Ramicor 10 mg - tablett (10mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ramicor 2,5 mg, tabletid

Ramicor 5 mg, tabletid

Ramicor 10 mg, tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Ramicor 2,5 mg tabletid: 1 tablett sisaldab 2,5 mg ramipriili.

Ramicor 5 mg tabletid: 1 tablett sisaldab 5 mg ramipriili.

Ramicor 10 mg tabletid: 1 tablett sisaldab 10 mg ramipriili.

INN. Ramiprilum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Tablett.

Ramicor 2,5 mg tablett: piklik (15 x 6,5 mm) tähniline helekollane, ühel küljel asuva poolitusjoonega tablett. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Ramicor 5 mg tablett: piklik (15 x 6,5 mm) tähniline heleroosa, ühel küljel asuva poolitusjoonega tablett. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Ramicor 10 mg tablett: piklik (15 x 6,5 mm) valge kuni koltunudvalge, ühel küljel asuva poolitusjoonega tablett. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Arteriaalse hüpertensiooni ravi.

Kardiovaskulaarne preventsioon: kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse vähendamine patsientidel, kellel on:

• manifestne aterotrombootiline kardiovaskulaarne haigus (anamneesis südame isheemiatõbi või insult või perifeerne vaskulaarne haigus) või
• diabeet koos vähemalt ühe kaasuva kardiovaskulaarse riskifaktoriga (vt lõik 5.1).

Neeruhaiguse ravi:

• kujunemisjärgus glomerulaarne diabeetiline nefropaatia, määratletuna mikroalbuminuuria olemasoluna,
• manifestne glomerulaarne diabeetiline nefropaatia, määratletuna makroproteinuuriana patsientidel, kellel on vähemalt üks kardiovaskulaarne riskifaktor (vt lõik 5.1).
• manifestne glomerulaarne mittediabeetiline nefropaatia, määratletuna makroproteinuuriana ≥ 3 g ööpäevas (vt lõik 5.1).

Sümptomaatilise südamepuudulikkuse ravi.

Ägeda müokardiinfarkti järgne sekundaarpreventsioon: suremuse vähendamine müokardiinfarkti ägedas faasis südamepuudulikkuse kliiniliste nähtudega patsientidel, alustatuna >48 tundi pärast ägedat müokardiinfarkti.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ramicori soovitatakse võtta iga päev samal ajal.

Ramicori võib võtta enne sööki, söögi ajal või pärast seda, sest toit ei mõjuta ravimi biosaadavust (vt lõik 5.2). Ramicor tuleb koos vedelikuga alla neelata. Seda ei tohi närida ega purustada.

Täiskasvanud

Diureetikumidega ravitavad patsiendid

Pärast ravi alustamist Ramicoriga võib tekkida hüpotensioon; selle teke on tõenäolisem patsientidel, kes saavad samaaegset ravi diureetikumidega. Seetõttu soovitatakse olla ettevaatlik, sest nendel patsientidel võib olla vedeliku mahu ja/või soolade vaegus.

Võimalusel peab diureetikumi manustamise katkestama 2...3 päeva enne ravi alustamist Ramicoriga (vt lõik 4.4).

Hüpertensiivsetel patsientidel, kellel diureetikumi manustamist ei katkestata, peab alustama ravi Ramicoriga annuses 1,25 mg. Peab kontrollima neerufunktsiooni ja seerumi kaaliumisisaldust. Ramicori edasist annust tuleb kohandada vastavuses vererõhu sihtväärtusega.

Hüpertensioon

Annus peab olema individualiseeritud vastavuses patsiendiprofiili (vt lõik 4.4) ja kontrolliga vererõhu üle. Ramicori võib kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis teise ravimklassi kuuluvate antihüpertensiivsete ravimitega (vt lõigud 4.3, 4.4, 4.5 ja 5.1).

Algannus

Ravi Ramicoriga peab alustama järk-järgult soovitusliku algannusega 2,5 mg ööpäevas.

Tugevalt aktiveerunud reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemiga patsiendid võiva kogeda ülemäärast vererõhu langust pärast esimese annuse manustamist. Sellistele patsientidele soovitatakse algannust 1,25 mg ning ravi peab alustama meditsiinilise järelvalve all (vt lõik 4.4).

Tiitrimine ja säilitusannus

Annust võib kahekordistada kahe- kuni neljanädalaste intervallidega progresseeruvalt kuni vererõhu sihtväärtuse saavutamiseni; Ramicori maksimaalne lubatud annus on 10 mg ööpäevas. Tavaliselt manustatakse annus ühe korraga.

Kadiovaskulaarne preventsioon

Algannus

Soovituslik algannus on 2,5 mg Ramicori üks kord ööpäevas.

Tiitrimine ja säilitusannus

Sõltuvalt patsiendi ravimtaluvusest peab annust järk-järgult suurendama. On soovitatav annus kahekordistada pärast ühe- või kahenädalast ravi ja järgnevate kahe või kolme nädala pärast tõsta annus eesmärgiks oleva säilitusannuseni 10 mg Ramicori üks kord ööpäevas.

Vt ka annustamine diureetikumidega ravitavatel patsientidel, eespool.

Neeruhaiguse ravi

Diabeedi ja mikroalbuminuuriaga patsientidel

Algannus

Soovituslik algannus on 1,25 mg Ramicori üks kord ööpäevas.

Tiitrimine ja säilitusannus

Sõltuvalt patsiendi ravimtaluvusest suurendatakse järgnevalt annust. Soovitatakse annuse kahekordistamist 2,5 mg-ni kahe nädala pärast ja seejärel 5 mg-ni järgneva kahe nädala pärast.

Diabeedi ja vähemalt ühe kardiovaskulaarse riskifaktoriga patsientidel

Algannus

Soovituslik algannus on 2,5 mg Ramicori üks kord ööpäevas.

Tiitrimine ja säilitusannus

Sõltuvalt patsiendi ravimtaluvusest peab annust järgnevalt suurendama. Soovitatakse annuse kahekordistamist 5 mg Ramicorini ühe või kahe nädala pärast ja seejärel 10 mg Ramicorini järgnevate kahe või kolme nädala pärast. Sihtväärtus on 10 mg ööpäevas.

Patsientidele mittediabeetilise nefropaatiaga, määratletuna makroproteinuuriana ≥ 3 mg ööpäevas.

Algannus

Soovituslik algannus on 1,25 mg Ramicori üks kord ööpäevas.

Tiitrimine ja säilitusannus

Sõltuvalt patsiendi ravimtaluvusest suurendatakse järgnevalt annust. Soovitatakse annuse kahekordistamist 2,5 mg-ni kahe nädala pärast ja seejärel 5 mg-ni järgneva kahe nädala pärast.

Sümptomaatiline südamepuudulikkus

Algannus

Diureetilise raviga stabiliseeritud patsientidel on soovituslik algannus 1,25 mg üks kord ööpäevas.

Tiitrimine ja säilitusannus

Ramicori annust peab tiitrima, kahekordistades seda iga ühe või kahe nädala järel kuni maksimaalse ööpäevase annuseni 10 mg. Eelistatav on manustamine kahe manustamiskorrana ööpäevas.

Ägeda müokardiinfarkti järgne sekundaarpreventsioon südamepuudulikkuse olemasolul

Algannus

48 tundi pärast müokardiinfarkti on algannus kliiniliselt ja hemodünaamiliselt stabiilsele patsiendile 2,5 mg kaks korda ööpäevas kolme päeva vältel. Kui 2,5 mg osutub algannusena talumatuks, peab manustama annuse 1,25 mg kaks korda ööpäevas kahe päeva vältel enne annuse suurendamist 2,5 mg ja

5 mg-ni kaks korda ööpäevas. Kui ei ole võimalik annust tõsta 2,5 mg-ni kaks korda ööpäevas, peab ravi lõpetama.

Vt ka annustamine diureetikumidega ravitavatel patsientidel, eespool.

Tiitrimine ja säilitusannus

Ööpäevast annust suurendatakse seda järgnevalt kahekordistades ühe- kuni kolmepäevaste intervallidega kuni eesmärgiks oleva säilitusannuseni 5 mg kaks korda ööpäevas.

Võimalusel jagatakse säilitusannus 2 manustamiskorra vahel ööpäevas.

Kui annust ei ole võimalik tõsta kuni 2,5 mg kaks korda ööpäevas, peab ravi lõpetama. Müokardiinfarkti järgse vahetu raske (NYHA IV) südamepuudulikkusega patsientide ravi kohta ei ole piisavalt kogemusi. Kui selliseid patsiente otsustatakse siiski ravida, soovitatakse ravi alustada annusega 1,25 mg üks kord ööpäevas ja olla eriti ettevaatlik annuse mis tahes suurendamise korral.

Eripopulatsioonid

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel peab ööpäevane annus põhinema kreatiniini kliirensil (vt lõik 5.2):

• kui kreatiniini kliirens on ≥ 60 ml/min, ei ole algannust (2,5 mg ööpäevas) vaja kohandada; maksimaalne ööpäevane annus on 10 mg;
• kui kreatiniini kliirens on vahemikus 30...60 ml/min, ei ole algannust (2,5 mg ööpäevas) vaja kohandada; maksimaalne ööpäevane annus on 5 mg;
• kui kreatiniini kliirens on vahemikus 10...30 ml/min, on algannus 1,25 mg ööpäevas ja maksimaalne ööpäevane annus on 5 mg;
• hemodialüüsravi saavad hüpertensiivsed patsiendid: ramipriil on vähesel määral dialüüsitav; algannus on 1,25 mg ööpäevas ja maksimaalne ööpäevane annus on 5 mg; ravimit peab manustama mõni tund pärast hemodialüüsiseanssi.

Maksakahjustus (vt lõik 5.2)

Maksakahjustusega patsientidel võib alustada ravi Ramicoriga ainult hoolika meditsiinilise järelvalve all ja maksimaalne ööpäevane annus on 2,5 mg Ramicori.

Eakad

Algannused peavad olema väiksemad ja edasine annuse tiitrimine olema astmelisem, sest soovimatute toimete tekkevõimalus on väga eakatel ja põduratel patsientidel suurem. Peab kaaluma väiksemat algannust 1,25 mg ööpäevas.

Lapsed

Ramipriili ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud.

Käesoleval hetkel teadaolevad andmed ramipriili kohta on kirjeldatud lõikudes 4.8, 5.1, 5.2 ja 5.3, kuid spetsiifilisi soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamiviis

Suukaudne.

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• Ülitundlikkus toimeaine, teiste AKE (angiotensiini konverteeriva ensüümi) inhibiitorite või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Varasem angioödeem (pärilik, idiopaatiline või tingituna ravist AKE inhibiitorite või AIIRAdega).
• Ekstrakorporaalsed ravimeetodid, milles veri puutub kokku negatiivselt laetud pindadega (vt lõik 4.5).
• Märkimisväärne bilateraalne neeruarteri stenoos või neeruarteri stenoos ainsa funktsioneeriva neeru korral.
• Raseduse 2. ja 3. trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Ramipriiliga ei tohi ravida hüpotensiivseid või hemodünaamiliselt ebastabiilses seisundis patsiente.
• Ramicor’i samaaegne kasutamine koos aliskireeni sisaldavate preparaatidega on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Eripopulatsioonid

Rasedus:

•Raseduse ajal ei tohi alustada ravi AKE inhibiitoritega, nagu ramipriil, ega angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA-d). Rasedust planeerivad patsiendid tuleb üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille rasedusaegne ohutusprofiil on teada, välja arvatud juhul, kui on elutähtis jätkata ravi AKE inhibiitori/AIIRA-ga. Raseduse diagnoosimisel peab ravi AKE inhibiitori/AIIRA-ga otsekohe lõpetama ja vajadusel alustama asjakohast alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

•Hüpotensioonist eriti ohustatud patsiendid

• Tugevalt aktiveerunud reniinangiotensiinaldosteroonsüsteemiga patsiendid

Tugevalt aktiveerunud reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemiga patsiente ohustab väljendunud vererõhu langus ja neerufunktsiooni halvenemine AKE pärssimise tõttu, eriti kui AKE inhibiitorit või kaasuvat diureetikumi manustatakse või annust suurendatakse esimest korda.

Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi märkimisväärne aktiveerumine on ootuspärane ja meditsiiniline järelvalve koos vererõhu jälgimisega vajalik nt alljärgnevatel juhtudel:

• raske hüpertensiooniga patsiendid
• dekompenseeritud südame paispuudulikkusega patsiendid
• hemodünaamiliselt olulise vasaku ventrikulaarse sisse või väljavoolu takistusega patsiendid (nt aordi või mitraalklapi stenoos)
• unilateraalse neeruarteri stenoosiga ja teise funktsioneeriva neeruga patsiendid
• vedeliku või soolavaegusega või sellest ohustatud patsiendid (sh diureetikumidega ravitavad)
• maksatsirroosi ja/või astsiidiga patsiendid
• suuremahulise kirurgia korral või anesteesia korral ravimitega, mis põhjustavad hüpotensiooni.

Üldiselt soovitatakse dehüdratatsiooni, hüpovoleemia või sooladefitsiidi korrigeerimist enne ravi alustamist (südamepuudulikkusega patsientidel peab sellist korrektsiooni siiski hoolega kaaluma vedelikumahu ületäitmisohu tõttu).

• Reniinangiotensiinaldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokeerimine

On tõendeid, et samaaegne AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptorite blokaatorite või aliskireeni kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja halvenenud neerufunktsiooni (sealhulgas äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei ole RAAS-i kahekordne blokeerimine AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptorite blokaatorite või aliskireeni kombineeritud kasutamise abil soovitatav (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult arsti järelevalve all, jälgides hoolikalt neerufunktsiooni, elektrolüütide sisaldust ja vererõhku. AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptorite blokaatoreid ei tohi samaaegslet kasutada diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

• Müokardiinfarkti järgne mööduv või püsiv südamepuudulikkus

- Ägeda hüpotensiooni korral südame- või ajuisheemiast ohustatud patsiendid

Ravi algfaasis on vajalik spetsiaalne meditsiiniline järelvalve.

• Eakad

Vt lõik 4.2.

Kirurgia

Üks päev enne kirurgiat soovitatakse võimalusel katkestada ravi angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega nagu ramipriil.

Neerufunktsiooni jälgimine

Neerufunktsiooni peab hindama enne ravi algust ja ravi ajal ning kohandama ravimi annust, eriti esimestel ravinädalatel. Eriti hoolikalt peab jälgima neerukahjustusega patsiente (vt lõik 4.2). Eksisteerib neerukahjustuse oht, eriti südame paispuudulikkusega patsientidel või pärast neerusiirdamist.

Angioödeem

AKE inhibiitoritega, sh ramipriiliga ravitavatel patsientidel on teatatud angioödeemi tekkest (vt lõik 4.8). See risk võib olla suurenenud patsientidel, kes võtavad samal ajal ravimeid, nagu mTOR-i (imetajate rapamütsiini märklaud) inhibiitorid (nt temsiroliimus, everoliimus, siroliimus), vildagliptiin või ratsekadotriil.

Angioödeemi korral tuleb ravi Ramicoriga katkestada.

Kiiresti peab rakendama erakorralist ravi. Patsienti peab jälgima vähemalt 12...24 tundi ning koju võib lubada alles pärast kõigi sümptomite taandumist.

AKE inhibiitoritega, sh Ramicoriga ravitavatel patsientidel on teatatud intestinaalse angioödeemi tekkest (vt lõik 4.8). Need patsiendid kaebavad kõhuvalu (koos iivelduse ja oksendamisega või ilma).

Desensitisatsiooniaegsed anafülaktilised reaktsioonid

AKE inhibitsiooni korral suureneb anafülaktiliste ja anafülaktoidsete reaktsioonide tõenäosus ja raskusaste putukamürkide ja teiste allergeenide suhtes. Enne desensitisatsiooni peab kaaluma ravi ajutist katkestamist Ramicoriga.

Elektrolüütide jälgimine: hüperkaleemia

Mõnedel patsientidel, keda on ravitud AKE inhibiitoritega, sh Ramicoriga, on täheldatud hüperkaleemiat. Hüperkaleemia tekke oht on neerupuudulikkusega, eakatel (>70-aastased), kontrollimatu suhkurtõvega, kaaliumisooli, kaaliumisäästvaid diureetikume või muid vereplasma kaaliumisisaldust suurendavaid aineid kasutavatel, dehüdratatsiooni, ägeda südame dekompensatsiooni või metaboolse atsidoosi seisundis patsientidel. Kui ülalmainitud ainete samaaegne kasutamine osutub vajalikuks, on soovitatav regulaarselt jälgida seerumi kaaliumi sisaldust (vt lõik 4.5).

Elektrolüütide jälgimine: hüponatreemia

Mõnedel ramipriiliga ravitud patsientidel on täheldatud antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomi (SIADH) ja sellest tulenevat hüponatreemiat. Eakatel ja teistel patsientidel, kellel esineb hüponatreemia risk, on soovitatav regulaarselt jälgida seerumi naatriumi sisaldust.

Neutropeenia/agranulotsütoos

Harva on esinenud neutropeeniat/agranulotsütoosi nagu ka trombotsütopeeniat ja aneemiat ning teatatud on ka luuüdi supressioonist. On soovitatav jälgida vere valgeliblede arvu, mis võimaldab avastada võimalikku leukopeeniat. Sagedasemat kontrolli soovitatakse ravi alguses, neerufunktsiooni kahjustusega ja kaasuva kollageenhaigusega (nt erütematoosluupus või skleroderma) patsientidel ning nendel, keda ravitakse samaaegselt teiste verepilti mõjutavate ravimitega (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Etnilised eripärad

AKE inhibiitorid põhjustavad angioödeemi sagedamini mustanahalistel patsientidel. Sarnaselt teiste AKE inhibiitoritega võib ramipriil langetada mustanahalistel patsientidel vererõhku vähem efektiivselt, tingituna väikese reniini sisaldusega hüpertensiooni suuremast esinemissagedusest mustanahaliste populatsioonis.

Köha

AKE inhibiitorite kasutamisel on teatatud köhast. Iseloomulik on mitteproduktiivne, püsiv köha, mis taandub pärast ravi lõppu. AKE inhibiitorist indutseeritud köha tuleb arvesse võtta köha diferentsiaaldiagnostikas.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilised andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokeerimine AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptorite blokaatorite või aliskireeni kombineeritud kasutamisega on seotud suurema kõrvaltoimete, nagu hüpotensiooni, hüperkaleemia ja halvenenud neerufunktsiooni (sh äge neerupuudulikkus) esinemissagedusega, võrreldes ainult ühe RAAS-i toimiva aine kasutamisega (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Vastunäidustatud kombinatsioonid

Ekstrakorporaalsed ravitoimingud, mille korral veri puutub kokku negatiivselt laetud pindadega, nt dialüüs või hemofiltratsioon teatud high-flux membraanidega (nt polüakrülonitriilmembraanid) ning madala tihedusega lipoproteiinide aferees dekstraansulfaadiga, raske anafülaktoidse reaktsiooni suurenenud ohu tõttu (vt lõik 4.3). Kui selline ravi osutub vajalikuks, peab kaaluma teist tüüpi membraani või antihüpertensiivse ravimi kasutamist.

Ettevaatusabinõud kasutamisel

Kaaliumisoolad, hepariin, kaaliumisäästvad diureetikumid ja teised vereplasma kaaliumisisaldust suurendavad toimeained (sh angiotensiin II antagonistid, takroliimus, tsüklosporiin): võib tekkida hüperkaleemia, mistõttu peab hoolikalt jälgima seerumi kaaliumisisaldust.

Trimetoprim ja selle fikseeritud annusekombinatsioonid sulfametoksasooliga (kotrimoksasool): AKE inhibiitoreid ja trimetoprimi ning fikseeritud annusekombinatsioone sulfametoksasooliga (kotrimoksasool) võtvatel patsientidel täheldati sagedasemat hüperkaleemia esinemist.

Antihüpertensiivsed ravimid (nt diureetikumid) ja teised antihüpertensiivse toimega ained (nt nitraadid, tritsüklilised antidepressandid, anesteetikumid, äge alkoholitarbimine, baklofeen, alfusosiin, doksasosiin, prasosiin, tamsulosiin, terasosiin): hüpotensiooniohu võimendumine on ootuspärane (vt lõik 4.2 diureetikumide kohta).

Vasopressiivsed sümpatomimeetikumid ja teised ained, mis võivad vähendada Ramicori antihüpertensiivset toimet (nt isoproterenool, dobutamiin, dopamiin, epinefriin): soovitatav on jälgida vererõhku.

Allopurinool, immunosupressandid, kortikosteroidid, prokaiinamiid, tsütostaatikumid ja teised ained, mis võivad mõjutada verepilti: hematoloogiliste reaktsioonide suurem tõenäosus (vt lõik 4.4).

Liitiumisoolad: AKE inhibiitorid võivad vähendada liitiumi eritumist, mistõttu liitiumi toksilisus võib suureneda. Peab jälgima liitiumi sisaldust taset.

Antidiabeetilised ravimid, sh insuliin: võivad tekkida hüpoglükeemilised reaktsioonid. Soovitatakse jälgida vere glükoosisisaldust.

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid ja atsetüülsalitsüülhape: Ramicori antihüpertensiivse toime nõrgenemine on ootuspärane. Samaaegne ravi AKE inhibiitorite ja MSPVA-dega võib suurendada neerufunktsiooni halvenemist ja hüperkaleemia ohtu.

mTOR-i või DPP-IV inhibiitorid: samaaegselt selliseid ravimeid nagu mTOR-i inhibiitoreid (nt temsiroliimus, everoliimus, siroliimus) või vildagliptiini võtvatel patsientidel on võimalik angioödeemi riski suurenemine. Ravi alustamisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Ratsekadotriil: samaaegsel AKE inhibiitorite ja NEP inhibiitori (nagu ratsekadotriil) kasutamisel on teatatud võimalikust angioödeemi riski suurenemisest (vt lõik 4.4).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ramicori ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4) ja see on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõik 4.3).

Epidemioloogilised andmed teratogeensuse kohta pärast AKE inhibiitorite kasutamist raseduse esimesel trimestril ei võimalda teha lõplikke järeldusi, kuid ohu vähest suurenemist ei saa välistada. Rasedust planeerivad patsiendid tuleb üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille rasedusaegne ohutusprofiil on teada, välja arvatud juhul, kui on elutähtis jätkata ravi AKE inhibiitoriga. Raseduse diagnoosimisel peab ravi AKE inhibiitoriga otsekohe lõpetama ja vajadusel alustama asjakohast alternatiivset ravi.

Ravi AKE inhibiitori/angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA-d) raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab teadaolevalt fetotoksilisust (neerufunktsiooni langus, oligohüdramnion, kolju luustumise pidurdumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt ka lõik 5.3 „Prekliinilised ohutusandmed“). Kui AKE inhibiitorit on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, soovitatakse kontrollida koljut ja neerufunktsiooni ultraheliuuringuga. Vastsündinuid, kelle emad on võtnud AKE inhibiitoreid, peab hoolega jälgima hüpotensiooni, oliguuria ja hüperkaleemia suhtes (vt ka lõigud 4.3 ja 4.4).

Imetamine

Kuna andmed ramipriili kasutamise kohta imetamisperioodil on ebapiisavad (vt lõik 5.2), ei soovitata ramipriili kasutada ning peab eelistama alternatiivseid ravimeid, mille imetamisaegne ohutusprofiil on paremini teada, eriti vastsündinu või enneaegselt sündinud imiku imetamisel.

Toime reaktsioonikiirusele

Mõned kõrvaltoimed (nt vererõhu languse sümptomid, nagu pearinglus) võivad kahjustada patsiendi keskendumis- ja reaktsioonivõimet ning osutuda seetõttu ohtlikeks olukordades, kus nimetatud võimed on eriti tähtsad (nt juhtides sõidukit või käsitsedes mehhanisme).

See võib juhtuda ennekõike ravi alguses või ravimi vahetamisel. Pärast esimest annust ja järgnevaid annuse suurendamisi ei ole soovitatav juhtida sõidukit või käsitseda mehhanisme mitme tunni vältel.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ramipriili ohutusprofiili kuuluvad püsiv kuiv köha ja hüpotensioonist tulenevad reaktsioonid. Tõsiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad angioödeem, hüperkaleemia, neeru- või maksakahjustus, pankreatiit, rasked nahareaktsioonid ja neutropeenia/agranulotsütoos.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimete esinemissagedused on määratletud alljärgnevalt:

Väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Lapsed

Ramipriili ohutust jälgiti kahes kliinilises uuringus 325 lapsel ja noorukil vanuses 2…16 aastat. Kuigi kõrvaltoimete olemus ja raskusaste on sarnane nendega, mis esinevad täiskasvanutel, on järgmiste kõrvaltoimete esinemissagedus lastel suurem:

• tahhükardia, ninakinnisus ja nohu: lastel sage (st ≥ 1/100 kuni < 1/10) ja täiskasvanutel aegajalt (st ≥ 1/1000 kuni < 1/100)
• konjunktiviit: lastel sage (st ≥ 1/100 kuni < 1/10) ja täiskasvanutel harv (st ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)
• treemor ja urtikaaria: lastel aegajalt (st ≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja täiskasvanutel harv (st ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000).

Üldine ramipriili ohutusprofiil lastel ei erine oluliselt täiskasvanute ohutusprofiilist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

AKE inhibiitorite üleannustamise sümptomite hulka kuuluvad ülemäärane perifeerne vasodilatatsioon (väljendunud hüpotensioon, šokk), bradükardia, elektrolüütide häired ja neerupuudulikkus.

Ravi

Patsienti peab hoolikalt jälgima ning ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav. Soovituslike meetmete hulka kuuluvad esmane detoksifikatsioon (maoloputus, adsorbentide manustamine) ja hemodünaamika stabiilsuse taastamisele suunatud abinõud, kaasa arvatud alfa-1-adrenergiliste agonistide või angiotensiin II (angiotensinamiid) manustamine. Ramiprilaat, ramipriili aktiivne metaboliit, eraldub üldtsirkulatsioonist hemodialüüsi teel halvasti.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained, angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid,

ATC-kood: C09AA05

Toimemehhanism

Ramiprilaat, eelravim ramipriili aktiivne metaboliit, pärsib ensüüm dipeptidüülkarboksüpeptidaas I (sünonüümid: angiotensiini konverteeriv ensüüm, kininaas II). See ensüüm katalüüsib plasmas ja kudedes angiotensiin I muutumist aktiivseks vasokonstriktsiooni põhjustavaks aineks angiotensiin II ning samuti aktiivse vasodilataatori bradükiniini lõhustamist. Vähenenud angiotensiin II teke ja bradükiniini lõhustamise pärssimine põhjustavad vasodilatatsiooni.

Kuna angiotensiin II stimuleerib ka aldosterooni vabanemist, põhjustab ramiprilaat aldosterooni sekretsiooni vähenemist. Keskmine ravivastus monoteraapiale AKE inhibiitoriga oli mustanahalistel (afro- ameerika päritolu) hüpertensiivsetel patsientidel (tavaliselt väikese reniini sisaldusega hüpertensiivne populatsioon) väiksem kui mittemustanahalistel patsientidel.

Farmakodünaamilised toimed

Antihüpertensiivsed omadused

Ramipriili manustamine põhjustab perifeerse arteriaalse resistentsuse vähenemist. Üldiselt neerude plasmaperfusioon ja glomerulaarfiltratsiooni kiirus oluliselt ei muutu. Ramipriili manustamisel kõrgvererõhutõvega patsientidele alaneb vererõhk nii pikali- kui püstiasendis ilma südame löögisageduse kompensatoorse suurenemiseta.

Enamusel patsientidest saabub ühekordse annuse antihüpertensiivne toime 1...2 tundi pärast suukaudset manustamist. Ühekordse annuse maksimaalne efekt saavutatakse tavaliselt 3...6 tundi pärast suukaudset manustamist. Ühekordse annuse antihüpertensiivne toime kestab tavaliselt 24 tundi.

Maksimaalne antihüpertensiivne toime kestva ravi korral ramipriiliga ilmneb 3...4 nädala pärast. On näidatud, et antihüpertensiivne toime püsib pikaajalise ravi korral, mis kestab 2 aastat.

Ramipriili manustamise järsk katkestamine ei põhjusta tagasilöögina kiiret ja ülemäärast vererõhu tõusu.

Südamepuudulikkus

Lisaks konventsionaalsele ravile diureetikumidega ja südameglükosiididega on ramipriil osutunud efektiivseks NYHA funktsionaalsetesse klassidesse II...IV kuuluvatele patsientidele. Ravimil on kasulik mõju südame hemodünaamikale (vähenes vasaku ja parema vatsakese täitumisrõhk, vähenes kogu perifeerne vaskulaarne resistentsus, suurenes südame väljalaskemaht ja paranes südameindeks). Samuti vähendab neuroendokriinide aktiveerimist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kardiovaskulaarne preventsioon/nefroprotektsioon

Teostatud platseebokontrolliga preventsiooniuuringus (nn HOPE uuring) lisati üle 9200 patsiendile ramipriil tavapärasele ravile. Uuringusse kaasati suurenenud kardiovaskulaarse haiguse riskiga patsiendid, tulenevalt kas aterotrombootilisest kardiovaskulaarsest haigusest (eelnev südame pärgarterite haigus, insult või perifeersete veresoonte haigus) või suhkurtõvest koos vähemalt ühe kaasuva kardiovaskulaarse riskifaktoriga (dokumenteeritud mikroalbuminuuria, hüpertensioon, tõusnud üldkolesterooli tase, HDL- kolesterooli madal tase või suitsetamine).

Uuring näitas, et ramipriil vähendab müokardiinfarkti, kardiovaskulaarse põhjusega surma ja insuldi tekkesagedust statistiliselt olulisel määral nii eraldivõetuna kui kombineeritult (esmane kombineeritud tulemusnäitaja).

HOPE uuring: peamised tulemused

HOPE uuringu eelnevalt kindlaks määratud alamuuringus MICRO-HOPE, uuriti tavapärasele ravile lisatud 10 mg ramipriili mõju, võrreldes platseeboga, 3577-l normotensiivsel või hüpertensiivsel patsiendil vanuses vähemalt ≥ 55 aastat (ilma vanuse ülapiirita), enamuses 2. tüüpi diabeediga (ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskifaktoriga).

Esmane analüüs näitas, et 117-l (6,5%) ramipriiliga ravitud patsiendil ja 149-l (8,4%) platseebot saanud patsiendil kujunes väljendunud nefropaatia, mis vastab suhtelise riski vähenemisele RRR 24%; 95% CI [3...40], p = 0,027.

Mitmekeskuselise, randomiseeritud, topeltpimeda paralleelgruppidega, platseebokontrolliga REIN uuringuga sooviti hinnata ramipriiliga ravimõju glomerulaarfiltratsiooni (GFR) languse määrale 352-l normotensiivsel või hüpertensiivsel patsiendil (vanuses 18...70 aastat), kellel oli kroonilisest mittediabeetilisest nefropaatiast tingitud kerge proteinuuria (st keskmine valgueritus uriiniga > 1 ja

< 3 g/24 h) või raske proteinuuria (≥ 3 g / 24 h). Mõlemad subpopulatsioonid stratifitseeriti prospektiivselt.

Kõige raskema proteinuuriaga patsientide (ramipriili rühmas ilmnenud kasu tõttu ennetähtaegselt lõpetatud patsientide grupp) andmete põhianalüüs näitas, et GFR languse määr ramipriili saanud patsientidel oli väiksem kui platseebot saanutel: –0,54 (0,66) vs. –0,83 (1,03) ml/min/kuus, p = 0,038. Gruppidevaheline erinevus oli seega 0,34 [0,03...0,65] kuus ja ligikaudu 4 ml/min/aastas. 23,1% ramipriili rühma patsientidest saavutas teisese tulemusnäitaja, milleks oli seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumine lähteväärtusega võrreldes ja/või terminaalne neerupuudulikkus (ESRD, vajadus dialüüsraviks või neerusiirdamiseks) vs. 45,5% platseeborühmas (p = 0,02).

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokeerimine

Kahes suures randomiseeritud kontrollitud uuringus [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] uuriti AKE inhibiitori ja angiotensin II retseptori blokaatori kombinatsiooni kasutamist.

Uuring ONTARGET viidi läbi eelneva kardiovaskulaarse või tserebrovaskulaarse haiguse või 2. tüüpi diabeediga ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D oli uuring 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Need uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või kardiovaskulaarsete tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni suurenenud riski võrreldes monoteraapiaga. Arvestades nende ravimite sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi, on need tulemused asjakohased ka teiste AKE inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori blokaatorite kohta. Seetõttu ei tohi AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori blokaatoreid diabeetilise nefropaatiaga patsientidel samal ajal kasutada.

Uuringu ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) eesmärk oli hinnata kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE inhibiitori või angiotensiin II retseptori blokaatoriga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, kardiovaskulaarhaigus või mõlemad. Suurenenud ohutusnäitajate riski tõttu lõpetati uuring varakult. Kardiovaskulaarset suremust ja insulti esines võrreldes platseeborühmaga aliskireenirühmas arvuliselt rohkem ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerufunktsiooni kahjustus) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Müokardiinfarkti järgne sekundaarpreventsioon

AIRE uuringusse kaasati üle 2000 patsiendi mööduvate või püsivate südamepuudulikkuse kliiniliste nähtudega pärast dokumenteeritud müokardiinfarkti. Ravi ramipliiliga alustati 3 kuni 10 päeva pärast ägedat müokardiinfarkti. Uuring näitas, et pärast keskmiselt 15-kuulist jälgimisperioodi oli suremus ramipriiliga ravitud patsientide hulgas 16,9% ja platseeborühmas 22,6%. See tähendab suremuse absoluutset vähenemist 5,7% ja suhtelise riski vähenemist 27% (95% CI [11%...40%]).

Lapsed

Randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus said 244 hüpertensiooniga (73% primaarse hüpertensiooniga) last vanuses 6…16 aastat kehakaalu alusel kas väikese, keskmise või suure annuse

ramipriili, et saavutada ramipriili plasmakontsentratsioon, mis vastaks täiskasvanute annustele 1,25 mg, 5 mg ja 20 mg. 4. nädala lõpuks oli ramipriil ebaefektiivne süstoolse vererõhu langetamiseks, kuid suurima annuse manustamisel langetas diastoolset vererõhku. Nii keskmine kui ka suur annus ramipriili alandasid kinnitatud hüpertensiooniga lastel oluliselt nii süstoolset kui ka diastoolset vererõhku.

Seda toimet ei täheldatud 4-nädalases, randomiseeritud, topeltpimedas, suurenevate annustega platseebokontrollitud uuringus, kus 218 last vanuses 6…16 aastat (75% primaarse hüpertensiooniga) said ramipriili kehakaalu alusel kas väikeses (0,625 mg…2,5 mg), keskmises (2,5 mg…10 mg) või suures (5 mg…20 mg) annuses. Nii diastoolne kui ka süstoolne vererõhk näitasid tagasihoidlikku langust, kuid mitte olulist jõudmist esialgsele tasemele. Uuritud pediaatrilises populatsioonis ei reageerinud ramipriil annusele lineaarselt.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub ramipriil seedetraktist kiiresti: maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse 1 tunni jooksul. Uriiniga erituva koguse mõõtmise alusel imendub vähemalt 56% ja seedetraktis olev toit seda oluliselt ei mõjuta. Pärast 2,5 mg ja 5 mg ramipriili suukaudset manustamist on aktiivse metaboliidi, ramiprilaadi biosaadavus 45%.

Ramipriili ainsa aktiivse metaboliidi, ramiprilaadi maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse 2...4 tundi pärast ramipriili võtmist. Ramipriili tavaliste annuste manustamisel üks kord ööpäevas saavutatakse ramiprilaadi püsitasakaalu kontsentratsioon vereplasmas ligikaudu neljandal ravipäeval.

Jaotumine

Ramipriili seonduvus vereplasma valkudega on ligikaudu 73% ja ramiprilaadil 56%.

Biotransformatsioon

Ramipriil metaboliseerub peaaegu täielikult ramiprilaadiks, diketopiperasiinestriks, diketopiperasiinhappeks ning ramipriili ja ramiprilaadi glükuroniidideks.

Eritumine

Metaboliitide eritumine on peamiselt renaalne.

Ramiprilaadi plasmakontsentratsioonid vähenevad polüfaasiliselt. Aeglase dissotsiatsiooni tõttu tugevast küllastunud sidemest AKE-ga on ramiprilaadi väga madala plasmakontsentratsiooniga terminaalse eliminatsiooni faas pikenenud.

Pärast ramipriili korduvat manustamist üks kord ööpäevas on ramiprilaadi kontsentratsioonide efektiivne poolväärtusaeg 5...10 mg annuste korral 13...17 tundi ja 1,25...2,5 mg annuste korral pikem. Erinevus tuleneb ensüümi küllastusvõimest ramiprilaadi sidumisel.

Imetamine

Pärast ramipriili ühekordse annuse manustamist jäid ramipriili ja selle metaboliidi kontsentratsioon rinnapiimas allapoole mõõdetavat taset. Korduva manustamise efekt ei ole teada.

Teised eripopulatsioonid

Neerukahjustus (vt lõik 4.2)

Ramiprilaadi renaalne eritumine on kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel vähenenud ja ramiprilaadi renaalne kliirens on proportsionaalne kreatiniini kliirensiga. Selle tulemuseks on ramiprilaadi plasmakontsentratsiooni suurenemine, mis väheneb aeglasemalt kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel.

Maksakahjustus (vt lõik 4.2)

Kahjustatud maksafunktsiooniga patsientidel oli hepaatiliste esteraaside vähenenud aktiivsuse tõttu ramipriili metabolism ramiprilaadiks aeglustunud ja ramipriili sisaldus vereplasmas suurem. Ramiprilaadi maksimaalsed kontsentratsioonid vereplasmas nendel patsientidel ei erine siiski normaalse maksafunktsiooniga patsientidel täheldatuist.

Lapsed

Ramipriili farmakokineetilist profiili uuriti 30-l hüpertensiooniga lapsel vanuses 2…16 aastat kehakaaluga > 10 kg. Pärast 0,05…0,2 mg/kg annuse manustamist metaboliseeriti ramipriil kiirelt ja ulatuslikult ramiprilaadiks. Maksimaalne ramiprilaadi plasmakontsentratsioon saavutati 2…3 tunniga. Ramiprilaadi kliirens korreleerus suures osas nii kehakaaluga (p < 0,01) kui ka annusega (p < 0,001). Kliirens ja jaotusruumala suurenesid laste vanuse suurenedes igas annustamisrühmas.

0,05 mg/kg annus saavutas lastel ekspositsioonitaseme, mis oli võrreldav täiskasvanute omaga, kes said ramipriili annuses 5 mg. 0,2 mg/kg annus lastel tõi kaasa kõrgema ekspositsioonitaseme, kui on soovituslik maksimaalne ööpäevane annus (10 mg) täiskasvanutele.

Prekliinilised ohutusandmed

Suu kaudu manustatud ramipriilil ei ole täheldatud akuutset toksilisust närilistel ja koertel.

Kroonilise suukaudse manustamise uuringud on teostatud rottidel, koertel ja ahvidel. 3 liigil on täheldatud kõrvalekaldeid vereplasma elektrolüütide sisalduses ja verepildis.

Ramipriili farmakodünaamilise aktiivsuse väljendusena on täheldatud jukstaglomerulaarse aparaadi väljendunud laienemist koertel ja ahvidel annuse korral 250 mg/kg ööpäevas. Rotid, koerad ja ahvid talusid vastavalt annuseid 2, 2,5 ja 8 mg/kg ööpäevas ilma kahjulike toimeteta. Ühekordse ramipriili annuse manustamisel väga noortele rottidele on täheldatud pöördumatut neerukahjustust.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel, jänestel ja ahvidel ei ilmnenud mingeid teratogeenseid omadusi.

Ei isas- ega emasrottide fertiilsus ei kahjustunud.

Ramipriili manustamine emastele rottidele tiinusperioodil ja laktatsiooni ajal annuses 50 mg/kg või rohkem põhjustas järglastel pöördumatu neerukahjustuse (neeruvaagna laienemine).

Ulatuslikud mutageensuskatsed mitmete testsüsteemidega ei toonud esile ramipriili mutageenseid ega genotoksilisi omadusi.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Mikrokristalliline tselluloos

Eelželatineeritud (maisi)tärklis

Sadestatud ränidioksiid (E551)

Glütsiinvesinikkloriid (E640)

Glütserooldibehenaat

Lisaks Ramicor 2,5 mg tablettidel: kollane raudoksiid (E172)

Lisaks Ramicor 5 mg tablettidel: punane raudoksiid (E172).

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/LDPE//LDPE/alumiiniumribad.

OPA/alumiinium/PE//PE/alumiiniumblistrid.

OPA/ALUMIINIUM/PVC// PVC/ALUMIINIUMBLISTRID

Pakendi suurused:

10, 20, 28, 30, 50, 60, 100, 100 x 1, 250 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

HEXAL AG

Industriestr. 25

83607 Holzkirchen

Saksamaa

MÜÜGILOA NUMBRID

Ramicor 2,5 mg: 453304

Ramicor 5 mg: 453704

Ramicor 10 mg: 453804

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 01.10.2004

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31.03.2014

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2017