif’i täpset toimemehhanismi sclerosis multiplex’i korral veel uuritakse.

Üksik sclerosis multiplex’i võimalusele viitav kliiniline episood

Rebif’i uurimiseks patsientidel, kellel esines üksik sclerosis multiplex’ist tingitud demüelinisatsiooni võimalusele viitav kliiniline episood, teostati üks kaheaastane kontrollitud kliiniline uuring. Uuringusse kaasatud patsientidel oli vähemalt kaks kliiniliselt mitteavalduvat kollet T2-režiimis MRT skaneeringul, mõõtmetega vähemalt 3 mm, millest vähemalt üks on ovoidne, periventrikulaarne või infratentoriaalne.Välistada tuli kõik haigused, mis võivad põhjendada patsiendil esinenud haigusnähte ja sümptomeid paremini kui sclerosis multiplex. Patsiendid randomiseeriti topeltpimendamise meetodil Rebif 44 mikrogrammi kolm korda nädalas, Rebif 44 mikrogrammi kord nädalas või platseebo rühma. Teise kliinilise, sclerosis multiplex’i kinnitava demüelinisatsiooni episoodi esinemisel hakati patsiendile avatud meetodil manustama soovituslikku annust Rebif 44 mikrogrammi kolm korda nädalas, jättes algse randomiseerimise andmed pimendatuks.

Nimetatud uuringust saadud Rebif 44 mikrogrammi kolm korda nädalas vs. platseebo efektiivsuse andmed on alljärgnevad:

Parameetrite Ravi Ravide võrdlus statistilised andmed Rebif 44 μg kkn vs. platseebo McDonald (2005) konversioon Episoodide arv 144 106 KM hinnang 85,8% 62,5% 51% 0,49 [0,38; 0,64] < 0,001 CDMS konversioon Episoodide arv 60 33 KM hinnang 37,5% 20,6% 52% 0,48 [0,31; 0,73] < 0,001 Kombineeritud unikaalsete aktiivsete (CUA) kollete keskmised iga uuringus osaleja iga skaneeringu kohta topeltpimendatud perioodi jooksul Vähimad ruutkesmised 2,59 (0,30) 0,50 (0,06) 81% 0,19 [0,14; 0,26]* < 0,001 kkn: kolm korda nädalas, CI: usaldusvahemik, CUA: kombineeritud unikaalsed aktiivsed * Vähimate ruutkeskmiste suhe [95% CI]

Hetkel puudub suure riskiga patsientide määratlemiseks kindel definitsioon, kuigi konservatiivsem moodus on aktsepteerida vähemalt üheksat T2 hüperintensiivset kollet esialgsel skaneeringul, ja vähemalt üht uut T2 või üht uut Gd-kontrasteeruvat kollet järelkontrolli skaneeringul, mis tehakse vähemalt ühe kuu möödumisel esialgsest skaneeringust. Igal juhul tuleb ravi kaaluda ainult suure riskiga patsientidel.

Retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex

Rebif’i ohutust ja efektiivsust on uuritud retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex’iga patsientidel annustes, mis jäävad vahemikku 11…44 mikrogrammi (3…12 miljonit RÜ), manustatuna nahaalusi kolm korda nädalas. Heakskiidetud annustamisskeemi korral alandab Rebif 44 mikrogrammi kliiniliste ägenemiste sagedust (umbes 30% 2 aasta kestel) ning raskust patsientidel, kellel on eelneva kahe aasta vältel esinenud vähemalt kaks haiguse ägenemist ning kelle EDSS ravi alustamisel on 0…5,0. Tegevusvõime langusega patsientide osakaal ehk nende patsientide osa, kelle tegevusvõime halvenes funktsionaalse süsteemi EDSS (Expanded Disability Status Scale) järgi 3 kuud hiljem vähemalt ühe ühiku võrra, vähenes Rebif 44 mikrogrammi kasutamisel 39%-lt (platseeborühm) 27%-le. 4 aasta jooksul vähenes Rebif 22 mikrogrammi või Rebif 44 mikrogrammi ravi saanutel haiguse ägenemiste näitaja vastavalt 22% ja 29% võrra, võrreldes patsientidega, kes said 2 aastat ravi platseeboga ning seejärel 2 aasta jooksul ravi kas Rebif 22 mikrogrammi või Rebif 44 mikrogrammiga.

Sekundaarselt progresseeruv sclerosis multiplex

Primaarse progresseerumisega sclerosis multiplex

Praeguseks ajaks pole Rebif’i kasutamist primaarse progresseerumisega sclerosis multiplex’iga patsientidel uuritud ning seega ei tohiks nendel patsientidel ravimit kasutada.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Jaotumine Pärast 22 ja 44 mikrogrammi Rebif’i korduvannuste subkutaanset manustamist täheldati maksimumkontsentratsioone tavaliselt 8 tunni möödumisel, aga see oli väga varieeruv.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rebif’i kartsinogeenset potentsiaali uuritud ei ole.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool Poloksameer 188 L-metioniin Bensüülalkohol Naatriumatsetaat Äädikhape pH reguleerimiseks Naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2ºC...8ºC), ärge asetage ravimit sügavkülmutusosa lähedusse. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Ambulatoorseks kasutamiseks võib patsient Rebif’i külmkapist välja võtta ja hoida temperatuuril kuni 25 °C ühekordselt kuni 14 päeva. Seejärel peab Rebif’i panema tagasi külmkappi ja kasutama enne kõlblikkusaja lõppu.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1 ml I tüüpi klaasist roostevaba nõelaga süstel, mis sisaldab 0,5 ml lahust.

Rebif 44 mikrogrammi on saadaval 1, 3, 12 või 36 süstliga pakendis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Süstelahus väljastatakse kasutamiseks valmis süstlites. Süstelahust võib manustada ka selleks sobiva automaatsüstlaga.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutada võib ainult selget kuni opalestseeruvat ilma osakeste ning nähtavate riknemise märkideta lahust.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/063/004 EU/1/98/063/005 EU/1/98/063/006 EU/1/98/063/021

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 4. mai 1998 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 4. mai 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rebif 22 mikrogrammi/0,5 ml süstelahus kolbampullis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks eeltäidetud kolbampull sisaldab 66 mikrogrammi (18 MRÜ*) beeta-1a-interferooni** 1,5 ml lahuses, mis vastab 44 mikrogrammi/ml-s.

531) suhtes.

** toodetud hiina hamstri munasarjarakkudel (CHO-K1) rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine: sisaldab 2,5 mg bensüülalkoholi bensüülalkoholi 0,5 ml annuses. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus kolbampullis. Selge kuni opalestseeruv lahus, pH 3,7 kuni 4,1 ja osmolaarsus 250 kuni 450 mOsm/l.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rebif on näidustatud ägenemistega sclerosis multiplex’i raviks. Kliinilistes uuringutes iseloomustati seda kahe või enama akuutse ägenemisena eelneva kahe aasta jooksul (vt lõik 5.1).

Ravimi efektiivsust ei ole tõestatud sekundaarse progresseeruva sclerosis multiplex’i korral, kui ägenemisi ei ole esinenud (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada ravitava haiguse käsitluses kogenud spetsialisti kontrolli all.

Annustamine

Kui ravi Rebif’iga alustatakse esmakordselt, tuleb annust järg-järgult suurendada, et võimaldada tahhüfülaksia väljaarenemist ja selle kaudu kõrvaltoimete vähenemist.

Saadaval on Rebif 44 mikrogrammi süstelahus kolbampullis kasutamiseks koos elektroonilise süsteseadmega RebiSmart, mis võimaldab annuse automaatset tiitrimist vastavalt patsiendi esimese ravikuu vajadustele. Annuse tiitrimiseks ja annuse kohandamiseks tohib kohandada ainult Rebif 44 mikrogrammi süstelahust kolbampullis, mis sobib kasutamiseks elektroonilise süsteseadmega RebiSmart.

noorukite (n = 255) haiguslugudest. Selle uuringu tulemused lubavad oletada, et lastel (vanuses 2 kuni 11 aastat) ja noorukitel (vanuses 12 kuni 17 aastat), kes saavad 22 mikrogrammi või 44 mikrogrammi Rebif’i subkutaanselt kolm korda nädalas, on ohutusprofiil sarnane täiskasvanute omaga.

Rebif’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aasta ei ole veel tõestatud. Rebif’i ei tohi selles vanuserühmas kasutada.

Manustamisviis

Rebif’i subkutaanne süstelahus kolbampullis on ette nähtud mitmekordseks (mitmeannuseliseks) kasutamiseks koos elektroonilise süsteseadmega RebiSmart pärast patsiendile ja/või hooldajale piisavate sellekohaste juhiste andmist.

Manustamisel tuleb järgida ravimi infolehes ja RebiSmarti kasutusjuhendis (Kasutusjuhend) olevaid juhiseid.

Enne süstimist ja lisaks ka 24 tundi pärast iga süstimist on soovitatav kasutada antipüreetilist analgeetikumi, et vähendada gripilaadseid sümptomeid, mis tekivad seoses Rebif’i manustamisega.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus loodusliku või rekombinantse beeta-interferooni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Raske depressioon ja/või enesetapumõtted (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Üldised soovitused

Beeta-interferooni sisaldavate ravimitega seoses on teatatud trombootilise mikroangiopaatia juhtudest (sh surmaga lõppenud juhud), mis avalduvad trombootilise trombotsütopeenilise purpuri või hemolüütilis-ureemilise sündroomina. Juhtudest on teatatud ravi erinevatel perioodidel ja trombootiline mikroangiopaatia võib tekkida mõne nädala või mitme aastat pärast beetainterferoonravi alustamist. Varaste kliiniliste sümptomite hulka kuuluvad hüpertensiooni taastekkimine, palavik, kesknärvisüsteemiga seotud sümptomid (nt segasusseisund ja parees) ning nõrgenenud neerufunktsioon. Trombootilisele mikroangiopaatiale viitavate laboratoorsete leidude hulka kuuluvad trombotsüütide vähenenud arv, hemolüüsi tõttu tõusnud laktaatdehüdrogenaas seerumis (LDH) ja skistotsüüdid (erütrotsüütide fragmendid) vere äigepreparaadis. Seega on soovitatav trombootilise mikroangiopaatia kliiniliste sümptomite ilmnemisel analüüsida trombotsüütide taset, seerumi LDH-d, vere äigepreparaate ja neerufunktsiooni. Trombootilise mikroangiopaatia diagnoosimisel tuleb seda viivitamatult ravima hakata (kaaluda tuleb plasmavahetust) ja soovitatav on Rebif-ravi kohe peatada.

Depressioon ja enesetapumõtted

Krampidega seotud haigused

Südamehaigus

Süstekoha nekroos

Rebif’i kasutavatel patsientidel on täheldatud nekroosi süstekohal (vt lõik 4.8). Viimaks süstekoha nekroosi tekke riski minimaalseks, tuleb patsiente õpetada:

kasutama aseptilist süstetehnikat,
vahetama süstekohti iga süstimise järel.

Patsiendi poolt teostatavat enesele manustamise protseduuri tuleb perioodiliselt jälgida, seda eriti juhul, kui on tekkinud infektsioon süstekohal.

ravi esimese kuue kuu jooksul. Harvaesineva sümptomaatilise maksa funktsioonihäire tekkemehhanism ei ole teada. Samuti ei ole leitud kindlaid riskifaktoreid.

Neerude ja kuseteede häired

Nefrootiline sündroom

Beeta-interferooni preparaatidega ravimise ajal on teatatud nefrootilise sündroomi juhtudest koos erinevate olemasolevate nefropaatiatega, sh kollapsiga koldeline segmentaalne glomeruloskleroos (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), haiguse minimaalne muutus (minimal change disease, MCD), membranoproliferatiivne glomerulonefriit (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) ja membranoosne glomerulopaatia (membranous glomerulopathy, MGN).. Juhtudest teatati ravi jooksul erinevates ajapunktides ning need võivad tekkida pärast mitu aastat kestnud ravi beetainterferooni preparaatidega. Soovitatav on perioodiline jälgimine varaste nähtude või sümptomite avastamiseks, milleks võivad olla nt ödeem, proteinuuria ja neerufunktsiooni häire, seda eriti patsientidel, kellel on suurenenud neeruhaiguste oht. Nefrootilist sündroomi tuleb viivitamatult ravida ning kaaluda tuleb Rebif-ravi katkestamist.

Muutused laboratoorsetes analüüsides

Kilpnäärmefunktsiooni häired

Rebif-ravi saavatel patsientidel võib mõnikord häiruda kilpnäärmefunktsioon või süveneda olemasolev patoloogia. Seetõttu on soovitatav enne ravi algust hinnata kilpnäärme funktsiooni ning juhul, kui esineb funktsioonihäireid, tuleb vastavaid uuringuid korrata ravi käigus iga 6...12 kuu möödumisel. Kui funktsiooninäitajate algväärtused on normi piires, ei ole rutiinne testimine vajalik, aga juhul kui tekivad kilpnäärme düsfunktsioonile viitavad nähud, tuleb uuringuid korrata (vt lõik 4.8).

Raske neeru- ja maksapuudulikkus ning tugev luuüdifunktsiooni pärsitus

Erinevate meetodite kasutamine vereseerumi antikehade määramiseks ja antikehade positiivsuse eristamiseks piirab võimalust võrrelda antigeensust erinevate toodete vahel.

Sclerosis multiplex’i muud vormid

Abiained

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Bensüülalkohol

Ravim sisaldab bensüülalkoholi. Bensüülalkohol võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Alla 3 aasta vanuseid lapsi tuleb jälgida respiratoorsete sümptomite suhtes.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Inimestel ei ole koostoimeid beeta-1a-interferooniga uuritud.

Rebif’i koostoimeid kortikosteroidide või adrenokortikotroopse hormooniga (AKTH) ei ole süstemaatiliselt uuritud. Kliinilised uuringud näitavad, et sclerosis multiplex'iga patsiendid võivad haiguse ägenemiste korral samaaegselt Rebif’i ja kortikosteroide või AKTH tarvitada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rebif’i kasutamist raseduse ajal võib kaaluda, kui see on kliiniliselt vajalik.

Imetamine

Rebif’i võib kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Rebif’i toimet fertiilsusele ei ole uuritud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kesknärvisüsteemi poolt vahendatud beeta-interferooni kasutamisega seotud kõrvaltoimetel (nt pearinglus) on toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõrvaltoimete loetelu

Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt: kilpnäärme düsfunktsioon, kõige sagedamini hüpotüreoidism või

Immuunsüsteemi häired Harv: anafülaktilised reaktsioonid*

Psühhiaatrilised häired Sage: depressioon, unetus Harv: suitsiidikatse*

Närvisüsteemi häired Väga sage: peavalu Aeg-ajalt: krambid* Esinemissagedus teadmata: ajutised neuroloogilised sümptomid (st hüpoesteesia, lihasspasm,

Silma kahjustused Aeg-ajalt: reetina vaskulaarsed häired (st retinopaatia, täpid nägemisväljas ja

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: trombemboolilised tüsistused*

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt: düspnoe* Esinemissagedus teadmata: pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon* (interferoone sisaldavate

Seedetrakti häired Sage: kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus

Neerude ja kuseteede häired Harv: nefrootiline sündroom*, glomeruloskleroos* (vt lõik 4.4)

Lapsed

Klassi toimed

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsiendid jälgimiseks hospitaliseerida ning rakendada neile kohast toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunostimulaatorid, interferoonid, ATC-kood: L03AB07

Rebif’i täpset toimemehhanismi sclerosis multiplex’i korral veel uuritakse.

Retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex

Sekundaarselt progresseeruv sclerosis multiplex

Primaarse progresseerumisega sclerosis multiplex

Praeguseks ajaks pole Rebif’i kasutamist primaarse progresseerumisega sclerosis multiplex’iga patsientidel uuritud ning seega ei tohiks nendel patsientidel ravimit kasutada.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Jaotumine Pärast 22 ja 44 mikrogrammi Rebif’i korduvannuste subkutaanset manustamist täheldati maksimumkontsentratsioone tavaliselt 8 tunni möödumisel, aga see oli väga varieeruv.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rebif’i kartsinogeenset potentsiaali uuritud ei ole.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool Poloksameer 188 L-metioniin Bensüülalkohol Naatriumatsetaat Äädikhape pH reguleerimiseks Naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud. Pärast esimest süsti kasutage ära 28 päeva jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2ºC...8ºC), ärge asetage ravimit sügavkülmutusosa lähedusse. Mitte lasta külmuda. Hoida kolbampull originaalpakendis valguse eest kaitstult. Rebif’i eeltäidetud kolbampulli sisaldavat seadet (RebiSmart) tuleb hoida seadme säilituskarbis külmkapis (2ºC...8ºC).

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasist, (kummist) punnkorgi ning (alumiiniumist ja halobutüülkummist) gofreeritud korgiga kolbampullid, mis sisaldavad 1,5 ml süstelahust.

Pakendis on 4 või 12 kolbampulli. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Eeltäidetud kolbampullis olev süstelahus on valmis kasutamiseks elektroonilise süsteseadmega RebiSmart. Teavet kolbampulliga seadme säilitamise kohta vt lõigust 6.4.

Mitmekordseks kasutamiseks. Kasutada võib ainult selget kuni opalestseeruvat ilma osakeste ning nähtavate riknemise märkideta lahust.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/063/008 EU/1/98/063/018

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 4. mai 1998 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 4. mai 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rebif 44 mikrogrammi/0,5 ml süstelahus kolbampullis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks eeltäidetud kolbampull sisaldab 132 mikrogrammi (36 MRÜ*) beeta-1a-interferooni** 1,5 ml lahuses, mis vastab 88 mikrogrammi/ml-s.

531) suhtes.

** toodetud hiina hamstri munasarjarakkudel (CHO-K1) rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine: sisaldab 2,5 mg bensüülalkoholi bensüülalkoholi 0,5 ml annuses. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus kolbampullis. Selge kuni opalestseeruv lahus, pH 3,7 kuni 4,1 ja osmolaarsus 250 kuni 450 mOsm/l.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rebif on näidustatud

üksiku demüelinisatsiooni episoodi korral, millega kaasneb äge põletikuline protsess, juhul kui alternatiivsed diagnoosid on välistatud ning patsienti ohustab kliiniliselt kindla sclerosis multiplex’i väljakujunemine (vt lõik 5.1);
ägenemistega sclerosis multiplex’i raviks. Kliinilistes uuringutes iseloomustati seda kahe või enama akuutse ägenemisena eelneva kahe aasta jooksul (vt lõik 5.1).

Ravimi efektiivsust ei ole tõestatud sekundaarse progresseeruva sclerosis multiplex’i korral, kui ägenemisi ei ole esinenud (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada ravitava haiguse käsitluses kogenud spetsialisti kontrolli all.

Annustamine

Kui ravi Rebif’iga alustatakse esmakordselt, on tahhüfülaksia väljaarendamise ja selle kaudu kõrvaltoimete vähendamise eesmärgil soovitatav alustada 8,8 mikrogrammise annuse manustamisega subkutaanse süstena ning seejärel järgmise nelja nädala jooksul annust suurendada kuni sihtannuseni, kasutades selleks alljärgnevat graafikut:

Järgmises tabelis on kirjeldatud annuse tiitrimise etapid, mida järgib elektrooniline süsteseade RebiSmart automaatselt.

1...2. nädal 20% 8,8 mikrogrammi kkn 3...4. nädal 50% 22 mikrogrammi kkn 5+ nädal 100% 44 mikrogrammi kkn

Esimene demüelinisatsiooni episood Esimese demüelinisatsiooni episoodiga patsientidele manustatakse 44 mikrogrammi Rebif’i kolm korda nädalas subkutaanse süstena.

Rebif’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aasta ei ole veel tõestatud. Rebif’i ei tohi selles vanuserühmas kasutada.

Manustamisviis

Manustamisel tuleb järgida ravimi infolehes ja RebiSmarti kasutusjuhendis (Kasutusjuhend) olevaid juhiseid.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus loodusliku või rekombinantse beeta-interferooni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Raske depressioon ja/või enesetapumõtted (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Üldised soovitused

Trombootiline mikroangiopaatia

Beeta-interferooni sisaldavate ravimitega seoses on teatatud trombootilise mikroangiopaatia juhtudest (sh surmaga lõppenud juhud), mis avalduvad trombootilise trombotsütopeenilise purpuri või hemolüütilis-ureemilise sündroomina. Juhtudest on teatatud ravi erinevatel perioodidel ja trombootiline mikroangiopaatia võib tekkida mõne nädala või mitme aastat pärast beetainterferoonravi alustamist. Varaste kliiniliste sümptomite hulka kuuluvad hüpertensiooni taastekkimine, palavik, kesknärvisüsteemiga seotud sümptomid (nt segasusseisund ja parees) ning nõrgenenud neerufunktsioon. Trombootilisele mikroangiopaatiale viitavate laboratoorsete leidude hulka kuuluvad trombotsüütide vähenenud arv, hemolüüsi tõttu tõusnud laktaatdehüdrogenaas seerumis (LDH) ja skistotsüüdid (erütrotsüütide fragmendid) vere äigepreparaadis. Seega on soovitatav trombootilise mikroangiopaatia kliiniliste sümptomite ilmnemisel analüüsida trombotsüütide taset, seerumi LDH-d, vere äigepreparaate ja neerufunktsiooni. Trombootilise mikroangiopaatia diagnoosimisel tuleb seda viivitamatult ravima hakata (kaaluda tuleb plasmavahetust) ja soovitatav on Rebif-ravi kohe peatada.

Depressioon ja enesetapumõtted

Südamehaigus

Süstekoha nekroos

Rebif’i kasutavatel patsientidel on täheldatud nekroosi süstekohal (vt lõik 4.8). Viimaks süstekoha nekroosi tekke riski minimaalseks, tuleb patsiente õpetada:

kasutama aseptilist süstetehnikat,
vahetama süstekohti iga süstimise järel.

Patsiendi poolt teostatavat enesele manustamise protseduuri tuleb perioodiliselt jälgida, seda eriti juhul, kui on tekkinud infektsioon süstekohal.

Maksafunktsiooni häire

Neerude ja kuseteede häired

Nefrootiline sündroom

Beeta-interferooni preparaatidega ravimise ajal on teatatud nefrootilise sündroomi juhtudest koos erinevate olemasolevate nefropaatiatega, sh kollapsiga koldeline segmentaalne glomeruloskleroos (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), haiguse minimaalne muutus (minimal change disease, MCD), membranoproliferatiivne glomerulonefriit (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) ja membranoosne glomerulopaatia (membranous glomerulopathy, MGN).. Juhtudest teatati ravi jooksul erinevates ajapunktides ning need võivad tekkida pärast mitu aastat kestnud ravi beetainterferooni preparaatidega. Soovitatav on perioodiline jälgimine varaste nähtude või sümptomite avastamiseks, milleks võivad olla nt ödeem, proteinuuria ja neerufunktsiooni häire, seda eriti patsientidel, kellel on suurenenud neeruhaiguste oht. Nefrootilist sündroomi tuleb viivitamatult ravida ning kaaluda tuleb Rebif-ravi katkestamist. Muutused laboratoorsetes analüüsides

Kilpnäärmefunktsiooni häired

Rebif-ravi saavatel patsientidel võib mõnikord häiruda kilpnäärmefunktsioon või süveneda olemasolev patoloogia. Seetõttu on soovitatav enne ravi algust hinnata kilpnäärme funktsiooni ning juhul, kui esineb funktsioonihäireid, tuleb vastavaid uuringuid korrata ravi käigus iga 6...12 kuu möödumisel. Kui funktsiooninäitajate algväärtused on normi piires, ei ole rutiinne testimine vajalik, aga juhul kui tekivad kilpnäärme düsfunktsioonile viitavad nähud, tuleb uuringuid korrata (vt lõik 4.8).

Raske neeru- ja maksapuudulikkus ning tugev luuüdifunktsiooni pärsitus

Neutraliseerivad antikehad

Vereseerumis võivad tekkida beeta-1a-interferooni vastased neutraliseerivad antikehad. Antikehade tekkesagedus ei ole praeguseks täpselt määratletud. Kliinilised andmed näitavad, et beeta-1a- interferooni vastased antikehad tekivad 24...48-kuulise ravi järel Rebif 44 mikrogrammiga umbes 13…14% patsientidest. On näidatud, et antikehade olemasolu nõrgendab farmakodünaamilist vastust beeta-1a-interferoonile (beeta-2-mikroglobuliin ja neopteriin). Kuigi antikehade induktsiooni kliiniline tähtsus ei ole veel lõplikult välja selgitatud, on selliste neutraliseerivate antikehade tekkega seotud ravimi efektiivsuse vähenemine, mis avaldub kliinilistes ja MRT parameetrites. Kui patsient reageerib Rebif-ravile halvasti ning tal esinevad neutraliseerivad antikehad, peab raviarst Rebif-ravi jätkamisega seotud kasu/riskide tasakaalu uuesti hindama.

Erinevate meetodite kasutamine vereseerumi antikehade määramiseks ja antikehade positiivsuse eristamiseks piirab võimalust võrrelda antigeensust erinevate toodete vahel.

Sclerosis multiplex’i muud vormid

Abiained Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Bensüülalkohol

Ravim sisaldab bensüülalkoholi. Bensüülalkohol võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Alla 3 aasta vanuseid lapsi tuleb jälgida respiratoorsete sümptomite suhtes.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Inimestel ei ole koostoimeid beeta-1a-interferooniga uuritud.

Rebif’i koostoimeid kortikosteroidide või adrenokortikotroopse hormooniga (AKTH) ei ole süstemaatiliselt uuritud. Kliinilised uuringud näitavad, et sclerosis multiplex'iga patsiendid võivad haiguse ägenemiste korral samaaegselt Rebif’i ja kortikosteroide või AKTH tarvitada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rebif’i kasutamist raseduse ajal võib kaaluda, kui see on kliiniliselt vajalik.

Imetamine

Rebif’i võib kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Rebif’i toimet fertiilsusele ei ole uuritud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kesknärvisüsteemi poolt vahendatud beeta-interferooni kasutamisega seotud kõrvaltoimetel (nt pearinglus) on toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõrvaltoimete loetelu

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage: neutropeenia, lümfopeenia, leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia Harv: trombootiline mikroangiopaatia, sh trombootiline

Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt: kilpnäärme düsfunktsioon, kõige sagedamini hüpotüreoidism või

Immuunsüsteemi häired Harv: anafülaktilised reaktsioonid*

Psühhiaatrilised häired Sage: depressioon, unetus Harv: suitsiidikatse*

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: trombemboolilised tüsistused*

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt: düspnoe* Esinemissagedus teadmata: pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon* (interferoone sisaldavate

Seedetrakti häired Sage: kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: müalgia, artralgia Harv: ravimi poolt esilekutsutud erütematoosne luupus*

Neerude ja kuseteede häired Harv: nefrootiline sündroom*, glomeruloskleroos* (vt lõik 4.4)

Lapsed

Klassi toimed

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsiendid jälgimiseks hospitaliseerida ning rakendada neile kohast toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunostimulaatorid, interferoonid, ATC-kood: L03AB07

Interferoonid on rühm endogeenseid glükoproteiine, millel on immunomoduleerivad, viirustevastased ja antiproliferatiivsed omadused.

Rebif’i täpset toimemehhanismi sclerosis multiplex’i korral veel uuritakse.

Üksik sclerosis multiplex’i võimalusele viitav kliiniline episood

Rebif’i uurimiseks patsientidel, kellel esines üksik sclerosis multiplex’ist tingitud demüelinisatsiooni võimalusele viitav kliiniline episood, teostati üks kaheaastane kontrollitud kliiniline uuring. Uuringusse kaasatud patsientidel oli vähemalt kaks kliiniliselt mitteavalduvat kollet T2-režiimis MRT skaneeringul, mõõtmetega vähemalt 3 mm, millest vähemalt üks on ovoidne, periventrikulaarne või infratentoriaalne. Välistada tuli kõik haigused, mis võivad põhjendada patsiendil esinenud haigusnähte ja sümptomeid paremini kui sclerosis multiplex. Patsiendid randomiseeriti topeltpimendamise meetodil Rebif 44 mikrogrammi kolm korda nädalas, Rebif 44 mikrogrammi kord nädalas või platseebo rühma. Teise kliinilise, sclerosis multiplex’i kinnitava demüelinisatsiooni episoodi esinemisel hakati patsiendile avatud meetodil manustama soovituslikku annust Rebif 44 mikrogrammi kolm korda nädalas, jättes algse randomiseerimise andmed pimendatuks.

Nimetatud uuringust saadud Rebif 44 mikrogrammi kolm korda nädalas vs. platseebo efektiivsuse andmed on alljärgnevad:

Retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex

Rebif’i ohutust ja efektiivsust on uuritud retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex’iga patsientidel annustes, mis jäävad vahemikku 11…44 mikrogrammi (3…12 miljonit RÜ), manustatuna nahaalusi kolm korda nädalas. Heakskiidetud annustamisskeemi korral alandab Rebif 44 mikrogrammi kliiniliste ägenemiste sagedust (umbes 30% 2 aasta kestel) ning raskust patsientidel, kellel on eelneva kahe aasta vältel esinenud vähemalt kaks haiguse ägenemist ning kelle EDSS ravi alustamisel on 0…5,0. Tegevusvõime langusega patsientide osakaal ehk nende patsientide osa, kelle tegevusvõime halvenes funktsionaalse süsteemi EDSS (Expanded Disability Status Scale) järgi 3 kuud hiljem vähemalt ühe ühiku võrra, vähenes Rebif 44 mikrogrammi kasutamisel 39%-lt (platseeborühm) 27%-le. 4 aasta jooksul vähenes Rebif 22 mikrogrammi või Rebif 44 mikrogrammi ravi saanutel haiguse ägenemiste näitaja vastavalt 22% ja 29% võrra, võrreldes patsientidega, kes said 2 aastat ravi platseeboga ning seejärel 2 aasta jooksul ravi kas Rebif 22 mikrogrammi või Rebif 44 mikrogrammiga.

Sekundaarselt progresseeruv sclerosis multiplex

Primaarse progresseerumisega sclerosis multiplex

Praeguseks ajaks pole Rebif’i kasutamist primaarse progresseerumisega sclerosis multiplex’iga patsientidel uuritud ning seega ei tohiks nendel patsientidel ravimit kasutada.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Jaotumine Pärast 22 ja 44 mikrogrammi Rebif’i korduvannuste subkutaanset manustamist täheldati maksimumkontsentratsioone tavaliselt 8 tunni möödumisel, aga see oli väga varieeruv.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rebif’i kartsinogeenset potentsiaali uuritud ei ole.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool Poloksameer 188 L-metioniin Bensüülalkohol Naatriumatsetaat Äädikhape pH reguleerimiseks Naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud. Pärast esimest süsti kasutage ära 28 päeva jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2ºC...8ºC), ärge asetage ravimit sügavkülmutusosa lähedusse. Mitte lasta külmuda. Hoida kolbampull originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Rebif’i eeltäidetud kolbampulli sisaldavat seadet (RebiSmart) tuleb hoida seadme säilituskarbis külmkapis (2ºC...8ºC).

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasist, (kummist) punnkorgi ning (alumiiniumist ja halobutüülkummist) gofreeritud korgiga kolbampullid, mis sisaldavad 1,5 ml süstelahust.

Pakendis on 4 või 12 kolbampulli. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Eeltäidetud kolbampullis olev süstelahus on valmis kasutamiseks elektroonilise süsteseadmega RebiSmart. Teavet kolbampulliga seadme säilitamise kohta vt lõigust 6.4.

Mitmekordseks kasutamiseks. Kasutada võib ainult selget kuni opalestseeruvat ilma osakeste ning nähtavate riknemise märkideta lahust.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/063/009 EU/1/98/063/019

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 4. mai 1998 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 4. mai 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rebif 22 mikrogrammi süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pen-süstel sisaldab 22 mikrogrammi (6 MRÜ*) beeta-1a-interferooni** 0,5 ml lahuses.

531) suhtes.

** toodetud hiina hamstri munasarjarakkudel (CHO-K1) rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine: sisaldab 2,5 mg bensüülalkoholi 0,5 ml annuses. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus pen-süstlis. Selge kuni opalestseeruv lahus, pH 3,5 kuni 4,5 ja osmolaarsus 250 kuni 450 mOsm/l.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rebif on näidustatud ägenemistega sclerosis multiplex’i raviks. Kliinilistes uuringutes iseloomustati seda kahe või enama akuutse ägenemisena eelneva kahe aasta jooksul (vt lõik 5.1).

Ravimi efektiivsust ei ole tõestatud sekundaarse progresseeruva sclerosis multiplex’i korral, kui ägenemisi ei ole esinenud (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada ravitava haiguse käsitluses kogenud spetsialisti kontrolli all. Rebif on saadaval kahes tugevuses: 22 mikrogrammi ja 44 mikrogrammi.

Annustamine

Kui ravi Rebif’iga alustatakse esmakordselt, tuleb annust järg-järgult suurendada, et võimaldada tahhüfülaksia väljaarenemist ja selle kaudu kõrvaltoimete vähenemist.

Rebif’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aasta ei ole veel tõestatud. Rebif’i ei tohi selles vanuserühmas kasutada.

Manustamisviis

RebiDose on kasutamiseks valmis pen-süstel subkutaanseks süstimiseks. See on ette nähtud ühekordseks kasutamiseks ja tohib kasutada ainult pärast patsiendile ja/või hooldajale piisavate sellekohaste juhiste andmist.

Rebif’i manustamiseks RebiDose’iga tuleb järgida pakendi infolehes olevaid juhiseid.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus loodusliku või rekombinantse beeta-interferooni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Raske depressioon ja/või enesetapumõtted (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Üldised soovitused Patsiente tuleb informeerida beeta-interferooni kasutamisega seostatud kõige sagedamatest kõrvaltoimetest, sh gripilaadse sündroomi sümptomaatikast (vt lõik 4.8). Need sümptomid on reeglina enam väljendunud ravikuuri alguses ning nende sagedus ja raskus ravi jätkudes väheneb.

Trombootiline mikroangiopaatia

trombotsüütide taset, seerumi LDH-d, vere äigepreparaate ja neerufunktsiooni. Trombootilise mikroangiopaatia diagnoosimisel tuleb seda viivitamatult ravima hakata (kaaluda tuleb plasmavahetust) ja soovitatav on Rebif-ravi kohe peatada.

Depressioon ja enesetapumõtted

Krampidega seotud haigused

Südamehaigus

Süstekoha nekroos

Rebif’i kasutavatel patsientidel on täheldatud nekroosi süstekohal (vt lõik 4.8). Viimaks süstekoha nekroosi tekke riski minimaalseks, tuleb patsiente õpetada:

kasutama aseptilist süstetehnikat,
vahetama süstekohti iga süstimise järel.

Patsiendi poolt teostatavat enesele manustamise protseduuri tuleb perioodiliselt jälgida, seda eriti juhul, kui on tekkinud infektsioon süstekohal.

Neerude ja kuseteede häired

Nefrootiline sündroom

Beeta-interferooni preparaatidega ravimise ajal on teatatud nefrootilise sündroomi juhtudest koos erinevate olemasolevate nefropaatiatega, sh kollapsiga koldeline segmentaalne glomeruloskleroos (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), haiguse minimaalne muutus (minimal change disease, MCD), membranoproliferatiivne glomerulonefriit (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) ja membranoosne glomerulopaatia (membranous glomerulopathy, MGN). Juhtudest teatati ravi jooksul erinevates ajapunktides ning need võivad tekkida pärast mitu aastat kestnud ravi beetainterferooni preparaatidega. Soovitatav on perioodiline jälgimine varaste nähtude või sümptomite avastamiseks, milleks võivad olla nt ödeem, proteinuuria ja neerufunktsiooni häire, seda eriti patsientidel, kellel on suurenenud neeruhaiguste oht. Nefrootilist sündroomi tuleb viivitamatult ravida ning kaaluda tuleb Rebif-ravi katkestamist.

Muutused laboratoorsetes analüüsides

Kilpnäärmefunktsiooni häired

Rebif-ravi saavatel patsientidel võib mõnikord häiruda kilpnäärmefunktsioon või süveneda olemasolev patoloogia. Seetõttu on soovitatav enne ravi algust hinnata kilpnäärme funktsiooni ning juhul, kui esineb funktsioonihäireid, tuleb vastavaid uuringuid korrata ravi käigus iga 6...12 kuu möödumisel. Kui funktsiooninäitajate algväärtused on normi piires, ei ole rutiinne testimine vajalik, aga juhul kui tekivad kilpnäärme düsfunktsioonile viitavad nähud, tuleb uuringuid korrata (vt lõik 4.8).

Raske neeru- ja maksapuudulikkus ning tugev luuüdifunktsiooni pärsitus Ettevaatus ning hoolikas jälgimine on vajalikud beeta-1a-interferooni manustamisel raske neeru- ja maksapuudulikkusega patsientidele ning neile patsientidele, kellel on luuüdifunktsioon tugevasti pärsitud.

Neutraliseerivad antikehad

Erinevate meetodite kasutamine vereseerumi antikehade määramiseks ja antikehade positiivsuse eristamiseks piirab võimalust võrrelda antigeensust erinevate toodete vahel.

Sclerosis multiplex’i muud vormid

Abiained

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Bensüülalkohol

Ravim sisaldab bensüülalkoholi. Bensüülalkohol võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Alla 3 aasta vanuseid lapsi tuleb jälgida respiratoorsete sümptomite suhtes.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Inimestel ei ole koostoimeid beeta-1a-interferooniga uuritud.

Rebif’i koostoimeid kortikosteroidide või adrenokortikotroopse hormooniga (AKTH) ei ole süstemaatiliselt uuritud. Kliinilised uuringud näitavad, et sclerosis multiplex'iga patsiendid võivad haiguse ägenemiste korral samaaegselt Rebif’i ja kortikosteroide või AKTH tarvitada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rebif’i kasutamist raseduse ajal võib kaaluda, kui see on kliiniliselt vajalik.

Imetamine

Rebif’i võib kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Rebif’i toimet fertiilsusele ei ole uuritud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kesknärvisüsteemi poolt vahendatud beeta-interferooni kasutamisega seotud kõrvaltoimetel (nt pearinglus) on toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõrvaltoimete loetelu

Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt: kilpnäärme düsfunktsioon, kõige sagedamini hüpotüreoidism või

Immuunsüsteemi häired Harv: anafülaktilised reaktsioonid*

Psühhiaatrilised häired Sage: depressioon, unetus Harv: suitsiidikatse*

Närvisüsteemi häired Väga sage: peavalu Aeg-ajalt: krambid* Esinemissagedus teadmata: ajutised neuroloogilised sümptomid (st hüpoesteesia, lihasspasm,

Silma kahjustused Aeg-ajalt: reetina vaskulaarsed häired (st retinopaatia, täpid nägemisväljas ja

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: trombemboolilised tüsistused*

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt: düspnoe* Esinemissagedus teadmata: pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon* (interferoone sisaldavate

Seedetrakti häired Sage: kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus

Neerude ja kuseteede häired Harv: nefrootiline sündroom*, glomeruloskleroos* (vt lõik 4.4)

Lapsed

Klassi toimed

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsiendid jälgimiseks hospitaliseerida ning rakendada neile kohast toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunostimulaatorid, interferoonid,ATC-kood: L03AB07

Rebif’i täpset toimemehhanismi sclerosis multiplex'i korral veel uuritakse.

Retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex

Sekundaarselt progresseeruv sclerosis multiplex

Primaarse progresseerumisega sclerosis multiplex

Praeguseks ajaks pole Rebif’i kasutamist primaarse progresseerumisega sclerosis multiplex’iga patsientidel uuritud ning seega ei tohiks nendel patsientidel ravimit kasutada.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Jaotumine Pärast 22 ja 44 mikrogrammi Rebif’i korduvannuste subkutaanset manustamist täheldati maksimumkontsentratsioone tavaliselt 8 tunni möödumisel, aga see oli väga varieeruv.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rebif’i kartsinogeenset potentsiaali uuritud ei ole.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool Poloksameer 188 L-metioniin Bensüülalkohol Naatriumatsetaat Äädikhape pH reguleerimiseks Naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1 ml I tüüpi klaasist roostevaba nõelaga süstel, mis sisaldab 0,5 ml lahust. Süstel paikneb ühekordselt kasutatavas pen-injektoris, mida nimetatakse RebiDose’iks.

Pakendi suurused: 1, 3 või 12 pen-süstlit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Süstelahus väljastatakse kasutamiseks valmis pen-süstlites. Pakend sisaldab pakendi infolehte koos täielike kasutus- ja käsitlemisjuhistega.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutada võib ainult selget kuni opalestseeruvat ilma osakeste ning nähtavate riknemise märkideta lahust.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/063/011 EU/1/98/063/012 EU/1/98/063/013

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 4. mai 1998 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 4. mai 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rebif 44 mikrogrammi süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pen-süstl sisaldab 44 mikrogrammi (12 MRÜ*) beeta-1a-interferooni** 0,5 ml lahuses.

531) suhtes.

** toodetud hiina hamstri munasarjarakkudel (CHO-K1) rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine: sisaldab 2,5 mg bensüülalkoholi 0,5 ml annuses. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus pen-süstlis. Selge kuni opalestseeruv lahus, pH 3,5 kuni 4,5 ja osmolaarsus 250 kuni 450 mOsm/l.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rebif on näidustatud

üksiku demüelinisatsiooni episoodi korral, millega kaasneb äge põletikuline protsess, juhul kui alternatiivsed diagnoosid on välistatud ning patsienti ohustab kliiniliselt kindla sclerosis multiplex’i väljakujunemine (vt lõik 5.1);
ägenemistega sclerosis multiplex’i raviks. Kliinilistes uuringutes iseloomustati seda kahe või enama akuutse ägenemisena eelneva kahe aasta jooksul (vt lõik 5.1).

Ravimi efektiivsust ei ole tõestatud sekundaarse progresseeruva sclerosis multiplex’i korral, kui ägenemisi ei ole esinenud (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada ravitava haiguse käsitluses kogenud spetsialisti kontrolli all. Rebif on saadaval kahes tugevuses: 22 mikrogrammi ja 44 mikrogrammi.

Annustamine

Järgmises tabelis on kirjeldatud annuse tiitrimise etapid, mida järgib elektrooniline süsteseade RebiSmart automaatselt.

1...2. nädal 20% 8,8 mikrogrammi kkn 3...4. nädal 50% 22 mikrogrammi kkn 5+ nädal 100% 44 mikrogrammi kkn

Esimene demüelinisatsiooni episood Esimese demüelinisatsiooni episoodiga patsientidele manustatakse 44 mikrogrammi Rebif’i kolm korda nädalas subkutaanse süstena.

Rebif’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aasta ei ole veel tõestatud. Rebif’i ei tohi selles vanuserühmas kasutada.

Manustamisviis

Rebif’i manustamiseks RebiDose’iga tuleb järgida pakendi infolehes olevaid juhiseid.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus loodusliku või rekombinantse beeta-interferooni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Raske depressioon ja/või enesetapumõtted (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Üldised soovitused

Trombootiline mikroangiopaatia

Depressioon ja enesetapumõtted

Südamehaigus

Süstekoha nekroos

Rebif’i kasutavatel patsientidel on täheldatud nekroosi süstekohal (vt lõik 4.8). Viimaks süstekoha nekroosi tekke riski minimaalseks, tuleb patsiente õpetada:

kasutama aseptilist süstetehnikat,

vahetama süstekohti iga süstimise järel.

Patsiendi poolt teostatavat enesele manustamise protseduuri tuleb perioodiliselt jälgida, seda eriti juhul, kui on tekkinud infektsioon süstekohal.

Maksafunktsiooni häire

Neerude ja kuseteede häired

Nefrootiline sündroom

Beeta-interferooni preparaatidega ravimise ajal on teatatud nefrootilise sündroomi juhtudest koos erinevate olemasolevate nefropaatiatega, sh kollapsiga koldeline segmentaalne glomeruloskleroos (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), haiguse minimaalne muutus (minimal change disease, MCD), membranoproliferatiivne glomerulonefriit (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) ja membranoosne glomerulopaatia (membranous glomerulopathy, MGN). Juhtudest teatati ravi jooksul erinevates ajapunktides ning need võivad tekkida pärast mitu aastat kestnud ravi beetainterferooni preparaatidega. Soovitatav on perioodiline jälgimine varaste nähtude või sümptomite avastamiseks, milleks võivad olla nt ödeem, proteinuuria ja neerufunktsiooni häire, seda eriti patsientidel, kellel on suurenenud neeruhaiguste oht. Nefrootilist sündroomi tuleb viivitamatult ravida ning kaaluda tuleb Rebif-ravi katkestamist. Muutused laboratoorsetes analüüsides

Kilpnäärmefunktsiooni häired

Rebif-ravi saavatel patsientidel võib mõnikord häiruda kilpnäärmefunktsioon või süveneda olemasolev patoloogia. Seetõttu on soovitatav enne ravi algust hinnata kilpnäärme funktsiooni ning juhul, kui esineb funktsioonihäireid, tuleb vastavaid uuringuid korrata ravi käigus iga 6...12 kuu möödumisel. Kui funktsiooninäitajate algväärtused on normi piires, ei ole rutiinne testimine vajalik, aga juhul kui tekivad kilpnäärme düsfunktsioonile viitavad nähud, tuleb uuringuid korrata (vt lõik 4.8).

Raske neeru- ja maksapuudulikkus ning tugev luuüdifunktsiooni pärsitus

Neutraliseerivad antikehad

Vereseerumis võivad tekkida beeta-1a-interferooni vastased neutraliseerivad antikehad. Antikehade tekkesagedus ei ole praeguseks täpselt määratletud. Kliinilised andmed näitavad, et beeta-1a- interferooni vastased antikehad tekivad 24...48-kuulise ravi järel Rebif 44 mikrogrammiga umbes 13…14% patsientidest. On näidatud, et antikehade olemasolu nõrgendab farmakodünaamilist vastust beeta-1a-interferoonile (beeta-2-mikroglobuliin ja neopteriin). Kuigi antikehade induktsiooni kliiniline tähtsus ei ole veel lõplikult välja selgitatud, on selliste neutraliseerivate antikehade tekkega seotud ravimi efektiivsuse vähenemine, mis avaldub kliinilistes ja MRT parameetrites. Kui patsient reageerib Rebif-ravile halvasti ning tal esinevad neutraliseerivad antikehad, peab raviarst Rebif-ravi jätkamisega seotud kasu/riskide tasakaalu uuesti hindama.

Erinevate meetodite kasutamine vereseerumi antikehade määramiseks ja antikehade positiivsuse eristamiseks piirab võimalust võrrelda antigeensust erinevate toodete vahel.

Sclerosis multiplex’i muud vormid

Abiained Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Bensüülalkohol

Ravim sisaldab bensüülalkoholi. Bensüülalkohol võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Alla 3 aasta vanuseid lapsi tuleb jälgida respiratoorsete sümptomite suhtes.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Inimestel ei ole koostoimeid beeta-1a-interferooniga uuritud.

Rebif’i koostoimeid kortikosteroidide või adrenokortikotroopse hormooniga (AKTH) ei ole süstemaatiliselt uuritud. Kliinilised uuringud näitavad, et sclerosis multiplex'iga patsiendid võivad haiguse ägenemiste korral samaaegselt Rebif’i ja kortikosteroide või AKTH tarvitada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rebif’i kasutamist raseduse ajal võib kaaluda, kui see on kliiniliselt vajalik.

Imetamine

Rebif’i võib kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Rebif’i toimet fertiilsusele ei ole uuritud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kesknärvisüsteemi poolt vahendatud beeta-interferooni kasutamisega seotud kõrvaltoimetel (nt pearinglus) on toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõrvaltoimete loetelu

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage: neutropeenia, lümfopeenia, leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia Harv: trombootiline mikroangiopaatia, sh trombootiline

Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt: kilpnäärme düsfunktsioon, kõige sagedamini hüpotüreoidism või

Immuunsüsteemi häired Harv: anafülaktilised reaktsioonid*

Psühhiaatrilised häired Sage: depressioon, unetus Harv: suitsiidikatse*

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: trombemboolilised tüsistused*

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt: düspnoe* Esinemissagedus teadmata: pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon* (interferoone sisaldavate

Seedetrakti häired Sage: kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: müalgia, artralgia Harv: ravimi poolt esilekutsutud erütematoosne luupus*

Neerude ja kuseteede häired Harv: nefrootiline sündroom*, glomeruloskleroos* (vt lõik 4.4)

Lapsed

Klassi toimed

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsiendid jälgimiseks hospitaliseerida ning rakendada neile kohast toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunostimulaatorid, interferoonid,ATC-kood: L03AB07

Interferoonid on rühm endogeenseid glükoproteiine, millel on immunomoduleerivad, viirustevastased ja antiproliferatiivsed omadused.

Rebif’i täpset toimemehhanismi sclerosis multiplex'i korral veel uuritakse.

Üksik sclerosis multiplex’i võimalusele viitav kliiniline episood

Rebif’i uurimiseks patsientidel, kellel esines üksik sclerosis multiplex’ist tingitud demüelinisatsiooni võimalusele viitav kliiniline episood, teostati üks kaheaastane kontrollitud kliiniline uuring. Uuringusse kaasatud patsientidel oli vähemalt kaks kliiniliselt mitteavalduvat kollet T2-režiimis MRT skaneeringul, mõõtmetega vähemalt 3 mm, millest vähemalt üks on ovoidne, periventrikulaarne või infratentoriaalne. Välistada tuli kõik haigused, mis võivad põhjendada patsiendil esinenud haigusnähte ja sümptomeid paremini kui sclerosis multiplex. Patsiendid randomiseeriti topeltpimendamise meetodil Rebif 44 mikrogrammi kolm korda nädalas, Rebif 44 mikrogrammi kord nädalas või platseebo rühma. Teise kliinilise, sclerosis multiplex’i kinnitava demüelinisatsiooni episoodi esinemisel hakati patsiendile avatud meetodil manustama soovituslikku annust Rebif 44 mikrogrammi kolm korda nädalas, jättes algse randomiseerimise andmed pimendatuks.

Nimetatud uuringust saadud Rebif 44 mikrogrammi kolm korda nädalas vs. platseebo efektiivsuse andmed on alljärgnevad:

Retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex

Rebif’i ohutust ja efektiivsust on uuritud retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex’iga patsientidel annustes, mis jäävad vahemikku 11…44 mikrogrammi (3…12 miljonit RÜ), manustatuna nahaalusi kolm korda nädalas. Heakskiidetud annustamisskeemi korral alandab Rebif 44 mikrogrammi kliiniliste ägenemiste sagedust (umbes 30% 2 aasta kestel) ning raskust patsientidel, kellel on eelneva kahe aasta vältel esinenud vähemalt kaks haiguse ägenemist ning kelle EDSS ravi alustamisel on 0…5,0. Tegevusvõime langusega patsientide osakaal ehk nende patsientide osa, kelle tegevusvõime halvenes funktsionaalse süsteemi EDSS (Expanded Disability Status Scale) järgi 3 kuud hiljem vähemalt ühe ühiku võrra, vähenes Rebif 44 mikrogrammi kasutamisel 39%-lt (platseeborühm) 27%-le. 4 aasta jooksul vähenes Rebif 22 mikrogrammi või Rebif 44 mikrogrammi ravi saanutel haiguse ägenemiste näitaja vastavalt 22% ja 29% võrra, võrreldes patsientidega, kes said 2 aastat ravi platseeboga ning seejärel 2 aasta jooksul ravi kas Rebif 22 mikrogrammi või Rebif 44 mikrogrammiga.

Sekundaarselt progresseeruv sclerosis multiplex

Primaarse progresseerumisega sclerosis multiplex

Praeguseks ajaks pole Rebif’i kasutamist primaarse progresseerumisega sclerosis multiplex’iga patsientidel uuritud ning seega ei tohiks nendel patsientidel ravimit kasutada.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Jaotumine Pärast 22 ja 44 mikrogrammi Rebif’i korduvannuste subkutaanset manustamist täheldati maksimumkontsentratsioone tavaliselt 8 tunni möödumisel, aga see oli väga varieeruv.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rebif’i kartsinogeenset potentsiaali uuritud ei ole.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool Poloksameer 188 L-metioniin Bensüülalkohol Naatriumatsetaat Äädikhape pH reguleerimiseks Naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2ºC...8ºC), ärge asetage ravimit sügavkülmutusosa lähedusse. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1 ml I tüüpi klaasist roostevaba nõelaga süstel, mis sisaldab 0,5 ml lahust. Süstel paikneb ühekordselt kasutatavas pen-injektoris, mida nimetatakse RebiDose’iks.

Pakendi suurused: 1, 3 või 12 pen-süstlit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Süstelahus väljastatakse kasutamiseks valmis pen-süstlites. Pakend sisaldab pakendi infolehte koos täielike kasutus- ja käsitlemisjuhistega.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutada võib ainult selget kuni opalestseeruvat ilma osakeste ning nähtavate riknemise märkideta lahust.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/063/014 EU/1/98/063/015 EU/1/98/063/016

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 4. mai 1998 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 4. mai 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootjate nimed ja aadressid

Merck Serono S.A. – Corsier-sur-Vevey Route de Fenil – Z.I.B. CH-1804 Corsier-sur-Vevey Šveits

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Merck Serono S.p.A. Via delle Magnolie 15 I-70026 Modugno (Bari) Itaalia

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED 1, 3, 12 JA 36 SÜSTLIGA KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rebif 22 mikrogrammi süstelahus süstlis

beeta-1a-interferoon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Koostis: üks süstel (0,5 ml) sisaldab 22 mikrogrammi (6 MRÜ) beeta-1a-interferooni.

3. ABIAINED

Mannitool, poloksameer 188, L-metioniin, bensüülalkohol, naatriumatsetaat, äädikhape ja naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks ja süstevesi. Lisainfo saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus.

1 süstel. 3 süstlit. 12 süstlit. 36 süstlit.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Ühekordne annus.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida süstel originaalpakendis valguse eest kaitstult. Patsient võib Rebif’i hoida kuni temperatuurini 25 °C ühekordselt kuni 14 päeva. Seejärel peab Rebif’i panema tagasi külmkappi ja kasutama enne kõlblikkusaja lõppu.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/063/001 1 süstel EU/1/98/063/002 3 süstlit EU/1/98/063/003 12 süstlit EU/1/98/063/020 36 süstlit

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

rebif 22

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL SÜSTEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Rebif 22 μg süstelahus

beeta-1a-interferoon Subkutaanne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

22 mikrogrammi (6 miljonit RÜ)/0,5 ml

6. MUU

Merck Europe B.V.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED 1, 3, 12 JA 36 SÜSTLIGA KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rebif 44 mikrogrammi süstelahus süstlis

beeta-1a-interferoon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Koostis: üks süstel (0,5 ml) sisaldab 44 mikrogrammi (12 MRÜ) beeta-1a-interferooni.

3. ABIAINED

Mannitool, poloksameer 188, L-metioniin, bensüülalkohol, naatriumatsetaat, äädikhape ja naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks ja süstevesi. Lisainfo saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus.

1 süstel. 3 süstlit. 12 süstlit. 36 süstlit.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Ühekordne annus.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/063/004 1 süstel EU/1/98/063/005 3 süstlit EU/1/98/063/006 12 süstlit EU/1/98/063/021 36 süstlit

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

rebif 44

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL SÜSTEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Rebif 44 μg süstelahus

beeta-1a-interferoon Subkutaanne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

44 mikrogrammi (12 miljonit RÜ)/0,5 ml

6. MUU

Merck Europe B.V.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED 4 VÕI 12 KOLBAMPULLIGA KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rebif 22 mikrogrammi/0,5 ml süstelahus kolbampullis

beeta-1a-interferoon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Koostis: üks kolbampull sisaldab 66 mikrogrammi (18 MRÜ) beeta-1a-interferooni 1,5 ml lahuses.

3. ABIAINED

Mannitool, poloksameer 188, L-metioniin, bensüülalkohol, naatriumatsetaat, äädikhape ja naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks ja süstevesi. Lisainfo saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus.

4 kolbampulli. 12 kolbampulli.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Mitmekordne annus.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: Pärast esimest süsti kasutage ära 28 päeva jooksul.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida kolbampull originaalpakendis valguse eest kaitstult. Rebif’i kolbampulli sisaldavat seadet tuleb hoida seadme säilituskarbis külmkapis (2 ºC...8 ºC). Patsient võib Rebif’i hoida kuni temperatuurini 25 °C ühekordselt kuni 14 päeva. Seejärel peab Rebif’i panema tagasi külmkappi ja kasutama enne kõlblikkusaja lõppu.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/063/008 4 kolbampulli. EU/1/98/063/018 12 kolbampulli.

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

rebif 22/0,5

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL KOLBAMPULL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Rebif 22 μg/0,5 ml süstelahus

beeta-1a-interferoon Subkutaanne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

66 mikrogrammi (18 miljonit RÜ)/1,5 ml

6. MUU

Merck Europe B.V.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED 4 VÕI 12 KOLBAMPULLIGA KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rebif 44 mikrogrammi/0,5 ml süstelahus kolbampullis

beeta-1a-interferoon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Koostis: üks kolbampull sisaldab 132 mikrogrammi (36 MRÜ) beeta-1a-interferooni 1,5 ml lahuses.

3. ABIAINED

Mannitool, poloksameer 188, L-metioniin, bensüülalkohol, naatriumatsetaat, äädikhape ja naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks ja süstevesi. Lisainfo saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus.

4 kolbampulli. 12 kolbampulli.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Mitmekordne annus.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: Pärast esimest süsti kasutage ära 28 päeva jooksul.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/063/009 4 kolbampulli. EU/1/98/063/019 12 kolbampulli.

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

rebif 44/0,5

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL KOLBAMPULL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Rebif 44 μg/0,5 ml süstelahus

beeta-1a-interferoon Subkutaanne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

132 mikrogrammi (36 miljonit RÜ)/1,5 ml

6. MUU

Merck Europe B.V.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED 1, 3 JA 12 PEN-SÜSTLIGA KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rebif 22 mikrogrammi süstelahus pen-süstlis

beeta-1a-interferoon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Koostis: üks pen-süstel sisaldab 22 mikrogrammi (6 MRÜ) beeta-1a-interferooni 0,5 ml lahuses.

3. ABIAINED

Mannitool, poloksameer 188, L-metioniin, bensüülalkohol, naatriumatsetaat, äädikhape ja naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks ja süstevesi. Lisainfo saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus.

1 pen-süstel. RebiDose. 3 pen-süstlit. RebiDose. 12 pen-süstlit. RebiDose.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Ühekordne annus.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida pen-süstel originaalpakendis valguse eest kaitstult. Patsient võib Rebif’i hoida kuni temperatuurini 25 °C ühekordselt kuni 14 päeva. Seejärel peab Rebif’i panema tagasi külmkappi ja kasutama enne kõlblikkusaja lõppu.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/063/011 1 pen-süstel EU/1/98/063/012 3 pen-süstlit EU/1/98/063/013 12 pen-süstlit

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

rebif 22

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL PEN-SÜSTEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Rebif 22 mikrogrammi süstelahus

beeta-1a-interferoon Subkutaanne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

22 mikrogrammi (6 miljonit RÜ)/0,5 ml

6. MUU

Merck Europe B.V.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED 1, 3 JA 12 PEN-SÜSTLIGA KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rebif 44 mikrogrammi süstelahus pen-süstlis

beeta-1a-interferoon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Koostis: üks pen-süstel sisaldab 44 mikrogrammi (12 MRÜ) beeta-1a-interferooni 0,5 ml lahuses.

3. ABIAINED

Mannitool, poloksameer 188, L-metioniin, bensüülalkohol, naatriumatsetaat, äädikhape ja naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks ja süstevesi. Lisainfo saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus.

1 pen-süstel. RebiDose. 3 pen-süstlit. RebiDose. 12 pen-süstlit. RebiDose.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Ühekordne annus.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/063/014 1 pen-süstel EU/1/98/063/015 3 pen-süstlit EU/1/98/063/016 12 pen-süstlit

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

rebif 44

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL PEN-SÜSTEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Rebif 44 mikrogrammi süstelahus

beeta-1a-interferoon Subkutaanne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

44 mikrogrammi (12 miljonit RÜ)/0,5 ml

6. MUU

Merck Europe B.V.

Rebif – Ravimi omaduste kokkuvõte

Vali ravim

Artikli sisukord

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus