Artikli sisukord
Näidustus: Replagal on näidustatud pikaajaliseks ensüümasendusraviks patsientidel, kelle Fabry tõve diagnoos (alfa-galaktosidaas A vaegus) on kinnitust leidnud.
Pakendi infoleht: teave kasutajale
Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.
- Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
- Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
- Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
- Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.
Infolehe sisukord
1. Mis ravim on Replagal ja milleks seda kasutatakse
Replagal’is on toimeaineks alfaagalsidaas (1 mg/ml). Alfaagalsidaas on inimensüümi alfa- galaktosidaasi vorm. Seda toodetakse α-galaktosidaasi A geeni aktiviseerimise teel rakkudes. Seejärel eemaldatakse ensüüm rakkudest ja sellest valmistatakse steriilne infusioonilahuse kontsentraat.
Replagal’i kasutatakse Fabry tõve kinnitatud diagnoosiga täiskasvanud patsientide, samuti 7-aastaste ja vanemate laste ning noorukite ravimiseks. Seda kasutatakse pikaajaliseks ensüümasendusraviks, kui ensüümitase organismis puudub või on normaalsest madalam, nagu Fabry tõve puhul.
Pärast 6-kuulist ravi vähendas Replagal patsientidel oluliselt valu võrreldes platseeboga (toimeta ravim) ravitud patsientidega. Replagal vähendas ravitavatel patsientidel vasaku vatsakese massi võrreldes platseeboga ravitavate patsientidega. Need tulemused näitavad haigussümptomite vähenemist või haiguse stabiliseerumist.
2. Mida on vaja teada enne Replagal’i kasutamist
Replagal’i ei tohi kasutada
- kui olete alfaagalsidaasi või selle ravimi mis tahes koostisosa(de) (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
Hoiatused ja ettevaatusabinõud
Enne Replagal’i kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Kui märkate infusiooni ajal või pärast seda mõnda järgmistest kõrvaltoimetest, rääkige sellest kohe arstile:
- kõrge palavik, külmavärinad, higistamine, pulsi kiirenemine;
- oksendamine;
- pearinglus;
- nõgestõbi;
- käe- või jalalabade, pahkluupiirkonna, näo, huulte, suu või kõri turse, mis võib raskendada neelamist või hingamist.
Teie arst võib infusiooni ajutiselt (5...10 min) katkestada, kuni sümptomid kaovad, ning seejärel alustada infusiooni uuesti.
Samuti võib teie arst ravida neid sümptomeid teiste ravimitega (antihistamiinide või kortikosteroididega). Isegi kui need sümptomid tekivad, võidakse teile enamikul juhtudel siiski Replagal’i anda.
Kui tekib raske allergiline (anafülaktiline) reaktsioon, katkestatakse kohe Replagal’i manustamine ja teie arst peab alustama sobivat ravi.
Kui ravi tõttu Replagal’iga hakkab teie organism tootma antikehasid, ei takista see Replagal’il toimimast ja aja jooksul võivad antikehad kaduda.
Kui teil on kaugelearenenud neeruhaigus, võib Replagal’i ravi toime teie neerudele olla piiratud. Enne Replagal’i kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Lapsed
Kasutamise kohta 0...6 aasta vanustel lastel on vähe kogemusi ja seetõttu ei ole sellele vanuserühmale võimalik annustamise kohta soovitusi anda.
Muud ravimid ja Replagal
Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.
Teatage oma arstile, kui te kasutate ravimeid, mis sisaldavad klorokviini, amidarooni, monobensooni või gentamütsiini. Alfaagalsidaasi aktiivsus võib teoreetiliselt väheneda.
Rasedus ja imetamine
Väga piiratud arvu rasedate kohta saadud kliinilised andmed ei näita Replagal'i kahjulikku toimet ema ja vastsündinu tervisele. Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Te võite Replagal’iga ravimise ajal juhtida autot ja kasutada masinaid.
Replagal sisaldab naatriumi
Ravim sisaldab 14,2 mg naatriumi (söögisoola peamine koostisosa) ühes viaalis. See on võrdne 0,7%-ga naatriumi maksimaalsest soovitatud ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel.
Replagal sisaldab polüsorbaat 20
Ravim sisaldab 0,836 mg polüsorbaat 20 ühes viaalis, mis vastab 0,22 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Teavitage oma arsti, kui teil või teie lapsel on teadaolevaid allergiaid.
Jälgitavus
Bioloogiliste ravimite jälgitavuse parandamiseks tuleb tervisjoiutöötajal manustatud ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida. Kui teil tekib küsimusi, pidage nõu oma arstiga.
3. Kuidas Replagal’i kasutada
Seda ravimit võib kasutada ja ravi jälgida nõuetekohase väljaõppega personal, kes arvutab ka teile manustatava annuse suuruse. Arsti järelevalve alla jäädes võib Replagal’i iseendale manustada (iseenda või hooldaja poolt) pärast raviarstilt ja/või meditsiiniõelt asjakohase koolituse saamist. Enesele manustamine peab toimuma vastutava täiskasvanu järelevalve all.
Soovitatav annus on 0,2 mg infusioon teie kehakaalu iga kilogrammi kohta. See on umbes 14 mg või 4 viaali (klaaspudelit) Replagal’i keskmise kehaehitusega (70 kg) inimesele.
Kasutamine lastel ja noorukitel
Lastel ja noorukitel vanuses 7…18 aastat võib kasutada annust 0,2 mg/kg iga üle nädala.
Lastel ja noorukitel võivad tekkida infusiooniga seotud reaktsioonid tõenäolisemalt kui täiskasvanutel. Öelge oma arstile, kui teil tekib infusiooni ajal kõrvaltoimeid.
Manustamisviis
Enne kasutamist tuleb Replagal lahustada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahuses. Pärast lahustamist manustatakse Replagal veeni. Tavaliselt on selleks käeveen.
Ravimit infundeeritakse iga kahe nädala tagant.
Iga kord, kui teile ravimit manustatakse, võtab Replagal’i manustamine teie veeni aega 40 minutit. Teie ravimist jälgib arst, kes on spetsialiseerunud Fabry tõve ravimisele.
Iseendale manustamise korral ei tohi infusiooni annust ja kiirust muuta ilma raviarsti nõusolekuta.
Kui te kasutate Replagal’i rohkem, kui ette nähtud Kui arvate, et kasutasite Replagal’i rohkem kui peate, võtke ühendust oma arstiga.
Kui te kasutate Replagal’i vähem, kui ette nähtud
Kui arvate, et kasutasite Replagal’i vähem kui peate, võtke ühendust oma arstiga.
Kui te unustate Replagal’i võtta
Kui olete Replagal’i annuse vahele jätnud, võtke ühendust oma arstiga.
Kui te lõpetate Replagal’i võtmise
Ärge lõpetage Replagal’i kasutamist ilma oma arstiga ühendust võtmata. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
4. Võimalikud kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Kui teil tekib raske allergiline (anafülaksialaadne) reaktsioon, katkestatakse kohe Replagal’i manustamine ja arst peab alustama sobivat ravi.
Enamik kõrvaltoimetest on kerged kuni mõõdukad. Enam kui 1-l patsiendil 10-st (esinemissagedus „väga sage“) võib esineda reaktsioon Replagal’i infusiooni ajal või pärast seda (infusiooniga seotud reaktsioon). Nendeks toimeteks on külmatunne, peavalu, iiveldus, palavik, väsimustunne, tasakaalutus, hingamisraskused, vappumine, köha ja oksendamine. Siiski võivad mõned kõrvaltoimed olla tõsised ja vajada ravi. Fabry tõvega patsientidel, kelle haigus hõlmab ka südame struktuure, võivad tekkida südant hõlmavad infusiooniga seotud reaktsioonid, sealhulgas südamelihase isheemia ja südamepuudulikkus (esinemissagedus „teadmata“ (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)). Teie arst võib infusiooni ajutiseks (5…10 min) katkestada kuni sümptomite kadumiseni ja seejärel infusiooni uuesti alustada. Teie arst võib ka ravida neid sümptomeid muude ravimitega (antihistamiinsed ained või kortikosteroidid). Enamasti võib teile nende sümptomite tekkimisel siiski Replagal’i manustada.
Muude kõrvaltoimete loetelu:
Väga sage (võivad tekkida rohkem kui 1 inimesel 10-st):
- kudede turse (nt käte, jalgade);
- sõrmede või varvaste kipitustunne või tuimus või valu;
- kõrvade kumisemine;
- südamepekslemine;
- kurguvalu;
- kõhuvalu, kõhulahtisus;
- lööve;
- selja- või jäsemevalu, lihasevalu, liigesevalu;
- valu rinnakus, külmetussümptomid, palavik, haiglane enesetunne.
Sage (võivad tekkida kuni 1 inimesel 10-st):
- toidu maitse muutus, pikem uni;
- pisaravool silmadest;
- kõrvades kumisemise suurenemine;
- pulsi kiirenemine, südamerütmihäired;
- vererõhu tõus, vererõhu langus, näo õhetamine (punetus);
- kähisev hääl või pitsitustunne kurgus, ninasekreet;
- ebamugavustunne kõhus;
- akne, naha punetus, sügelemine või laiguline punetus, rohke higistamine;
- ebamugavustunne lihastes ja luudes, jäsemete või liigeste turse;
- ülitundlikkus;
- pitsitustunne rinnus, suurenenud jõuetus, külma- või kuumatunne, gripilaadsed sümptomid, ebamugavustunne.
Aeg-ajalt (võivad tekkida kuni 1 inimesel 100-st):
- raske allergiline (anafülaksia-tüüpi) reaktsioon;
- ebanormaalne valgusrefleks;
- suurenenud pulsisagedus;
- hapnikuga küllastatuse vähenemine ja kleepuv kurgusekreet;
- muutunud lõhnataju;
- vedeliku kogunemine naha alla võib põhjustada kehaosade turset, naha võrkjas sinikus nt jalal;
- raskustunne;
- lööve süstekohal.
Lapsed ja noorukid
Lastel esinenud kõrvaltoimed olid üldjuhul sarnased täiskasvanutel esinenutega. Infusiooniga seotud reaktsioone (palavik, hingamisraskused, valu rindkeres) ja valu tugevnemist esines siiski sagedamini.
Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekri. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.
5. Kuidas Replagal’i säilitada
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil ja karbil pärast EXP. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
Hoida külmkapis (2 C…8 C).
Ärge kasutage Replagal'i, kui täheldate selles värvimuutusi või võõrosakesi.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.
6. Pakendi sisu ja muu teave
Mida Replagal sisaldab
- Toimeaine on alfaagalsidaas. 1 ml Replagal’i sisaldab 1 mg alfaagalsidaasi.
- Teised koostisosad on naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat (E339), polüsorbaat 20 (E432), naatriumkloriid, naatriumhüdroksiid (E524), süstevesi. Vt lõik 2, „Replagal sisaldab naatriumi“ ja „Replagal sisaldab polüsorbaat 20“.
Kuidas Replagal välja näeb ja pakendi sisu
Replagal on infusioonilahuse kontsentraat. Ravim on saadaval viaalides, mis sisaldavad 3,5 mg/3,5 ml alfaagalsidaasi. Saadaval on pakendid, milles on 1, 4 või 10 viaali. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Müügiloa hoidja
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50–58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa Tootja
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50–58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa
Shire Pharmaceuticals Ireland Limited Block 2 & 3 Miesian Plaza 50–58 Baggot Street Lower Dublin 2 Iirimaa
Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:
België/Belgique/Belgien Lietuva Takeda Belgium NV Takeda, UAB Tél/Tel: +32 2 464 06 11 Tel: +370 521 09 070 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
България Luxembourg/Luxemburg Такеда България ЕООД Takeda Belgium NV Тел.: +359 2 958 27 36 Tél/Tel: +32 2 464 06 11 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
Česká republika Magyarország Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o. Takeda Pharma Kft. Tel: +420 234 722 722 Tel.: +36 1 270 7030 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
Danmark Malta Takeda Pharma A/S Drugsales Ltd Tlf.: +45 46 77 10 10 Tel: +356 21419070 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
Deutschland Nederland Takeda GmbH Takeda Nederland B.V. Tel: +49 (0)800 825 3325 Tel: +31 20 203 5492 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
Eesti Norge Takeda Pharma OÜ Takeda AS Tel: +372 6177 669 Tlf: +47 800 800 30 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Ελλάδα Österreich Τakeda ΕΛΛΑΣ Α.Ε. Takeda Pharma Ges.m.b.H. Tηλ: +30 210 6387800 Tel: +43 (0) 800-20 80 50 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
España Polska Takeda Farmacéutica España S.A. Takeda Pharma Sp. z o.o. Tel: +34 917 90 42 22 Tel.: +48223062447 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
France Portugal Takeda France SAS Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda. Tél: + 33 1 40 67 33 00 Tel: + 351 21 120 1457 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
Hrvatska România Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o. Takeda Pharmaceuticals SRL Tel: +385 1 377 88 96 Tel: +40 21 335 03 91 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
Ireland Slovenija Takeda Products Ireland Ltd Takeda Pharmaceuticals farmacevtska družba d.o.o. Tel: 1800 937 970 Tel: + 386 (0) 59 082 480 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
Ísland Slovenská republika Vistor ehf. Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Sími: +354 535 7000 Tel: +421 (2) 20 602 600 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
Italia Suomi/Finland Takeda Italia S.p.A. Takeda Oy Tel: +39 06 502601 Puh/Tel: 0800 774 051 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
Κύπρος Sverige A.POTAMITIS MEDICARE LTD Takeda Pharma AB Τηλ: +357 22583333 Tel: 020 795 079 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
Latvija Takeda Latvia SIA Tel: +371 67840082 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
Infoleht on viimati uuendatud
Muud teabeallikad
Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu. Samuti on seal viited teistele kodulehtedele harvaesinevate haiguste ja ravi kohta. ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:
Kasutus-, käsitsemis- ja kõrvaldamisjuhend
Ravi Replagal’iga peab toimuma Fabry tõbe või muu päriliku ainevahetushaigusega patsientide ravimise kogemusega arsti järelvalve all.
Replagal’i manustatakse annuses 0,2 mg/kg kehakaalu kohta üle nädala 40 minutit kestva intravenoosse tilkinfusiooni teel.
1. Arvutage välja annus ja vajaminevate Replagal’i viaalide arv.
2. Lahjendage kogu vajaminev Replagal’i kontsentraadi kogus 100 ml 9 mg/ml naatriumkloriidi infusioonilahuses (0,9% kaal mahu kohta). Tuleb olla hoolikas, kindlustamaks valmistatava lahuse steriilsust, kuna Replagal ei sisalda konservante ega bakteriostaatikume; järgida tuleb aseptilisi töövõtteid. Lahjendatud lahust tuleb ettevaatlikult segada, mitte aga loksutada.
3. Enne manustamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida osakeste ja värvimuutuste suhtes.
4. Manustage infusioonilahust 40 minuti jooksul, kasutades intravenoosset infusioonisüsteemi koos integraalfiltriga. Kuna konservante pole, on soovitatav alustada manustamist niipea kui võimalik. Lahjendatud lahus on siiski näidanud keemilist ja füüsikalist stabiilsust 24 tunni jooksul temperatuuril 25 °C.
5. Ärge manustage Replagal’i koos teiste toimeainetega sama intravenoosse kanüüli kaudu.
6. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Replagal, 1 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat.
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 1 mg alfaagalsidaasi*. Üks 3,5 ml kontsentraadiviaal sisaldab 3,5 mg alfaagalsidaasi.
* alfaagalsidaas on geenitehnoloogia abil inimrakuliinis toodetud inimproteiin alfa galaktosidaas A.
Teadaolevat toimet omavad abiained
Ravim sisaldab 14,2 mg naatriumi ühes viaalis. Ravim sisaldab 0,836 mg polüsorbaat 20 ühes viaalis.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Infusioonilahuse kontsentraat. Selge värvitu lahus.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Replagal on näidustatud pikaajaliseks ensüümasendusraviks patsientidel, kelle Fabry tõve diagnoos (alfa-galaktosidaas A vaegus) on kinnitust leidnud.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi Replagal’iga peab toimuma Fabry tõbe või muu päriliku ainevahetushaigusega patsientide ravimise kogemusega arsti järelvalve all. Annustamine
Replagal’i manustatakse annuses 0,2 mg/kg kehakaalu kohta üle nädala 40 minutit kestva intravenoosse tilkinfusiooni teel.
Erirühmad
Eakad patsiendid Uuringuid üle 65-aastaste patsientide osas pole teostatud ning ohutust ja efektiivsust tõestatud, seetõttu ei saa praegu nende patsientide osas annustamise kohta soovitusi anda.
Maksakahjustusega patsiendid Maksakahjustusega patsientidel ei ole uuringuid teostatud.
Neerukahjustusega patsiendid Neerukahjustustega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.
Ulatuslik neerukahjustus (eGFR < 60 ml/min) võib piirata neerude reageerimist ensüümasendusravile. Andmed dialüüsi saavate või siiratud neeruga patsientide kohta on piiratud, annust kohandada ei soovitata.
Lapsed
Replagal’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0...6 aastat ei ole veel kindlaks määratud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole veel tõestatud.
Kliinilistes uuringutes 7...18-aastaste lastega, kellele manustati Replagal’i 0,2 mg/kg iga kahe nädala järel, ootamatuid ohutuseprobleeme esile ei kerkinud (vt lõik 5.1).
Manustamisviis
Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6.
Indusioonilahus manustada 40 minuti jooksul, kasutades intravenoosset infusioonisüsteemi koos integraalfiltriga.
Replagal’i ei tohi manustada koos teiste toimeainetega sama intravenoosse kanüüli kaudu.
Replagal’i kodust infusiooni ja vastutava täiskasvanu juuresolekul manustamist patsiendi poolt või manustamist patsiendi hooldaja poolt (enesele manustamine) võib kaaluda patsientide puhul, kes taluvad oma infusioone hästi. Patsiendi üleviimist kodusele infusioonile ja/või enesele manustamisele tohib teha pärast raviarsti hindamist ja soovitust.
Enne iseendale manustamise alustamist peab raviarst ja/või meditsiiniõde tegema patsiendile ja/või hooldajale asjakohase koolituse. Koduse ravi ajal peab annus ja infusioonikiirus olema püsiv ja neid ei tohi muuta ilma tervishoiutöötaja järelevalveta. Raviarst peab enesele manustamist hoolikalt jälgima.
Koduse infusiooni / iseendale manustamise käigus kõrvaltoimete ilmnemisel peavad kõik patsiendid lõpetama infusiooni protsessi viivitamatult ja pöörduma tervishoiutöötaja poole. Järgmised infusioonid võidakse manustada tervishoiuasutuses.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Jälgitavus
Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.
Idiosünkraatilised infusiooniga seotud reaktsioonid
13,7%-l kliinilistes uuringutes Replagal'iga ravitud täiskasvanud patsientidest on esinenud idiosünkraatilisi infusiooniga seotud reaktsioone. Neljal 17-st (23,5%) kliinilistesse uuringutesse värvatud pediaatrilisest patsiendist vanuses ≥ 7 aastat tekkis 4,5 aastat kestnud ravi ajal vähemalt üks infusiooniga seotud reaktsioon (keskmine kestus ligikaudu 4 aastat). Kolmel 8 (37,5%) pediaatrilisest patsiendist vanuses < 7 aastat tekkis keskmiselt 4,2 aasta pikkuse vaatlusaja jooksul vähemalt üks infusiooniga seotud reaktsioon. Naistel oli infusiooniga seotud reaktsioonide protsent üldiselt oluliselt madalam kui meestel. Kõige sagedasemateks sümptomiteks on olnud külmavärinad, peavalu, iiveldus, palavik, õhetus ja väsimus. Tõsiseid reaktsioone on kirjeldatud aeg-ajalt; kirjeldatud sümptomiteks on palavik, külmavärinad, tahhükardia, nõgestõbi, iiveldus/oksendamine, angioneurootiline ödeem kurgupitsitusega, sisisev hingamiskahin ja keele turse. Muud infusiooniga seotud reaktsioonid on
pearinglus ja hüperhidroos. Südamenähtude uurimisel selgus, et infusioonireaktsioonid võivad olla seotud hemodünaamilise stressiga, mis kutsub esile südame nähte patsientidel, kellel on südamenähtudena avaldunud Fabry tõbi.
Infusiooniga seotud reaktsioonid on üldiselt ilmnenud esimese 2...4 kuu jooksul pärast ravi alustamist Replagal’iga, kuigi neid on ilmnenud ka hiljem (pärast 1 aasta möödumist). Need toimed on aja jooksul vähenenud. Kui ilmnevad kerged või mõõdukad ägedad infusioonireaktsioonid, tuleb koheselt anda arstiabi ja tarvitusele võtta sobivad meetmed. Infusiooni võib ajutiselt katkestada (5...10 minutiks), kuni sümptomid vaibuvad, ja seejärel alustada infusiooni uuesti. Kerged ja mööduvad mõjud ei pruugi nõuda meditsiinilist ravi ega infusiooni lõpetamist. Lisaks võib eelnev peroraalne või intravenoosne ravi antihistamiinide ja/või kortikosteroididega 1 kuni 24 tundi enne infusiooni ära hoida hilisemaid reaktsioone neil juhtudel, mil on olnud vaja sümptomaatilist ravi.
Ülitundlikkusreaktsioonid
On esinenud ülitundlikkusreaktsioone. Kui ilmnevad rasked ülitundlikkus- või anafülaktilised reaktsioonid, tuleb Replagal’i manustamine koheselt lõpetada ja alustada sobivat ravi. Tuleb järgida kehtivaid meditsiinilisi esmaabi norme.
Proteiini vastased antikehad
Nagu kõigi farmatseutiliste proteiintoodete puhul, võivad patsientidel välja kujuneda proteiinivastased antikehad. Umbes 24% Replagal’iga ravitud meespatsientidel on täheldatud madala tiitriga IgG antikehade reaktsiooni. Piiratud andmete põhjal on leitud, et meessoost pediaatrilises populatsioonis on see protsent madalam (7%). Need IgG antikehad näisid ilmnevat umbes 3...12-kuulise ravi järgselt. Pärast 12- kuni 54-kuulist ravi olid 17% Replagal'iga ravitud patsientidest veel antikehade suhtes positiivsed, kuid IgG antikehade vähenemine aja jooksul 7%-l patsientidest näitab, et neil arenes välja immunoloogiline tolerantsus. Ülejäänud 76% olid antikehade suhtes negatiivsed. Alla 7 aasta vanustest pediaatrilistest patsientidest oli ühel 16-st meespatsiendist uuringu ajal IgG alfaagalsidaasivastaste antikehade test positiivne. Kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist sellel patsiendil ei leitud. Alla 7 aasta vanustest pediaatrilistest patsientidest oli 0/7-st meespatsiendist IgG alfaagalsidaasivastaste antikehade test positiivne. Kliinilistes uuringutes on väga vähestel patsientidel leitud positiivsust IgE antikehade suhtes, mis ei olnud seotud anafülaksiaga.
Neerukahjustusega patsiendid
Ulatuslike neerukahjustuste esinemine võib vähendada ensüümasendusravi mõju neerufunktsioonile, selle põhjuseks võivad olla fundamentaalsed, pöördumatult patoloogilised muutused. Sellistel juhtudel jääb neerufunktsiooni langus püsima haiguse loomulikule kulule iseloomulikku vahemikku. Naatrium
Ravim sisaldab 14,2 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 0,7%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.
Polüsorbaat 20
Ravim sisaldab 0,836 mg polüsorbaat 20 ühes viaalis, mis vastab 0,22 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Replagal’i ei tohi manustada koos klorokiini, amiodarooni, benokiini või gentamütsiiniga, kuna need ained võivad pärssida rakusisest α-galaktosidaasi toimet.
Kuna alfa-galaktosidaas A on ise ensüüm, on tema puhul ravimite koostoime tsütokroom P450 vahendusel ebatõenäoline. Kliiniliste uuringute käigus manustati enamikule patsientidele samaaegselt
neuropaatilise valu ravimpreparaate (nt karbamasepiin, fenütoiin ja gabapentiin) ilma mingi koostoime nähuta.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Replagali kasutamise kohta rasedatel on andmed väga piiratud. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele või embrüo/loote arengule ravimiga kokkupuutel organogeneesi ajal (vt lõik 5.3). Ravimi määramisel rasedatele tuleb olla ettevaatlik.
Imetamine
Ei ole teada, kas Replagal eritub rinnapiima. Imetamise ajal tuleb ravimit kasutada ettevaatusega.
Fertiilsus
Rottide reproduktiivsuse uuringutes toimeid isasloomade fertiilsusele ei täheldatud.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Replagal ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kõige sagedasemad täheldatud kõrvaltoimed on infusiooniga seonduvad reaktsioonid, mis ilmnevad 13,7%-l kliinilistes uuringutes Replagal'iga ravitud täiskasvanud patsientidest. Raskuselt oli enamik kõrvaltoimeid kerged kuni mõõdukad.
Kõrvaltoimete tabel
Tabelis 1 on loetletud kõrvaltoimed, mida täheldati kliiniliste uuringute käigus Replagal'iga ravitud 344 patsiendil, kellest 21 patsiendil oli lõppstaadiumis neeruhaigus, 30 pediaatrilisel patsiendil (≤ 18 aasta vanuste) ja 98 olid naispatsiendid, ning turuletulekujärgsetes spontaansetes teadetes. Informatsioon on esitatud organsüsteemide ja esinemissageduse alusel (väga sage ≥ 1/10; sage ≥ 1/100 kuni < 1/10; aeg-ajalt ≥ 1/1000 kuni < 1/100). Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) sagedusega rühma liigitatud kõrvaltoimed tulenevad turuletulekujärgsetest spontaansetest teadetest. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Nähu esinemine üksiku patsiendi puhul on defineeritud aeg-ajalt esinevana, lähtudes ravitud patsientide arvust. Üht patsienti võis puudutada mitu kõrvaltoimet. Alfaagalsidaasil on määratud kindlaks järgmised kõrvaltoimed:
Tabel 1 Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Ainevahetus- ja perifeerne turse toitumishäired Närvisüsteemi häired peavalu, maitsehäire, väärhaiste Silma kahjustused suurenenud sarvkestarefleks
Tabel 1 Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Kõrva ja labürindi tinnitus süvenenud kahjustused tinnitus Südame häired südamepekslemi tahhükardia, tahhüarütmia müokardi Vaskulaarsed häired hüpertensioon, Respiratoorsed, hingeldus, köha, düsfoonia, hapnikuga rindkere ja ninaneelupõletik survetunne kõris, küllastatuse mediastiinumi häired , neelupõletik ninavoolus vähenemine, Seedetrakti häired oksendamine, ebameeldiv tunne Naha ja nahaaluskoe lööve nõgestõbi, angioödeem, kahjustused erüteem, kihelus, võrkjas sinakus Lihaste, luustiku ja artralgia, jäseme luu-lihaskonna raskustunne sidekoe kahjustused valu, lihasevalu, vaevused, Immuunsüsteemi ülitundlikkus anafülaktiline häired reaktsioon Üldised häired ja valu rindkeres, ebamugavustunne lööve manustamiskoha külmavärinad, rinnus, väsimus, süstekohas reaktsioonid palavik, valu, kuumatunne, Vt ka lõik 4.4.
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Turuletulekujärgselt teatatud infusiooniga seotud reaktsioonide (vt ka lõik 4.4) hulka võivad kuuluda südamenähud, näiteks südame rütmihäired (kodade virvendus, ventrikulaarsed ekstrasüstolid, tahhüarütmia), müokardi isheemia ja südamepuudulikkus Fabry tõvega patsientidel, kellel see haigus haaras südame struktuure. Kõige sagedamad infusiooniga seotud reaktsioonid olid kerged ning need olid vappekülm, püreksia, õhetus, peavalu, iiveldus, düspnoe, treemor ja kihelus. Muud infusiooniga seotud sümptomid võivad olla ka pearinglus, hüperhidroos, hüpotensioon, köha, oksendamine ja väsimus. On esinenud ülitundlikkust, sealhulgas anafülaksiat.
Lapsed
Pediaatrilises populatsioonis (lapsed ja noorukid) esinesid üldiselt samasugused kõrvaltoimed ravimile kui täiskasvanutel. Infusiooniga seotud reaktsioone (püreksia, düspnoe, valu rindkeres) ja valu ägenemist esines siiski sagedamini.
Teised erirühmad
Neeruhaigusega patsiendid
Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel esinesid samad kõrvaltoimed kui patsientide üldpopulatsioonis.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Kliinilises uuringutes kasutati annuseid kuni 0,4 mg/kg nädalas ja nende ohutusprofiil ei erinenud soovitatavast annusest 0,2 mg/kg iga kahe nädala järel.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: teised seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, ensüümid, ATC- kood: A16AB03.
Toimemehhanism
Fabry tõbi on glükosfingolipiidi ladestumishäire, mille põhjustab lüsosomaalse ensüümi alfa-galaktosidaasi A puudulik tegevus, mille tulemuseks on selle ensüümi glükosfingolipiidsubstraadi globotriaosüülkeramiidi (Gb3 või GL-3 ehk keramiidtriheksosiid (CTH)) akumulatsioon. Alfaagalsidaas toimib Gb3 hüdrolüüsi katalüsaatorina, eraldades galaktoosi lõppjäägi molekulist. Ravi selle ensüümiga vähendab Gb3-e akumulatsiooni paljudes rakutüüpides, sealhulgas endoteeli ja parenhüümi rakkudes. Alfaagalsidaas on toodetud inimrakuliinis, toetamaks inimese glükosüleerumise profiili, mis võib mõjutada mannoos-6-fosfaatretseptorite adsorptsiooni sihtrakkude pinnale. 0,2 mg/kg annus (infundeeritakse 40 minuti jooksul) valiti registreerimiseks kliinilistes uuringutes eesmärgiga küllastada ajutiselt mannoos-6-fosfaatretseptorite võimet omastada alfaagalsidaasi maksas ning võimaldada ensüümi jagunemist teiste oluliste elundite kudedesse. Patsientide andmed näitavad, et farmakodünaamilise ravivastuse saavutamiseks on vajalik vähemalt 0,1 mg/kg. Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Replagal’i ohutust ja efektiivsust hinnati kahes randomiseeritud, topeltpimedas, platseebo-kontrollitud uuringus ja avatud jätku-uuringus kokku neljakümne Fabry tõvega patsiendi puhul kliiniliste ja biokeemiliste tõendite alusel. Patsiendid said Replagal’i soovitatava annuse 0,2 mg/kg. Kakskümmend viis patsienti lõpetasid esimese uuringu ja alustasid jätku-uuringuga. Pärast 6-kuulist ravi vähenes vastavalt Brief Pain Inventory’ga (kinnitatud valu mõõteskaala) mõõtmisele Replagal’iga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga oluliselt valu (p = 0,021). Seda seostati ravimi ja valuvaigistava ravimi kasutamise päevade arvu olulise vähenemisega kroonilise neuropaatilise valu korral. Edasistes uuringutes täheldati üle 7 aasta vanustel pediaatrilistel patsientidel valu pärast 9- ja 12-kuulist ravi
Replagal'iga, võrreldes ravieelse seisundiga. See valu vähenemine püsis 9 patsiendil 4-aastase ravi vältel Replagal’iga (7…18 aasta vanustel patsientidel).
Pärast 12…18-kuulist ravi Replagal'iga paranes elukvaliteet, mõõdetuna valideeritud instrumentidega.
Pärast 6-kuulist ravi stabiliseeris Replagal neerufunktsiooni võrreldes selle langusega platseeboga ravitud patsientide puhul. Neerubiopsia materjalid näitasid olulist suurenemist normaalsete glomeerulite ja olulist vähenemist mesangiaalsete laienditega glomeerulite osas patsientidel, keda raviti Replagal’iga, võrreldes patsientidega, kellele anti platseebot. Pärast 12…18-kuulist säilitusravi parandas Replagal neerufunktsiooni inuliinipõhise glomerulaarse filtratsiooni määraga mõõdetuna 8,7 ± 3,7 ml/min (p = 0,030). Pikemaajalise ravi (48...54 kuud) tulemusena stabiliseerus GFR normaalse algse GFR-ga (≥ 90 ml/min/1,73 m2) ja kerge kuni mõõduka neerude funktsioonihäirega (GFR 60 kuni < 90 ml/min/1,73 m2) meespatsientidel ja aeglustus neerude funktsiooni halvenemine ja progresseerumine neeruhaiguse lõppfaasini meessoost Fabry tõvega patsientidel, kellel oli raskem neerude funktsioonihäire (GFR 30 kuni < 60 ml/min/1,73 m2).
Teises uuringus lõpetasid viisteist vasaku vatsakese hüpertroofiaga patsienti 6-kuulise platseebo- kontrollitud uuringu ja alustasid jätku-uuringut. Magnetresonantskuvamisega (MRI-ga) mõõdetuna oli kontrollitud uuringus Replagal’iga ravimise tulemuseks vasaku vatsakese massi vähenemine 11,5 g võrra, samas kui platseebot saanud patsientidel suurenes vasaku vatsakese mass 21,8 g võrra. Lisaks sellele tõi Replagal esimeses uuringus, kus osales 25 patsienti, pärast 12…18-kuulist säilitusravi kaasa tähelepanuväärse südamemassi vähenemise (p < 0,001). Replagal’i seostati ka paranenud müokardi kontraktiilsuse, QRS-kompleksi keskmise kestvuse vähenemise ja samaaegse vaheseinapaksuse vähenemisega sonokardiograafial. Kahel uuringus osalenud parema sääreblokaadiga patsiendil toimus pärast Replagal’iga ravimist nähtude taandumine. Edasistes avatud uuringutes tõendati ehhokardiograafiaga vasaku vatsakese massi olulist vähenemist ravieelse seisundiga võrreldes mees- ja naissoost Fabry tõvega patsientidel 24...36-kuulise ravi tulemusena Replagal'iga. Vasaku vatsakese massi olulist vähenemist jälgiti ehhokardiograafiaga nii mees- kui ka naissoost Fabry tõvega patsientidel. 24...36-kuulise Replagal'iga ravi seostati sümptomite märgatava paranemisega, mida mõõdeti ravieelse raske südamepuudulikkuse või stenokardia sümptomitega Fabry tõvega patsientidel NYHA ja CCS järgi.
Võrreldes platseeboga vähendas Replagal’iga ravimine ka Gb3 akumuleerumist. Pärast esimest 6 ravikuud täheldati plasmas, uriinisademes, maksa-, neerude- ja südamebiopsia materjalides umbes 20...50% keskmist vähenemist. Pärast 12…18-kuulist ravi täheldati umbes 50...80% vähenemist plasmas ja uriinisademes. Metaboolseid toimeid seostati ka kliiniliselt olulise kaaluiibe, suurenenud higistamise ja energiakasvuga. Kooskõlas Replagal’i kliiniliste toimetega vähendas ensüümiga ravimine Gb3 akumulatsiooni paljudes rakutüüpides, sealhulgas neeru glomerulaarsetes ja tubulaarsetes epiteelrakkudes, neeru kapillaari endoteliaalsetes rakkudes (südamelihase ja naha kapillaari endoteliaalseid rakke ei uuritud) ja kardiomüotsüütides. Meessoost pediaatrilistel Fabry tõvega patsientidel vähenes plasma Gb3 pärast 6-kuulist ravi Replagal'iga 0,2 mg/kg 40…50% ja see vähenemine püsis 11 patsiendil pärast kokku 4 aastat kestnud ravi. Replagal'i infundeerimist kodus võib kaaluda patsientide puhul, kes taluvad infusioone hästi.
Lapsed
Meessoost pediaatrilistel Fabry ≥ 7 aasta vanuste tõvega patsientidel võib haiguse levimine neerudesse avalduda kõigepealt hüperfiltratsioonina. Nende hüpernormaalsed arvutusliku glomerulaarse filtratsiooni kiirused (eGFR) vähenesid 6 kuu jooksul pärast ravi alustamist Replagal'iga. Pärast üheaastast ravi alfaagalsidaasiga 0,2 mg/kg iga üle nädala vähenesid ebanormaalselt kõrged eGFRid selles alamrühmas tasemelt 143,4 ± 6,8 tasemele 121,3 ± 5,6 ml/min/1,73 m2 ning need eGFR-id stabiliseerusid normaalses vahemikus 4-aastase ravi vältel Replagaliga 0,2 mg/kg, samuti nagu hüperfiltratsioonita patsientide eGFR-id.
Pediaatrilistel meespatsientidel > 7 aasta vanuste oli südame löögisageduse varieeruvus ravi algul ebanormaalne, kuid paranes 15 poisil pärast 6-kuulist ravi Replagaliga ning püsis 6,5-aastase ravi
vältel Replagaliga 0,2 mg/kg avatud pikaajalises jätku-uuringus, milles osales 9 poissi. 9 poisil, kellel oli ravi algul vasaku vatsakese mass pikkuse2,7 suhtes indekseerituna (LVMI) normaalses vahemikus > 7 aasta vanuste laste kohta (poistel < 39 g/m2,7), jäi LVMI kogu 6,5 aastat kestnud ravi jooksul stabiilseks, püsides allpool vasaku vatsakese hüpertroofia (LVH) piiri. Teises uuringus 14 patsiendiga vanuses ≥ 7 aastat olid tulemused südame löögisageduse varieerumise osas kooskõlas varasemate leidudega. Selles uuringus oli ainult ühel patsiendil ravi algul LVH ning see püsis aja jooksul stabiilne.
0…7 aasta vanuste patsientide kohta võib järeldada, et piiratud andmete põhjal ei ole erilisi ohutusküsimusi ilmnenud.
Uuring patsientidel, kellel beetaagalsidaas vahetati Replagali (alfaagalsidaas) vastu
Avatud, kontrollrühmata uuringus raviti kuni 30 kuu vältel 100 patsienti [varem ravimata (n = 29) või varem beetaagalsidaasiga ravitud ja vahetatud Replagali vastu (n = 71)]. Analüüsi tulemuste kohaselt esines tõsiseid kõrvaltoimeid 39,4% patsientidest, kellel oli beetaagalsidaas Replagali vastu vahetatud, võrreldes 31,0%-ga uuringusse kaasamisel varem ravimata patsientidest. Patsientidel, kellel beetaagalsidaas vahetati Replagali vastu, oli ohutusprofiil sarnane teiste kliiniliste kogemuste käigus täheldatuga. Infusiooniga seotud reaktsioone esines 9 varem ravimata patsiendil (31,0%) võrreldes 27 patsiendiga ravi vahetanute rühmas (38,0%).
Erinevate annustamisskeemidega uuring
Avatud randomiseeritud uuringus ei olnud vasaku vatsakese massi indeksi (LVMI) ega muude tulemusnäitajate (südame funktsionaalne staatus, neerufunktsioon ja farmakodünaamiline aktiivsus) keskmistes muutustes ravieelse tasemega võrreldes statistiliselt olulisi erinevusi täiskasvanud patsientide rühmal, keda raviti 52 nädalat 0,2 mg/kg intravenoosselt iga üle nädala (n = 20), võrreldes rühmaga, keda raviti 0,2 mg/kg kord nädalas (n = 19). LVMI püsis mõlemas ravirühmas uuringu raviperioodil stabiilne. Tõsiste kõrvaltoimete üldine esinemissagedus ravirühmades ei näidanud raviskeemi selget mõju tõsiste kõrvaltoimete profiilile kummaski ravirühmas. Tõsiste kõrvaltoimete üldine esinemissagedus ravirühmades ei näidanud raviskeemi selget mõju eri ravirühmade tõsiste kõrvaltoimete profiilile.
Immuunogeensus
Alfaagalsidaasi antikehade seost kliiniliselt olulise mõjudega ohutusele (nt infusioonireaktsioonidele) või efektiivsusele pole tuvastatud.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Üksikannused vahemikus 0,007...0,2 mg ensüümi kehakaalu kg kohta manustati täiskasvanud meespatsientidele 20...40-minutiliste intravenoossete infusioonidena, samas kui naispatsiendid said 0,2 mg ensüümi kehakaalu kg kohta 40-minutilise infusioonina. Ensüümi annus farmakokineetilisi omadusi praktiliselt ei mõjutanud. Pärast 0,2 mg/kg intravenoosset üksikannust oli alfaagalsidaasil bifaasiline jaotumise ja eliminatsiooni profiil. Farmakokineetilised parameetrid mees- ja naispatsientide vahel oluliselt ei erinenud. Eliminatsiooni poolväärtusaeg oli meestel 108 17 minutit võrreldes 89 28 minutiga naistel ning jaotumise maht oli mõlemal sugupoolel umbes 17% kehakaalust. Kehakaalule normaliseeritud kliirens oli meestel ja naistel vastavalt 2,66 ja 2,10 ml/min/kg. Alfaagalsidaasi farmakokineetiliste omaduste sarnasuse alusel nii meestel kui naistel eeldatakse ka peamistesse kudedesse ja organitesse jaotumise sarnasust mees- ja naispatsientidel.
Kuuekuulise Replagal’iga ravi järgselt ilmnes 12-l meespatsiendil 28-st muutunud farmakokineetika, sealhulgas ilmnes kliirensi kasv. Neid muudatusi seostati madala tiitriga antikehade arenemisega alfaagalsidaasi vastu, kuid mingeid kliiniliselt olulisi mõjusid ohutusele või efektiivsusele uuritud patsientide puhul ei täheldatud.
Fabry tõvega meeste annustamiseelsete ja -järgsete maksabiopsiate alusel on koe poolväärtusajaks hinnatud enam kui 24 tundi ja ensüümi hepaatiliseks adsorptsiooniks 10% manustatud annusest.
Alfaagalsidaas on proteiin. Eelduste kohaselt see ei seo proteiine. Eeldatakse, et selle metaboolne degratsioon järgib teiste proteiinide juhteteed, s.t peptiidhüdrolüüsi. Alfaagalsidaasi ja ravimite vahelised koostoimed ei ole tõenäolised.
Neerukahjustus
Alfaagalsidaasi renaalset eritumist peetakse väheoluliseks kliirensi juhteteeks, kuna kahjustatud neerufunktsioon ei muuda farmakokineetilisi parameetreid.
Maksakahjustus
Kuna eeldatakse, et metabolism toimub peptiidi hüdrolüüsi teel, ei mõjusta kahjustunud maksafunktsioon eeldatavasti kliiniliselt olulisel määral alfaagalsidaasi farmakokineetikat.
Lapsed
7…18-aastastel lastel toimus annuses 0,2 mg/kg manustatud Replagal'i kliirens vereringest kiiremini kui täiskasvanutel. Replagal'i keskmine kliirens oli 7…11-aastastel lastel, 12…18-aastastel noorukitel ja täiskasvanutel vastavalt 4,2 ml/min/kg, 3,1 ml/min/kg ja 2,3 ml/min/kg. Farmakodünaamilised andmed näitavad, et Replagal'i annuse 0,2 mg/kg korral olid plasma Gb3 vähenemised noorukitel ja lastel enam-vähem võrdsed (vt lõik 5.1).
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Genotoksilist ja kartsinogeenset potentsiaali ei eeldata. Reproduktsioonitoksilisuse uuringud emastel rottidel ja küülikutel ei ole näidanud mingit mõju rasedusele või loote arengule. Uuringuid sünnituse või peri- /postnataalse arengu kohta pole läbi viidud. Pole teada, kas Replagal läbib platsentaarbarjääri.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat (E339) Polüsorbaat 20 (E432) Naatriumkloriid Naatriumhüdroksiid (E524) Süstevesi
6.2 Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.
Keemilist ja füüsikalist stabiilsust kasutamisel on demonstreeritud 24 tunni jooksul temperatuuril 25 °C.
Mikrobioloogilisest aspektist lähtudes tuleks ravim kohe ära kasutada. Kui seda kohe ei kasutata, vastutab säilitusaegade ja kasutamiseelsete tingimuste eest kasutaja ning need ei tohi üldjuhul ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, kui lahjendamine ei ole toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2 C –8 C).
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
3,5 ml infusioonilahuse kontsentraati 5 ml viaalis (1. tüübi klaas) fluorovaiguga kaetud butüülkummist korgiga ning alumiiniumsulguri, mis on ühendatud äratõmmatava kaanega. Pakendi suurus 1, 4 või 10 viaali karbis.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
- Arvutage välja annus ja vajaminevate Replagal’i viaalide arv.
- Kõiki annuse muudatusi tohib teha üksnes raviarsti juhendamisel.
- Lahjendage kogu vajaminev Replagal’i kontsentraadi kogus 100 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahuses. Tuleb olla hoolikas, kindlustamaks valmistatava lahuse steriilsust, kuna Replagal ei sisalda konservante ega bakteriostaatikume; järgida tuleb aseptilisi töövõtteid. Lahjendatud lahust tuleb ettevaatlikult segada, mitte aga loksutada.
- Kuna konservante pole, on soovitatav alustada manustamist niipea kui võimalik (vt lõik 6.3).
- Enne manustamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida osakeste ja värvimuutuse suhtes.
- Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50–58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/01/189/001-003
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03. august 2001 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28. juuli 2006
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.
A BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS
A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD
Bioloogilise toimeaine tootjate nimi ja aadress
Shire Human Genetic Therapies Inc., 205 Alewife Brook Parkway Cambridge, MA 02138 USA
Shire Human Genetic Therapies Inc., 400 Shire Way Lexington, MA 02421 USA
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50–58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa
Shire Pharmaceuticals Ireland Limited Block 2 & 3 Miesian Plaza 50–58 Baggot Street Lower Dublin 2 Iirimaa
Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
Kui perioodilise ohutusaruande esitamise ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.
- Riski minimeerimise lisameetmed
Müügiloa hoidja peab riikliku pädeva asutusega kokku leppima Replagal’i enesele manustamisel kasutamise õppematerjalide sisu ja vormi osas, sealhulgas kommunikatsioonimeedia, jaotusviiside ja programmi kõigi muude aspektide osas.
Replagal’i kasutamise õppematerjalide eesmärk on juhiste andmine, kuidas hallata infusiooniga seotud reaktsioonide ja ravimi riske enesele manustamise/kodus tehtavate infusioonide tõttu.
Müügiloa hoidja tagab, et igas liikmesriigis, kus Replagal’i müüakse, saavad kõik tervishoiutöötajad ja patsiendid/hooldajad, kes eeldatavasti Replagal’i välja kirjutavad, väljastavad või kasutavad, teabepaketi või sellele juurdepääsu, mis sisaldab järgmist:
- tervishoiuteenuse pakkuja juhised Replagal’i enesele manustamiseks;
- patsiendi/hooldaja/tervishoiuteenuse pakkuja juhised Replagal’i enesele manustamiseks;
Tervishoiuteenuse pakkuja juhised Replagal’i enesele manustamiseks peavad sisaldama järgmisi võtmeelemente:
- Kontroll-loend patsiendi sobivuse määramiseks enne koduse infusiooni enesele manustamise alustamist. o Patsiendil on olnud kliinikus piisav arv järjestikuseid hästi talutud infusioone (ilma infusiooniga seotud reaktsioonideta). o Patsienti peetakse meditsiiniliselt stabiilseks. o Patsient on varem infusioonide ajakavast kinni pidanud. o Patsient on nõustunud saama Replagal’i kodus. o Patsient ja/või hooldaja on saanud koolitust seotud riskide, võimalike tüsistuste ja vajaduse kohta hoida raviarstiga avatud suhtlust, sealhulgas erakorralised kontaktandmed. o Patsient ja/või hooldaja tundub piisavalt väljaõppinud ja teadlik enesele manustamise riskidest. o Patsiendi kodu on ohutu (puhas, hügieeniline, tarvikute, ravimi ja erakorraliste ravimite hoidmise koht) ja piisavalt varustatud. o Olemas on kiired ja usaldusväärsed kommunikatsioonimeetmed probleemide tekkimise puhuks.
- Tervishoiuteenuse pakkuja peab tagama, et riskide vähendamiseks erakorralise olukorra tekkimisel kirjutatakse välja ja on vajaduse korral saadaval ravimid ja patsient/hooldaja teab, kuidas neid kasutada.
- On tähtis, et patsiendil oleks alati juures hooldaja või vastutusvõimeline täiskasvanu, kes saab vajaduse korral alarmeerida teid kui raviarsti või kiirabi.
- Patsient/hooldaja peavad saama üksikasjaliku väljaõppe, kuidas tuvastada infusiooniga seotud reaktsioone, ülitundlikkusreaktsioone, ravimi annustamise vigu ja kõrvaltoimeid ning neid ravida.
- Patsient/hooldaja peavad saama üksikasjaliku väljaõppe Replagal’i manustamise protseduuride, samuti annuse ja infusioonikiiruse kohta, mis tuleb märkida infusioonipäevikusse.
- Patsiendile/hooldajale tuleb rõhutada vajadust teile kui raviarstile teatada kõigist sündmustest infusiooni ajal ja pärast seda ning täita infusioonipäevikut.
- Infusioonipäevikut tuleb kasutada mõlemasuunalise kommunikatsioonivahendina kogu Replagal’i enesele manustamise kuuri jooksul.
Patsiendi/hooldaja/tervishoiuteenuse pakkuja juhised Replagal’i enesele manustamiseks peavad sisaldama järgmisi võtmeelemente:
- On tähtis, et patsiendil oleks alati juures hooldaja või vastutusvõimeline täiskasvanu, kes saab vajaduse korral alarmeerida raviarsti või kiirabi.
- Kirjeldus Replagal’i õige ettevalmistamise ja manustamistehnika, sealhulgas õige aseptilise tehnika, kohta.
- Tähtis on kinni pidada arsti poolt määratud annusest ja infusioonikiirusest.
- Kõik ravimid, mille teie arst on välja kirjutanud premedikatsiooniks või infusiooniga seotud reaktsioonide raviks, peavad olema kodus kättesaadavad. Tähtis on järgida kõiki juhiseid seoses premedikatsiooni ja raskete infusiooniga seotud reaktsioonide raviga.
- Olemas peab olema teave infusiooniga seotud reaktsioonidega seotud nähtude ja sümptomite kohta ja soovitatavate tegevuste kohta kõrvaltoimete raviks sümptomite esinemisel.
- Infusioonipäevikusse peab märkima soovitatud Replagal’i infusioonid ja see peab soodustama patsiendi terviseseisundi regulaarset jälgimist, dokumenteerides kõik ravimi infusiooniga seotud reaktsioonid, sealhulgas allergilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioonid, enne infusiooni, selle ajal ja pärast seda ning kõik ravimi annustamise vead.
E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS
Ei kohaldata.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISPAKEND / 3,5 ML VIALL
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Replagal 1 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat alfaagalsidaas
2. TOIMEAINE SISALDUS
Üks viaal sisaldab 3,5 mg alfaagalsidaasi.
3. ABIAINED
Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat (E339), polüsorbaat 20 (E432), naatriumkloriid, naatriumhüdroksiid (E524), süstevesi. Lisateavet leiate infolehelt.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
1 x 3,5 ml infusioonilahuse kontsentraati viaali kohta 4 x 3,5 ml infusioonilahuse kontsentraati viaali 10 x 3,5 ml infusioonilahuse kontsentraati viaali
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE
Intravenoosne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50–58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/01/189/001 1 viaal EU/1/01/189/002 4 viaali EU/1/01/189/003 10 viaali
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Replagal
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL VIAAL 3,5 ML ESITUSVIIS
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE
Replagal 1 mg/ml steriilne kontsentraat alfaagalsidaas i.v.
2. MANUSTAMISVIIS
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
3,5 ml
6. MUU
Hoida külmkapis.