RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Razarxo 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg rivaroksabaani.

INN. Rivaroxabanum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Kahvatu pruunikas-kollased kuni pruunikas-kollased, ümmargused, kergelt kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, graveeringuga „2.5“ tableti ühel küljel. Mõõdud: ligikaudne läbimõõt 6,5 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rivaroksabaan, koosmanustatuna ainult atsetüülsalitsüülhappega või atsetüülsalitsüülhappe ja klopidogreeli või atsetüülsalitsüülhappe ja tiklopidiiniga, on näidustatud aterotrombootiliste juhtude ennetamiseks täiskasvanud patsientidel pärast ägedat koronaarsündroomi, millega kaasnes kardiospetsiifiliste biomarkerite tõus (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Rivaroksabaan, koosmanustatuna atsetüülsalitsüülhappega, on näidustatud aterotrombootiliste juhtude ennetamiseks südame isheemiatõve või sümptomaatilise perifeersete arterite haigusega täiskasvanud patsientidel, kellel on kõrge risk isheemiajuhtude tekkeks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Soovitatav annus on 2,5 mg kaks korda ööpäevas.

• Äge koronaarsündroom (ÄKS)

Patsiendid, kes võtavad Razarxo’t annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas, peavad lisaks võtma atsetüülsalitsüülhapet 75…100 mg ööpäevas või atsetüülsalitsüülhapet 75…100 mg ööpäevas koos kas klopidogreeliga 75 mg ööpäevas või tiklopidiiniga standardses ööpäevases annuses.

Ravi tuleb iga patsiendi puhul regulaarselt jälgida, et kaaluda isheemiajuhtude ja veritsuse tekke riskide suhet. Otsus raviperioodi pikendamiseks üle 12 kuu tuleb iga patsiendi puhul teha individualiseeritult, sest kuni 24 kuud kestva ravi kogemus on piiratud (vt lõik 5.1). Ravi Razarxo’ga tuleb alustada nii vara, kui võimalik pärast ÄKS-i stabiliseerumist (sh revaskulariseerimise protseduurid) - ajal, kui ravi parenteraalse antikoagulandiga tavaliselt lõpetatakse, kuid mitte varem kui 24 tundi pärast patsiendi hospitaliseerimist.

• Südame isheemiatõbi (coronary artery disease, CAD)/perifeersete arterite ateroskleroos (peripheral artery disease, PAD)

Patsiendid, kes võtavad Razarxo’t annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas, peavad lisaks võtma atsetüülsalitsüülhapet 75…100 mg ööpäevas. Pärast alajäseme edukat revaskuleerimisprotseduuri (kirurgiline või endovaskulaarne, sealhulgas hübriidprotseduurid) sümptomaatilise PAD tõttu, ei tohi ravi alustada enne hemostaasi saavutamist (vt lõik 5.1).

Ravi kestus tuleb määrata iga patsiendi puhul individuaalselt regulaarse hindamise alusel ning peab arvestama tromboosijuhtude riski suhtes veritsuse tekke riskiga.

• ÄKS, CAD/PAD

Manustamine koos antiagregantraviga Ägeda tromboosijuhuga või vaskulaarse protseduuriga patsientidel, kes vajavad kaksikravi trombotsüütide agregatsiooni pärssimiseks, peab kaaluma ravi jätkamist Razarxo’ga annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas, sõltuvalt haigusjuhust või protseduuri tüübist ja antitrombootilisest raviskeemist. Rivaroksabaani annuse 2,5 mg kaks korda ööpäevas ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis antitrombotsütaarse kaksikraviga on uuritud

• hiljutise ÄKS-iga patsientidel kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappe pluss klopidogreeli/tiklopidiiniga (vt lõik 4.1) ja
• pärast hiljutist alajäseme revaskulariseerimisprotseduuri sümptomaatilise PAD tõttu kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappega ja, kui see on asjakohane, lühiajalise klopidogreeli kasutamisega (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Vahelejäänud annus Annuse vahele jätmisel tuleb ettenähtud annus võtta järgmisel ettenähtud ajal. Ununenud annuse korvamiseks ei tohi annust kahekordistada. Üleminek K-vitamiini antagonistidelt Razarxo’le Patsientidel, kes lähevad K-vitamiini antagonistilt üle Razarxo’le, võivad rahvusvahelise standardsuhte (International Normalised Ratio, INR) väärtused suureneda ebatõeselt pärast Razarxo võtmist. INR ei sobi Razarxo antikoagulantse toime mõõtmiseks ning seetõttu ei tohi seda kasutada (vt lõik 4.5).

Üleminek Razarxo’lt K-vitamiini antagonistidele Üleminekul Razarxo’lt K-vitamiini antagonistile võib hüübimisvastane toime olla ebapiisav. Üleminekul mis tahes alternatiivsele antikoagulandile tuleb tagada pidev piisav antikoagulatsioon. Razarxo võib soodustada INR-i väärtuse suurenemist. Patsientidele, kes lähevad Razarxo’lt üle K-vitamiini antagonistile, tuleb K-vitamiini antagonisti manustada senikaua, kuni INR on ≥ 2,0. Üleminekuperioodi esimesel kahel päeval tuleb kasutada K- vitamiini antagonisti standardset algannust, millele järgneb K-vitamiini antagonisti annustamine vastavalt INR-i analüüsi tulemustele. Kui patsientidele manustatakse nii Razarxo’t kui ka K-vitamiini antagonisti, ei tohi INR-i määrata enne 24 tunni möödumist eelmise Razarxo annuse manustamisest, kuid seda tuleb teha enne Razarxo järgmise annuse manustamist. Kui Razarxo manustamine on lõpetatud, võib INR-i usaldusväärselt määrata vähemalt 24 tunni möödumisel viimase annuse manustamisest (vt lõigud 4.5 ja 5.2). Üleminek parenteraalsetelt antikoagulantidelt Razarxo’le Patsiendid, kes saavad ravi parenteraalse antikoagulandiga, peavad lõpetama parenteraalse antikoagulandi manustamise ja alustama Razarxo’ga 0…2 tundi enne parenteraalse ravimi (nt madalmolekulaarne hepariin) järgmist plaanilist manustamist või pidevalt manustatava parenteraalse ravimi (nt intravenoosne fraktsioneerimata hepariin) manustamise lõpetamise ajal.

Üleminek Razarxo’lt parenteraalsetele antikoagulantidele Parenteraalse antikoagulandi esimene annus tuleb manustada ajal, kui tulnuks manustada Razarxo järgmine annus. Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Piiratud kliinilised andmed raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15…29 mL/min) patsientidel näitavad rivaroksabaani märkimisväärselt suurenenud kontsentratsiooni vereplasmas. Seetõttu tuleb nendel patsientidel kasutada Razarxo’t ettevaatusega. Ravimit ei soovitata patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on <15 ml/min (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) või mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Razarxo on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisrisk, sh tsirroosiga patsientidele, kelle maksakahjustuse raskusaste on Child-Pugh klass B või C (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Veritsuse tekkerisk suureneb vanusega (vt lõik 4.4).

Kehakaal Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Sugu Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Lapsed Rivaroksabaani 2,5 mg tablettide ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0…18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Seetõttu ei soovitata Razarxo 2,5 mg tablette alla 18-aastastele lastele.

Manustamisviis Suukaudne. Tablette võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Tablettide purustamine Patsientide jaoks, kes ei saa tablette tervelt alla neelata, võib Razarxo tableti vahetult enne suukaudset manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega. Purustatud Razarxo tabletti võib manustada ka maosondi kaudu (vt lõigud 5.2 ja 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline äge veritsus.

Kahjustused või seisundid, mille puhul suure veritsuse risk on märkimisväärne. Siia võivad kuuluda olemasolev või hiljutine seedetrakti haavand; suure veritsusriskiga pahaloomuline kasvaja; hiljutine aju- või lülisambavigastus; hiljutine aju-, lülisamba- või silmaoperatsioon; hiljutine intrakraniaalne hemorraagia; teadaolevad või kahtlustatavad söögitoru veenilaiendid; arteriovenoossed malformatsioonid; vaskulaarsed aneurüsmid või ulatuslikud intraspinaalsed või intratserebraalsed veresoonkonna häired. Samaaegne ravi mis tahes muu antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariin, madalmolekulaarsed hepariinid (enoksapariin, daltepariin jne), hepariini derivaadid (fondapariinuks jne), suukaudsed

antikoagulandid (varfariin, dabigatraaneteksilaat, apiksabaan jne), välja arvatud antikoagulantravi vahetamise eritingimustes (vt lõik 4.2) või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annuses, mis on vajalik tsentraalse veeni- või arterikateetri avatuse tagamiseks (vt lõik 4.5). Samaaegne ÄKS ja tromboosivastane ravi varasema insuldi või transitoorse isheemilise atakiga (transient ischaemic attack, TIA) patsientidel (vt lõik 4.4).

Samaaegne CAD/PAD ravi atsetüülsalitsüülhappega patsientidel, kellel on varem olnud hemorraagiline või lakunaarne insult või mis tahes muu insult viimase kuu jooksul (vt lõik 4.4).

Maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusrisk, sh tsirroosiga patsiendid, kelle maksakahjustuse raskusaste on Child-Pugh B või C klass (vt lõik 5.2).

Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

ÄKS patsientidel on uuritud kaks korda ööpäevas manustatava 2,5 mg rivaroksabaani ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis järgmiste trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ainetega (antiagregantidega), nagu ainult atsetüülsalitsüülhappega või atsetüülsalitsüülhappega kombinatsioonis klopidogreeli/tiklopidiiniga. CAD/PAD patsientidel, kellel on suurenenud isheemia esinemise risk, on rivaroksabaani 2,5 mg kaks korda ööpäevas manustamise efektiivsust ja ohutust uuritud kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappega. Patsientidel on pärast alajäseme hiljutist revaskuleerimisprotseduuri sümptomaatilise PAD tõttu rivaroksabaani 2,5 mg kaks korda ööpäevas efektiivsust ja ohutust uuritud kombinatsioonis antiagregant atsetüülsalitsüülhappega üksi või atsetüülsalitsüülhappe pluss lühiajalise klopidogreeliga. Vajaduse korral peab kaksikantiagregantravi klopidogreeliga olema lühiajaline; pikaajalist kaksikantiagregantravi tuleb vältida (vt lõik 5.1). Ravi kombinatsioonis teiste antiagregantidega, nt prasugreeli või tikagrelooriga, ei ole uuritud ja selle kasutamine ei ole soovitatav.

Kogu raviperioodi vältel on soovitatav tavapärane hüübimisvastase ravi kliiniline jälgimine.

Verejooksu risk Sarnaselt teiste antikoagulantidega, peab Razarxo’ga ravitavaid patsiente hoolikalt jälgima veritsusnähtude suhtes. Seisundite korral, millega kaasneb suur verejooksu risk, peab seda ravimit kasutama ettevaatlikult. Raske verejooksu korral tuleb Razarxo manustamine lõpetada (vt lõik 4.9). Kliinilistes uuringutes täheldati sagedamini limaskesta veritsusi (nt ninaverejooks, igemete, seedetrakti, sugu-kuseteede veritsus, k.a ebatavaline vaginaalne või suurenenud menstruaalveritsus) ja aneemiat pikaajalisel ravil rivaroksabaaniga, kombinatsioonis ühe või kahe trombotsüütide agregatsiooni inihibiitoriga. Seega võib lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele olla kasulik ka hemoglobiini/hematokriti asjakohane laboratoorne määramine, et tuvastada varjatud veritsust või nähtava veritsuse kliinilist olulisust.

Mitmel patsientide alarühmal, nagu järgnevalt kirjeldatud, on suurenenud veritsusrisk. Seetõttu peab teadaoleva suurenenud veritsusriskiga patsientide ravimisel Razarxo’ga kombinatsioonis kahe trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga aterotrombootiliste juhtude ennetamisest saadav kasu olema tasakaalus veritsusohuga. Lisaks tuleb neid patsiente pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida veritsemisega seotud tüsistuste nähtude ja sümptomite ning aneemia suhtes (vt lõik 4.8). Iga ootamatu hemoglobiinisisalduse vähenemise või vererõhu languse korral tuleb otsida veritsuskohta. Kuigi ravi ajal rivaroksabaaniga puudub vajadus jälgida rutiinselt rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni, saab rivaroksabaanisisaldust määrata kalibreeritud kvantitatiivsete Xa antifaktor analüüsidega. See võib osutuda vajalikuks erandjuhtudel, kui rivaroksabaani

plasmakontsentratsiooni väärtus on oluline teave kliiniliste otsuste tegemisel, nt üleannustamise ja erakorralise operatsiooni puhul (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Neerukahjustus Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel võib rivaroksabaani plasmakontsentratsioon märkimisväärselt suureneda (keskmiselt 1,6 korda), mis võib viia suurenenud veritsusriskini. Patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens 15…29 ml/min, tuleb Razarxo’t kasutada ettevaatusega. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole soovitatav seda ravimit kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min), kes võtavad samal ajal teisi ravimeid, mis suurendavad rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas, tuleb Razarxo’t kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.5).

Koostoimed teiste ravimitega Razarxo’t ei ole soovitatav kasutada patsientidel, kes saavad samal ajal süsteemset ravi asooli tüüpi seenevastaste ainetega (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) või HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir). Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid ning võivad seetõttu suurendada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral (keskmiselt 2,6 korda), mis võib suurendada veritsusriski (vt lõik 4.5). Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samal ajal ravimeid, mis mõjutavad hemostaasi, nt mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d), atsetüülsalitsüülhapet (acetylsalicylic acid, ASA) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid või selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (SSRI-d) ja serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitoreid (SNRI-d). Haavandilise seedetrakti haiguse riskiga patsientidel võib kaaluda asjakohast profülaktilist ravi (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Patsiente, keda ravitakse Razarxo ja antiagregantidega, võib MSPVA-dega samaaegselt ravida ainult siis, kui selle kasu kaalub üles veritsusriski. Muud veritsemisriski suurendavad tegurid Nagu ka teisi tromboosivastaseid ravimeid, ei soovitata rivaroksabaani kasutada suurenenud veritsusriskiga patsientidel, näiteks:

• kaasasündinud või omandatud veritsushaigused;
• ravile allumatu raske arteriaalne hüpertensioon;
• ilma ägeda haavandita seedetrakti haigus (nt põletikuline soolehaigus, ösofagiit, gastriit ja gastroösofageaalne reflukshaigus), mis võib põhjustada veritsustüsistusi;
• vaskulaarne retinopaatia;
• bronhektaasia või anamneesis kopsuverejooks.

Ravimit tuleb kasutada ettevaatusega ÄKS-i ja CAD/PAD-iga patsientidel:

• vanuses ≥ 75 aastat, kui ravimit kasutatakse ainult koos ASA-ga või kombinatsioonis ASA koos klopidogreeli või tiklopidiiniga. Ravi kasu/riski suhet tuleb igal patsiendi puhul eraldi ning regulaarselt hinnata;
• väiksema kehakaaluga (< 60 kg), kui ravimit kasutatakse koos ASA-ga või kombinatsioonis ASA koos klopidogreeli või tiklopidiiniga.
• CAD-iga patsientidel, kellel esineb raske sümptomaatiline südamepuudulikkus. Uuringute andmetel võib ravi rivaroksabaaniga tuua nendele patsientidele vähem kasu (vt lõik 5.1).

Vähiga patsiendid Pahaloomulise haigusega patsientidel võib samaaegselt esineda suurem verejooksu ja tromboosi risk. Antitrombootilise ravi individuaalset kasu tuleb kaaluda võrreldes verejooksuriskiga aktiivse vähiga patsientidel, sõltuvalt kasvaja paikmest, kasvajavastasest ravist ja haiguse staadiumist. Gastrointestinaal- või genitourinaartraktis paiknevaid kasvajaid on seostatud ravi ajal rivaroksabaaniga suurenenud verejooksuriskiga. Pahaloomuliste kasvajatega patsientidel, kellel esineb suur veritsusrisk, on rivaroksabaani kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Klapiproteesidega patsiendid

Rivaroksabaani ei tohi tromboosi profülaktikaks kasutada patsientidel, kellel on hiljuti asendatud transkateetriline aordiklapp (transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Rivaroksabaani ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud südameklapiproteesidega patsientidel, seetõttu puuduvad andmed, mis tõendavad, et rivaroksabaan tagab nendel patsientidel piisava antikoagulatsiooni. Nendel patsientidel ei ole ravi Razarxo’ga soovitatav. Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid Otsese toimega suukaudsed antikoagulandid (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), sealhulgas rivaroksabaan, ei ole soovitatav patsientidele, kellel on anamneesis tromboos ja kellel on diagnoositud antifosfolipiidsündroom. Eelkõige patsientidel, kellel on kolm näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin I vastased antikehad) positiivsed, võib ravi DOAC-idega olla seotud tromboosi korduvate juhtude suurema esinemissagedusega võrreldes raviga K-vitamiini antagonistidega.

Varasema insuldi ja/või TIA-ga patsiendid ÄKS patsiendid Razarxo 2,5 mg annus on vastunäidustatud ÄKS-i raviks varasema insuldi või TIA-ga patsientidele (vt lõik 4.3). Uuritud on üksikuid patsiente varasema insuldi või TIA-ga ÄKS-iga, kuid olemasolevad piiratud andmed ravimi efektiivsuse kohta näitavad, et need patsiendid ei saa ravist kasu. CAD/PAD-iga patsiendid Uuritud ei ole CAD/PAD-iga patsiente, kellel on varem esinenud hemorraagiline või lakunaarne insult või eelnenud kuu jooksul isheemiline mittelakunaarne insult (vt lõik 4.3). Ei ole uuritud patsiente pärast hiljutist alajäseme revaskulariseerimisprotseduuri sümptomaatilise PAD-i tõttu, kellel on varem esinenud insult või TIA. Ravi 2,5 mg Razarxo’ga tuleb vältida patsientidel, kes saavad kaksikantiagregantravi. Spinaal-/epiduraalanesteesia või punktsioon Neuraksiaalse anesteesia (spinaal-/epiduraalanesteesia) või spinaal-/epiduraalpunktsiooni kasutamisel on trombembooliliste tüsistuste vältimiseks tromboosivastaseid ravimeid saavatel patsientidel epiduraal- või spinaalhematoomi tekkimise risk, mis võib põhjustada pikaajalise või püsiva paralüüsi. Nende juhtude riski võib suurendada püsiepiduraalkateetri kasutamine operatsioonijärgsel perioodil või hemostaasi mõjutavate ravimite samaaegne kasutamine. Risk võib suureneda ka traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral. Patsiente tuleb sageli kontrollida neuroloogiliste häirete märkide ja sümptomite suhtes (nt tundetus või nõrkus jalgades, soolestiku või põie funktsioonihäire). Neuroloogilise häire märkamisel tuleb kiiresti panna diagnoos ja alustada ravi. Enne neuraksiaalset sekkumist peab arst kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet antikoagulante saavatel patsientidel või patsientidel, kes hakkavad tromboosiprofülaktikaks antikoagulante saama. Puudub kliiniline kogemus 2,5 mg rivaroksabaani ja antiagregantide kasutamise kohta sellistes olukordades. Ravimi omaduste kokkuvõttes toodud soovituste alusel tuleb katkestada agregantravi kasutamine. Rivaroksabaani ja neuraksiaalse anesteesia (epiduraal-/spinaalanesteesia) või spinaalpunktsiooni samaaegsel kasutamisel esineva võimaliku veritsusriski vähendamiseks tuleb arvestada rivaroksabaani farmakokineetilist profiili. Epiduraalkateetri paigaldamine või eemaldamine või lumbaalpunktsioon on parem läbi viia ajal, millal rivaroksabaani antikoagulantne toime on eeldatavalt nõrk (vt lõik 5.2). Kuid raske on hinnata täpset aega, mil iga patsiendi puhul saavutatakse piisavalt nõrk antikoagulantne toime. Annustamissoovitused enne ja pärast invasiivseid protseduure ning kirurgilist sekkumist Invasiivse protseduuri või kirurgilise sekkumise vajaduse korral tuleb ravi 2,5 mg Razarxo’ga peatada võimaluse korra vähemalt 12 tundi enne sekkumist ja see peab põhinema raviarsti kliinilisel hinnangul. Kui patsiendile on määratud plaaniline operatsioon ja trombotsüütide agregatsiooni pärssivat toimet ei soovita, tuleb trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite manustamine lõpetada ravimi omaduste kokkuvõttes toodud juhiste järgi. Kui protseduuri ei ole võimalik edasi lükata, tuleb suurenenud veritsemisriski hinnata võrreldes sekkumisvajaduse pakilisusega. Razarxo võtmist tuleb pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist sekkumist jätkata niipea kui võimalik eeldusel, et kliiniline seisund seda võimaldab ja raviarsti hinnangul on saavutatud piisav

hemostaas (vt lõik 5.2).

Eakad Vanuse tõustes võib suureneda verejooksude risk (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Nahareaktsioonid Turuletulekujärgselt on seoses rivaroksabaani kasutamisega teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, sh Stevensi-Johnsoni sündroom/toksiline epidermaalne nekrolüüs ja DRESS sündroom (vt lõik 4.8). Risk nende reaktsioonide tekkeks on suurim ravi alguses, enamikul juhtudel ilmnesid reaktsioonid esimestel ravinädalatel. Tõsise nahalööbe (nt edasi leviv, intensiivne ja/või villiline lööve) või limaskestade kahjustusega seotud mis tahes teiste ülitundlikkusnähtude esmasel ilmnemisel tuleb ravi rivaroksabaaniga lõpetada.

Teave abiainete kohta Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

CYP3A4 ja P-gp inhibiitorid Rivaroksabaani manustamine koos ketokonasooli (400 mg üks kord ööpäevas) või ritonaviiriga (600 mg kaks korda ööpäevas) tõi kaasa rivaroksabaani AUC 2,6-kordse/2,5-kordse suurenemise ja rivaroksabaani keskmise C -i 1,7-kordse/1,6-kordse suurenemise koos farmakodünaamiliste toimete märkimisväärse tugevnemisega, mis võib suurendada veritsemisriski. Seetõttu ei ole soovitatav Razarxo’t kasutada patsientidel, kes saavad samal ajal süsteemset ravi asooli tüüpi seenevastaste ainetega, nagu ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool, või HIV proteaasi inhibiitoritega. Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid (vt lõik 4.4). Toimeained, mis inhibeerivad tugevalt vaid üht rivaroksabaani eritumisteedest, kas CYP3A4 või P- gpd, suurendavad rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas eeldatavasti vähem. Näiteks klaritromütsiin (500 mg kaks korda ööpäevas), mida peetakse tugevaks CYP3A4 inhibiitoriks ja mõõdukaks P-gp inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,5-kordse ja C -i 1,4-kordse suurenemise. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed klaritromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks suure riskiga patsientidel. (Neerukahjustusega patsiendid: vt lõik 4.4.) Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas), mis inhibeerib CYP3A4 ja P-gp-d mõõdukalt, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ja C -i 1,3-kordse suurenemise. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed erütromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks suure riskiga patsientidel. Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas) põhjustas kerge neerukahjustusega uuritavatel võrreldes normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega rivaroksabaani keskmise AUC 1,8-kordse suurenemise ja C -i 1,6-kordse suurenemise. Võrreldes normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega põhjustas max erütromütsiin mõõduka neerukahjustusega uuritavatel rivaroksabaani keskmise AUC 2,0-kordse suurenemise ja C -i 1,6-kordse suurenemise. Erütromütsiini ja neerukahjustuse toime on max samasuunaline (vt lõik 4.4). Flukonasool (400 mg üks kord ööpäevas), mida peetakse mõõdukaks CYP3A4 inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,4-kordse ja keskmise C -i 1,3-kordse suurenemise. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed flukonasooliga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks suure riskiga patsientidel. (Neerukahjustusega patsiendid: vt lõik 4.4.) Kuna olemasolevad kliinilised andmed dronedarooni kohta on piiratud, tuleb selle koosmanustamist rivaroksabaaniga vältida. Antikoagulandid Pärast enoksapariini (40 mg üksikannus) manustamist koos rivaroksabaaniga (10 mg üksikannus)

täheldati aditiivset toimet anti-faktor Xa toimele ilma ühegi lisatoimeta hüübimisanalüüsidele (PT, aPTT). Enoksapariin ei mõjutanud rivaroksabaani farmakokineetikat. Suurenenud veritsusriski tõttu tuleb olla ettevaatlik, kui patsiente ravitakse samal ajal mõnede teiste antikoagulantidega (vt lõigud 4.3 ja 4.4). MSPVA-d/trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid Rivaroksabaani (15 mg) ja 500 mg naprokseeni samaaegsel manustamisel ei täheldatud kliiniliselt olulist veritsemisaja pikenemist. Siiski võib olla inimesi, kellel farmakodünaamiline vastus väljendub tugevamalt. Rivaroksabaani manustamisel koos 500 mg atsetüülsalitsüülhappega ei täheldatud kliiniliselt märkimisväärseid farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid. Klopidogreel (300 mg küllastusannus, millele järgnes 75 mg säilitusannus) ei näidanud farmakokineetilist koostoimet rivaroksabaaniga (15 mg), kuid teatud patsientide alarühmas täheldati veritsusaja märkimisväärset pikenemist, millel puudus seos trombotsüütide agregatsiooni, P-selektiini või GPIIb/IIIa retseptori sisaldusega. Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samal ajal MSPVA-sid (sealhulgas atsetüülsalitsüülhapet) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid, sest need ravimid tavaliselt suurendavad veritsusriski (vt lõik 4.4). SSRI-d/SNRI-d Nagu teiste antikoagulantide puhul, võib ka rivaroksabaani samaaegsel kasutamisel koos SSRI-de või SNRI-dega suureneda veritsusrisk, sest on teateid nende ainete mõjust trombotsüütidele. Rivaroksabaani kliinilises programmis täheldati samaaegse kasutamise korral kõigis ravirühmades arvuliselt rohkem suuri või väiksemaid kliiniliselt olulisi veritsusi.

Varfariin Patsientide üleminekul K-vitamiini antagonistilt varfariinilt (INR 2,0…3,0) rivaroksabaanile (20 mg) või rivaroksabaanilt (20 mg) varfariinile (INR 2,0…3,0) pikenes protrombiini aeg/INR (Neoplastin) enam kui aditiivselt (individuaalselt võidakse täheldada INR-i väärtuseid kuni 12), samas kui toimed aPTT-le, Xa-faktori aktiivsuse ja endogeense trombiini potentsiaali inhibeerimisele olid aditiivsed. Kui üleminekuperioodil tahetakse analüüsida rivaroksabaani farmakodünaamilisi toimeid, saab kasutada anti-faktori Xa aktiivsust, PiCT-i ja Heptesti, sest varfariin ei mõjuta neid analüüse. Neljandal päeval pärast varfariini viimase annuse manustamist peegeldasid kõik analüüsid (sh PT, aPTT, Xa-faktori aktiivsuse ja ETP inhibeerimine) ainult rivaroksabaani toimet. Kui soovitakse analüüsida varfariini farmakodünaamilisi toimeid üleminekuperioodil, saab kasutada INR-i mõõtmist rivaroksabaani C ajal (24 tundi pärast rivaroksabaani võtmist), sest rivaroksabaan mõjutab seda testi sellel ajal minimaalselt. Farmakokineetilist koostoimet varfariini ja rivaroksabaani vahel ei täheldatud. CYP3A4 indutseerijad Rivaroksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ligikaudu 50%-list vähenemist paralleelselt farmakodünaamiliste toimete nõrgenemisega. Rivaroksabaani samaaegne kasutamine teiste tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või harilik naistepuna [Hypericum perforatum]) võib samuti põhjustada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vähenemist. Seetõttu tuleb tugevate CYP3A4 indutseerijate kasutamist vältida, v.a juhul, kui patsienti jälgitakse tähelepanelikult tromboosinähtude ja -sümptomite suhtes. Muu kaasuv ravi Rivaroksabaani koosmanustamisel midasolaami (CYP3A4 substraat), digoksiini (P-gp substraat), atorvastatiini (CYP3A4 ja P-gp substraat) või omeprasooliga (prootonpumba inhibiitor) ei täheldatud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid. Rivaroksabaan ei inhibeeri ega indutseeri ühtegi peamist CYP-isovormi, nt CYP3A4. Kliiniliselt olulisi koostoimed toiduga ei täheldatud (vt lõik 4.2). Laboratoorsed näitajad Hüübimisnäitajad (nt PT, aPTT, HepTest) muutuvad vastavalt rivaroksabaani eeldatavale toimele (vt

lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus rasedatel ei ole tõestatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Kuna kasutamisega kaasneb potentsiaalselt kahjulik toime reproduktiivsusele ja oluline veritsemisrisk ning on tõestatud, et rivaroksabaan läbib platsentaarbarjääri, on Razarxo kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Fertiilses eas naised peavad ravi ajal rivaroksabaaniga rasestumisest hoiduma.

Imetamine Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus imetavatel naistel ei ole tõestatud. Loomkatsetest saadud andmed näitavad, et rivaroksabaan imendub piima. Seetõttu on Razarxo rinnaga toitmise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada/vältida ravi. Fertiilsus Rivaroksabaani toime hindamiseks inimese fertiilsusele ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Isaste ja emaste rottide fertiilsuse uuringutes toimeid ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Rivaroksabaan mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kõrvaltoimetena on esinenud sünkoopi (esinemissagedus: aeg-ajalt) ja pearinglust (esinemissagedus: sage) (vt lõik 4.8). Nende kõrvaltoimete tekkimisel ei tohi patsient juhtida autot ega käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Rivaroksabaani ohutust on hinnatud kolmeteistkümnes olulises III faasi uuringus (vt tabel 1).

Kokku said rivaroksabaani 69 608 täiskasvanud patsienti üheksateistkümnes III faasi uuringus ja 488 last kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus.

Tabel 1. Uuritud patsientide arv, ööpäevane koguannus ja maksimaalne ravi kestus täiskasvanute ja laste III faasi uuringutes Näidustus Patsientide Ööpäevane koguannus Maksimaalne Venoosse trombemboolia (VTE) 6097 10 mg 39 päeva ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveproteesi paigaldamiseks VTE ennetamine hospitaliseeritud 3997 10 mg 39 päeva patsientidel Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri 6790 1…21 päev: 30 mg 21 kuud trombemboolia (KATE) ravi ning nende 22 päev ja edaspidi: 20 mg taastekke ennetamine Pärast vähemalt 6 kuud: VTE ravi ja VTE kordumise ennetamine 329 Kehakaalu järgi 12 kuud tähtaegsetel vastsündinutel ja alla 18- kohandatud annus, et aastastel lastel pärast standardse saavutada samasugune antikoagulantravi alustamist ekspositsioon, mida

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine 7750 20 mg 41 kuud mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel Aterotrombootiliste sündmuste 10 225 Vastavalt 5 mg või 10 mg, 31 kuud ennetamine ÄKS-i järel koosmanustatuna ainult Aterotrombootiliste sündmuste 18 244 5 mg koosmanustatuna 47 kuud ennetamine CAD-iga/PAD-iga ASA-ga või ainult 10 mg patsientidel 3256** 5 mg koosmanustatuna 42 kuud * Patsiendid said vähemalt ühe annuse rivaroksabaani. ** Uuringust VOYAGER PAD. Rivaroksabaani saavatel patsientidel oli kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime veritsemine (vt lõik 4.4 ja allpool „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“) (tabel 2). Kõige sagedamini teatatud veritsused olid ninaverejooks (4,5%) ja seedetrakti hemorraagia (3,8%). Tabel 2. Verejooksu* ja aneemia esinemissagedused rivaroksabaani saanud patsientidel kõigis lõpetatud täiskasvanute ja laste III faasi uuringutes Näidustus Mis tahes verejooks Aneemia VTE ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele 6,8% patsientidest 5,9% patsientidest tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveproteesi paigaldamiseks VTE ennetamine hospitaliseeritud patsientidel 12,6% patsientidest 2,1% patsientidest SVT, KATE ravi ning nende taastekke ennetamine 23% patsientidest 1,6% patsientidest VTE ravi ja VTE kordumise ennetamine 39,5% patsientidest 4,6% patsientidest tähtaegsetel vastsündinutel ja alla 18-aastastel lastel pärast standardse antikoagulantravi alustamist Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine 28 juhtu 100 2,5 juhtu 100 mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta patsientidel Aterotrombootiliste sündmuste ennetamine ÄKS-i 22 juhtu 100 1,4 juhtu 100 järel patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta Aterotrombootiliste sündmuste ennetamine 6,7 juhtu 100 0,15 juhtu 100 CAD/PAD-iga patsientidel patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta** * Verejooksude kohta koguti andmed, nendest teatati ja neid hinnati kõigis rivaroksabaani uuringutes. ** Uuringus COMPASS on aneemia esinemissagedus väike, sest kõrvaltoimete kohta andmete kogumisel rakendati valikulist meetodit. *** Rakendati selektiivset kõrvaltoimete kohta andmete kogumise meetodit. # Uuringust VOYAGER PAD. Kõrvaltoimete loetelu tabelina Allolevas tabelis 3 on kokkuvõte rivaroksabaani kasutamisel esinenud kõrvaltoimete esinemissagedusest täiskasvanud ja pediaatrilistel patsientidel organsüsteemi klasside (MedDRA) ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedus on määratletud kui: väga sage (≥1/10) sage (≥1/100 kuni <1/10) aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) väga harv (<1/10 000) teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Tabel 3. Kõik kõrvaltoimed, millest teatati täiskasvanud patsientidel III faasi kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgse kasutamise käigus* ning kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus lastel Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia (sh Trombotsütoos (sh vastavad trombotsüütide laboratoorsed arvu näitajad) suurenemine)A, trombotsütopeenia I mmuunsüsteemi häired Allergiline Anafülaktilised reaktsioon, reaktsioonid, sh allergiline anafülaktiline dermatiit, šokk angioödeem ja allergiline ödeem Närvisüsteemi häired Pearinglus, Tserebraalne ja peavalu intrakraniaalne hemorraagia, sünkoop Silma kahjustused Silma hemorraagia (sh konjunktiivi hemorraagia) S üdame häired Tahhükardia Vaskulaarsed häired Hüpotensioon, hematoom Respiratoorsed, rind kere ja mediastiinum i häired Ninaverejooks, Eosinofiilne veriköha kopsupõletik Seedetrakti häired Igemete veritsus, Suukuivus seedetrakti hemorraagia (sh rektaalne hemorraagia), seedetrakti- ja kõhuvalud, düspepsia, iiveldus, kõhukinnisusA, kõhulahtisus, oksendamineA Maksa ja sapiteede häired Transaminaaside Maksakahjustus, Ikterus, aktiivsuse bilirubiini sisalduse konjugeeritud suurenemine suurenemine, vere bilirubiini alkaalse fosfataasi sisalduse sisalduse suurenemine suurenemineA, (koos samaaegse

GGT sisalduse ALAT suurenemineA suurenemisega Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sügelus (sh aeg- Urtikaaria Stevensi-Johnsoni ajalt sündroom/ generaliseerunud toksiline sügelus), lööve, epidermaalne ekhümoos, nekrolüüs, DRESS kutaanne ja sündroom subkutaanne hemorraagia Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Valu jäsemetesA Hemartroos Lihase verejooks Verejooksuga Neerude ja kuseteed e häired Urogenitaaltrakti Neerupuudulikkus/ hemorraagia (sh verejooksuga hematuuria ja kaasuv äge menorraagiaB), neerupuudulikkus, neerukahjustus mis võib (sh kreatiniini põhjustada sisalduse hüpoperfusiooni, suurenemine antikoagulantidega veres, uurea seotud nefropaatiat sisalduse suurenemine veres) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid PalavikA, Halb enesetunne Lokaliseerunud perifeerne turse, (sh üldine haiglane turseA üldine jõu ja olek) energia vähenemine (sh väsimus ja asteenia) U uringud LDH sisalduse suurenemineA, lipaasi sisalduse suurenemineA, amülaasi sisalduse suurenemineA Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Protseduurijärgne Vaskulaarne hemorraagia (sh pseudoaneurüsmC postoperatiivne aneemia ja haava hemorraagia), kontusioon,

haavast väljuv sekreetA A: Täheldatud VTE ennetamisel täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveproteesi paigaldamiseks. B: Täheldatud SVT ja KATE ravis ning nende taastekke ennetamisel väga sageli naistel vanuses < 55 aastat. C: Täheldatud aeg-ajalt aterotrombootiliste haigusseisundite ennetamisel ÄKS-i järel (pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni). * Valitud III faasi uuringutes rakendati eelmääratud valikulist kõrvaltoimete kohta andmete kogumise meetodit. Kõrvaltoimete esinemissagedus ei suurenenud ja ühtegi uut kõrvaltoimet ei tuvastatud pärast nende uuringute analüüsimist. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Farmakoloogilise toimemehhanismi tõttu võib rivaroksabaani kasutamist seostada varjatud või nähtava ükskõik millisest koest või elundist tekkiva verejooksu riski suurenemisega, mis võib viia posthemorraagilise aneemia tekkeni. Nähud, sümptomid ja raskusaste (sealhulgas surmaga lõppev) varieeruvad sõltuvalt verejooksu ja/või aneemia asukohast ja määrast või ulatusest (vt lõik 4.9 „Veritsuse kontrollimine“). Kliinilistes uuringutes esines pikaajalise rivaroksabaaniga ravimise korral sagedamini limaskesta verejookse (nt ninaverejooks, igemete, seedetrakti, sugu-kuseteede, sh ebatavaline vaginaalne või suurenenud menstruaalverejooks) ja aneemiat võrreldes VKA-ga ravimisel. Seega võib lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele varjatud verejooksu kindlakstegemisel ja nähtava verejooksu kliinilise olulisuse määramisel olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsel määramisel, kui see on asjakohane. Veritsemisrisk võib olla suurem teatavates patsiendirühmades, nt ravimata raske arteriaalse hüpertensiooniga ja/või samal ajal hemostaasi mõjutavat ravi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4 „Verejooksu risk“). Menstruaalverejooks võib olla tugevam ja/või pikemaajalisem. Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, pearingluse, peavalu või seletamatu paistetusena, düspnoena ja teadmata põhjusega šokina. Mõnel juhul on aneemia tagajärjel täheldatud südameisheemia sümptomeid, nagu valu rindkeres või stenokardia. Rivaroksabaani kasutamisel on teatatud raskest verejooksust tingitud teadaolevatest tüsistustest, nt suletusrõhusündroom ja hüpoperfusioonist või antikoagulantidega seotud nefropaatiast põhjustatud neerupuudulikkus. Seetõttu tuleb kõikide antikoagulante saavate patsientide seisundi hindamisel arvestada hemorraagia võimalusega. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Harvadel juhtudel on teatatud kuni 1960 mg üleannustamisest. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida veritsuse tüsistuste või muude kõrvaltoimete tekke suhtes (vt lõik "Veritsuse kontrollimine"). Piiratud imendumise tõttu eeldatakse raviannusest suuremate rivaroksabaani annuste juures (50 mg või enam) nn toime lage ilma plasma keskmise ekspositsiooni edasise suurenemiseta. On olemas spetsiifiline vastandsuunalise toimega aine (alfaandeksaneet), millel on vastandsuunaline farmakodünaamiline toime rivaroksabaanile (tutvuge alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõttega). Rivaroksabaani üleannustamise korral võib imendumise vähendamiseks kaaluda aktiivsöe kasutamist. Veritsuse kontrollimine Kui rivaroksabaani saaval patsiendil tekib veritsuse tüsistus, tuleb rivaroksabaani järgmise annuse võtmine edasi lükata või ravi katkestada, nagu on sobivam. Rivaroksabaani poolväärtusaeg on ligikaudu 5…13 tundi (vt lõik 5.2). Verejooksu kontrolli alla saamine tuleb korraldada individuaalselt, olenevalt hemorraagia raskusastmest ja asukohast. Vajaduse korral võib kasutada asjakohast sümptomaatilist ravi, nt mehaanilist kompressiooni (nt tugeva epistaksise korral), kirurgilist hemostaasi koos verejooksu kontrollimise protseduuridega, vedelikuasendust ja hemodünaamilist toetusravi, veretoodete (erütrotsüütide preparaadid või värskelt külmutatud plasma, sõltuvalt kaasnevast aneemiast või koagulopaatiast) või trombotsüütide ülekannet.

Kui ülalnimetatud meetmed ei aita verejooksu kontrolli alla saada, tuleb kaaluda kas spetsiifilise Xa faktori inhibiitori toimet neutraliseeriva aine (alfaandeksaneedi) manustamist, mis on rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik, või spetsiifilise prokoagulantse aine, nt protrombiinikompleksi kontsentraadi (prothrombin complex concentrate, PCC), aktiveeritud protrombiinikompleksi kontsentraadi (activated prothrombin complex concentrate, APCC) või rekombinantse VIIa faktori (r-FVIIa) manustamist. Nende ravimpreparaatide kasutamise kliiniline kogemus rivaroksabaani saavatel patsientidel on käesoleval hetkel siiski väga piiratud. Soovitus põhineb ka piiratud mittekliinilistel andmetel. Tuleb kaaluda rekombinantse VIIa faktori annuse muutmist ja tiitrimist olenevalt verejooksu paranemisest. Suurte verejooksude puhul tuleb võimaluse korral (spetsialisti olemasolu korral) kaaluda konsulteerimist koagulatsioonieksperdiga (vt lõik 5.1). Protamiinsulfaat ja K-vitamiin ei mõjuta eeldatavasti rivaroksabaani antikoagulantset toimet. Traneksaamhappe kasutamise kogemus rivaroksabaani saavatel patsientidel on piiratud ning kogemus puudub aminokapronhappe ja aprotiniini kasutamise kohta. Puudub teaduslik põhjendus süsteemse hemostaatikumi desmopressiini kasu kohta ja kogemus selle kasutamisest rivaroksabaani saavatel inimestel. Plasmavalkudega ulatusliku seondumise tõttu eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid, ATC-kood: B01AF01.

Toimemehhanism Rivaroksabaan on väga selektiivne Xa faktori otsene inhibiitor suukaudse biosaadavusega. Xa faktori inhibeerimine katkestab verehüübimiskaskaadi sisemised ja välimised teed, inhibeerides nii trombiini moodustumist kui ka trombide tekkimist. Rivaroksabaan ei inhibeeri trombiini (aktiveeritud II faktor) ega avalda tõestatud toimet trombotsüütidele. Farmakodünaamilised toimed Inimestel täheldati Xa faktori aktiivsuse annusest sõltuvat inhibeerimist. Rivaroksabaan mõjutab protrombiini aega (prothrombin time, PT) sõltuvalt annusest ja on tihedalt seotud plasmakontsentratsiooniga (r-väärtus on 0,98), kui analüüsimisel kasutatakse Neoplastini. Muud reaktiivid annaksid teised tulemused. PT lugem tuleb võtta sekundites, sest INR on kalibreeritud ja valideeritud ainult kumariinide jaoks ning seda ei saa kasutada ühegi teise antikoagulandi jaoks. Kliinilise farmakoloogia uuringus rivaroksabaani antikoagulantse toime elimineerimise kohta hinnati tervetel täiskasvanutel (n = 22) kahte tüüpi protrombiinikompleksi kontsentraadi (PCC) (3-faktoriline PCC: II, IX ja X faktor ning 4-faktoriline PCC: II, VII, IX ja X faktor) üksikannuse (50 RÜ/kg) manustamisel esinevaid toimeid. 3-faktoriline PCC vähendas keskmisi Neoplastin PT väärtusi 30 minuti jooksul ligikaudu 1,0 sekundi võrra; 4-faktorilise PCC puhul täheldati vähenemist ligikaudu 3,5 sekundi võrra. Samas oli 3-faktorilisel PCC-l suurem ja kiirem üldine toime endogeense trombiini taastekkele kui 4-faktorilise PCC puhul (vt lõik 4.9). Aktiveeritud osaline tromboplastiini aeg (activated partial thomboplastin time, aPTT) ja HepTest pikenevad samuti annusest sõltuvalt. Siiski ei soovitata neid kasutada rivaroksabaani farmakodünaamilise toime hindamiseks. Ravi ajal rivaroksabaaniga puudub vajadus jälgida rutiinselt vere hüübimisnäitajaid. Kliinilise näidustuse korral saab rivaroksabaani sisaldust siiski määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti-faktor Xa analüüsidega (vt lõik 5.2). Kliiniline efektiivsus ja ohutus ÄKS Rivaroksabaani kliinilise programmiga sooviti näidata rivaroksabaani efektiivsust kardiovaskulaarse (KV) surma, müokardiinfarkti (MI) või insuldi ennetamisel hiljutise ÄKS-iga (ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkt [ST-elevation myocardial infarction, STEMI], ST-segmendi

elevatsioonita müokardiinfarkt [non-ST-elevation myocardial infarction, NSTEMI] või ebastabiilne stenokardia) uuritavatel. Olulises topeltpimedas uuringus ATLAS ACS 2 TIMI 51 randomiseeriti 15 526 patsienti suhtes 1:1:1 ühte kolmest ravirühmast: 2,5 mg suukaudselt manustatavat rivaroksabaani kaks korda ööpäevas, 5 mg suukaudselt manustatavat rivaroksabaani kaks korda ööpäevas või platseebo kaks korda ööpäevas manustatuna koos ainult ASA-ga või kombinatsioonis ASA ja tienopüridiinidega (klopidogreel või tiklopidiin). ÄKS-iga alla 55-aastastel patsientidel pidi esinema kas diabeet või varasem MI. Ravi kestuse mediaan oli 13 kuud ja ravi üldkestus oli peaaegu kuni 3 aastat. 93,2% patsientidest said samal ajal ravi ASA ja tienopüridiini derivaadiga ning 6,8% ainult ASA-ga. Kaksikagregantravil olevatest patsientidest manustasid 98,8% klopidogreeli, 0,9% tiklopidiini ja 0,3% prasugreeli. Patsiendid said rivaroksabaani esimese annuse vahemikus 24 tundi kuni 7 päeva pärast haiglasse saabumist (keskmine 4,7 päeva). Seda tehti nii ruttu kui võimalik pärast patsiendi seisundi stabiliseerumist pärast ÄKS-i (sh revaskulariseerimise protseduurid) ja ajal, mil ravi parenteraalsete antikoagulantidega oli tavaliselt lõpetatud. Mõlemad annused, nii 2,5 mg kui ka 5 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas, vähendasid efektiivselt KV haigusjuhtude esinemissagedust varem trombotsüütide agregatsiooni pärssivat standardravi saanud patsientidel. 2,5 mg rivaroksabaani annustamise korral kaks korda ööpäevas vähenes suremus ja on tõendeid selle kohta, et väiksema annuse korral vähenes ka veritsusrisk. Seetõttu soovitatakse kasutada 2,5 mg rivaroksabaani annust koos ainult atsetüülsalitsüülhappega (ASA-ga) või kombinatsioonis ASA ja klopidogreeli või tiklopidiiniga aterotrombootiliste sündmuste ennetamiseks täiskasvanud patsientidel kardiospetsiifiliste biomarkerite tõusuga kulgenud ÄKS-i järel. Rivaroksabaan vähendas märkimisväärselt esmase liittulemusnäitaja (KV surm, MI või insult) esinemist võrreldes platseeboga. Ravi vähendas KV surma ja MI esinemist ning selle soodne mõju ilmnes varakult ja kestis kogu raviperioodi vältel (vt tabel 4 ja joonis 1). Märkimisväärselt vähenes ka esimese teisese tulemusnäitaja (üldsuremus, MI või insult) esinemissagedus. Täiendav retrospektiivne analüüs näitas stendi tromboosi esinemissageduse nominaalselt märkimisväärset vähenemist võrreldes platseeboga (vt tabel 4). Peamiste ohutuse tulemusnäitajate esinemissagedused (mittekoronaararteri šunteerimisega [coronary artery bypass graft, CABG] seotud TIMI suured verejooksud) olid rivaroksabaaniga ravitud patsientidel suuremad võrreldes platseeboga ravitud patsientidega (vt tabel 6). Kuid surmaga lõppenud verejooksude, intravenoossete inotroopsete ravimite kasutamist vajava hüpotensiooni ning pideva verejooksu tõttu kirurgiliste sekkumiste esinemissagedus oli rivaroksabaani ja platseebo kasutamise vahel võrreldav. Tabelis 5 on näidatud efektiivsuse tulemusnäitajad patsientidel, kellele tehti perkutaanne koronaarinterventsioon (percutaneous coronary intervention, PKI). Ohutuse tulemusnäitajad PKI läbinud patsientide alarühmas olid samaväärsed üldiste ohutusalaste tulemusnäitajatega. 80% uuringu populatsioonist moodustasid patsiendid, kellel oli suurenenud biomarkerite (troponiini kontsentratsioon või CK-MB aktiivsus) sisaldus ja puudus varasem insult/TIA. Tulemusnäitajad selles patsientide rühmas olid samuti võrreldavad üldiste efektiivsuse ja ohutuse tulemusnäitajatega. Tabel 4. III faasi uuringu ATLAS ACS2 TIMI 51 efektiivsuse tulemusnäitajad Uuringu populatsioon Hiljuti esinenud ägeda koronaarsündroomiga patsiendid a) Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg kaks korda ööpäevas, Platseebo KV surm, MI või insult 313 (6,1%) 376 (7,4%) Üldsuremus, MI või insult 320 (6,3%) 386 (7,5%) KV surm 94 (1,8%) 143 (2,8%) Üldsuremus 103 (2,0%) 153 (3,0%) MI 205 (4,0%) 229 (4,5%) Insult 46 (0,9%) 41 (0,8%)

Stendi tromboos 61 (1,2%) 87 (1,7%) a) Muudetud ravikavatsuslik analüüsirühm (stendi tromboosi kogu ravikavatsuslik analüüsirühm). b) Võrreldes platseeboga; logaritmilise astaktesti p-väärtus. * Statistiliselt oluline. ** Nominaalselt oluline. Tabel 5. III faasi uuringu ATLAS ACS 2 TIMI 51 efektiivsuse tulemusnäitajad patsientidel, kellele on määratud PKI Uuringu populatsioon Hiljuti esinenud ägeda koronaarsündroomiga patsiendid, Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg kaks korda ööpäevas, Platseebo KV surm, MI või insult 153 (4,9%) 165 (5,3%) KV surm 24 (0,8%) 45 (1,5%) Üldsuremus 31 (1,0%) 49 (1,6%) MI 115 (3,7%) 113 (3,6%) Insult 27 (0,9%) 21 (0,7%) Stendi tromboos 47 (1,5%) 71 (2,3%) a) Muudetud ravikavatsuslik analüüsirühm (stendi tromboosi kogu ravikavatsuslik analüüsirühm). b) Võrreldes platseeboga; logaritmilise astaktesti p-väärtus. ** Nominaalselt oluline. Tabel 6. III faasi uuringu ATLAS ACS 2 TIMI 51 ohutustulemused Uuringu populatsioon Hiljuti esinenud ägeda koronaarsündroomiga patsiendid a) Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg kaks korda ööpäevas, Platseebo Mitte-CABG-ga seotud TIMI suur 65 (1,3%) 19 (0,4%) verejooks 3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001* Surmaga lõppenud verejooks 6 (0,1%) 9 (0,2%) Sümptomaatiline intrakraniaalne 14 (0,3%) 5 (0,1%) hemorraagia 2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037 Hüpotensioon, mis vajab ravi 3 (0,1%) 3 (0,1%) intravenoossete inotroopsete ainetega Kirurgiline sekkumine pideva 7 (0,1%) 9 (0,2%) veritsuse tõttu Vereülekanne nelja või enama 19 (0,4%) 6 (0,1%) ühiku ulatuses 48 tunni vältel a) Ravi saav ohutuspopulatsioon. b) Võrreldes platseeboga; logaritmilise astaktesti p-väärtus. * Statistiliselt oluline.

Joonis 1. Aeg esmase efektiivsuse tulemusnäitaja (KV surm, MI või insult) esmakordse tekkimiseni

Rivaroksabaan 2,5 mg kaks korda ööp. Platseebo

CAD/PAD III faasi uuring COMPASS (27 395 patsienti, neist 78,0% mehed ja 22,0% naised) näitas rivaroksabaani ravi efektiivsust ja ohutust KV surma, MI ja insuldi (liittulemusnäitaja) ennetamisel CAD-iga või sümptomaatilise PAD-iga patsientidel, kellel on suurenenud risk isheemiliste sündmuste tekkeks. Patsientide jälgimise mediaanaeg oli 23 kuud ja maksimaalne jälgimise kestus oli 3,9 aastat. Ilma pideva prootonpumba inhibiitori (PPI) ravi vajaduseta uuringus osalejad juhuvaliti pantoprasooli või platseebo rühma. Seejärel juhuvaliti kõik patsiendid suhtes 1:1:1 ravile rivaroksabaaniga annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas koos 100 mg ASA-ga üks kord ööpäevas, rivaroksabaaniga annuses 5 mg kaks korda ööpäevas või ainult ASA-ga 100 mg üks kord ööpäevas ja neile vastavate platseebodega.

CAD-iga patsientidel oli CAD mitmes veresoones ja/või anamneesis varasem MI. Alla 65-aastastel patsientidel oli uuringusse kaasamise kriteerium ateroskleroosi esinemine, mis hõlmas vähemalt kahte veresoonkonna osa või vähemalt kahe täiendava kardiovaskulaarse riskiteguri olemasolu.

PAD-iga patsientide anamneesis esinesid varasemad sekkumised, nt šunteerimine või perkutaanne transluminaalne angioplastika või jäseme või labajala amputatsioon arterite vaskulaarse haiguse tõttu või neil esines vahelduv lonkamine ning hüppeliigesel/käsivarrel mõõdetud vererõhu suhe oli < 0,90 ja/või oluline perifeersete arterite stenoos või varasem unearteri revaskularisatsioon või asümptomaatiline unearteri stenoos ≥ 50%. Väljajätukriteeriumite hulka kuulusid ravivajadus kahe trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga või mõne muu (mitte-ASA) trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga või suukaudse antikoagulandiga. Uuringust jäeti välja ka patsiendid, kellel oli suur veritsusrisk või südamepuudulikkus väljutusfraktsiooniga < 30% või New Yorgi Südamearstide Assotsiatsiooni (New York Heart Association, NYHA) südamepuudulikkuse III või IV klass või mis tahes isheemiline mittelakunaarne insult eelnenud ühe kuu jooksul või anamneesis mis tahes hemorraagiline või lakunaarne insult. 2,5 mg rivaroksabaani annustamine kaks korda ööpäevas kombinatsioonis 100 mg ASA-ga üks kord ööpäevas liittulemusnäitaja (KV surm, MI, insult) esinemissagedus oli väiksem kui ainult 100 mg )%( sudegassimenise enviitalumuK Riskirühma kuuluvate patsientide arv Vastavad päevad randomiseerimisest Rivaroksabaan Platseebo

ASA korral (vt tabel 7 ja joonis 2).

2,5 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas koos 100 mg ASA-ga üks kord ööpäevas ravitud patsientidel oli esmase ohutustulemusnäitaja (suur verejooks ISTH-i modifitseeritud kriteeriumite kohaselt) esinemise määr oluliselt kõrgem võrreldes patsientidega, kes manustasid ainult 100 mg ASA-t (vt tabel 8). Esmase efektiivsuse tulemusnäitaja osas täheldati rivaroksabaani 2,5 mg kaks kord ööpäevas/ASA 100 mg üks kord ööpäevas kombinatsiooni kasulikkust võrreldes ainult 100 mg ASA-ga üks kord ööpäevas. Patsientidel vanuses ≥ 75 aastat oli HR 0,89 (95% CI 0,7…1,1; esinemissagedus 6,3% vs. 7,0%) ja patsientidel vanuses < 75 aastat oli HR 0,70 (95% CI 0,6…0,8; esinemissagedus 3,6% vs. 5,0%). Kohaldatud ISTH kriteeriumite alusel määratud suurte verejooksude osas oli riski suurenemise HR patsientidel vanuses ≥ 75 aastat 2,12 (95% CI 1,5…3,0; 5,2% vs. 2,5%) ja HR patsientidel vanuses < 75 aastat 1,53 (95% CI 1,2…1,9; 2,6% vs. 1,7%). 40 mg pantoprasooli manustamine üks kord ööpäevas lisaks antitrombootilistele uuringuravimitele patsientidel, kellel ei olnud kliinilist vajadust prootonpumba inhibiitori järele, ei näidanud mingit kasu seedetrakti ülaosa juhtude (st seedetrakti ülaosa verejooksu, seedetrakti ülaosa haavandi või seedetrakti ülaosa obstruktsiooni või perforatsiooni liittulemusnäitaja) ennetamisel; seedetrakti ülaosa juhtude esinemissagedus oli 0,39/100 patsiendiaasta kohta pantoprasool 40 mg üks kord ööpäevas rühmas ja 0,44/100 patsiendiaasta kohta platseebo üks kord ööpäevas rühmas. Tabel 7. III faasi uuringu COMPASS efektiivsuse tulemusnäitajad Uuringu CAD/PAD-iga patsiendid a) populatsioon Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg ASA 100 mg üks kord kaks korda ööpäevas ööpäevas kombinatsioonis ASA- N=9126 ga 100 mg üks kord ööpäevas N=9152 Haigusjuhtu- KM % Haigusjuhtu- KM % HR p-väärtus b) dega dega (95% CI) patsientide patsientide arv arv Insult, MI või 379 (4,1%) 5,20% 496 (5,4%) 7,17% 0,76 p = 0,00004* KV surm (0,66;0,86)

• Insult 83 (0,9%) 1,17% 142 (1,6%) 2,23% 0,58 p = 0,00006 MI 178 (1,9%) 2,46% 205 (2,2%) 2,94% 0,86 p = 0,14458 KV 160 (1,7%) 2,19% 203 (2,2%) 2,88% 0,78 p = 0,02053 surm (0,64;0,96)

Üldsuremus 313 (3,4%) 4,50% 378 (4,1%) 5,57% 0,82 Äge jäsemete 22 (0,2%) 0,27% 40 (0,4%) 0,60% 0,55 isheemia (0,32;0,92) a) Ravikavatsuslik analüüsirühm, esmane analüüs. b) Võrreldes 100 mg ASA-ga; logaritmilise astaktesti p-väärtus. * Esmase efektiivsuse tulemusnäitaja vähenemine oli statistiliselt suurem. CI: usaldusvahemik; KM%: kumulatiivne haigestumusrisk arvutatud 900. päeval Kaplani-Meieri hinnangufunktsiooni alusel; KV: kardiovaskulaarne; MI: müokardiinfarkt.

Tabel 8. III faasi uuringu COMPASS ohutuse tulemusnäitajad Uuringu populatsioon CAD/PAD-iga patsiendid a) Raviannus Rivaroksabaan ASA Riskitiheduste suhe Raske veritsus kohaldatud ISTH 288 (3,9%) 170 (2,5%) 1,70 (1,40;2,05) kriteeriumite kohaselt p < 0,00001

• Surmaga lõppenud verejooks 15 (0,2%) 10 (0,2%) 1,49 (0,67;3,33)
• Sümptomaatiline verejooks 63 (0,9%) 49 (0,7%) 1,28 (0,88;1,86) kriitilises organis (mitteletaalne) p = 0,19679
• Operatsioonikoha verejooks, mis 10 (0,1%) 8 (0,1%) 1,24 (0,49;3,14) vajab uut operatsiooni p = 0,65119 (mitteletaalne, mittekriitilises elundis)
• Verejooks, mis vajab haiglaravi 208 (2,9%) 109 (1,6%) 1,91 (1,51;2,41) (mitteletaalne, mittekriitilises p < 0,00001 elundis, ei vaja uut operatsiooni) Haiglas ööbimisega 172 (2,3%) 90 (1,3%) 1,91 (1,48;2,46) Haiglas ööbimiseta 36 (0,5%) 21 (0,3%) 1,70 (0,99;2,92)

Suur seedetrakti verejooks 140 (2,0%) 65 (1,1%) 2,15 (1,60;2,89) Suur intrakraniaalne verejooks 28 (0,4%) 24 (0,3%) 1,16 (0,67;2,00) a) Ravikavatsuslik analüüsirühm, esmane analüüs. b) Võrreldes 100 mg ASA-ga; logaritmilise astaktesti p-väärtus. CI: usaldusvahemik; kum. Risk: kumulatiivne haigestumusrisk arvutatud 30. kuul Kaplani-Meieri hinnangufunktsiooni alusel; ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis): Rahvusvaheline Tromboosi ja Hemostaasi Ühing.

Joonis 2. Aeg esmase efektiivsuse tulemusnäitaja esimese esinemiseni (insult, MI, KV surm) uuringus COMPASS

bid: kaks korda ööpäevas; od: üks kord ööpäevas; CI: usaldusvahemik Patsiendid pärast hiljutist alajäseme revaskulariseerimisprotseduuri sümptomaatilise PAD-i tõttu Olulises III faasi topeltpimedas uuringus VOYAGER PAD määrati 6564 patsienti pärast hiljutist edukat alajäseme revaskularisatsiooni protseduuri (kirurgiline või endovaskulaarne, sh hübriidprotseduurid) sümptomaatilise PAD-i tõttu, vahekorras 1:1 ühte kahest antirombootilise ravi rühmast: rivaroksabaan 2,5 mg kaks korda ööpäevas kombinatsioonis ASA-ga 100 mg üks kord ööpäevas või ASA 100 mg üks kord ööpäevas. Patsientidel lubati lisaks saada standardset klopidogreeli annust üks kord ööpäevas kuni 6 kuu jooksul. Uuringu eesmärk oli näidata rivaroksabaani pluss ASA efektiivsust ja ohutust müokardiinfarkti, isheemilise insuldi, kardiovaskulaarse surma, jäseme ägeda isheemia või vaskulaarse etioloogiaga suure amputatsiooni ennetamisel patsientidel pärast hiljutist edukat alajäseme revaskuleerimisprotseduuri sümptomaatilise PAD-i tõttu. Uuringusse kaasati patsiendid vanuses ≥ 50 aastat, kellel oli dokumenteeritud mõõdukas kuni raske alajäseme aterosklerootiline PAD, mida tõendasid kõik järgnevad: kliiniliselt (st funktsionaalsed piirangud), anatoomiliselt (st välisest niudearterist distaalsema PAD-i pildilised tõendid) ja hemodünaamiliselt (hüppeliigese-õlavarre indeks [ankle-brachial-index, ABI] ≤ 0,80 või varba-õlavarre indeks [toe-brachial-index, TBI] ≤ 0,60 ilma varasema jäseme revaskularisatsiooni anamneesita patsientidel või ABI ≤ 0,85 või TBI ≤ 0,65 varasema jäseme revaskularisatsiooni anamneesiga patsientidel). Uuringusse ei kaasatud patsiente, kes vajasid antitrombotsütaarset kaksikravi > 6 kuu või mingit täiendavat antitrombotsütaarset ravi peale ASA ja klopidogreeli või suukaudset antikoagulantravi, samuti patsiente, kellel oli anamneesis koljusisene verejooks, insult või TIA, või patsiente eGFR-iga < 15 mL/min. Keskmine jälgimisperiood oli 24 kuud ja maksimaalne jälgimisperiood 4,1 aastat. Uuringusse kaasatud patsientide keskmine vanus oli 67 aastat ja 17% patsientide populatsioonist olid > 75-aastased. Mediaanaja indeks revaskularisatsiooniprotseduurist uuringuravi alguseni oli 5 päeva üldpopulatsioonis (6 päeva pärast kirurgilist ja 4 päeva pärast endovaskulaarset revaskularisatsiooni, sh hübriidprotseduurid). Kokku sai 53,0% patsientidest lühiajalist foonravi klopidogreeliga, mille mediaankestus oli 31 päeva. Uuringuplaani kohaselt võis uuringuravi alustada niipea kui võimalik, kuid mitte hiljem kui 10 päeva pärast edukat uuringu jaoks sobivat revaskularisatsiooniprotseduuri ja hemostaasi tagamist. Rivaroksabaan 2,5 mg kaks korda ööpäevas kombinatsioonis 100 mg ASA-ga üks kord ööpäevas oli parem ainult ASA-st esmase liittulemusnäitaja vähendamisel, mis koosnes müokardiinfarktist, isheemilisest insuldist, kardiovaskulaarsest surmast, jäseme ägedast isheemiast ja vaskulaarse )%( susoäneõt enviitalumuK Rivaroksabaan 2,5 mg bid 0 + ASA 100 mg od ASA 100 mg od

etioloogiaga suurest amputatsioonist (vt tabel 9). Esmane ohutuse tulemusnäitaja, TIMI suured verejooksusündmused, oli suurenenud patsientidel, keda raviti rivaroksabaani ja ASA-ga, fataalsete või koljusiseste verejooksude sagenemist ei esinenud (vt tabel 10). Teiseseid efektiivsuse tulemusnäitajaid testiti eelnevalt kindlaksmääratud hierarhilises järjestuses (vt tabel 9). Tabel 9. III faasi uuringu VOYAGER PAD efektiivsuse tulemused Uuringupopulatsioon Patsiendid pärast hiljutist alajäseme Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg ASA 100 mg üks Riskitiheduste Esmane efektiivsuse 508 (15,5%) 584 (17,8%) 0,85 (0,76; 0,96) tulemusnäitajab) p = 0,0043 e)*

• MI 131 (4,0%) 148 (4,5%) 0,88 (0,70; 1,12)
• Isheemiline insult 71 (2,2%) 82 (2,5%) 0,87 (0,63; 1,19)
• KV surm 199 (6,1%) 174 (5,3%) 1,14 (0,93; 1,40)
• Jäseme äge isheemia f) 155 (4,7%) 227 (6,9%) 0,67 (0,55; 0,82)
• Vaskulaarse etioloogiaga 103 (3,1%) 115 (3,5%) 0,89 (0,68; 1,16)

suur amputatsioon Teisene efektiivsuse tulemusnäitaja Plaaniväline jäseme 584 (17,8%) 655 (20,0%) 0,88 (0,79; 0,99) indeksrevaskularisatsioon p = 0,0140 e)* retsidiveeruva isheemia tõttu Hospitaliseerimine 262 (8,0%) 356 (10,9%) 0,72 (0,62; 0,85) trombootilise iseloomuga p < 0,0001 e)* koronaarsel või perifeersel (ükskõik kumb alajäse) põhjusel Üldsuremus 321 (9,8%) 297 (9,1%) 1,08 (0,92; 1,27) VTE sündmused 25 (0,8%) 41 (1,3%) 0,61 (0,37; 1,00) a) Ravikavatsuslik analüüsirühm, esmased analüüsid; ICAC-i poolt hinnatud. b) Liittulemusnäitaja, mis koosnes MI-st, isheemilisest insuldist, KV surmast (KV surm ja teadmata surmapõhjus), ALI-st ja vaskulaarse etioloogiaga suurest amputatsioonist. c) Kaalutakse ainult tulemusnäitaja sündmuse esimest esinemist osaleja andmetes. d) HR (95% CI) põhineb Coxi proportsionaalsete riskide mudelil, mis on stratifitseeritud protseduuri tüübi ja klopidogreeli kasutamise alusel, ainukeseks kovariandiks on ravi. e) Ühepoolne p-väärtus põhineb logaritmilisel astaktestil, mis on stratifitseeritud protseduuri tüübi ja klopidogreeli kasutamise alusel, faktoriks on ravi. f) Jäseme äge isheemia on määratletud kui jäseme perfusiooni äkiline oluline halvenemine kas uue pulsi defitsiidiga või terapeutilist sekkumist nõudev (st trombolüüs või trombektoomia või kiire revaskularisatsioon) ja hospitaliseerimist põhjustav. * Efektiivsuse tulemusnäitaja vähenemine oli statistiliselt suurem. ALI: jäseme äge isheemia; CI: usaldusintervall; MI: müokardiinfarkt; KV: kardiovaskulaarne; ICAC (Independent Clinical Adjudication Committee): sõltumatu kliiniline hindamiskomitee.

Tabel 10. III faasi uuringu VOYAGER PAD ohutuse tulemused Uuringu populatsioon Patsiendid pärast hiljutist alajäseme Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg ASA Riskitiheduste TIMI suur verejooks 62 (1,9%) 44 (1,4%) 1,43 (0,97; 2,10) (CABG mitte-CABG) p = 0,0695

• Fataalne verejooks 6 (0,2%) 6 (0,2%) 1,02 (0,33; 3,15)
• Koljusisene verejooks 13 (0,4%) 17 (0,5%) 0,78 (0,38; 1,61)
• Nähtav verejooks, mis on 46 (1,4%) 24 (0,7%) 1,94 (1,18; 3,17)

seotud Hb ≥ 5 g/dl/Hct ≥ 15% langusega ISTH suur verejooks 140 (4,3%) 100 (3,1%) 1,42 (1,10; 1,84)

• Fataalne verejooks 6 (0,2%) 8 (0,2%) 0,76 (0,26; 2,19)
• Mittefataalne kriitilise 29 (0,9%) 26 (0,8%) 1,14 (0,67; 1,93)

elundi verejooks ISTH kliiniliselt oluline 246 (7,6%) 139 (4,3%) 1,81 (1,47; 2,23) väike verejooks a) Ohutusanalüüsi komplekt (kõik randomiseeritud osalejad, kes said vähemalt ühe annuse uuringuravimit), ICAC: sõltumatu kliiniline hindamiskomitee. b) n = sündmustega osalejate arv, N = riskiga osalejate arv, % = 100 * n/N, n/100p-a = esinenud sündmustega osalejate arvu suhe kumulatiivse riskiga aja kohta. c) HR (95% CI) põhineb Coxi proportsionaalsete riskide mudelil, mis on stratifitseeritud protseduuri tüübi ja klopidogreeli kasutamise alusel, ainukeseks kovariandiks on ravi d) Kahepoolne p-väärtus põhineb logaritmilisel astaktestil, mis on stratifitseeritud protseduuri tüübi ja klopidogreeli kasutamise alusel, faktoriks on ravi. CAD koos südamepuudulikkusega Uuring COMMANDER HF kaasas 5022 südamepuudulikkuse ja olulise südame isheemiatõvega (CAD) patsienti, kes hospitaliseeriti dekompenseeritud südamepuudulikkuse (heart failure, HF) tõttu. Patsiendid randomiseeriti kahte ravirühma, kes annustasid 2,5 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas (n = 2507) või vastavat platseebot (n = 2515). Uuringu üldine ravi kestuse mediaan oli 504 päeva. Patsientidel pidi esinema sümptomaatiline südamepuudulikkus vähemalt 3 kuu kestel ja vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (VVVF) vähenemine ≤ 40% aasta jooksul pärast uuringusse kaasamist. Algtaseme väljutusfraktsiooni mediaan oli 34% (kvartiilhaare [IQR] 28%...38%) ja 53% uuritavatest kuulusid NYHA klassifikatsiooni alusel III või IV klassi. Esmane efektiivsuse analüüs (st üldsuremuse, MI või insuldi esinemise liittulemusnäitaja) ei tuvastanud statistiliselt olulist erinevust 2,5 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas ja platseebo rühmade vahel (HR 0,94; 95% CI 0,84…1,05; p = 0,270). Mis tahes põhjusel surmajuhtude arv ei erinenud rivaroksabaani ja platseebo rühmade vahel, vastavalt 11,41 vs. 11,63 juhtu 100 patsiendiaasta kohta (HR 0,98; 95% CI 0,87…1,10; p = 0,743). Rivaroksabaani vs. platseebo MI juhtude arv 100 patsiendiaasta kohta oli vastavalt 2,08 vs. 2,52 (HR 0,83; 95% CI 0,63…1,08; p = 0,165) ja insultide arv 100 patsiendiaasta kohta oli 1,08 vs. 1,62 (HR 0,66; 95% CI 0,47…0,95; p = 0,023). Peamine ohutuse tulemusnäitaja (st surmaga lõppenud verejooksu või potentsiaalselt püsiva invaliidsuseni viiva kriitilise organi verejooksu liittulemusnäitaja) esines 18 patsiendil (0,7%) 2,5 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas ravirühmas ja 23 patsiendil (0,9%) platseebo rühmas (HR = 0,80; 95% CI 0,43…1,49; p = 0,484). Rivaroksabaani rühmas esines statistiliselt oluliselt suurem ISTH kriteeriumite kohane suur verejooks võrreldes platseebo rühmaga, mille esinemissagedused olid vastavalt 2,04 vs. 1,21 100 patsiendiaasta kohta (HR 1,68; 95% CI 1,18…2,39; p = 0,003). Uuringu COMPASS kerge ja mõõduka südamepuudulikkusega patsientide alarühmal oli rivaroksabaani ravitoime sarnane kogu uuringu populatsiooniga (vt lõik CAD/PAD).

Suure riskiga antifosfolipiidsündroomiga patsiendid, kellel kõik kolm näitajat on positiivsed Uurija sponsoreeritud juhuslikustatud avatud mitmekeskuselises uuringus, milles tulemusnäitajaid hinnati pimendatult, võrreldi rivaroksabaani varfariiniga patsientidel, kellel oli anamneesis tromboos, kellel oli diagnoositud antifosfolipiidsündroom ja kellel oli suur risk trombemboolilise sündmuste tekkeks (positiivsed kõigi kolme antifosfolipiidtesti osas: luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin I vastased antikehad). Uuring katkestati enne tähtaja lõppu, kui uuringusse oli kaasatud 120 patsienti, sest rivaroksabaani rühmas esines liiga palju tüsistusi. Keskmine jälgimisperioodi pikkus oli 569 päeva. 59 patsienti juhuvaliti 20 mg rivaroksabaani rühma (15 mg patsientidele, kelle kreatiniini kliirens (CrCl) oli < 50 ml/min) ja 61 patsienti varfariini rühma (INR 2,0…3,0). Trombemboolilisi sündmusi täheldati 12% rivaroksabaani rühma juhuvalitud patsientidest (4 isheemilist insulti ja 3 müokardiinfarkti). Varfariini rühma juhuvalitud patsientidel trombemboolilistest sündmustest ei teatatud. Suur verejooks tekkis neljal patsiendil (7%) rivaroksabaani rühmas ja kahel patsiendil (3%) varfariini rühmas. Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama rivaroksabaani sisaldava viidatava ravimiga Razarxo läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta trombemboolia ennetamise korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Rivaroksabaan imendub kiiresti; maksimaalne kontsentratsioon (C ) saavutatakse 2…4 tundi pärast tableti sissevõtmist. Suukaudselt manustatud rivaroksabaan imendub peaaegu täielikult ning 2,5 mg ja 10 mg tablettide suukaudne biosaadavus on suur (80…100%) ega sõltu sellest, kas ravim manustati tühja või täis kõhuga. Ravimi võtmine koos toiduga ei mõjuta rivaroksabaani 2,5 mg ja 10 mg annuse AUC-d ega C -i. Rivaroksabaani 2,5 mg ja 10 mg tablette võib võtta koos toiduga või ilma. max Rivaroksabaani farmakokineetika on kuni annuseni ligikaudu 15 mg üks kord ööpäevas enam-vähem lineaarne. Suurematel annustel on rivaroksabaani imendumine piiratud lahustuvusega, annuse suurenedes vähenevad biosaadavus ja imendumismäär. Tühja kõhuga on see märgatavam kui täis kõhuga. Rivaroksabaani farmakokineetikas täheldati mõõdukat varieeruvust ja indiviididevaheline varieeruvus (CV%) on vahemikus 30...40%. Rivaroksabaani imendumine sõltub selle seedetraktis vabanemise kohast. Võrreldes tabletivormiga teatati AUC ja C -i vähenemisest 29% ja 56%, kui rivaroksabaani graanul vabanes peensoole max proksimaalses osas. Plasmasisaldus väheneb veelgi, kui rivaroksabaan vabaneb peensoole distaalses osas või ülenevas käärsooles. Seetõttu tuleb vältida ravimi manustamist maost kaugemale, sest see võib põhjustada rivaroksabaani imendumise ja plasmasisalduse vähenemist. Võrreldes terve tableti manustamisega oli 20 mg rivaroksabaani biosaadavus (AUC ja C ) võrreldav nii õunapüreega segatud purustatud tableti suukaudsel manustamisel, kui ka vette segatult ja maosondi kaudu manustatuna, millele järgnes vedela toidu söömine. Arvestades rivaroksabaani ennustatavat annusest sõltuvat farmakokineetilist profiili, kehtivad käesolevast uuringust saadud biosaadavuse tulemused tõenäoliselt ka rivaroksabaani väiksemate annuste kohta. Jaotumine Inimestel on seondumine plasmavalkudega suur (ligikaudu 92...95%) ja peamiseks seondumiskomponendiks on seerumi albumiin. Jaotusruumala on mõõdukas, V on ligikaudu 50 liitrit. Biotransformatsioon ja eritumine Ligikaudu 2/3 manustatud rivaroksabaani annusest laguneb metabolismi käigus ning pool sellest eritatakse seejärel neerude kaudu ja ülejäänud pool roojaga. Ülejäänud 1/3 manustatud rivaroksabaani annusest eritub otse muutumatul kujul, peamiselt aktiivse renaalse sekretsiooni teel neerude kaudu uriiniga. Rivaroksabaan metaboliseerub CYP3A4, CYP2J2 ja CYP-sõltumatute mehhanismide kaudu. Morfolinoonrühma oksüdatiivne lõhustamine ja amiidsidemete hüdrolüüs on biotransformatsiooni peamised protsessid. In vitro uuringute kohaselt on rivaroksabaan transportvalkude P-gp (P-

glükoproteiin) ja Bcrp (breast cancer resistance protein, rinnavähi resistentne valk) substraat. Muutumatul kujul rivaroksabaan on inimese plasmas kõige tähtsam ühend, peamisi või aktiivseid veres ringlevaid metaboliite ei esine. Süsteemse kliirensi 10 l/h alusel võib rivaroksabaani lugeda väikse kliirensiga aineks. Pärast 1 mg annuse intravenoosset manustamist on eritumise poolväärtusaeg ligikaudu 4,5 tundi. Pärast suukaudset manustamist hakkab eritumist piirama imendumismäär. Rivaroksabaan eritatakse noortel inimestel plasmast lõpliku poolväärtusajaga 5...9 tundi, eakatel inimestel lõpliku poolväärtusajaga 11...13 tundi. Erirühmad Sugu Mees- ja naissoost patsientidel ei esinenud kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetilistes ja farmakodünaamilistes parameetrites.

Eakad Eakatel patsientidel ilmnesid võrreldes nooremate patsientidega suuremad plasmakontsentratsioonid, kusjuures AUC keskmised väärtused olid ligikaudu 1,5 korda suuremad peamiselt vähenenud (näiva) kogukliirensi ja renaalse kliirensi tõttu. Annuste kohandamine ei ole vajalik. Erinevad kehakaalu kategooriad Äärmuslikud kehakaalu väärtused (< 50 kg või > 120 kg) mõjutasid rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vaid vähesel määral (vähem kui 25%). Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Erinevused etniliste rühmade vahel Rivaroksabaani farmakokineetikat ja farmakodünaamikat puudutavaid kliiniliselt olulisi erinevusi patsientide erinevate etniliste rühmade (kaukaaslased, afroameeriklased, hispaanlased, jaapanlased või hiinlased) vahel ei täheldatud. Maksakahjustus Tsirroosi põdevatel kerge maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Child-Pugh klass A) ilmnesid ainult väikesed muutused rivaroksabaani farmakokineetikas (rivaroksabaani AUC keskmiselt 1,2-kordne suurenemine), mis oli peaaegu sarnane tervete kontrollrühmal esinevaga. Tsirroosi põdevatel mõõduka maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Child-Pugh klass B) suurenes rivaroksabaani keskmine AUC 2,3 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. Seondumata AUC suurenes 2,6 korda. Neil patsientidel vähenes ka rivaroksabaani eritumine neerude kaudu nagu ka mõõduka neerukahjustusega patsientidel. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Xa faktori aktiivsuse inhibeerimine suurenes mõõduka maksakahjustusega patsientidel 2,6 korda võrreldes tervete vabatahtlikega, PT pikenemine suurenes sarnaselt 2,1 korda. Mõõduka maksakahjustusega patsiendid olid rivaroksabaani suhtes tundlikumad, mille tulemusena kontsentratsiooni ja protrombiiniaja farmakodünaamiline ning farmakokineetiline kõver oli järsem. Rivaroksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisrisk, sh tsirroosiga patsientidele, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõik 4.3). Neerukahjustus Kreatiniini kliirensi mõõtmistulemused näitasid rivaroksabaani kontsentratsiooni suurenemist, mis oli seotud neerufunktsiooni halvenemisega. Kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) neerukahjustusega patsientidel suurenes rivaroksabaani kontsentratsioon plasmas (AUC) vastavalt 1,4, 1,5 ja 1,6 korda. Farmakodünaamiliste toimete vastav tugevnemine oli rohkem väljendunud. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel suurenes Xa faktori aktiivsuse üldine inhibeerimine vastavalt 1,5; 1,9 ja 2,0 korda võrreldes tervete vabatahtlikega, PT pikenemine suurenes sarnaselt vastavalt 1,3; 2,2 ja 2,4 korda. Patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on < 15 mL/min, andmed puuduvad. Plasmavalkudega ulatusliku seondumise tõttu eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole ravimit soovitatav kasutada. Patsientidel kreatiniini kliirensiga 15…29 ml/min tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4). Farmakokineetilised andmed patsientidel

ÄKS-iga patsientidel, kes manustasid 2,5 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas aterotrombootiliste sündmuste ennetamiseks, oli rivaroksabaani kontsentratsiooni geomeetriline keskmine (ennustatav intervall 90%) 2…4 tundi ja ligikaudu 12 tundi pärast annustamist (näitab ligikaudset maksimaalset ja minimaalset kontsentratsiooni annustamisintervalli ajal) vastavalt 47 (13…123) mikrogrammi/l ja 9,2 (4,4…18) mikrogrammi/l. Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni farmakokineetilist/farmakodünaamilist seost mitme farmakodünaamilise tulemusnäitajaga (Xa faktori inhibeerimine, PT, aPTT, Heptest) hinnati pärast mitmesuguste annuste (5…30 mg kaks korda ööpäevas) manustamist. Rivaroksabaani kontsentratsiooni ja Xa faktori aktiivsuse vahelist seost kirjeldas kõige paremini E mudel. PT puhul kirjeldas andmeid üldjuhul kõige paremini lineaarse sirglõigu mudel. Kalle erines oluliselt olenevalt kasutatud PT reaktiivist. Neoplastin PT kasutamisel oli PT ravi algul ligikaudu 13 s ja kalle ligikaudu 3…4 s (100 mikrogrammi/l). II ja III faasi uuringute farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste analüüside tulemused olid kooskõlas tervetel uuritavatel saadud andmetega. Lapsed Ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole ÄKS ja CAD/PAD näidustuste puhul tõestatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ühekordse toksilisuse, fototoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja juveniilse toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes täheldatud kõrvaltoimed olid põhiliselt põhjustatud rivaroksabaani ülemäärasest farmakodünaamilisest aktiivsusest. Rottidel tõusid kliiniliselt olulistel kontsentratsioonidel IgG ja IgA tasemed vereplasmas. Toimet isaste või emaste rottide fertiilsusele ei täheldatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, mis on seotud rivaroksabaani farmakoloogilise toimemehhanismiga (nt hemorraagilised tüsistused). Kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul esines embrüo/loote toksilisust (implantatsioonijärgne kaotus, luustumise aeglustumine/kiirenemine, rohked heledad maksaplekid) ja tavaliste väärarengute sagenemist ning platsenta muutusi. Rottide sünnieelses ja - järgses uuringus täheldati järglaste elujõulisuse vähenemist annustel, mis olid emasloomadele toksilised.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mannitool Mikrokristalliline tselluloos Makrogool Poloksameer Naatriumlaurüülsulfaat Naatriumkroskarmelloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Naatriumstearüülfumaraat Tableti kate Hüpromelloos Makrogool Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (PVC/PVDC/PVC läbipaistev foolium//Alu foolium): 10, 15, 30, 60, 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti karbis. Perforeeritud üheannuseline blister (PVC/PVDC/PVC läbipaistev foolium//Alu foolium): 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1 või 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti karbis. Blister (PVC/PVDC/PVC läbipaistev foolium//Alu foolium), kalenderpakend: 14, 28, 42, 56, 98 õhukese polümeerikattega tabletti karbis. Igas karbis on patsiendi hoiatuskaart.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad. Tablettide purustamine Rivaroksabaani tabletid võib purustada ja suspendeerida 50 ml vees ning manustada nasogastraalsondi või mao toitmissondi kaudu, kui on eelnevalt kontrollitud sondi paigutust maos. Seejärel tuleb sondi veega loputada. Et rivaroksabaani imendumine sõltub toimeaine vabanemise kohast, tuleb vältida rivaroksabaani manustamist maost distaalselt, sest see võib vähendada imendumist ja seega ka vähenenud toimeaine ekspositsiooni. Enteraalne toitmine ei ole vajalik vahetult pärast 2,5 mg tablettide manustamist.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Str. 5 27472 Cuxhaven Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

1139024

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31.01.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2026