Razarxo – Ravimi omaduste kokkuvõte (õhukese polümeerikattega tablett 10 mg)

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Razarxo 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg rivaroksabaani.

INN. Rivaroxabanum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Pruunikas-punased, ümmargused, kergelt kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, graveeringuga „10“ tableti ühel küljel. Mõõdud: ligikaudne läbimõõt 6,5 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Venoosse trombemboolia (VTE) ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveproteesi paigaldamiseks.

Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel (vt lõik 4.4 hemodünaamiliselt ebastabiilsete KATE patsientide kohta).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine VTE ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveproteesi paigaldamiseks Soovitatav annus on 10 mg rivaroksabaani suukaudselt üks kord ööpäevas. Esimene annus tuleb võtta 6…10 tundi pärast operatsiooni, eeldusel, et on saavutatud hemostaas.

Ravi kestus sõltub patsiendi venoosse trombemboolia arenemise individuaalsest riskist ja see määratakse kindlaks ortopeedilise lõikuse tüübi järgi.

• Patsientidele, kellele tehakse suur puusaoperatsioon, soovitatakse 5 nädalat kestvat ravi.
• Patsientidele, kellele tehakse suur põlveoperatsioon, soovitatakse 2 nädalat kestvat ravi.

Kui annuse jääb vahele, peab patsient võtma Razarxo’t kohe ja jätkama järgmisel päeval tableti võtmist üks kord ööpäevas nagu varem.

SVT ravi, KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine Ägeda SVT või KATE esialgse ravi soovitatav annus on 15 mg kaks korda ööpäevas esimesel kolmel nädalal, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas ravi jätkamiseks ja SVT ning KATE taastekke ennetamiseks.

Patsientidel, kellel on mööduvate oluliste riskitegurite (st hiljutine suur operatsioon või trauma) põhjustatud SVT või KATE, tuleb kaaluda lühiajalist ravi (vähemalt 3 kuud). Pikemaajalist ravi tuleb kaaluda juhul, kui SVT või KATE põhjuseks ei ole mööduvad olulised riskitegurid, idiopaatilise SVT või KATE puhul või kui patsiendil on varem esinenud korduv SVT või KATE. Kui on näidustatud SVT ja KATE taastekke pikaajalisem ennetamine (pärast vähemalt 6-kuulist SVT või KATE ravi), on soovitatav annus 10 mg üks kord ööpäevas. Patsientidel, kellel on suur risk SVT või KATE taastekkeks (nt tüsistunud kaasuvate haigustega patsiendid või juhul, kui patsiendil on tekkinud pikaajalise ennetava ravi ajal 10 mg Razarxo’ga üks kord ööpäevas korduv SVT või KATE), tuleb kaaluda Razarxo annust 20 mg üks kord ööpäevas.

Ravi kestus ja annus tuleb määrata individuaalselt, pärast ravist saadava kasu hoolikat hindamist veritsusriski suhtes (vt lõik 4.4).

Korduva SVT ja KATE 1…21.päev 15 mg kaks korda ööpäevas 30 mg ravi ja ennetamine SVT ja KATE taastekke Pärast vähemalt 6-kuulist 10 mg üks kord ööpäevas või 10 mg või ennetamine SVT või KATE ravi 20 mg üks kord ööpäevas 20 mg

Et toetada annuse muutmist 15 mg-lt 20 mg-le pärast 21. päeva, on saadaval rivaroksabaani esimese 4nädalase ravi alustamise pakett SVT/KATE raviks.

Kui annus jääb võtmata 15 mg kaks korda ööpäevas ravifaasis (1…21. päev), peab patsient võtma kohe Razarxo’t, et tagada Razarxo ööpäevane annus 30 mg. Sellisel juhul võib korraga võtta kaks 15 mg tabletti. Patsient peab järgmisel päeval jätkama ravimi võtmist tavapäraselt 15 mg kaks korda ööpäevas soovituste järgi. Kui annus jääb võtmata üks kord ööpäevas ravifaasis, peab patsient võtma kohe Razarxo’t ja jätkama järgmisel päeval ravimi võtmist üks kord ööpäevas soovituste järgi. Ununenud annuse korvamiseks ei tohi annust samal päeval kahekordistada.

Üleminek K-vitamiini antagonistidelt Razarxo’le Patsientidel, kes saavad ravi SVT ja KATE tõttu ning nende taastekke ennetamiseks, tuleb ravi K- vitamiini antagonistidega (vitamin K antagonists, VKA) lõpetada ja alustada ravi Razarxo’ga, kui rahvusvaheline standardsuhe (International Normalised Ratio, INR) on ≤ 2,5. Patsientidel, kes lähevad VKA-delt üle Razarxo’le, näitavad analüüsi tulemused ebatõeselt suurenenud INR-i väärtusi pärast Razarxo kasutamist. INR ei sobi Razarxo antikoagulantse toime mõõtmiseks ning seetõttu ei tohi seda kasutada (vt lõik 4.5).

Üleminek Razarxo’lt K-vitamiini antagonistidele (VKA) Üleminekul Razarxo’lt VKA-le võib esineda ebapiisav antikoagulatsioon. Üleminekul mis tahes alternatiivsele antikoagulandile tuleb tagada pidev piisav antikoagulatsioon. Tuleb märkida, et Razarxo võib soodustada INR-i väärtuse suurenemist. Patsientidele, kes lähevad Razarxo’lt üle VKA-le, tuleb jätkata VKA-de samaaegset manustamist, kuni INR on ≥ 2,0. Üleminekuperioodi esimesel kahel päeval tuleb kasutada VKA standardset algannust, millele järgneb VKA annustamine INR-i analüüsi tulemuste kohaselt. Kui patsiendid saavad nii Razarxo’t kui ka VKA-d, ei tohi INR-i määrata enne 24 tunni möödumist eelmise Razarxo annuse võtmisest, kuid seda tuleb teha enne Razarxo järgmise annuse võtmist. Kui Razarxo võtmine on lõpetatud, võib INR-i usaldusväärselt määrata vähemalt 24 tunni möödumisel viimase annuse võtmisest (vt lõigud 4.5 ja 5.2). Üleminek parenteraalsetelt antikoagulantidelt Razarxo’le

Patsiendid, kes saavad parenteraalset antikoagulanti, peavad lõpetama parenteraalse antikoagulandi manustamise ja alustama Razarxo’ga 0…2 tundi enne parenteraalse ravimi (nt madalmolekulaarne hepariin) järgmist plaanilist manustamist või pidevalt manustatava parenteraalse ravimi (nt intravenoosne fraktsioneerimata hepariin) kasutamise lõpetamise ajal. Üleminek Razarxo’lt parenteraalsetele antikoagulantidele Parenteraalse antikoagulandi esimene annus tuleb manustada ajal, kui tulnuks võtta Razarxo järgmine annus.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Piiratud kliinilised andmed raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) patsientidel näitavad rivaroksabaani märkimisväärselt suurenenud kontsentratsiooni vereplasmas. Seetõttu tuleb nendel patsientidel kasutada Razarxo’t ettevaatusega. Ravimit ei soovitata patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on <15 ml/min (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

• VTE ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveproteesi paigaldamiseks: kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) või mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

• SVT ja KATE ravi ning nende taastekke ennetamine: kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) neerukahjustusega patsientidel ei ole soovitatava annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) või raske (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) neerukahjustusega patsiente tuleb esimesed kolm nädalat ravida annusega 15 mg kaks korda ööpäevas. Seejärel, kui soovitatav annus on 20 mg üks kord ööpäevas, tuleb kaaluda annuse vähendamist 20 mg-lt üks kord ööpäevas 15 mg-le üks kord ööpäevas juhul, kui patsiendil hinnatud veritsusrisk kaalub üles SVT ja KATE taastekke riski. 15 mg annuse kasutamise soovitus põhineb farmakokineetilisel modelleerimisel, mida ei ole sellise kliinilise seisundi korral uuritud (vt lõigud 4.4, 5.1 ja 5.2). Kui soovitatav annus on 10 mg ööpäevas, ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksakahjustus Razarxo on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisrisk, sh tsirroosiga patsientidele, kelle maksakahjustuse raskusaste on Child-Pugh klass B või C (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Kehakaal Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Sugu Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Rivaroksabaani 10 mg tablettide ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0…18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Seetõttu ei soovitata Razarxo 10 mg tablette alla 18-aastastele lastele. Manustamisviis Suukaudne. Tablette võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Tablettide purustamine Patsientide jaoks, kes ei saa tablette tervelt alla neelata, võib Razarxo tableti vahetult enne suukaudset manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega.

Purustatud Razarxo tabletti võib manustada ka maosondi kaudu (vt lõigud 5.2 ja 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline äge veritsus.

Kahjustused või seisundid, mille puhul suure veritsuse risk on märkimisväärne. Siia võivad kuuluda olemasolev või hiljutine seedetrakti haavand; suure veritsusriskiga pahaloomuline kasvaja; hiljutine aju- või lülisambavigastus; hiljutine aju-, lülisamba- või silmaoperatsioon; hiljutine intrakraniaalne hemorraagia; teadaolevad või kahtlustatavad söögitoru veenilaiendid; arteriovenoossed malformatsioonid; vaskulaarsed aneurüsmid või ulatuslikud intraspinaalsed või intratserebraalsed veresoonkonna häired. Samaaegne ravi mis tahes muu antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariin, madalmolekulaarsed hepariinid (enoksapariin, daltepariin jne), hepariini derivaadid (fondapariinuks jne), suukaudsed antikoagulandid (varfariin, dabigatraaneteksilaat, apiksabaan jne), välja arvatud antikoagulantravi vahetamise eritingimustes (vt lõik 4.2) või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annuses, mis on vajalik tsentraalse veeni- või arterikateetri avatuse tagamiseks (vt lõik 4.5).

Maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusrisk, sh tsirroosiga patsiendid, kelle maksakahjustuse raskusaste on Child-Pugh B või C klass (vt lõik 5.2).

Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kogu raviperioodi vältel on soovitatav tavapärane hüübimisvastase ravi kliiniline jälgimine.

Verejooksu risk Sarnaselt teiste antikoagulantidega, peab Razarxo’ga ravitavaid patsiente hoolikalt jälgima veritsusnähtude suhtes. Seisundite korral, millega kaasneb suur verejooksu risk, peab seda ravimit kasutama ettevaatlikult. Raske verejooksu korral tuleb Razarxo manustamine lõpetada (vt lõik 4.9).

Kliinilistes uuringutes täheldati sagedamini limaskesta veritsusi (nt ninaverejooks, igemete, seedetrakti, sugu-kuseteede veritsus, k.a ebatavaline vaginaalne või suurenenud menstruaalveritsus) ja aneemiat pikaajalisel ravil rivaroksabaaniga, kombinatsioonis ühe või kahe trombotsüütide agregatsiooni inihibiitoriga. Seega võib lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele olla kasulik ka hemoglobiini/hematokriti asjakohane laboratoorne määramine, et tuvastada varjatud veritsust või nähtava veritsuse kliinilist olulisust. Mitmel patsientide alarühmal, nagu järgnevalt kirjeldatud, on suurenenud veritsusrisk. Neid patsiente tuleb pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida veritsemisega seotud tüsistuste nähtude ja sümptomite ning aneemia suhtes (vt lõik 4.8). Patsientidel, kes võtavad Razarxo’t VTE ennetamiseks pärast plaanilist puusa- või põlveproteesi paigaldamise operatsiooni, võib regulaarselt teostada patsiendi füüsilist läbivaatust, jälgida hoolikalt operatsioonihaava drenaaži ja mõõta regulaarselt hemoglobiini taset. Iga ootamatu hemoglobiinisisalduse vähenemise või vererõhu languse korral tuleb otsida veritsuskohta. Kuigi ravi ajal rivaroksabaaniga puudub vajadus jälgida rutiinselt rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni, saab rivaroksabaanisisaldust määrata kalibreeritud kvantitatiivsete Xa antifaktor analüüsidega. See võib osutuda vajalikuks erandjuhtudel, kui rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni väärtus on oluline teave kliiniliste otsuste tegemisel, nt üleannustamise ja erakorralise operatsiooni puhul (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel võib rivaroksabaani plasmakontsentratsioon märkimisväärselt suureneda (keskmiselt 1,6 korda), mis võib viia suurenenud veritsusriskini. Patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens 15…29 ml/min, tuleb Razarxo’t kasutada ettevaatusega. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole soovitatav seda ravimit kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min), kes võtavad samal ajal teisi ravimeid, mis suurendavad rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas, tuleb Razarxo’t kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.5). Koostoimed teiste ravimitega Razarxo’t ei ole soovitatav kasutada patsientidel, kes saavad samal ajal süsteemset ravi asooli tüüpi seenevastaste ainetega (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) või HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir). Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid ning võivad seetõttu suurendada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral (keskmiselt 2,6 korda), mis võib suurendada veritsusriski (vt lõik 4.5). Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samal ajal ravimeid, mis mõjutavad hemostaasi, nt mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d), atsetüülsalitsüülhapet (acetylsalicylic acid, ASA) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid või selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (SSRI-d) ja serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitoreid (SNRI-d). Haavandilise seedetrakti haiguse riskiga patsientidel võib kaaluda asjakohast profülaktilist ravi (vt lõik 4.5).

Muud veritsemisriski suurendavad tegurid Nagu ka teisi tromboosivastaseid ravimeid, ei soovitata rivaroksabaani kasutada suurenenud veritsusriskiga patsientidel, näiteks:

• kaasasündinud või omandatud veritsushaigused;
• ravile allumatu raske arteriaalne hüpertensioon;
• ilma ägeda haavandita seedetrakti haigus (nt põletikuline soolehaigus, ösofagiit, gastriit ja gastroösofageaalne reflukshaigus), mis võib põhjustada veritsustüsistusi;
• vaskulaarne retinopaatia;
• bronhektaasia või anamneesis kopsuverejooks.

Vähiga patsiendid Pahaloomulise haigusega patsientidel võib samaaegselt esineda suurem verejooksu ja tromboosi risk. Antitrombootilise ravi individuaalset kasu tuleb kaaluda võrreldes verejooksuriskiga aktiivse vähiga patsientidel, sõltuvalt kasvaja paikmest, kasvajavastasest ravist ja haiguste staadiumist. Gastrointestinaal- või genitourinaartraktis paiknevaid kasvajaid on seostatud ravi ajal rivaroksabaaniga suurenenud verejooksuriskiga. Pahaloomuliste kasvajatega patsientidel, kellel esineb suur veritsusrisk, on rivaroksabaani kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Klapiproteesidega patsiendid Rivaroksabaani ei tohi tromboosi profülaktikaks kasutada patsientidel, kellel on hiljuti asendatud transkateetriline aordiklapp (transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Rivaroksabaani ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud südameklapiproteesidega patsientidel, seetõttu puuduvad andmed, mis tõendavad, et rivaroksabaan tagab nendel patsientidel piisava antikoagulatsiooni. Nendel patsientidel ei ole ravi Razarxo’ga soovitatav.

Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid Otsese toimega suukaudsed antikoagulandid (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), sealhulgas rivaroksabaan, ei ole soovitatav patsientidele, kellel on anamneesis tromboos ja kellel on diagnoositud antifosfolipiidsündroom. Eelkõige patsientidel, kellel on kolm näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin I vastased antikehad) positiivsed, võib ravi DOAC-idega olla seotud tromboosi korduvate juhtude suurema esinemissagedusega võrreldes VKA- raviga. Reieluukaelamurru operatsioon

Rivaroksabaani kasutamise efektiivsust ja ohutust patsientidel, kellel opereeritakse reieluukaelamurdu, ei ole sekkuvates kliinilistes uuringutes uuritud. Hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE-ga patsiendid või patsiendid, kes vajavad trombolüüsi või kopsu embolektoomiat Razarxo’t ei ole soovitatav kasutada alternatiivina fraktsioneerimata hepariinile kopsuarteri trombembooliaga patsientidel, kes on hemodünaamiliselt ebastabiilsed või kes võivad vajada trombolüüsi või kopsu embolektoomiat, sest rivaroksabaani ohutust ja efektiivsust ei ole selliste kliiniliste seisundite korral tõestatud.

Spinaal-/epiduraalanesteesia või punktsioon Neuraksiaalse anesteesia (spinaal-/epiduraalanesteesia) või spinaal-/epiduraalpunktsiooni kasutamisel on trombembooliliste tüsistuste vältimiseks tromboosivastaseid ravimeid saavatel patsientidel epiduraal- või spinaalhematoomi tekkimise risk, mis võib põhjustada pikaajalise või püsiva paralüüsi. Nende juhtude riski võib suurendada püsiepiduraalkateetri kasutamine operatsioonijärgsel perioodil või hemostaasi mõjutavate ravimite samaaegne kasutamine. Risk võib suureneda ka traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral. Patsiente tuleb sageli kontrollida neuroloogiliste häirete märkide ja sümptomite suhtes (nt tundetus või nõrkus jalgades, soolestiku või põie funktsioonihäire). Neuroloogilise häire märkamisel tuleb kiiresti panna diagnoos ja alustada ravi. Enne neuraksiaalset sekkumist peab arst kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet antikoagulante saavatel patsientidel või patsientidel, kes hakkavad tromboosiprofülaktikaks antikoagulante saama. Rivaroksabaani ja neuraksiaalse anesteesia (epiduraal-/spinaalanesteesia) või spinaalpunktsiooni samaaegsel kasutamisel esineva võimaliku veritsusriski vähendamiseks tuleb arvestada rivaroksabaani farmakokineetilist profiili. Epiduraalkateetri paigaldamine või eemaldamine või lumbaalpunktsioon on parem läbi viia ajal, millal rivaroksabaani antikoagulantne toime on eeldatavalt nõrk (vt lõik 5.2). Enne epiduraalkateetri eemaldamist peab rivaroksabaani viimasest manustamisest olema möödunud vähemalt 18 tundi. Rivaroksabaani järgmise annuse võib manustada, kui kateetri eemaldamisest on möödunud vähemalt 6 tundi. Traumaatilise punktsiooni korral tuleb rivaroksabaani manustamine lükata edasi 24 tunni võrra. Annustamissoovitused enne ja pärast invasiivseid protseduure ning kirurgilist sekkumist, v.a plaaniline puusa- või põlveliigese asendamine Invasiivse protseduuri või kirurgilise sekkumise vajaduse korral tuleb ravi 10 mg Razarxo’ga peatada võimaluse korra vähemalt 24 tundi enne sekkumist ja see peab põhinema raviarsti kliinilisel hinnangul. Kui protseduuri ei ole võimalik edasi lükata, tuleb suurenenud veritsemisriski hinnata võrreldes sekkumisvajaduse pakilisusega. Razarxo võtmist tuleb pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist sekkumist jätkata niipea kui võimalik eeldusel, et kliiniline seisund seda võimaldab ja raviarsti hinnangul on saavutatud piisav hemostaas (vt lõik 5.2). Eakad Vanuse tõustes võib suureneda verejooksude risk (vt lõik 5.2). Nahareaktsioonid Turuletulekujärgselt on seoses rivaroksabaani kasutamisega teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, sh Stevensi-Johnsoni sündroom/toksiline epidermaalne nekrolüüs ja DRESS sündroom (vt lõik 4.8). Risk nende reaktsioonide tekkeks on suurim ravi alguses, enamikul juhtudel ilmnesid reaktsioonid esimestel ravinädalatel. Tõsise nahalööbe (nt edasi leviv, intensiivne ja/või villiline lööve) või limaskestade kahjustusega seotud mis tahes teiste ülitundlikkusnähtude esmasel ilmnemisel tuleb ravi rivaroksabaaniga lõpetada. Teave abiainete kohta Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

CYP3A4 ja P-gp inhibiitorid Rivaroksabaani manustamine koos ketokonasooli (400 mg üks kord ööpäevas) või ritonaviiriga (600 mg kaks korda ööpäevas) tõi kaasa rivaroksabaani AUC 2,6-kordse/2,5-kordse suurenemise ja rivaroksabaani keskmise C -i 1,7-kordse/1,6-kordse suurenemise koos farmakodünaamiliste toimete märkimisväärse tugevnemisega, mis võib suurendada veritsemisriski. Seetõttu ei ole soovitatav Razarxo’t kasutada patsientidel, kes saavad samal ajal süsteemset ravi asooli tüüpi seenevastaste ainetega, nagu ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool, või HIV proteaasi inhibiitoritega. Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid (vt lõik 4.4). Toimeained, mis inhibeerivad tugevalt vaid üht rivaroksabaani eritumisteedest, kas CYP3A4 või P- gpd, suurendavad rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas eeldatavasti vähem. Näiteks klaritromütsiin (500 mg kaks korda ööpäevas), mida peetakse tugevaks CYP3A4 inhibiitoriks ja mõõdukaks P-gp inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,5-kordse ja C -i 1,4-kordse suurenemise. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed klaritromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks suure riskiga patsientidel. (Neerukahjustusega patsiendid: vt lõik 4.4.) Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas), mis inhibeerib CYP3A4 ja P-gp-d mõõdukalt, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ja C -i 1,3-kordse suurenemise. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed erütromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks suure riskiga patsientidel. Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas) põhjustas kerge neerukahjustusega uuritavatel võrreldes normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega rivaroksabaani keskmise AUC 1,8-kordse suurenemise ja C -i 1,6-kordse suurenemise. Võrreldes normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega põhjustas max erütromütsiin mõõduka neerukahjustusega uuritavatel rivaroksabaani keskmise AUC 2,0-kordse suurenemise ja C -i 1,6-kordse suurenemise. Erütromütsiini ja neerukahjustuse toime on max samasuunaline (vt lõik 4.4). Flukonasool (400 mg üks kord ööpäevas), mida peetakse mõõdukaks CYP3A4 inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,4-kordse ja keskmise C -i 1,3-kordse suurenemise. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed flukonasooliga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks suure riskiga patsientidel. (Neerukahjustusega patsiendid: vt lõik 4.4.) Kuna olemasolevad kliinilised andmed dronedarooni kohta on piiratud, tuleb selle koosmanustamist rivaroksabaaniga vältida. Antikoagulandid Pärast enoksapariini (40 mg üksikannus) manustamist koos rivaroksabaaniga (10 mg üksikannus) täheldati aditiivset toimet anti-faktor Xa toimele ilma ühegi lisatoimeta hüübimisanalüüsidele (PT, aPTT). Enoksapariin ei mõjutanud rivaroksabaani farmakokineetikat. Suurenenud veritsusriski tõttu tuleb olla ettevaatlik, kui patsiente ravitakse samal ajal mõnede teiste antikoagulantidega (vt lõigud 4.3 ja 4.4). MSPVA-d/trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid Rivaroksabaani (15 mg) ja 500 mg naprokseeni samaaegsel manustamisel ei täheldatud kliiniliselt olulist veritsemisaja pikenemist. Siiski võib olla inimesi, kellel farmakodünaamiline vastus väljendub tugevamalt. Rivaroksabaani manustamisel koos 500 mg atsetüülsalitsüülhappega ei täheldatud kliiniliselt märkimisväärseid farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid. Klopidogreel (300 mg küllastusannus, millele järgnes 75 mg säilitusannus) ei näidanud farmakokineetilist koostoimet rivaroksabaaniga (15 mg), kuid teatud patsientide alarühmas täheldati veritsusaja märkimisväärset pikenemist, millel puudus seos trombotsüütide agregatsiooni, P-selektiini või GPIIb/IIIa retseptori sisaldusega. Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samal ajal MSPVA-sid (sealhulgas atsetüülsalitsüülhapet) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid, sest need ravimid tavaliselt suurendavad veritsusriski (vt lõik 4.4).

SSRI-d/SNRI-d Nagu teiste antikoagulantide puhul, võib ka rivaroksabaani samaaegsel kasutamisel koos SSRI-de või SNRI-dega suureneda veritsusrisk, sest on teateid nende ainete mõjust trombotsüütidele. Rivaroksabaani kliinilises programmis täheldati samaaegse kasutamise korral kõigis ravirühmades arvuliselt rohkem suuri või väiksemaid kliiniliselt olulisi veritsusi. Varfariin Patsientide üleminekul K-vitamiini antagonistilt varfariinilt (INR 2,0…3,0) rivaroksabaanile (20 mg) või rivaroksabaanilt (20 mg) varfariinile (INR 2,0…3,0) pikenes protrombiini aeg/INR (Neoplastin) enam kui aditiivselt (individuaalselt võidakse täheldada INR-i väärtuseid kuni 12), samas kui toimed aPTT-le, Xa-faktori aktiivsuse ja endogeense trombiini potentsiaali inhibeerimisele olid aditiivsed. Kui üleminekuperioodil tahetakse analüüsida rivaroksabaani farmakodünaamilisi toimeid, saab kasutada anti-faktori Xa aktiivsust, PiCT-i ja Heptesti, sest varfariin ei mõjuta neid analüüse. Neljandal päeval pärast varfariini viimase annuse manustamist peegeldasid kõik analüüsid (sh PT, aPTT, Xa-faktori aktiivsuse ja ETP inhibeerimine) ainult rivaroksabaani toimet. Kui soovitakse analüüsida varfariini farmakodünaamilisi toimeid üleminekuperioodil, saab kasutada INR-i mõõtmist rivaroksabaani C ajal (24 tundi pärast rivaroksabaani võtmist), sest rivaroksabaan mõjutab seda testi sellel ajal minimaalselt. Farmakokineetilist koostoimet varfariini ja rivaroksabaani vahel ei täheldatud. CYP3A4 indutseerijad Rivaroksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ligikaudu 50%-list vähenemist paralleelselt farmakodünaamiliste toimete nõrgenemisega. Rivaroksabaani samaaegne kasutamine teiste tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või harilik naistepuna [Hypericum perforatum]) võib samuti põhjustada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vähenemist. Seetõttu tuleb tugevate CYP3A4 indutseerijate kasutamist vältida, v.a juhul, kui patsienti jälgitakse tähelepanelikult tromboosinähtude ja -sümptomite suhtes. Muu kaasuv ravi Rivaroksabaani koosmanustamisel midasolaami (CYP3A4 substraat), digoksiini (P-gp substraat), atorvastatiini (CYP3A4 ja P-gp substraat) või omeprasooliga (prootonpumba inhibiitor) ei täheldatud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid. Rivaroksabaan ei inhibeeri ega indutseeri ühtegi peamist CYP-isovormi, nt CYP3A4. Kliiniliselt olulisi koostoimed toiduga ei täheldatud (vt lõik 4.2). Laboratoorsed näitajad Hüübimisnäitajad (nt PT, aPTT, HepTest) muutuvad vastavalt rivaroksabaani eeldatavale toimele (vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus rasedatel ei ole tõestatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Kuna kasutamisega kaasneb potentsiaalselt kahjulik toime reproduktiivsusele ja oluline veritsusrisk ning on tõestatud, et rivaroksabaan läbib platsentaarbarjääri, on Razarxo kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Fertiilses eas naised peavad ravi ajal rivaroksabaaniga rasestumisest hoiduma. Imetamine Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus imetavatel naistel ei ole tõestatud. Loomkatsetest saadud andmed näitavad, et rivaroksabaan imendub piima. Seetõttu on Razarxo rinnaga toitmise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada/vältida ravi.

Fertiilsus Rivaroksabaani toime hindamiseks inimese fertiilsusele ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Isaste

ja emaste rottide fertiilsuse uuringutes toimeid ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Rivaroksabaan mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kõrvaltoimetena on esinenud sünkoopi (esinemissagedus: aeg-ajalt) ja pearinglust (esinemissagedus: sage) (vt lõik 4.8). Nende kõrvaltoimete tekkimisel ei tohi patsient juhtida autot ega käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Rivaroksabaani ohutust on hinnatud kolmeteistkümnes olulises III faasi uuringus (vt tabel 1).

Kokku said rivaroksabaani 69 608 täiskasvanud patsienti üheksateistkümnes III faasi uuringus uuringus ja 488 last kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus. Tabel 1. Uuritud patsientide arv, ööpäevane koguannus ja maksimaalne ravi kestus täiskasvanute ja laste III faasi uuringutes Näidustus Patsientide Ööpäevane koguannus Maksimaalne Venoosse trombemboolia (VTE) 6097 10 mg 39 päeva ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveproteesi paigaldamiseks VTE ennetamine hospitaliseeritud 3997 10 mg 39 päeva patsientidel Süvaveenitromboosi (SVT) ja 6790 1…21 päev: 30 mg 21 kuud kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi 22 päev ja edaspidi: 20 mg ning nende taastekke ennetamine Pärast vähemalt 6 kuud: VTE ravi ja VTE kordumise ennetamine 329 Kehakaalu järgi 12 kuud tähtaegsetel vastsündinutel ja alla 18- kohandatud annus, et aastastel lastel pärast standardse saavutada samasugune antikoagulantravi alustamist ekspositsioon, mida Insuldi ja süsteemse emboolia 7750 20 mg 41 kuud ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel Aterotrombootiliste sündmuste 10 225 Vastavalt 5 mg või 10 mg, 31 kuud ennetamine patsientidel ägeda koosmanustatuna ainult koronaarsündroomi järgselt ASA-ga või koos ASA ja Aterotrombootiliste sündmuste 18 244 5 mg koosmanustatuna 47 kuud ennetamine südame ASA-ga või ainult 10 mg isheemiatõve/perifeersete arterite 3256** 5 mg koosmanustatuna 42 kuud ateroskleroosiga patsientidel ASA-ga * Patsiendid said vähemalt ühe annuse rivaroksabaani. ** Uuringust VOYAGER PAD. Rivaroksabaani saavatel patsientidel oli kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime veritsemine (vt lõik 4.4 ja allpool „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“) (tabel 2). Kõige sagedamini teatatud veritsused olid ninaverejooks (4,5%) ja seedetrakti hemorraagia (3,8%).

Tabel 2. Verejooksu* ja aneemia esinemissagedused rivaroksabaani saanud patsientidel kõigis lõpetatud täiskasvanute ja laste III faasi uuringutes Näidustus Mis tahes verejooks Aneemia VTE ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele 6,8% patsientidest 5,9% patsientidest tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveproteesi paigaldamiseks VTE ennetamine hospitaliseeritud patsientidel 12,6% patsientidest 2,1% patsientidest SVT, KATE ravi ning nende taastekke ennetamine 23% patsientidest 1,6% patsientidest VTE ravi ja VTE kordumise ennetamine 39,5% patsientidest 4,6% patsientidest tähtaegsetel vastsündinutel ja alla 18-aastastel lastel pärast standardse antikoagulantravi alustamist Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine 28 juhtu 100 2,5 juhtu 100 mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta patsientidel Aterotrombootiliste sündmuste ennetamine 22 juhtu 100 1,4 juhtu 100 patsientidel ägeda koronaarsündroomi järgselt patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta Aterotrombootiliste sündmuste ennetamine 6,7 juhtu 100 0,15 juhtu 100 südame isheemiatõve/perifeersete arterite patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta** ateroskleroosiga patsientidel 8,38 juhtu 100 0,74 juhtu 100 * Verejooksude kohta koguti andmed, nendest teatati ja neid hinnati kõigis rivaroksabaani uuringutes. ** Uuringus COMPASS on aneemia esinemissagedus väike, sest kõrvaltoimete kohta andmete kogumisel rakendati valikulist meetodit. *** Rakendati selektiivset kõrvaltoimete kohta andmete kogumise meetodit. # Uuringust VOYAGER PAD. Kõrvaltoimete loetelu tabelina Allolevas tabelis 3 on kokkuvõte rivaroksabaani kasutamisel esinenud kõrvaltoimete esinemissagedusest täiskasvanud ja pediaatrilistel patsientidel organsüsteemi klasside (MedDRA) ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedus on määratletud kui: väga sage (≥1/10) sage (≥1/100 kuni <1/10) aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) väga harv (<1/10 000) teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) Tabel 3. Kõik kõrvaltoimed, millest teatati täiskasvanud patsientidel III faasi kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgse kasutamise käigus* ning kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus lastel Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia (sh Trombotsütoos (sh vastavad trombotsüütide laboratoorsed arvu näitajad) suurenemine)A, trombotsütopeenia I mmuunsüsteemi häired Allergiline Anafülaktilised reaktsioon, reaktsioonid, sh allergiline anafülaktiline dermatiit, šokk

angioödeem ja allergiline ödeem Närvisüsteemi häired Pearinglus, Tserebraalne ja peavalu intrakraniaalne hemorraagia, sünkoop Silma kahjustused Silma hemorraagia (sh konjunktiivi hemorraagia) S üdame häired Tahhükardia Vaskulaarsed häired Hüpotensioon, hematoom Respiratoorsed, rind kere ja mediastiinum i häired Ninaverejooks, Eosinofiilne veriköha kopsupõletik Seedetrakti häired Igemete veritsus, Suukuivus seedetrakti hemorraagia (sh rektaalne hemorraagia), seedetrakti- ja kõhuvalud, düspepsia, iiveldus, kõhukinnisusA, kõhulahtisus, oksendamineA Maksa ja sapiteede häired Transaminaaside Maksakahjustus, Ikterus, aktiivsuse bilirubiini sisalduse konjugeeritud suurenemine suurenemine, vere bilirubiini alkaalse fosfataasi sisalduse sisalduse suurenemine suurenemineA, (koos samaaegse GGT sisalduse ALAT suurenemineA suurenemisega Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sügelus (sh aeg- Urtikaaria Stevensi-Johnsoni ajalt sündroom/ generaliseerunud toksiline sügelus), lööve, epidermaalne ekhümoos, nekrolüüs, kutaanne ja DRESS sündroom subkutaanne hemorraagia

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Valu jäsemetesA Hemartroos Lihase verejooks Verejooksuga Neerude ja kuseteed e häired Urogenitaaltrakti Neerupuudulikkus/ hemorraagia (sh verejooksuga hematuuria ja kaasuv äge menorraagiaB), neerupuudulikkus, neerukahjustus mis võib (sh kreatiniini põhjustada sisalduse hüpoperfusiooni, suurenemine antikoagulantidega veres, uurea seotud nefropaatiat sisalduse suurenemine veres) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid PalavikA, Halb enesetunne Lokaliseerunud perifeerne turse, (sh üldine haiglane turseA üldine jõu ja olek) energia vähenemine (sh väsimus ja asteenia) U uringud LDH sisalduse suurenemineA, lipaasi sisalduse suurenemineA, amülaasi sisalduse suurenemineA Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Protseduurijärgne Vaskulaarne hemorraagia (sh pseudoaneurüsmC postoperatiivne aneemia ja haava hemorraagia), kontusioon, haavast väljuv sekreetA A: Täheldatud VTE ennetamisel täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või paigaldamiseks. B: Täheldatud SVT ja KATE ravis ning nende taastekke ennetamisel väga sageli naistel vanuses < 55 aastat. C: Täheldatud aeg-ajalt aterotrombootiliste haigusseisundite ennetamisel ägeda koronaarsündroomi järgselt (pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni). * Valitud III faasi uuringutes rakendati eelmääratud valikulist kõrvaltoimete kohta andmete kogumise meetodit. Kõrvaltoimete esinemissagedus ei suurenenud ja ühtegi uut kõrvaltoimet ei tuvastatud pärast nende uuringute analüüsimist. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Farmakoloogilise toimemehhanismi tõttu võib rivaroksabaani kasutamist seostada varjatud või nähtava ükskõik millisest koest või elundist tekkiva verejooksu riski suurenemisega, mis võib viia posthemorraagilise aneemia tekkeni. Nähud, sümptomid ja raskusaste (sealhulgas surmaga lõppev) varieeruvada sõltuvalt verejooksu ja/või aneemia asukohast ja määrast või ulatusest (vt lõik 4.9 „Veritsuse kontrollimine“). Kliinilistes uuringutes esines pikaajalise rivaroksabaaniga ravimise korral sagedamini limaskesta verejookse (nt ninaverejooks, igemete, seedetrakti, sugu-kuseteede, sh

ebatavaline vaginaalne või suurenenud menstruaalverejooks) ja aneemiat võrreldes VKA-ga ravimisel. Seega võib lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele varjatud verejooksu kindlakstegemisel ja nähtava verejooksu kliinilise olulisuse määramisel olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsel määramisel, kui see on asjakohane. Veritsemisrisk võib olla suurem teatavates patsiendirühmades, nt ravimata raske arteriaalse hüpertensiooniga ja/või samal ajal hemostaasi mõjutavat ravi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4 „Verejooksu risk“). Menstruaalverejooks võib olla tugevam ja/või pikemaajalisem. Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, pearingluse, peavalu või seletamatu paistetusena, düspnoena ja teadmata põhjusega šokina. Mõnel juhul on aneemia tagajärjel täheldatud südameisheemia sümptomeid, nagu valu rindkeres või stenokardia. Rivaroksabaani kasutamisel on teatatud raskest verejooksust tingitud teadaolevatest tüsistustest, nt suletusrõhusündroom ja hüpoperfusioonist või antikoagulantidega seotud nefropaatiast põhjustatud neerupuudulikkus. Seetõttu tuleb kõikide antikoagulante saavate patsientide seisundi hindamisel arvestada hemorraagia võimalusega. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Harvadel juhtudel on teatatud kuni 1960 mg üleannustamisest. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida veritsuse tüsistuste või muude kõrvaltoimete tekke suhtes (vt lõik "Veritsuse kontrollimine"). Piiratud imendumise tõttu eeldatakse raviannusest suuremate rivaroksabaani annuste juures (50 mg või enam) nn toime lage ilma plasma keskmise ekspositsiooni edasise suurenemiseta. On olemas spetsiifiline vastandsuunalise toimega aine (alfaandeksaneet), millel on vastandsuunaline farmakodünaamiline toime rivaroksabaanile (tutvuge alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõttega). Rivaroksabaani üleannustamise korral võib imendumise vähendamiseks kaaluda aktiivsöe kasutamist. Veritsuse kontrollimine Kui rivaroksabaani saaval patsiendil tekib veritsuse tüsistus, tuleb rivaroksabaani järgmise annuse võtmine edasi lükata või ravi katkestada, nagu on sobivam. Rivaroksabaani poolväärtusaeg on ligikaudu 5…13 tundi (vt lõik 5.2). Verejooksu kontrolli alla saamine tuleb korraldada individuaalselt, olenevalt hemorraagia raskusastmest ja asukohast. Vajaduse korral võib kasutada asjakohast sümptomaatilist ravi, nt mehaanilist kompressiooni (nt tugeva epistaksise korral), kirurgilist hemostaasi koos verejooksu kontrollimise protseduuridega, vedelikuasendust ja hemodünaamilist toetusravi, veretoodete (erütrotsüütide preparaadid või värskelt külmutatud plasma, sõltuvalt kaasnevast aneemiast või koagulopaatiast) või trombotsüütide ülekannet. Kui ülalnimetatud meetmed ei aita verejooksu kontrolli alla saada, tuleb kaaluda spetsiifilise Xa faktori inhibiitori toimet neutraliseeriva aine (alfaandeksaneedi) manustamist, mis on rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik, või spetsiifilise prokoagulantse aine, nt protrombiinikompleksi kontsentraadi (prothrombin complex concentrate, PCC), aktiveeritud protrombiinikompleksi kontsentraadi (activated prothrombin complex concentrate, APCC) või rekombinantse VIIa faktori (r-FVIIa) manustamist. Nende ravimpreparaatide kasutamise kliiniline kogemus rivaroksabaani saavatel patsientidel on käesoleval hetkel siiski väga piiratud. Soovitus põhineb ka piiratud mittekliinilistel andmetel. Tuleb kaaluda rekombinantse VIIa faktori annuse muutmist ja tiitrimist olenevalt verejooksu paranemisest. Suurte verejooksude puhul tuleb võimaluse korral (spetsialisti olemasolu korral) kaaluda konsulteerimist koagulatsioonieksperdiga (vt lõik 5.1). Protamiinsulfaat ja K-vitamiin ei mõjuta eeldatavasti rivaroksabaani antikoagulantset toimet. Traneksaamhappe kasutamise kogemus rivaroksabaani saavatel patsientidel on piiratud ning kogemus puudub aminokapronhappe ja aprotiniini kasutamise kohta. Puudub teaduslik põhjendus süsteemse hemostaatikumi desmopressiini kasu kohta ja kogemus selle kasutamisest rivaroksabaani saavatel inimestel. Plasmavalkudega ulatusliku seondumise tõttu eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid, ATC-kood: B01AF01.

Toimemehhanism Rivaroksabaan on väga selektiivne Xa faktori otsene inhibiitor suukaudse biosaadavusega. Xa faktori inhibeerimine katkestab verehüübimiskaskaadi sisemised ja välimised teed, inhibeerides nii trombiini moodustumist kui ka trombide tekkimist. Rivaroksabaan ei inhibeeri trombiini (aktiveeritud II faktor) ega avalda tõestatud toimet trombotsüütidele. Farmakodünaamilised toimed Inimestel täheldati Xa faktori aktiivsuse annusest sõltuvat inhibeerimist. Rivaroksabaan mõjutab protrombiini aega (prothrombin time, PT) sõltuvalt annusest ja on tihedalt seotud plasmakontsentratsiooniga (r-väärtus on 0,98), kui analüüsimisel kasutatakse Neoplastini. Muud reaktiivid annaksid teised tulemused. PT lugem tuleb võtta sekundites, sest INR on kalibreeritud ja valideeritud ainult kumariinide jaoks ning seda ei saa kasutada ühegi teise antikoagulandi jaoks. Suure ortopeedilise lõikusega patsientidel oli PT (Neoplastin) 5/95 protsentiili 2…4 tundi pärast tableti võtmist (st maksimaalse toime ajal) vahemikus 13…25 sekundit (operatsioonieelsed algväärtused 12…15 sekundit). Kliinilise farmakoloogia uuringus rivaroksabaani antikoagulantse toime elimineerimise kohta hinnati tervetel täiskasvanutel (n = 22) kahte tüüpi protrombiinikompleksi kontsentraadi (PCC) (3-faktoriline PCC: II, IX ja X faktor ning 4-faktoriline PCC: II, VII, IX ja X faktor) üksikannuse (50 RÜ/kg) manustamisel esinevaid toimeid. 3-faktoriline PCC vähendas keskmisi Neoplastin PT väärtusi 30 minuti jooksul ligikaudu 1,0 sekundi võrra; 4-faktorilise PCC puhul täheldati vähenemist ligikaudu 3,5 sekundi võrra. Samas oli 3-faktorilisel PCC-l suurem ja kiirem üldine toime endogeense trombiini taastekkele kui 4-faktorilise PCC puhul (vt lõik 4.9). Aktiveeritud osaline tromboplastiini aeg (activated partial thomboplastin time, aPTT) ja HepTest pikenevad samuti annusest sõltuvalt. Siiski ei soovitata neid kasutada rivaroksabaani farmakodünaamilise toime hindamiseks. Ravi ajal rivaroksabaaniga puudub vajadus jälgida rutiinselt vere hüübimisnäitajaid. Kliinilise näidustuse korral saab rivaroksabaani sisaldust siiski määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti-faktor Xa analüüsidega (vt lõik 5.2). Kliiniline efektiivsus ja ohutus VTE ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveproteesi paigaldamiseks Rivaroksabaani kliiniline programm oli ette nähtud rivaroksabaani tõhususe demonstreerimiseks VTE juhtude, st proksimaalse ja distaalse süvaveenide tromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ennetamisel patsientidel, kellele tehakse alajäsemete suur ortopeediline lõikus. RECORD- programmis uuriti üle 9500 patsiendi (7050 patsienti puusa täieliku asendamise lõikusega ja 2531 patsienti põlve täieliku asendamise lõikusega) kontrollrühmaga randomiseeritud topeltpimedas III faasi kliinilises uuringus. Mitte varem kui kuus tundi pärast operatsiooni alustatud rivaroksabaani 10 mg manustamist üks kord ööpäevas võrreldi enoksapariini 40 mg manustamisega üks kord ööpäevas, alustades 12 tundi enne operatsiooni. Kõigis kolmes III faasi uuringus (vt tabel 4) vähendas rivaroksabaan märkimisväärselt kogu-VTE määra (ükskõik milline venograafiliselt kindlaksmääratud või sümptomaatiline SVT, mittefataalne KATE ja surm) ja suurt VTE-d (proksimaalne SVT, mittefataalne KATE ja VTE-ga seotud surm), eelnevalt määratletud primaarseid ja peamiseid sekundaarseid tõhususe tulemusnäitajaid. Lisaks oli kõigis kolmes uuringus rivaroksabaaniga ravi saavatel patsientidel sümptomaatilise VTE (sümptomaatiline SVT, mittefataalne KATE, VTE-ga seotud surm) esinemissagedus madalam võrreldes enoksapariiniga ravitavate patsientidega.

Peamine ohutuse tulemusnäitaja, suur verejooks, oli sarnase määraga nii 10 mg rivaroksabaaniga ravitavatel patsientidel kui ka 40 mg enoksapariini saavatel patsientidel. Tabel 4. III faasi kliiniliste uuringute tulemused efektiivsuse ja ohutuse kohta RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3 Uuringu 4541 patsienti, kellele tehti 2509 patsienti, kellele tehti 2531 patsienti, kellele tehti populatsioon puusa täieliku asendamise puusa täieliku asendamise põlve täieliku asendamise operatsioon operatsioon operatsioon Raviannus ja Rivaroksa Enoksa- p-väärtus Rivaroksa Enoksa- p-väärtus Rivaroksa- Enoksa- p-väärtus ravi kestus -baan pariin -baan pariin baan pariin pärast 10 mg üks 40 mg üks 10 mg üks 40 mg üks 10 mg üks 40 mg üks operatsiooni kord kord kord kord kord kord ööpäevas ööpäevas ööpäevas ööpäevas ööpäevas ööpäevas 35 ± 4 35 ± 4 35 ± 4 12 ± 2 12 ± 2 12 ± 2 päeva päeva päeva päeva päeva päeva Kogu VTE 18 (1,1%) 58 (3,7%) < 0,001 17 (2,0%) 81 (9,3%) < 0,001 79 (9,6%) 166 (18,9%) < 0,001 Suur VTE 4 (0,2%) 33 (2,0%) < 0, 001 6 (0,6%) 49 (5,1%) < 0,0 01 9 (1,0%) 24 (2,6%) 0,0 1 Sümptomaa- 6 (0,4%) 11 (0,7%) 3 (0,4%) 15 (1,7%) 8 (1,0%) 24 (2,7%) tiline VTE Suured 6 (0,3%) 2 (0,1%) 1 (0,1%) 1 (0,1%) 7 (0,6%) 6 (0,5%) verejooksud III faasi uuringute analüüsil kogutud andmed kinnitasid eraldi uuringutes saadud andmeid kogu VTE, suure VTE ja sümptomaatilise VTE vähenemise kohta rivaroksabaani 10 mg üks kord ööpäevas saavatel patsientidel võrreldes enoksapariini 40 mg üks kord ööpäevas saavate patsientidega. Lisaks III faasi uuringule RECORD osales 17 413 ulatusliku puusa või põlve ortopeedilise lõikuse läbinud patsienti müügiloa saamise järgses mitte-sekkuvas avatud kohortuuringus (XAMOS), kus tegeliku elu tingimustes võrreldi rivaroksabaani teiste tromboosi profülaktiliste farmakoloogiliste ravidega (standardravi). Sümptomaatilist VTE-d esines 57 (0,6%) rivaroksabaani rühma (n = 8778) patsiendil ja 88 (1,0%) standardravi rühma (n = 8635; HR 0,63; 95% CI 0,43…0,91; ohutusrühm) patsiendil. Suuri verejookse esines 35 (0,4%) rivaroksabaani rühma patsiendil ja 29 (0,3%) standardravi patsiendil (HR 1,10; 95% CI 0,67…1,80). Seega tulemused ei erinenud kesksete randomiseeritud uuringute tulemustest. SVT, KATE ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamine Rivaroksabaani kliiniline programm oli ette nähtud rivaroksabaani efektiivsuse demonstreerimiseks ägeda SVT ja KATE esialgsel ja jätkuval ravil ning nende taastekke ennetamisel. Neljas randomiseeritud kontrollrühmaga III faasi kliinilises uuringus (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension ja Einstein Choice) uuriti rohkem kui 12 800 patsienti ning lisaks analüüsiti Einstein DVT ja Einstein PE uuringute eelnevalt kindlaks määratud koondandmeid. Üldine ravi kestus oli kõigis uuringutes kombineeritult kuni 21 kuud. Uuringus Einstein DVT uuriti ägedat SVT-d põdeva 3449 patsiendi SVT ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamist (uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel esines sümptomaatiline KATE). Sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust kestis ravi 3, 6 või 12 kuud. Ägeda SVT ravi esimesel kolmel nädalal manustati 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas. Seejärel mindi üle 20 mg rivaroksabaanile üks kord ööpäevas. Uuringus Einstein PE uuriti KATE ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamist 4832-l patsiendil, kellel oli äge KATE. Sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust kestis ravi 3, 6 või 12 kuud. Ägeda KATE esialgseks raviks manustati 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel. Seejärel mindi üle 20 mg rivaroksabaanile üks kord ööpäevas.

Nii Einstein DVT kui ka Einstein PE uuringus koosnes võrdlus-raviskeem enoksapariini manustamisest vähemalt viie päeva vältel kombinatsioonis VKA-ga, kuni PT/INR jõudis ravivahemikku (≥ 2,0). Ravi jätkus VKA-ga, mille annus kohandati PT/INR-i väärtuste hoidmiseks ravivahemikus 2,0…3,0.

Uuringus Einstein Extension uuriti SVT või KATE-ga 1197 patsiendil SVT ja KATE taastekke ennetamist. Patsientidel, kes olid lõpetanud 6 kuni 12 kuud kestva venoosse trombemboolia ravi, kestis sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust ravi lisaks 6 või 12 kuud. 20 mg üks kord ööpäevas manustatavat rivaroksabaani võrreldi platseeboga. Uuringutes Einstein DVT, Einstein PE ja Einstein Extension kasutati ühesuguseid eelnevalt fikseeritud esmaseid ja teiseseid efektiivsuse tulemusnäitajaid. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline korduv VTE, mida määratleti korduva SVT või fataalse või mittefataalse KATE komposiidina. Teisest efektiivsuse tulemusnäitajat määratleti korduva SVT, mittefataalse KATE ja mis tahes põhjusel suremuse komposiidina. Uuringus Einstein Choice uuriti 3396-l sümptomaatilise SVT ja/või KATE diagnoosiga 6…12-kuulise antikoagulantravi lõpetanud patsiendil fataalse KATE või mittefataalse sümptomaatilise SVT või KATE taastekke ennetamist. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellele oli näidustatud jätkuv antikoagulantravi terapeutilises annuses. Ravi kestus oli sõltuvalt individuaalsest randomiseerimise kuupäevast kuni 12 kuud (mediaan 351 päeva). Rivaroksabaani annust 20 mg üks kord ööpäevas ja rivaroksabaani annust 10 mg üks kord ööpäevas võrreldi atsetüülsalitsüülhappe annusega 100 mg üks kord ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline korduv VTE, mida määratleti korduva SVT või fataalse või mittefataalse KATE komposiidina. Uuringus Einstein DVT (vt tabel 5) oli rivaroksabaan esmase efektiivsuse tulemusnäitaja poolest samaväärne enoksapariin/VKA-ga (p < 0,0001 (samaväärsuse test); riskitiheduste suhe (Hazard Ratio, HR): 0,680 (0,443…1,042), p = 0,076 (paremuse test)). Eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega 0,67 (95% CI: 0,47…0,95), nominaalse p-väärtusega p = 0,027) rivaroksabaani kasuks. INR väärtused olid terapeutilises vahemikus keskmiselt 60,3% keskmisest ravil oldud 189-st päevast ning 3-, 6- ja 12- kuulise ravikuuri puhul vastavalt 55,4%, 60,1% ning 62,8% ajast. Enoksapariini/VKA grupis ei olnud selget seost vastavalt ajale terapeutilises INR vahemikus 2,0…3,0 võrdse suurusega tertiilidesse jaotatud uuringukeskuste tulemustes, kus hinnati korduvate VTE juhtumite esinemist (p = 0,932 koosmõju test). Kõrgeimas tertiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani HR võrrelduna varfariiniga 0,69 (95% CI: 0,35…1,35). Esinemissagedused esmase ohutuse tulemusnäitaja (suured või kliiniliselt olulised väiksemad verejooksud) ja ka teisese ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) kohta olid mõlemas ravirühmas sarnased. Tabel 5. III faasi uuringu Einstein DVT efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon 3449 patsienti sümptomaatilise ägeda Ravi annus ja kestus Rivaroksabaana) Enoksapariin/VKAb) Sümptomaatiline korduv VTE* 36 51 Sümptomaatiline korduv KATE 20 18 Sümptomaatiline korduv SVT 14 28 Sümptomaatiline KATE ja SVT 1 0 Fataalne KATE/surm, mille korral ei saa 4 6 välistada KATE-t (0,2%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline väiksem verejooks 139 138 Suured verejooksud 14 20 a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas. b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le.

* p < 0,0001 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 2,0 suhtes); HR 0,680 (0,443…1,042), p = 0,076 (paremus). Uuringus Einstein PE (vt tabel 6) oli rivaroksabaan esmase efektiivsuse tulemusnäitaja osas samaväärne enoksapariini/VKA-ga (p = 0,0026 (samaväärsuse test); HR: 1,123 (0,749...1,684)). Eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega 0,849 ((95% CI: 0,633…1,139), nominaalse p-väärtusega p = 0,275). INR väärtused olid terapeutilises vahemikus keskmiselt 63% keskmisest ravil oldud 215-st päevast ning 3-, 6- ja 12-kuulise ravikuuri puhul vastavalt 57%, 62% ning 65% ajast. Enoksapariini/VKA grupis ei olnud selget seost vastavalt ajale terapeutilises INR vahemikus 2…3 võrdse suurusega tertiilidesse jaotatud uuringukeskuste tulemustes, kus hinnati korduvate VTE juhtumite esinemist (p = 0,082 koosmõju test). Kõrgeimas tertiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani HR võrrelduna varfariiniga 0,642 (95% CI: 0,277…1,484). Esmaste ohutuse tulemusnäitajate (suured või kliiniliselt olulised väiksemad verejooksud) esinemissagedused oli rivaroksabaani ravirühmas veidi madalamad (10,3% (249/2412)) kui enoksapariini/VKA ravirühmas (11,4% (247/2405)). Teisese ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) esinemissagedus oli rivaroksabaani rühmas madalam (1,1% (26/2412)) kui enoksapariini/VKA rühmas (2,2% (52/2405)), riskitiheduste suhtega 0,493 (95% CI: 0,308...0,789).

Tabel 6. III faasi uuringu Einstein PE efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon 4832 patsienti sümptomaatilise ägeda KATE-ga Ravi annus ja kestus Rivaroksabaana) Enoksapariin/VKAb) Sümptomaatiline korduv VTE* 50 44 Sümptomaatiline korduv KATE 23 20 Sümptomaatiline korduv SVT 18 17 Sümptomaatiline KATE ja SVT 0 2 Fataalne KATE/surm, mille korral ei saa 11 7 välistada KATE-t (0,5%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline väiksem verejooks 249 274 Suured verejooksud 26 52 a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas. b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le. * p < 0,0026 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 2,0 suhtes); HR 1,123 (0,749…1,684). Uuringute Einstein DVT ja PE tulemuste põhjal teostati eelnevalt määratletud koondanalüüs (vt tabel 7). Tabel 7. III faasi uuringute Einstein DVT ja Einstein PE koondanalüüsi efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon 8281 patsienti sümptomaatilise ägeda SVT või R avi annus ja kestus Rivaroksabaana) Enoksapariin/VKAb) Sümptomaatiline korduv VTE* 86 95 Sümptomaatiline korduv KATE 43 38

Sümptomaatiline korduv SVT 32 45 Sümptomaatiline KATE ja SVT 1 2 Fataalne KATE/surm, mille korral ei saa 15 13 välistada KATE-t (0,4%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline väiksem verejooks 388 412 Suured verejooksud 40 72 a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas. b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le. * p < 0,0001 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 1,75 suhtes); HR: 0,886 (0,661…1,186). Koondanalüüsi eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli HR-ga 0,771 ((95% CI: 0,614…0,967), nominaalne p-väärtus p = 0,0244). Uuringus Einstein Extension (vt tabel 8) oli rivaroksabaan platseebost parem nii esmaste kui ka teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate osas. Esmase ohutuse tulemusnäitaja osas (suured verejooksud) oli juhtude esinemissagedus platseeboga võrreldes arvuliselt mitteoluliselt suurem patsientidel, kes said rivaroksabaani 20 mg üks kord ööpäevas. Teisese ohutuse tulemusnäitaja osas (suured või kliiniliselt olulised väiksemad verejooksud) oli esinemissagedus võrreldes platseeboga suurem patsientidel, keda raviti 20 mg rivaroksabaaniga üks kord ööpäevas.

Tabel 8. III faasi uuringu Einstein Extension efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon 1197 patsienti jätkuva ravi ja venoosse Ravi annus ja kestus Rivaroksabaana) Platseebo Sümptomaatiline korduv VTE* 8 42 Sümptomaatiline korduv KATE 2 13 Sümptomaatiline korduv SVT 5 31 Fataalne KATE/surm, mille korral ei saa 1 1 välistada KATE-t (0,2%) (0,2%) Suured verejooksud 4 0 Kliiniliselt oluline väiksem verejooks 32 7 a) 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas. * p < 0,0001 (paremus), HR 0,185 (0,087…0,393). Uuringus Einstein Choice (vt tabel 9) oli efektiivsuse esmase tulemusnäitaja poolest 20 mg rivaroksabaani ja 10 mg rivaroksabaani annus parem võrreldes 100 mg atsetüülsalitsüülhappega (ASA). Peamise ohutusalase tulemusnäitaja (suured verejooksud) esinemissagedus oli 20 mg (üks kord ööpäevas) ja 10 mg (üks kord ööpäevas) rivaroksabaani puhul sarnane atsetüülsalitsüülhappe 100 mg annusega. Tabel 9. III faasi uuringu Einstein Choice efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon 3396 patsiendil venoosse trombemboolia taastekke jätkuv

Raviannus Rivaroksabaan 20 mg Rivaroksabaan 10 mg ASA 100 mg üks Ravi kestuse mediaan 349 [189…362] päeva 353 [190…362] päeva 350 [186…362] päeva [interkvartiilne vahemik] Sümptomaatiline korduv 17 13 50 VTE (1,5%)* (1,2%)** (4,4%) Sümptomaatiline 6 6 19 korduv KATE (0,5%) (0,5%) (1,7%) Sümptomaatiline 9 8 30 korduv SVT (0,8%) (0,7%) (2,7%) Fataalne KATE/surm, 2 0 2 mille korral ei saa (0,2%) (0,2%) välistada KATE-t Sümptomaatiline korduv 19 18 56 VTE, müokardiinfarkt, (1,7%) (1,6%) (5,0%) insult või mitte-KNS süsteemne emboolia Suured verejooksud 6 5 3 Kliiniliselt oluline 30 22 20 väiksem verejooks (2,7) (2,0) (1,8) Sümptomaatiline korduv 23 17 53 VTE või suur verejooks (2,1%)+ (1,5%)++ (4,7%) (kogu kliiniline kasu) * p < 0,001 (paremus) 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,34 (0,20…0,59). ** p < 0,001 (paremus) 10 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,26 (0,14…0,47). + 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,44 (0,27…0,71), p = 0,0009 (nominaalne). ++ 10 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,32 (0,18…0,55), p < 0,0001 (nominaalne). Lisaks III faasi uuringute programmile EINSTEIN viidi läbi ka prospektiivne mittesekkuv avatud kohortuuring (XALIA), kus peamiste tulemusnäitajate esinemist (sh korduv VTE, suured verejooksud ja surm) hindas ja kinnitas tsentraalne hindamiskomitee. Uuringus osales 5142 ägeda SVT-ga patsienti, kellel uuriti kliinilises tavapraktikas rivaroksabaani pikaajalise kasutamise ohutust võrrelduna standardse antikoagulantraviga. Suurte verejooksude, korduva VTE ja surma (mis tahes põhjusel) esinemissagedused olid rivaroksabaaniga vastavalt 0,7%, 1,4% ja 0,5%. Uuringueelselt esinesid patsientidel ravirühmade vahelised erinevused, sh vanus, vähkkasvaja olemasolu ning neerukahjustus. Uuringueelsete erinevuste kohandamiseks kasutati eelnevalt määratletud tõenäosusel põhinevat stratifitseeritud analüüsi, kuid sellest hoolimata võisid segavad faktorid siiski uuringu tulemusi mõjutada. Kohandatud HR-id rivaroksabaani ja standardravi võrdluses olid järgmised: suured verejooksud 0,77 (95% CI 0,40…1,50), korduv VTE 0,91 (95% CI 0,54…1,54) ja surm (mis tahes põhjusel) 0,51 (95% CI 0,24…1,07). Need kliinilises tavapraktikas saadud tulemused on kooskõlas ravimi ohutusprofiiliga sellel näidustusel. Müügiloa andmise järgses mittesekkuvas uuringus, milles osales enam kui 40 000 vähi anamneesita patsienti neljast riigist, määrati rivaroksabaan SVT ja PE raviks või ennetamiseks. Sümptomaatiliste/kliiniliselt ilmsete VTE/trombembooliliste sündmuste esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta, mis vajas haiglaravi, oli Ühendkuningriigis vahemikus 0,64 (95% CI 0,40...0,97) kuni 2,30 (95% CI 2,11...2,51) Saksamaal. Haiglaravi põhjustanud verejooksu esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta oli 0,31 (95% CI 0,23...0,42) intrakraniaalse verejooksu korral, 0,89 (95% CI 0,67...1,17) gastrointestinaalse verejooksu korral, 0,44 (95% CI 0,26...0,74) urogenitaalne verejooksu korral ja 0,41 (95% CI 0,31...0,54) muude verejooksude korral.

Suure riskiga antifosfolipiidsündroomiga patsiendid, kellel kõik kolm näitajat on positiivsed Uurija sponsoreeritud juhuslikustatud avatud mitmekeskuselises uuringus, milles tulemusnäitajaid hinnati pimendatult, võrreldi rivaroksabaani varfariiniga patsientidel, kellel oli anamneesis tromboos, kellel oli diagnoositud antifosfolipiidsündroom ja kellel oli suur risk trombemboolilise sündmuste tekkeks (positiivsed kõigi kolme antifosfolipiidtesti osas: luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin I vastased antikehad). Uuring katkestati enne tähtaja lõppu, kui uuringusse oli kaasatud 120 patsienti, sest rivaroksabaani rühmas esines liiga palju tüsistusi. Keskmine jälgimisperioodi pikkus oli 569 päeva. 59 patsienti juhuvaliti 20 mg rivaroksabaani rühma (15 mg patsientidele, kelle kreatiniini kliirens (CrCl) oli < 50 ml/min) ja 61 patsienti varfariini rühma (INR 2,0…3,0). Trombemboolilisi sündmusi täheldati 12% rivaroksabaani rühma juhuvalitud patsientidest (4 isheemilist insulti ja 3 müokardiinfarkti). Varfariini rühma juhuvalitud patsientidel trombemboolilistest sündmustest ei teatatud. Suur verejooks tekkis neljal patsiendil (7%) rivaroksabaani rühmas ja kahel patsiendil (3%) varfariini rühmas. Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama rivaroksabaani sisaldava viidatava ravimiga Razarxo läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta trombemboolia ennetamise korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Rivaroksabaan imendub kiiresti; maksimaalne kontsentratsioon (C ) saavutatakse 2…4 tundi pärast tableti sissevõtmist. Suukaudselt manustatud rivaroksabaan imendub peaaegu täielikult ning 2,5 mg ja 10 mg tablettide suukaudne biosaadavus on suur (80…100%) ega sõltu sellest, kas ravim manustati tühja või täis kõhuga. Ravimi võtmine koos toiduga ei mõjuta rivaroksabaani 2,5 mg ja 10 mg annuse AUC-d ega C -i. Rivaroksabaani 2,5 mg ja 10 mg tablette võib võtta koos toiduga või ilma. max Rivaroksabaani farmakokineetika on kuni annuseni ligikaudu 15 mg üks kord ööpäevas enam-vähem lineaarne. Suurematel annustel on rivaroksabaani imendumine piiratud lahustuvusega, annuse suurenedes vähenevad biosaadavus ja imendumismäär. Tühja kõhuga on see märgatavam kui täis kõhuga. Rivaroksabaani farmakokineetikas täheldati mõõdukat varieeruvust ja indiviididevaheline varieeruvus (CV%) on vahemikus 30...40%, välja arvatud operatsioonipäeval ja sellele järgneval päeval, mil ekspositsiooni varieeruvus on suur (70%). Rivaroksabaani imendumine sõltub selle seedetraktis vabanemise kohast. Võrreldes tabletivormiga teatati AUC ja C -i vähenemisest 29% ja 56%, kui rivaroksabaani graanul vabanes peensoole max proksimaalses osas. Plasmasisaldus väheneb veelgi, kui rivaroksabaan vabaneb peensoole distaalses osas või ülenevas käärsooles. Seetõttu tuleb vältida ravimi manustamist maost kaugemale, sest see võib põhjustada rivaroksabaani imendumise ja plasmasisalduse vähenemist. Võrreldes terve tableti manustamisega oli 20 mg rivaroksabaani biosaadavus (AUC ja C ) võrreldav nii õunapüreega segatud purustatud tableti suukaudsel manustamisel kui ka vette segatult ja maosondi kaudu manustatuna, millele järgnes vedela toidu söömine. Arvestades rivaroksabaani ennustatavat annusest sõltuvat farmakokineetilist profiili, kehtivad käesolevast uuringust saadud biosaadavuse tulemused tõenäoliselt ka rivaroksabaani väiksemate annuste kohta. Jaotumine Inimestel on seondumine plasmavalkudega suur (ligikaudu 92...95%) ja peamiseks seondumiskomponendiks on seerumi albumiin. Jaotusruumala on mõõdukas, V on ligikaudu 50 liitrit. Biotransformatsioon ja eritumine Ligikaudu 2/3 manustatud rivaroksabaani annusest laguneb metabolismi käigus ning pool sellest eritatakse seejärel neerude kaudu ja ülejäänud pool roojaga. Ülejäänud 1/3 manustatud rivaroksabaani annusest eritub otse muutumatul kujul, peamiselt aktiivse renaalse sekretsiooni teel neerude kaudu uriiniga. Rivaroksabaan metaboliseerub CYP3A4, CYP2J2 ja CYP-sõltumatute mehhanismide kaudu.

Morfolinoonrühma oksüdatiivne lõhustamine ja amiidsidemete hüdrolüüs on biotransformatsiooni peamised protsessid. In vitro uuringute kohaselt on rivaroksabaan transportvalkude P-gp (P- glükoproteiin) ja Bcrp (breast cancer resistance protein, rinnavähi resistentne valk) substraat. Muutumatul kujul rivaroksabaan on inimese plasmas kõige tähtsam ühend, peamisi või aktiivseid veres ringlevaid metaboliite ei esine. Süsteemse kliirensi 10 l/h alusel võib rivaroksabaani lugeda väikse kliirensiga aineks. Pärast 1 mg annuse intravenoosset manustamist on eritumise poolväärtusaeg ligikaudu 4,5 tundi. Pärast suukaudset manustamist hakkab eritumist piirama imendumismäär. Rivaroksabaan eritatakse noortel inimestel plasmast lõpliku poolväärtusajaga 5...9 tundi, eakatel inimestel lõpliku poolväärtusajaga 11...13 tundi. Erirühmad Sugu Mees- ja naissoost patsientidel ei esinenud kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetilistes ja farmakodünaamilistes parameetrites. Eakad Eakatel patsientidel ilmnesid võrreldes nooremate patsientidega suuremad plasmakontsentratsioonid, kusjuures AUC keskmised väärtused olid ligikaudu 1,5 korda suuremad peamiselt vähenenud (näiva) kogukliirensi ja renaalse kliirensi tõttu. Annuste kohandamine ei ole vajalik.

Erinevad kehakaalu kategooriad Äärmuslikud kehakaalu väärtused (< 50 kg või > 120 kg) mõjutasid rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vaid vähesel määral (vähem kui 25%). Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Erinevused etniliste rühmade vahel Rivaroksabaani farmakokineetikat ja farmakodünaamikat puudutavaid kliiniliselt olulisi erinevusi patsientide erinevate etniliste rühmade (kaukaaslased, afroameeriklased, hispaanlased, jaapanlased või hiinlased) vahel ei täheldatud. Maksakahjustus Tsirroosi põdevatel kerge maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Child-Pugh klass A) ilmnesid ainult väikesed muutused rivaroksabaani farmakokineetikas (rivaroksabaani AUC keskmiselt 1,2-kordne suurenemine), mis oli peaaegu sarnane tervete kontrollrühmal esinevaga. Tsirroosi põdevatel mõõduka maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Child-Pugh klass B) suurenes rivaroksabaani keskmine AUC 2,3 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. Seondumata AUC suurenes 2,6 korda. Neil patsientidel vähenes ka rivaroksabaani eritumine neerude kaudu nagu ka mõõduka neerukahjustusega patsientidel. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Xa faktori aktiivsuse inhibeerimine suurenes mõõduka maksakahjustusega patsientidel 2,6 korda võrreldes tervete vabatahtlikega, PT pikenemine suurenes sarnaselt 2,1 korda. Mõõduka maksakahjustusega patsiendid olid rivaroksabaani suhtes tundlikumad, mille tulemusena kontsentratsiooni ja protrombiiniaja farmakodünaamiline ning farmakokineetiline kõver oli järsem. Rivaroksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisrisk, sh tsirroosiga patsientidele, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõik 4.3). Neerukahjustus Kreatiniini kliirensi mõõtmistulemused näitasid rivaroksabaani kontsentratsiooni suurenemist, mis oli seotud neerufunktsiooni halvenemisega. Kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) neerukahjustusega patsientidel suurenes rivaroksabaani kontsentratsioon plasmas (AUC) vastavalt 1,4, 1,5 ja 1,6 korda. Farmakodünaamiliste toimete vastav tugevnemine oli rohkem väljendunud. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel suurenes Xa faktori aktiivsuse üldine inhibeerimine vastavalt 1,5; 1,9 ja 2,0 korda võrreldes tervete vabatahtlikega, PT pikenemine suurenes sarnaselt vastavalt 1,3; 2,2 ja 2,4 korda. Patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min, andmed puuduvad. Plasmavalkudega ulatusliku seondumise tõttu eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole ravimit soovitatav kasutada. Patsientidel kreatiniini kliirensiga 15…29 ml/min tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Farmakokineetilised andmed patsientidel Patsientidel, kes said 10 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas VTE ennetamiseks oli kontsentratsiooni geomeetriline keskmine (ennustatav intervall 90%) 2…4 tundi pärast annust ja ligikaudu 24 tundi pärast annust (näitab ligikaudset maksimaalset ja minimaalset kontsentratsiooni annustamisintervalli ajal) vastavalt 101 mikrogrammi/l (7…273 mikrogrammi/l) ja 14 mikrogrammi/l (4…51 mikrogrammi/l). Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni farmakokineetilist/farmakodünaamilist seost mitme farmakodünaamilise tulemusnäitajaga (Xa faktori inhibeerimine, PT, aPTT, Heptest) hinnati pärast mitmesuguste annuste (5…30 mg kaks korda ööpäevas) manustamist. Rivaroksabaani kontsentratsiooni ja Xa faktori aktiivsuse vahelist seost kirjeldas kõige paremini E mudel. PT puhul kirjeldas andmeid üldjuhul kõige paremini lineaarse sirglõigu mudel. Kalle erines oluliselt olenevalt kasutatud PT reaktiivist. Neoplastin PT kasutamisel oli PT ravi algul ligikaudu 13 s ja kalle ligikaudu 3…4 s (100 mikrogrammi/l). II ja III faasi uuringute farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste analüüside tulemused olid kooskõlas tervetel uuritavatel saadud andmetega. Patsientide ravi alguse Xa faktori ja PT tasemeid mõjutas operatsioon, kuna operatsioonijärgsel päeval ja püsikontsentratsiooni korral oli kontsentratsiooni ja PT kalle erinev. Lapsed Ohutus ja efektiivsus VTE esmase ennetamise näidustusel lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ühekordse toksilisuse, fototoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja juveniilse toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes täheldatud kõrvaltoimed olid põhiliselt põhjustatud rivaroksabaani ülemäärasest farmakodünaamilisest aktiivsusest. Rottidel tõusid kliiniliselt olulistel kontsentratsioonidel IgG ja IgA tasemed vereplasmas. Toimet isaste või emaste rottide fertiilsusele ei täheldatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, mis on seotud rivaroksabaani farmakoloogilise toimemehhanismiga (nt hemorraagilised tüsistused). Kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul esines embrüo/loote toksilisust (implantatsioonijärgne kaotus, luustumise aeglustumine/kiirenemine, rohked heledad maksaplekid) ja tavaliste väärarengute sagenemist ning platsenta muutusi. Rottide sünnieelses ja - järgses uuringus täheldati järglaste elujõulisuse vähenemist annustel, mis olid emasloomadele toksilised.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mannitool Mikrokristalliline tselluloos Makrogool Poloksameer Naatriumlaurüülsulfaat Naatriumkroskarmelloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Naatriumstearüülfumaraat Tableti kate Hüpromelloos Makrogool

Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (PVC/PVDC/PVC läbipaistev foolium//Alu foolium): 10, 15, 30, 60, 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti karbis. Perforeeritud üheannuseline blister (PVC/PVDC/PVC läbipaistev foolium//Alu foolium): 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1 või 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti karbis. Blister (PVC/PVDC/PVC läbipaistev foolium//Alu foolium), kalenderpakend: 14, 28, 42, 56, 98 õhukese polümeerikattega tabletti karbis.

Igas karbis on patsiendi hoiatuskaart.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

Tablettide purustamine Rivaroksabaani tabletid võib purustada ja suspendeerida 50 ml vees ning manustada nasogastraalsondi või mao toitmissondi kaudu, kui on eelnevalt kontrollitud sondi paigutust maos. Seejärel tuleb sondi veega loputada. Et rivaroksabaani imendumine sõltub toimeaine vabanemise kohast, tuleb vältida rivaroksabaani manustamist maost distaalselt, sest see võib vähendada imendumist ja seega ka vähenenud toimeaine ekspositsiooni. Enteraalne toitmine ei ole vajalik vahetult pärast 10 mg tablettide manustamist.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Str. 5 27472 Cuxhaven Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

1139224

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31.01.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2026