Replagal – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Replagal, 1 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 1 mg alfaagalsidaasi*. Üks 3,5 ml kontsentraadiviaal sisaldab 3,5 mg alfaagalsidaasi.

* alfaagalsidaas on geenitehnoloogia abil inimrakuliinis toodetud inimproteiin alfa galaktosidaas A.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Ravim sisaldab 14,2 mg naatriumi ühes viaalis. Ravim sisaldab 0,836 mg polüsorbaat 20 ühes viaalis.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat. Selge värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Replagal on näidustatud pikaajaliseks ensüümasendusraviks patsientidel, kelle Fabry tõve diagnoos (alfa-galaktosidaas A vaegus) on kinnitust leidnud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Replagal’iga peab toimuma Fabry tõbe või muu päriliku ainevahetushaigusega patsientide ravimise kogemusega arsti järelvalve all. Annustamine

Replagal’i manustatakse annuses 0,2 mg/kg kehakaalu kohta üle nädala 40 minutit kestva intravenoosse tilkinfusiooni teel.

Erirühmad

Eakad patsiendid Uuringuid üle 65-aastaste patsientide osas pole teostatud ning ohutust ja efektiivsust tõestatud, seetõttu ei saa praegu nende patsientide osas annustamise kohta soovitusi anda.

Maksakahjustusega patsiendid Maksakahjustusega patsientidel ei ole uuringuid teostatud.

Neerukahjustusega patsiendid Neerukahjustustega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Ulatuslik neerukahjustus (eGFR < 60 ml/min) võib piirata neerude reageerimist ensüümasendusravile. Andmed dialüüsi saavate või siiratud neeruga patsientide kohta on piiratud, annust kohandada ei soovitata.

Lapsed

Replagal’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0...6 aastat ei ole veel kindlaks määratud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole veel tõestatud.

Kliinilistes uuringutes 7...18-aastaste lastega, kellele manustati Replagal’i 0,2 mg/kg iga kahe nädala järel, ootamatuid ohutuseprobleeme esile ei kerkinud (vt lõik 5.1).

Manustamisviis

Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

Indusioonilahus manustada 40 minuti jooksul, kasutades intravenoosset infusioonisüsteemi koos integraalfiltriga.

Replagal’i ei tohi manustada koos teiste toimeainetega sama intravenoosse kanüüli kaudu.

Replagal’i kodust infusiooni ja vastutava täiskasvanu juuresolekul manustamist patsiendi poolt või manustamist patsiendi hooldaja poolt (enesele manustamine) võib kaaluda patsientide puhul, kes taluvad oma infusioone hästi. Patsiendi üleviimist kodusele infusioonile ja/või enesele manustamisele tohib teha pärast raviarsti hindamist ja soovitust.

Enne iseendale manustamise alustamist peab raviarst ja/või meditsiiniõde tegema patsiendile ja/või hooldajale asjakohase koolituse. Koduse ravi ajal peab annus ja infusioonikiirus olema püsiv ja neid ei tohi muuta ilma tervishoiutöötaja järelevalveta. Raviarst peab enesele manustamist hoolikalt jälgima.

Koduse infusiooni / iseendale manustamise käigus kõrvaltoimete ilmnemisel peavad kõik patsiendid lõpetama infusiooni protsessi viivitamatult ja pöörduma tervishoiutöötaja poole. Järgmised infusioonid võidakse manustada tervishoiuasutuses.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Idiosünkraatilised infusiooniga seotud reaktsioonid

13,7%-l kliinilistes uuringutes Replagal'iga ravitud täiskasvanud patsientidest on esinenud idiosünkraatilisi infusiooniga seotud reaktsioone. Neljal 17-st (23,5%) kliinilistesse uuringutesse värvatud pediaatrilisest patsiendist vanuses ≥ 7 aastat tekkis 4,5 aastat kestnud ravi ajal vähemalt üks infusiooniga seotud reaktsioon (keskmine kestus ligikaudu 4 aastat). Kolmel 8 (37,5%) pediaatrilisest patsiendist vanuses < 7 aastat tekkis keskmiselt 4,2 aasta pikkuse vaatlusaja jooksul vähemalt üks infusiooniga seotud reaktsioon. Naistel oli infusiooniga seotud reaktsioonide protsent üldiselt oluliselt madalam kui meestel. Kõige sagedasemateks sümptomiteks on olnud külmavärinad, peavalu, iiveldus, palavik, õhetus ja väsimus. Tõsiseid reaktsioone on kirjeldatud aeg-ajalt; kirjeldatud sümptomiteks on palavik, külmavärinad, tahhükardia, nõgestõbi, iiveldus/oksendamine, angioneurootiline ödeem kurgupitsitusega, sisisev hingamiskahin ja keele turse. Muud infusiooniga seotud reaktsioonid on

pearinglus ja hüperhidroos. Südamenähtude uurimisel selgus, et infusioonireaktsioonid võivad olla seotud hemodünaamilise stressiga, mis kutsub esile südame nähte patsientidel, kellel on südamenähtudena avaldunud Fabry tõbi.

Infusiooniga seotud reaktsioonid on üldiselt ilmnenud esimese 2...4 kuu jooksul pärast ravi alustamist Replagal’iga, kuigi neid on ilmnenud ka hiljem (pärast 1 aasta möödumist). Need toimed on aja jooksul vähenenud. Kui ilmnevad kerged või mõõdukad ägedad infusioonireaktsioonid, tuleb koheselt anda arstiabi ja tarvitusele võtta sobivad meetmed. Infusiooni võib ajutiselt katkestada (5...10 minutiks), kuni sümptomid vaibuvad, ja seejärel alustada infusiooni uuesti. Kerged ja mööduvad mõjud ei pruugi nõuda meditsiinilist ravi ega infusiooni lõpetamist. Lisaks võib eelnev peroraalne või intravenoosne ravi antihistamiinide ja/või kortikosteroididega 1 kuni 24 tundi enne infusiooni ära hoida hilisemaid reaktsioone neil juhtudel, mil on olnud vaja sümptomaatilist ravi.

Ülitundlikkusreaktsioonid

On esinenud ülitundlikkusreaktsioone. Kui ilmnevad rasked ülitundlikkus- või anafülaktilised reaktsioonid, tuleb Replagal’i manustamine koheselt lõpetada ja alustada sobivat ravi. Tuleb järgida kehtivaid meditsiinilisi esmaabi norme.

Proteiini vastased antikehad

Nagu kõigi farmatseutiliste proteiintoodete puhul, võivad patsientidel välja kujuneda proteiinivastased antikehad. Umbes 24% Replagal’iga ravitud meespatsientidel on täheldatud madala tiitriga IgG antikehade reaktsiooni. Piiratud andmete põhjal on leitud, et meessoost pediaatrilises populatsioonis on see protsent madalam (7%). Need IgG antikehad näisid ilmnevat umbes 3...12-kuulise ravi järgselt. Pärast 12- kuni 54-kuulist ravi olid 17% Replagal'iga ravitud patsientidest veel antikehade suhtes positiivsed, kuid IgG antikehade vähenemine aja jooksul 7%-l patsientidest näitab, et neil arenes välja immunoloogiline tolerantsus. Ülejäänud 76% olid antikehade suhtes negatiivsed. Alla 7 aasta vanustest pediaatrilistest patsientidest oli ühel 16-st meespatsiendist uuringu ajal IgG alfaagalsidaasivastaste antikehade test positiivne. Kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist sellel patsiendil ei leitud. Alla 7 aasta vanustest pediaatrilistest patsientidest oli 0/7-st meespatsiendist IgG alfaagalsidaasivastaste antikehade test positiivne. Kliinilistes uuringutes on väga vähestel patsientidel leitud positiivsust IgE antikehade suhtes, mis ei olnud seotud anafülaksiaga.

Neerukahjustusega patsiendid

Ulatuslike neerukahjustuste esinemine võib vähendada ensüümasendusravi mõju neerufunktsioonile, selle põhjuseks võivad olla fundamentaalsed, pöördumatult patoloogilised muutused. Sellistel juhtudel jääb neerufunktsiooni langus püsima haiguse loomulikule kulule iseloomulikku vahemikku. Naatrium

Ravim sisaldab 14,2 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 0,7%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Polüsorbaat 20

Ravim sisaldab 0,836 mg polüsorbaat 20 ühes viaalis, mis vastab 0,22 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Replagal’i ei tohi manustada koos klorokiini, amiodarooni, benokiini või gentamütsiiniga, kuna need ained võivad pärssida rakusisest α-galaktosidaasi toimet.

Kuna alfa-galaktosidaas A on ise ensüüm, on tema puhul ravimite koostoime tsütokroom P450 vahendusel ebatõenäoline. Kliiniliste uuringute käigus manustati enamikule patsientidele samaaegselt

neuropaatilise valu ravimpreparaate (nt karbamasepiin, fenütoiin ja gabapentiin) ilma mingi koostoime nähuta.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Replagali kasutamise kohta rasedatel on andmed väga piiratud. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele või embrüo/loote arengule ravimiga kokkupuutel organogeneesi ajal (vt lõik 5.3). Ravimi määramisel rasedatele tuleb olla ettevaatlik.

Imetamine

Ei ole teada, kas Replagal eritub rinnapiima. Imetamise ajal tuleb ravimit kasutada ettevaatusega.

Fertiilsus

Rottide reproduktiivsuse uuringutes toimeid isasloomade fertiilsusele ei täheldatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Replagal ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasemad täheldatud kõrvaltoimed on infusiooniga seonduvad reaktsioonid, mis ilmnevad 13,7%-l kliinilistes uuringutes Replagal'iga ravitud täiskasvanud patsientidest. Raskuselt oli enamik kõrvaltoimeid kerged kuni mõõdukad.

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 1 on loetletud kõrvaltoimed, mida täheldati kliiniliste uuringute käigus Replagal'iga ravitud 344 patsiendil, kellest 21 patsiendil oli lõppstaadiumis neeruhaigus, 30 pediaatrilisel patsiendil (≤ 18 aasta vanuste) ja 98 olid naispatsiendid, ning turuletulekujärgsetes spontaansetes teadetes. Informatsioon on esitatud organsüsteemide ja esinemissageduse alusel (väga sage ≥ 1/10; sage ≥ 1/100 kuni < 1/10; aeg-ajalt ≥ 1/1000 kuni < 1/100). Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) sagedusega rühma liigitatud kõrvaltoimed tulenevad turuletulekujärgsetest spontaansetest teadetest. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Nähu esinemine üksiku patsiendi puhul on defineeritud aeg-ajalt esinevana, lähtudes ravitud patsientide arvust. Üht patsienti võis puudutada mitu kõrvaltoimet. Alfaagalsidaasil on määratud kindlaks järgmised kõrvaltoimed:

Tabel 1 Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Ainevahetus- ja perifeerne turse toitumishäired Närvisüsteemi häired peavalu, maitsehäire, väärhaiste Silma kahjustused suurenenud sarvkestarefleks

Tabel 1 Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Kõrva ja labürindi tinnitus süvenenud kahjustused tinnitus Südame häired südamepekslemi tahhükardia, tahhüarütmia müokardi Vaskulaarsed häired hüpertensioon, Respiratoorsed, hingeldus, köha, düsfoonia, hapnikuga rindkere ja ninaneelupõletik survetunne kõris, küllastatuse mediastiinumi häired , neelupõletik ninavoolus vähenemine, Seedetrakti häired oksendamine, ebameeldiv tunne Naha ja nahaaluskoe lööve nõgestõbi, angioödeem, kahjustused erüteem, kihelus, võrkjas sinakus Lihaste, luustiku ja artralgia, jäseme luu-lihaskonna raskustunne sidekoe kahjustused valu, lihasevalu, vaevused, Immuunsüsteemi ülitundlikkus anafülaktiline häired reaktsioon Üldised häired ja valu rindkeres, ebamugavustunne lööve manustamiskoha külmavärinad, rinnus, väsimus, süstekohas reaktsioonid palavik, valu, kuumatunne, Vt ka lõik 4.4.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Turuletulekujärgselt teatatud infusiooniga seotud reaktsioonide (vt ka lõik 4.4) hulka võivad kuuluda südamenähud, näiteks südame rütmihäired (kodade virvendus, ventrikulaarsed ekstrasüstolid, tahhüarütmia), müokardi isheemia ja südamepuudulikkus Fabry tõvega patsientidel, kellel see haigus haaras südame struktuure. Kõige sagedamad infusiooniga seotud reaktsioonid olid kerged ning need olid vappekülm, püreksia, õhetus, peavalu, iiveldus, düspnoe, treemor ja kihelus. Muud infusiooniga seotud sümptomid võivad olla ka pearinglus, hüperhidroos, hüpotensioon, köha, oksendamine ja väsimus. On esinenud ülitundlikkust, sealhulgas anafülaksiat.

Lapsed

Pediaatrilises populatsioonis (lapsed ja noorukid) esinesid üldiselt samasugused kõrvaltoimed ravimile kui täiskasvanutel. Infusiooniga seotud reaktsioone (püreksia, düspnoe, valu rindkeres) ja valu ägenemist esines siiski sagedamini.

Teised erirühmad

Neeruhaigusega patsiendid

Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel esinesid samad kõrvaltoimed kui patsientide üldpopulatsioonis.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilises uuringutes kasutati annuseid kuni 0,4 mg/kg nädalas ja nende ohutusprofiil ei erinenud soovitatavast annusest 0,2 mg/kg iga kahe nädala järel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, ensüümid, ATC- kood: A16AB03.

Toimemehhanism

Fabry tõbi on glükosfingolipiidi ladestumishäire, mille põhjustab lüsosomaalse ensüümi alfa-galaktosidaasi A puudulik tegevus, mille tulemuseks on selle ensüümi glükosfingolipiidsubstraadi globotriaosüülkeramiidi (Gb3 või GL-3 ehk keramiidtriheksosiid (CTH)) akumulatsioon. Alfaagalsidaas toimib Gb3 hüdrolüüsi katalüsaatorina, eraldades galaktoosi lõppjäägi molekulist. Ravi selle ensüümiga vähendab Gb3-e akumulatsiooni paljudes rakutüüpides, sealhulgas endoteeli ja parenhüümi rakkudes. Alfaagalsidaas on toodetud inimrakuliinis, toetamaks inimese glükosüleerumise profiili, mis võib mõjutada mannoos-6-fosfaatretseptorite adsorptsiooni sihtrakkude pinnale. 0,2 mg/kg annus (infundeeritakse 40 minuti jooksul) valiti registreerimiseks kliinilistes uuringutes eesmärgiga küllastada ajutiselt mannoos-6-fosfaatretseptorite võimet omastada alfaagalsidaasi maksas ning võimaldada ensüümi jagunemist teiste oluliste elundite kudedesse. Patsientide andmed näitavad, et farmakodünaamilise ravivastuse saavutamiseks on vajalik vähemalt 0,1 mg/kg. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Replagal’i ohutust ja efektiivsust hinnati kahes randomiseeritud, topeltpimedas, platseebo-kontrollitud uuringus ja avatud jätku-uuringus kokku neljakümne Fabry tõvega patsiendi puhul kliiniliste ja biokeemiliste tõendite alusel. Patsiendid said Replagal’i soovitatava annuse 0,2 mg/kg. Kakskümmend viis patsienti lõpetasid esimese uuringu ja alustasid jätku-uuringuga. Pärast 6-kuulist ravi vähenes vastavalt Brief Pain Inventory’ga (kinnitatud valu mõõteskaala) mõõtmisele Replagal’iga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga oluliselt valu (p = 0,021). Seda seostati ravimi ja valuvaigistava ravimi kasutamise päevade arvu olulise vähenemisega kroonilise neuropaatilise valu korral. Edasistes uuringutes täheldati üle 7 aasta vanustel pediaatrilistel patsientidel valu pärast 9- ja 12-kuulist ravi

Replagal'iga, võrreldes ravieelse seisundiga. See valu vähenemine püsis 9 patsiendil 4-aastase ravi vältel Replagal’iga (7…18 aasta vanustel patsientidel).

Pärast 12…18-kuulist ravi Replagal'iga paranes elukvaliteet, mõõdetuna valideeritud instrumentidega.

Pärast 6-kuulist ravi stabiliseeris Replagal neerufunktsiooni võrreldes selle langusega platseeboga ravitud patsientide puhul. Neerubiopsia materjalid näitasid olulist suurenemist normaalsete glomeerulite ja olulist vähenemist mesangiaalsete laienditega glomeerulite osas patsientidel, keda raviti Replagal’iga, võrreldes patsientidega, kellele anti platseebot. Pärast 12…18-kuulist säilitusravi parandas Replagal neerufunktsiooni inuliinipõhise glomerulaarse filtratsiooni määraga mõõdetuna 8,7 ± 3,7 ml/min (p = 0,030). Pikemaajalise ravi (48...54 kuud) tulemusena stabiliseerus GFR normaalse algse GFR-ga (≥ 90 ml/min/1,73 m2) ja kerge kuni mõõduka neerude funktsioonihäirega (GFR 60 kuni < 90 ml/min/1,73 m2) meespatsientidel ja aeglustus neerude funktsiooni halvenemine ja progresseerumine neeruhaiguse lõppfaasini meessoost Fabry tõvega patsientidel, kellel oli raskem neerude funktsioonihäire (GFR 30 kuni < 60 ml/min/1,73 m2).

Teises uuringus lõpetasid viisteist vasaku vatsakese hüpertroofiaga patsienti 6-kuulise platseebo- kontrollitud uuringu ja alustasid jätku-uuringut. Magnetresonantskuvamisega (MRI-ga) mõõdetuna oli kontrollitud uuringus Replagal’iga ravimise tulemuseks vasaku vatsakese massi vähenemine 11,5 g võrra, samas kui platseebot saanud patsientidel suurenes vasaku vatsakese mass 21,8 g võrra. Lisaks sellele tõi Replagal esimeses uuringus, kus osales 25 patsienti, pärast 12…18-kuulist säilitusravi kaasa tähelepanuväärse südamemassi vähenemise (p < 0,001). Replagal’i seostati ka paranenud müokardi kontraktiilsuse, QRS-kompleksi keskmise kestvuse vähenemise ja samaaegse vaheseinapaksuse vähenemisega sonokardiograafial. Kahel uuringus osalenud parema sääreblokaadiga patsiendil toimus pärast Replagal’iga ravimist nähtude taandumine. Edasistes avatud uuringutes tõendati ehhokardiograafiaga vasaku vatsakese massi olulist vähenemist ravieelse seisundiga võrreldes mees- ja naissoost Fabry tõvega patsientidel 24...36-kuulise ravi tulemusena Replagal'iga. Vasaku vatsakese massi olulist vähenemist jälgiti ehhokardiograafiaga nii mees- kui ka naissoost Fabry tõvega patsientidel. 24...36-kuulise Replagal'iga ravi seostati sümptomite märgatava paranemisega, mida mõõdeti ravieelse raske südamepuudulikkuse või stenokardia sümptomitega Fabry tõvega patsientidel NYHA ja CCS järgi.

Võrreldes platseeboga vähendas Replagal’iga ravimine ka Gb3 akumuleerumist. Pärast esimest 6 ravikuud täheldati plasmas, uriinisademes, maksa-, neerude- ja südamebiopsia materjalides umbes 20...50% keskmist vähenemist. Pärast 12…18-kuulist ravi täheldati umbes 50...80% vähenemist plasmas ja uriinisademes. Metaboolseid toimeid seostati ka kliiniliselt olulise kaaluiibe, suurenenud higistamise ja energiakasvuga. Kooskõlas Replagal’i kliiniliste toimetega vähendas ensüümiga ravimine Gb3 akumulatsiooni paljudes rakutüüpides, sealhulgas neeru glomerulaarsetes ja tubulaarsetes epiteelrakkudes, neeru kapillaari endoteliaalsetes rakkudes (südamelihase ja naha kapillaari endoteliaalseid rakke ei uuritud) ja kardiomüotsüütides. Meessoost pediaatrilistel Fabry tõvega patsientidel vähenes plasma Gb3 pärast 6-kuulist ravi Replagal'iga 0,2 mg/kg 40…50% ja see vähenemine püsis 11 patsiendil pärast kokku 4 aastat kestnud ravi. Replagal'i infundeerimist kodus võib kaaluda patsientide puhul, kes taluvad infusioone hästi.

Lapsed

Meessoost pediaatrilistel Fabry ≥ 7 aasta vanuste tõvega patsientidel võib haiguse levimine neerudesse avalduda kõigepealt hüperfiltratsioonina. Nende hüpernormaalsed arvutusliku glomerulaarse filtratsiooni kiirused (eGFR) vähenesid 6 kuu jooksul pärast ravi alustamist Replagal'iga. Pärast üheaastast ravi alfaagalsidaasiga 0,2 mg/kg iga üle nädala vähenesid ebanormaalselt kõrged eGFRid selles alamrühmas tasemelt 143,4 ± 6,8 tasemele 121,3 ± 5,6 ml/min/1,73 m2 ning need eGFR-id stabiliseerusid normaalses vahemikus 4-aastase ravi vältel Replagaliga 0,2 mg/kg, samuti nagu hüperfiltratsioonita patsientide eGFR-id.

Pediaatrilistel meespatsientidel > 7 aasta vanuste oli südame löögisageduse varieeruvus ravi algul ebanormaalne, kuid paranes 15 poisil pärast 6-kuulist ravi Replagaliga ning püsis 6,5-aastase ravi

vältel Replagaliga 0,2 mg/kg avatud pikaajalises jätku-uuringus, milles osales 9 poissi. 9 poisil, kellel oli ravi algul vasaku vatsakese mass pikkuse2,7 suhtes indekseerituna (LVMI) normaalses vahemikus > 7 aasta vanuste laste kohta (poistel < 39 g/m2,7), jäi LVMI kogu 6,5 aastat kestnud ravi jooksul stabiilseks, püsides allpool vasaku vatsakese hüpertroofia (LVH) piiri. Teises uuringus 14 patsiendiga vanuses ≥ 7 aastat olid tulemused südame löögisageduse varieerumise osas kooskõlas varasemate leidudega. Selles uuringus oli ainult ühel patsiendil ravi algul LVH ning see püsis aja jooksul stabiilne.

0…7 aasta vanuste patsientide kohta võib järeldada, et piiratud andmete põhjal ei ole erilisi ohutusküsimusi ilmnenud.

Uuring patsientidel, kellel beetaagalsidaas vahetati Replagali (alfaagalsidaas) vastu

Avatud, kontrollrühmata uuringus raviti kuni 30 kuu vältel 100 patsienti [varem ravimata (n = 29) või varem beetaagalsidaasiga ravitud ja vahetatud Replagali vastu (n = 71)]. Analüüsi tulemuste kohaselt esines tõsiseid kõrvaltoimeid 39,4% patsientidest, kellel oli beetaagalsidaas Replagali vastu vahetatud, võrreldes 31,0%-ga uuringusse kaasamisel varem ravimata patsientidest. Patsientidel, kellel beetaagalsidaas vahetati Replagali vastu, oli ohutusprofiil sarnane teiste kliiniliste kogemuste käigus täheldatuga. Infusiooniga seotud reaktsioone esines 9 varem ravimata patsiendil (31,0%) võrreldes 27 patsiendiga ravi vahetanute rühmas (38,0%).

Erinevate annustamisskeemidega uuring

Avatud randomiseeritud uuringus ei olnud vasaku vatsakese massi indeksi (LVMI) ega muude tulemusnäitajate (südame funktsionaalne staatus, neerufunktsioon ja farmakodünaamiline aktiivsus) keskmistes muutustes ravieelse tasemega võrreldes statistiliselt olulisi erinevusi täiskasvanud patsientide rühmal, keda raviti 52 nädalat 0,2 mg/kg intravenoosselt iga üle nädala (n = 20), võrreldes rühmaga, keda raviti 0,2 mg/kg kord nädalas (n = 19). LVMI püsis mõlemas ravirühmas uuringu raviperioodil stabiilne. Tõsiste kõrvaltoimete üldine esinemissagedus ravirühmades ei näidanud raviskeemi selget mõju tõsiste kõrvaltoimete profiilile kummaski ravirühmas. Tõsiste kõrvaltoimete üldine esinemissagedus ravirühmades ei näidanud raviskeemi selget mõju eri ravirühmade tõsiste kõrvaltoimete profiilile.

Immuunogeensus

Alfaagalsidaasi antikehade seost kliiniliselt olulise mõjudega ohutusele (nt infusioonireaktsioonidele) või efektiivsusele pole tuvastatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Üksikannused vahemikus 0,007...0,2 mg ensüümi kehakaalu kg kohta manustati täiskasvanud meespatsientidele 20...40-minutiliste intravenoossete infusioonidena, samas kui naispatsiendid said 0,2 mg ensüümi kehakaalu kg kohta 40-minutilise infusioonina. Ensüümi annus farmakokineetilisi omadusi praktiliselt ei mõjutanud. Pärast 0,2 mg/kg intravenoosset üksikannust oli alfaagalsidaasil bifaasiline jaotumise ja eliminatsiooni profiil. Farmakokineetilised parameetrid mees- ja naispatsientide vahel oluliselt ei erinenud. Eliminatsiooni poolväärtusaeg oli meestel 108  17 minutit võrreldes 89  28 minutiga naistel ning jaotumise maht oli mõlemal sugupoolel umbes 17% kehakaalust. Kehakaalule normaliseeritud kliirens oli meestel ja naistel vastavalt 2,66 ja 2,10 ml/min/kg. Alfaagalsidaasi farmakokineetiliste omaduste sarnasuse alusel nii meestel kui naistel eeldatakse ka peamistesse kudedesse ja organitesse jaotumise sarnasust mees- ja naispatsientidel.

Kuuekuulise Replagal’iga ravi järgselt ilmnes 12-l meespatsiendil 28-st muutunud farmakokineetika, sealhulgas ilmnes kliirensi kasv. Neid muudatusi seostati madala tiitriga antikehade arenemisega alfaagalsidaasi vastu, kuid mingeid kliiniliselt olulisi mõjusid ohutusele või efektiivsusele uuritud patsientide puhul ei täheldatud.

Fabry tõvega meeste annustamiseelsete ja -järgsete maksabiopsiate alusel on koe poolväärtusajaks hinnatud enam kui 24 tundi ja ensüümi hepaatiliseks adsorptsiooniks 10% manustatud annusest.

Alfaagalsidaas on proteiin. Eelduste kohaselt see ei seo proteiine. Eeldatakse, et selle metaboolne degratsioon järgib teiste proteiinide juhteteed, s.t peptiidhüdrolüüsi. Alfaagalsidaasi ja ravimite vahelised koostoimed ei ole tõenäolised.

Neerukahjustus

Alfaagalsidaasi renaalset eritumist peetakse väheoluliseks kliirensi juhteteeks, kuna kahjustatud neerufunktsioon ei muuda farmakokineetilisi parameetreid.

Maksakahjustus

Kuna eeldatakse, et metabolism toimub peptiidi hüdrolüüsi teel, ei mõjusta kahjustunud maksafunktsioon eeldatavasti kliiniliselt olulisel määral alfaagalsidaasi farmakokineetikat.

Lapsed

7…18-aastastel lastel toimus annuses 0,2 mg/kg manustatud Replagal'i kliirens vereringest kiiremini kui täiskasvanutel. Replagal'i keskmine kliirens oli 7…11-aastastel lastel, 12…18-aastastel noorukitel ja täiskasvanutel vastavalt 4,2 ml/min/kg, 3,1 ml/min/kg ja 2,3 ml/min/kg. Farmakodünaamilised andmed näitavad, et Replagal'i annuse 0,2 mg/kg korral olid plasma Gb3 vähenemised noorukitel ja lastel enam-vähem võrdsed (vt lõik 5.1).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Genotoksilist ja kartsinogeenset potentsiaali ei eeldata. Reproduktsioonitoksilisuse uuringud emastel rottidel ja küülikutel ei ole näidanud mingit mõju rasedusele või loote arengule. Uuringuid sünnituse või peri- /postnataalse arengu kohta pole läbi viidud. Pole teada, kas Replagal läbib platsentaarbarjääri.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat (E339) Polüsorbaat 20 (E432) Naatriumkloriid Naatriumhüdroksiid (E524) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Keemilist ja füüsikalist stabiilsust kasutamisel on demonstreeritud 24 tunni jooksul temperatuuril 25 °C.

Mikrobioloogilisest aspektist lähtudes tuleks ravim kohe ära kasutada. Kui seda kohe ei kasutata, vastutab säilitusaegade ja kasutamiseelsete tingimuste eest kasutaja ning need ei tohi üldjuhul ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, kui lahjendamine ei ole toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C –8 C).

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

3,5 ml infusioonilahuse kontsentraati 5 ml viaalis (1. tüübi klaas) fluorovaiguga kaetud butüülkummist korgiga ning alumiiniumsulguri, mis on ühendatud äratõmmatava kaanega. Pakendi suurus 1, 4 või 10 viaali karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

• Arvutage välja annus ja vajaminevate Replagal’i viaalide arv.

• Kõiki annuse muudatusi tohib teha üksnes raviarsti juhendamisel.

• Lahjendage kogu vajaminev Replagal’i kontsentraadi kogus 100 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahuses. Tuleb olla hoolikas, kindlustamaks valmistatava lahuse steriilsust, kuna Replagal ei sisalda konservante ega bakteriostaatikume; järgida tuleb aseptilisi töövõtteid. Lahjendatud lahust tuleb ettevaatlikult segada, mitte aga loksutada.

• Kuna konservante pole, on soovitatav alustada manustamist niipea kui võimalik (vt lõik 6.3).

• Enne manustamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida osakeste ja värvimuutuse suhtes.

• Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50–58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/01/189/001-003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03. august 2001 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28. juuli 2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Bioloogilise toimeaine tootjate nimi ja aadress

Shire Human Genetic Therapies Inc., 205 Alewife Brook Parkway Cambridge, MA 02138 USA

Shire Human Genetic Therapies Inc., 400 Shire Way Lexington, MA 02421 USA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50–58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited Block 2 & 3 Miesian Plaza 50–58 Baggot Street Lower Dublin 2 Iirimaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Kui perioodilise ohutusaruande esitamise ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja peab riikliku pädeva asutusega kokku leppima Replagal’i enesele manustamisel kasutamise õppematerjalide sisu ja vormi osas, sealhulgas kommunikatsioonimeedia, jaotusviiside ja programmi kõigi muude aspektide osas.

Replagal’i kasutamise õppematerjalide eesmärk on juhiste andmine, kuidas hallata infusiooniga seotud reaktsioonide ja ravimi riske enesele manustamise/kodus tehtavate infusioonide tõttu.

Müügiloa hoidja tagab, et igas liikmesriigis, kus Replagal’i müüakse, saavad kõik tervishoiutöötajad ja patsiendid/hooldajad, kes eeldatavasti Replagal’i välja kirjutavad, väljastavad või kasutavad, teabepaketi või sellele juurdepääsu, mis sisaldab järgmist:

• tervishoiuteenuse pakkuja juhised Replagal’i enesele manustamiseks;
• patsiendi/hooldaja/tervishoiuteenuse pakkuja juhised Replagal’i enesele manustamiseks;

Tervishoiuteenuse pakkuja juhised Replagal’i enesele manustamiseks peavad sisaldama järgmisi võtmeelemente:

• Kontroll-loend patsiendi sobivuse määramiseks enne koduse infusiooni enesele manustamise alustamist. o Patsiendil on olnud kliinikus piisav arv järjestikuseid hästi talutud infusioone (ilma infusiooniga seotud reaktsioonideta). o Patsienti peetakse meditsiiniliselt stabiilseks. o Patsient on varem infusioonide ajakavast kinni pidanud. o Patsient on nõustunud saama Replagal’i kodus. o Patsient ja/või hooldaja on saanud koolitust seotud riskide, võimalike tüsistuste ja vajaduse kohta hoida raviarstiga avatud suhtlust, sealhulgas erakorralised kontaktandmed. o Patsient ja/või hooldaja tundub piisavalt väljaõppinud ja teadlik enesele manustamise riskidest. o Patsiendi kodu on ohutu (puhas, hügieeniline, tarvikute, ravimi ja erakorraliste ravimite hoidmise koht) ja piisavalt varustatud. o Olemas on kiired ja usaldusväärsed kommunikatsioonimeetmed probleemide tekkimise puhuks.

• Tervishoiuteenuse pakkuja peab tagama, et riskide vähendamiseks erakorralise olukorra tekkimisel kirjutatakse välja ja on vajaduse korral saadaval ravimid ja patsient/hooldaja teab, kuidas neid kasutada.
• On tähtis, et patsiendil oleks alati juures hooldaja või vastutusvõimeline täiskasvanu, kes saab vajaduse korral alarmeerida teid kui raviarsti või kiirabi.
• Patsient/hooldaja peavad saama üksikasjaliku väljaõppe, kuidas tuvastada infusiooniga seotud reaktsioone, ülitundlikkusreaktsioone, ravimi annustamise vigu ja kõrvaltoimeid ning neid ravida.
• Patsient/hooldaja peavad saama üksikasjaliku väljaõppe Replagal’i manustamise protseduuride, samuti annuse ja infusioonikiiruse kohta, mis tuleb märkida infusioonipäevikusse.
• Patsiendile/hooldajale tuleb rõhutada vajadust teile kui raviarstile teatada kõigist sündmustest infusiooni ajal ja pärast seda ning täita infusioonipäevikut.
• Infusioonipäevikut tuleb kasutada mõlemasuunalise kommunikatsioonivahendina kogu Replagal’i enesele manustamise kuuri jooksul.

Patsiendi/hooldaja/tervishoiuteenuse pakkuja juhised Replagal’i enesele manustamiseks peavad sisaldama järgmisi võtmeelemente:

• On tähtis, et patsiendil oleks alati juures hooldaja või vastutusvõimeline täiskasvanu, kes saab vajaduse korral alarmeerida raviarsti või kiirabi.

• Kirjeldus Replagal’i õige ettevalmistamise ja manustamistehnika, sealhulgas õige aseptilise tehnika, kohta.
• Tähtis on kinni pidada arsti poolt määratud annusest ja infusioonikiirusest.
• Kõik ravimid, mille teie arst on välja kirjutanud premedikatsiooniks või infusiooniga seotud reaktsioonide raviks, peavad olema kodus kättesaadavad. Tähtis on järgida kõiki juhiseid seoses premedikatsiooni ja raskete infusiooniga seotud reaktsioonide raviga.
• Olemas peab olema teave infusiooniga seotud reaktsioonidega seotud nähtude ja sümptomite kohta ja soovitatavate tegevuste kohta kõrvaltoimete raviks sümptomite esinemisel.
• Infusioonipäevikusse peab märkima soovitatud Replagal’i infusioonid ja see peab soodustama patsiendi terviseseisundi regulaarset jälgimist, dokumenteerides kõik ravimi infusiooniga seotud reaktsioonid, sealhulgas allergilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioonid, enne infusiooni, selle ajal ja pärast seda ning kõik ravimi annustamise vead.

E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

Ei kohaldata.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISPAKEND / 3,5 ML VIALL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Replagal 1 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat alfaagalsidaas

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks viaal sisaldab 3,5 mg alfaagalsidaasi.

3. ABIAINED

Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat (E339), polüsorbaat 20 (E432), naatriumkloriid, naatriumhüdroksiid (E524), süstevesi. Lisateavet leiate infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

1 x 3,5 ml infusioonilahuse kontsentraati viaali kohta 4 x 3,5 ml infusioonilahuse kontsentraati viaali 10 x 3,5 ml infusioonilahuse kontsentraati viaali

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Intravenoosne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50–58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/01/189/001 1 viaal EU/1/01/189/002 4 viaali EU/1/01/189/003 10 viaali

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Replagal

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL VIAAL 3,5 ML ESITUSVIIS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Replagal 1 mg/ml steriilne kontsentraat alfaagalsidaas i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

3,5 ml

6. MUU

Hoida külmkapis.