Quetiapine accord - toimeainet prolongeeritult vabastav tablett (150mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Quetiapine Accord, 150 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 150 mg kvetiapiini (kvetiapiinfumaraadina). INN. Quetiapinum

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks tablett sisaldab 76 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett.

Valged kuni valkjad kapslikujulised kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „AB2“ ja teine külg on sile.

Tableti pikkus on ligikaudu 17,4 mm ja laius ligikaudu 6,7 mm.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Skisofreenia.

Bipolaarne häire:

• keskmise raskusega kuni raske mania episood;
• depressiooni episood;
• retsidiivide ennetamine patsientidel, kellel eelnevalt mania või depressiooni episood on allunud kvetiapiinravile.

Depressiooni täiendravi, kui monoteraapia antidepressandiga ei ole andnud optimaalset ravivastust (vt lõik 5.1). Ravi alustamisel tuleb arvesse võtta kvetiapiini ohutusprofiili (vt lõik 4.4).

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Igale näidustusele vastab erinev annustamisskeem. Seetõttu tuleb veenduda, et patsiendid saavad aru oma seisundile vastavast õigest annustamisest.

Täiskasvanud

Skisofreenia ja mõõdukate kuni raskete bipolaarse häirega seotud maania episoodide ravi Quetiapine Accord’i tuleb manustada vähemalt üks tund enne einet. Ravi alustades on ööpäevane

annus esimesel ravipäeval 300 mg ja teisel ravipäeval 600 mg. Soovitav ööpäevane annus on 600 mg, kliinilise vajaduse ilmnedes võib annust tõsta kuni 800 mg-ni ööpäevas. Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja ravimitaluvusest võib annust kohandada vahemikus 400...800 mg ööpäevas. Skisofreenia säilitusravis ei ole annuse kohandamine vajalik.

Bipolaarse häirega seotud raskekujuliste depressiivsete episoodide ravi

Quetiapine Accord’i tuleb võtta enne magamaminekut. Esimesel neljal ravipäeval on ööpäevane koguannus järgmine: 1. päeval 50 mg, 2. päeval 100 mg, 3. päeval 200 mg ja 4. päeval 300 mg. Soovitatav ööpäevane annus on 300 mg. Kliinilistes uuringutes ei esinenud 600 mg kasutamisel lühiajalises ravis ravitulemuse märgatavat paranemist, võrreldes 300 mg annuse kasutamisega (vt lõik 5.1). Üksikutel patsientidel võib kasu olla 600 mg annusest. Suuremate kui 300 mg annuste kasutamist võivad alustada bipolaarse häire ravis kogenud arstid. Kliinilised uuringud on näidanud, et üksikutel patsientidel, kellel on probleem ravimitaluvusega, võib kaaluda annuse vähendamist kuni 200 mg-ni ööpäevas.

Bipolaarse häire retsidiivide ennetamine

Bipolaarse häirega seotud maania, segatüüpi või depressiivsete episoodide retsidiivide ennetamiseks tuleb patsientidel, kellel on ilmnenud ravivastus kvetiapiinravile ägeda bipolaarse häire korral, jätkata ravi samas annuses, manustatuna enne magamaminekut. Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest kohandatakse annust vahemikus 300...800 mg ööpäevas. Oluline on, et säilitusravis kasutatakse väikseimat efektiivset annust.

Depressiooni täiendravi

Quetiapine Accord’i tuleb võtta enne magamaminekut. Ravi algul on ööpäevane annus järgmine: 1. päeval 50 mg, 2. päeval 50 mg, 3. päeval 150 mg, 4. päeval 150 mg. Depressioonivastane toime ilmnes annuste korral 150 mg ja 300 mg ööpäevas täiendravi lühiajalistes uuringutes (lisaks amitriptülliini, bupropiooni, tsitalopraami, duloksetiini, estsitalopraami, fluoksetiini, paroksetiini, sertraliini ja venlafaksiinile – vt lõik 5.1) ja 50 mg ööpäevas lühiajalistes monoravi uuringutes. Suuremate annuste kasutamisel suureneb risk kõrvaltoimete tekkeks. Raviarst peab veenduma, et raviks kasutatakse väikseimat efektiivset annust, alustades 50 mg/ööpäevas. Annuse suurendamine 150 mg-lt 300 mg-le ööpäevas peab tuginema konkreetse patsiendi seisundi hindamisel.

Üleminek kvetiapiini toimeainet koheselt vabastavatelt tablettidelt

Patsiendid, kes saavad ravi kvetiapiini toimeainet koheselt vabastavate tablettide jagatud annustega, võivad mugavama annustamise eesmärgil üle minna ravile kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega samas ööpäevases annuses, manustatuna üks kord ööpäevas. Vajalikuks võib osutuda individuaalne annuse kohandamine.

Eakad

Nii nagu teisi antipsühhootikume ja antidepressante, tuleb ka Quetiapine Accord’i manustada eakatele patsientidele ettevaatusega, eriti ravi alguses. Annuse tiitrimisaeg on pikem ja päevane annus väiksem kui noorematel patsientidel. Kvetiapiini keskmine plasmakliirens oli eakatel langenud 30…50% võrreldes nooremate patsientidega. Eakatel tuleb ravi Quetiapine Accord’iga alustada annusega 50 mg ööpäevas. Annust võib iga päev suurendada 50 mg võrra kuni toimiva annuseni, sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest.

Depressiooni diagnoosiga eakatel patsientidel tuleb ravi alustada annusega 50 mg ööpäevas esimesel kolmel päeval, tõstes annust 100 mg-ni ööpäevas neljandal päeval ning 150 mg-ni ööpäevas kaheksandal päeval. Raviks tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust, alustades 50 mg ööpäevas. Sõltuvalt konkreetse patsiendi seisundi vajadustest, kui annust tuleb tõsta kuni 300 mg-ni ööpäevas, ei tohi seda teha enne 22. ravipäeva.

Üle 65-aastastel patsientidel, kes põevad bipolaarse häirega seotud depressiivset episoodi, ei ole ravimi toimet ja ohutust hinnatud.

Lapsed

Quetiapine Accord ei ole soovitatav kasutamiseks lastel ja alla 18-aastastel noorukitel, kuna puuduvad andmed, mis toetaksid selle kasutamist antud vanuserühmas. Saadaolevad andmed platseebokontrolliga kliinilistest uuringutest on toodud lõikudes 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2.

Neerukahjustus

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Maksakahjustus

Kvetiapiin metaboliseerub ulatuslikult maksas. Seetõttu tuleb ravimit kasutada ettevaatusega (eriti ravi alustamisel) patsientidel, kellel teadaolevalt esineb maksakahjustus. Maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi alustada annusega 50 mg ööpäevas. Annust võib iga päev suurendada 50 mg kaupa kuni toimiva annuseni, sõltuvalt patsiendi ravivastusest ning taluvusest.

Manustamisviis

Quetiapine Accord’i tuleb manustada üks kord ööpäevas, ilma toiduta. Tabletid tuleb tervena alla neelata, neid ei tohi poolitada, närida ega purustada.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Tsütokroom P450 3A4 inhibiitorite, nagu HIV proteaasi inhibiitorite, asooli tüüpi seenevastaste ravimite, erütromütsiini, klaritromütsiini ja nefasodooni samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Quetiapine Accord on näidustatud erinevate haiguste raviks, mistõttu tuleb tähelepanu pöörata ohutusalasele teabele, mis on seotud patsiendi diagnoosi ja manustatava annusega.

Puuduvad andmed pikaajalise efektiivsuse ja ohutuse kohta kasutamisel täiendravimina depressiooniga patsientidel, kuid pikaajalist efektiivsust ja ohutust on hinnatud monoravimina kasutamisel täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1).

Lapsed

Kvetiapiin ei ole soovitatav kasutamiseks lastel ja alla 18-aastastel noorukitel, kuna puuduvad andmed, mis toetaksid selle kasutamist antud vanuserühmas. Kvetiapiini kliinilistes uuringutes on ilmnenud, et lisaks täiskasvanutel tuvastatud ohutusandmetele (vt lõik 4.8), tekkisid teatud kõrvaltoimed lastel ja noorukitel sagedamini kui täiskasvanutel (söögiisu tõus, prolaktiini taseme tõus seerumis, oksendamine, riniit ja sünkoop) või võis avalduda erinev mõju lastele ja noorukitele (ekstrapüramidaalsed sümptomid ja ärrituvus) ning teatati ühest kõrvaltoimest, mida varasemates täiskasvanuid hõlmanud uuringutes ei olnud tekkinud (vererõhu tõus). Lastel ja noorukitel on tekkinud ka kilpnäärmefunktsiooni testides muutusi.

Lisaks ei ole uuritud pikaajalise ravi (enam kui 26 nädalat) ohutust ja toimet kasvule ning küpsemisele. Andmed pikaajalise toime kohta kognitiivsele ja käitumuslikule arengule puuduvad.

Skisofreenia, bipolaarse maania ja bipolaarse depressiooni diagnoosiga lapsi ja noorukeid hõlmanud platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ilmnes, et kvetiapiini rühmas esines sagedamini ekstrapüramidaalseid sümptomeid võrreldes kontrollrühmaga (vt lõik 4.8).

Suitsiid/suitsidaalsed mõtted või kliiniline halvenemine

Depressioon on seotud suitsidaalsete mõtete, enesevigastamise ja suitsiidide (suitsiidiga seotud juhtumid) suurenenud riskiga. Risk püsib arvestatava remissiooni saabumiseni. Kuna paranemine võib saabuda hiljem kui ravi esimestel nädalatel, tuleb patsiente selle ajani hoolikalt jälgida. Üldiselt on teada, et suitsiidirisk võib tõusta paranemise algstaadiumis. Lisaks, arstidel tuleb arvestada suitsiidiga seotud juhtumite tõusnud riskiga kvetiapiinravi järsul katkestamisel ravitava haigusega seotud riskitegurite tõttu.

Ka teised psühhiaatrilised seisundid, mida ravitakse kvetiapiiniga, võivad olla seotud suitsiidiga seotud juhtumite suurenenud riskiga. Lisaks võivad need seisundid kaasuda depressioonile. Seetõttu

tuleb depressiooniga patsientide ravimisel rakendatavaid abinõusid kasutada ka teiste psühhiaatriliste seisundite korral.

Patsientidel, kellel on anamneesis suitsiidiga seotud juhtumid või kes väljendavad olulisel määral suitsiidiga seotud mõtteid enne ravi algust, on suurem risk suitsidaalseteks mõteteks või suitsiidikatseteks, mistõttu neid peab ravi ajal hoolikalt jälgima. Depressioonivastast ravi saavate psühhiaatriliste seisunditega täiskasvanud patsientide platseebokontrolliga kliiniliste uuringute meta- analüüsis ilmnes riski tõus suitsidaalseks käitumiseks depressioonivastaste ravimite rühmas alla 25- aastastel patsientidel võrreldes platseeboga.

Koos medikamentoosse raviga tuleb rakendada patsientide, eriti kõrgesse riskirühma kuuluvate patsientide, hoolikat jälgimist, eriti ravi alguses ja annuse muutmisel. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest tähele panna kliinilist halvenemist, suitsidaalset käitumist või mõtteid ja ebatavaliseks muutunud käitumist ning vajadusest selliste tunnuste ilmnemisel kohe arstiabi otsida.

Lühiajalistes platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes bipolaarse häirega seotud depressiooniga patsientide hulgas ilmnes ravirühma noortel täiskasvanud patsientidel (alla 25-aastased), keda raviti kvetiapiiniga, suurenenud risk suitsiidiga seotud juhtude esinemiseks võrreldes platseeboga (vastavalt 3,0% ja 0%). Depressiooniga patsientide kliinilistes uuringutes oli suitsiidiga seotud juhtude sagedus alla 25-aastaste patsientide seas 2,1% (3/144) kvetiapiini rühmas ning 1,3% (1/75) platseebo rühmas.

Metaboolne Risk

Arvestades täheldatud ainevahetuse profiili halvenemisohuga, sealhulgas kehakaalu, veresuhkru (vt hüperglükeemia) ja lipiide muutused, mida esines kliinilistes uuringutes, tuleb patsiendi ainevahetuse näitajaid hinnata ravi alustamise hetkel ja nende parameetrite muutusi tuleb regulaarselt kontrollida ravi käigus. Nende parameetrite halvenemist tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele (vt ka lõik 4.8).

Ekstrapüramidaalsed sümptomid

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes bipolaarse häirega seotud depressiooni episoodidega ja depressiooniga täiskasvanud patsientidel seostus kvetiapiin ekstrapüramidaalsete sümptomite (EPS) esinemissageduse suurenemisega võrreldes platseeboga (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Kvetiapiini kasutamist on seostatud akatiisia tekkega, mida iseloomustab subjektiivselt ebameeldiv või häiriv rahutus ning vajadus liikuda, millega sageli kaasneb võimetus rahulikult istuda või seista. Kõige tõenäolisemalt ilmneb see ravi esimeste nädalate jooksul. Patsientidel, kes kogevad neid sümptomeid, võib annuse suurendamine olla kahjulik.

Tardiivne düskineesia

Tardiivse düskineesia nähtude ja sümptomite ilmnemisel tuleb kaaluda kvetiapiini annuse vähendamist või ravi katkestamist. Tardiivse düskineesia sümptomid võivad pärast ravi katkestamist halveneda või isegi tekkida (vt lõik 4.8).

Unisus ja pearinglus

Kvetiapiinravi on seostatud unisuse ja sellega seotud sümptomitega, nt sedatsiooniga (vt lõik 4.8). Bipolaarse depressiooniga ja depressiooniga patsiente hõlmanud kliinilistes uuringutes tekkis patsientidel unisus tavaliselt ravi esimesel kolmel päeval ning oli tavaliselt kerge või keskmise raskusega.

Rasket unisust kogevad patsiendid võivad vajada sagedasemat kontakti arstiga vähemalt 2 nädala jooksul alates unisuse tekkimisest või seni kuni sümptomid kaovad ning vajalik võib olla isegi ravi katkestamine.

Ortostaatiline hüpotensioon

Kvetiapiinravi on seostatud ortostaatilise hüpotensiooni ja sellega seotud pearinglusega (vt lõik 4.8), mis sarnaselt unisusele tekib tavaliselt esmase annuse tiitrimise perioodil. Eriti eakatel võib seetõttu tekkida rohkem õnnetusi (kukkumised). Seetõttu peavad patsiendid olema tähelepanelikud, kuni nad on teadlikud ravimi võimalikest toimetest.

Quetiapine Accord’i tuleb kasutada erilise tähelepanuga sellistel patsientidel, kes teadaolevalt põevad kardiovaskulaarset või tserebrovaskulaarset haigust või kellel esineb eelsoodumus hüpotensiooniks. Ortostaatilise hüpotensiooni korral tuleb kaaluda annuse vähendamist või veelgi aeglasemat annuse muutmist, eriti olemasoleva kardiovaskulaarse haigusega patsientidel.

Uneapnoe sündroom

Uneapnoe sündroomi on täheldatud kvetiapiini kasutanud patsientidel. Patsientidel, kes saavad samaaegselt kesknärvisüsteemi pärssivat ravi ja kellel on esinenud või kuuluvad uneapnoe esinemise riskigruppi, nt patsiendid kes on ülekaalulised/rasvunud või on meessoost, tuleb kvetiapiini kasutada ettevaatusega.

Krambihood

Kontrolliga kliinilistes uuringutes ei täheldatud erinevust krambihoogude esinemissageduses kvetiapiiniga ravitud patsientidel ja neil, kes kasutasid platseebot. Puuduvad andmed krampide esinemissageduse kohta patsientidel, kellel on anamneesis krambid. Nagu teiste antipsühhootikumide korral, soovitatakse ka kvetiapiini manustades olla eriliselt tähelepanelik, kui ravitakse varem krambihooge kogenud patsiente (vt lõik 4.8).

Maliigne neuroleptiline sündroom

Antipsühhootilise raviga (sh kvetiapiin) on seostatud maliigse neuroleptilise sündroomi teket (vt lõik 4.8). Selle kliiniliste nähtude hulka kuuluvad hüpertermia, vaimse seisundi muutus, lihasrigiidsus, motoorne rahutus ja kreatiinfosfokinaasi sisalduse tõus veres. Sellisel juhul tuleb ravi kvetiapiiniga katkestada ja määrata vajalik ravi.

Raske neutropeenia ja agranulotsütoos

Kvetiapiini kliinilistes uuringutes on esinenud rasket neutropeeniat (neutrofiilide arv < 0,5 x 10/l). Enamus raske neutropeenia juhte esines kvetiapiinravi esimese paari kuu jooksul. Kindlat seost annusega ei täheldatud. Turuletulekujärgselt on esinenud surmaga lõppenud juhtumeid. Võimalikeks neutropeenia riskiteguriteks on eelnev madal valgete vereliblede hulk ja ravimindutseeritud neutropeenia anamneesis. Kuid mõned juhud esinesid ilma eelnevate riskifaktorite olemasoluta. Kui neutrofiilide arv langeb alla < 1,0 x 10/l, tuleb ravi kvetiapiiniga katkestada. Patsiente tuleb jälgida infektsiooni tunnuste ja sümptomite suhtes, lisaks kontrollida neutrofiilide hulka (kuni see tõuseb

> 1,5 x 10/l) (vt lõik 5.1).

Neutropeenia võimalusega tuleb arvestada patsientidel, kellel esineb infektsioon või palavik, eriti kui puudub selge soodustav tegur(id) ja tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Patsientidele tuleb soovitada koheselt teatada sellistest haigusnähtudest/sümptomitest, mis viitavad agranulotsütoosile või infektsioonile (nt palavik, nõrkus, letargia, või kurguvalu) igal ajal ravi jooksul Quetiapine Accord’iga. Sellistel patsientidel tuleb otsekohe kontrollida valgevereliblede arvu ja absoluutset neutrofiilide arvu (ANC), eriti kui puuduvad soodustavad tegurid.

Antikolinergiline (muskariini) mõju

Norkvetiapiinil, kvetiapiini aktiivsel metaboliidil, on mõõdukas kuni tugev afiinsus mitmetele muskariini retseptori alatüüpidele. See soodustab kõrvaltoimete esinemist, kajastades kvetiapiini antikolinergilist toimet soovitatavate annuste kasutamisel koos teiste antikolinergilist toimet omavate ravimitega ja üledoosi korral. Kvetiapiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes saavad ravimeid, millel on antikolinergiline (muskariini) toime. Kvetiapiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on praegune diagnoos või anamneesis uriinipeetus, kliiniliselt oluline eesnäärme hüpertroofia, soolesulgus või nendega seotud haigusnähud, silmasisese rõhu tõus või kitsa nurga glaukoom. (vt lõigud 4.5, 4.8, 5.1 ja 4.9.).

Koostoimed

Vt ka lõik 4.5.

Kvetiapiini plasmakontsentratsioon võib oluliselt langeda tugevate maksaensüümide indutseerijate (nt karbamasepiin või fenütoiin) samaaegsel manustamisel ning see võib mõjutada kvetiapiinravi

efektiivsust. Maksaensüüme indutseerivaid ravimeid kasutaval patsiendil võib ravi kvetiapiiniga alustada ainult juhul, kui kvetiapiinravist saadav kasu kaalub üles võimaliku riski, mis tekib maksaensüümide indutseerijatega ravi katkestamisel. Oluline on, et kõik maksaensüümide indutseerijate suhtes asetleidvad muutused toimuvad järk-järgult ning vajadusel asendatakse mitteindutseeriva ravimiga (nt naatriumvalproaat).

Kehakaal

Kvetiapiinravi saanud patsientidel on teatanud kehakaalu tõusust; seda tuleb jälgida ja sellega tegeleda vastavalt kasutatud antipsühhootikumide ravijuhistele (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Hüperglükeemia

Harva on teatatud hüperglükeemiast ja/või suhkurtõve avaldumisest või ägenemisest, mis aeg-ajalt võib olla seotud ketoatsidoosi või koomaga, sealhulgas üksikud surmlõppega juhud (vt lõik 4.8). Mõnedel juhtudel on kehakaal tõusnud enne ravi, olles predisponeeriv tegur. Vastavalt kasutatud antipsühhootikumide ravijuhistele tuleb kliinilist seisundit jälgida. Mistahes antipsühhootikumidega, sealhulgas kvetiapiiniga, ravitud patsiente tuleb jälgida hüperglükeemia nähtude suhtes (nt polüdipsia, polüuuria, polüfaagia, nõrkus) ning suhkurtõvega patsiente või patsiente, kellel on suhkurtõve riskitegurid, tuleb regulaarselt jälgida vere glükoosisisalduse kontrolli halvenemise suhtes. Kehakaalu tuleb regulaarselt mõõta.

Lipiidid

Kliinilistes uuringutes kvetiapiiniga on esinenud triglütseriidide, LDL-kolesterooli ja üldkolesterooli sisalduse suurenemist ning HDL-kolesterooli sisalduse vähenemist (vt lõik 4.8). Lipiidisisalduse muutusi tuleb ravida vastavalt sellealastele ravijuhistele.

QT-intervalli pikenemine

Kliinilistes uuringutes ja kasutamisel vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttes antud soovitustele, ei kaasne kvetiapiini kasutamisega absoluutse QT-intervalli püsivat pikenemist. Siiski on teatatud turuletulekujärgselt QT-intervalli pikenemisest raviannuste juures (vt lõik 4.8) ning üleannustamisel (vt lõik 4.9). Nagu teiste antipsühhootikumidega, tuleb ka kvetiapiini määramisel samaaegselt teiste QT-intervalli pikendavate ravimitega olla ettevaatlik kardiovaskulaarset haigust põdevate või teadaoleva perekondliku QT-intervalli pikenemisega patsientide puhul. Ettevaatlik tuleb olla ka kvetiapiini samaaegsel määramisel kas teiste QT-intervalli pikendavate ravimitega või neuroleptikumidega, eriti eakatele, kaasasündinud pikenenud QT-intervalli sündroomiga, südamepaispuudulikkusega, südame hüpertroofiaga, hüpokaleemiaga või hüpomagneseemiaga patsientidele (vt lõik 4.5).

Kardiomüopaatia ja müokardiit

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on esinenud kardiomüopaatiat ja müokardiiti, kuid põhjuslikku seost kvetiapiiniga ei ole kindlaks tehtud. Kvetiapiinravi vajadust tuleb hinnata patsientidel, kellel kahtlustatakse kardiomüopaatiat või müokardiiti.

Ravi katkestamine

Kvetiapiinravi järsul katkestamisel on kirjeldatud ägedaid ärajätusümptomeid nagu unetus, iiveldus, peavalu, kõhulahtisus, oksendamine, pearinglus ja ärrituvus. Soovitatav on ravi lõpetada järk-järgult vähemalt ühe kuni kahe nädala jooksul (vt lõik 4.8).

Dementsusega seotud psühhoosiga eakad patsiendid

Quetiapine Accord ei ole näidustatud dementsusega seotud psühhoosi ravis.

Mõnede atüüpiliste antipsühhootikumidega tehtud randomiseeritud platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes on leitud ligikaudu kolmekordselt tõusnud risk tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimete tekkeks dementsetel patsientidel. Põhjused riski suurenemiseks ei ole teada. Teiste antipsühhootikumide või teiste patsiendirühmade korral ei saa välistada suurenenud riski. Kvetiapiini on soovitav ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esinevad insuldi riskitegurid.

Atüüpiliste antipsühhootikumidega teostatud uuringute metaanalüüsis leiti, et dementsusega seotud psühhoosiga eakatel patsientidel on võrreldes platseeboga suurenenud risk suremusele. Kahes sellel populatsioonil läbi viidud 10-nädalat väldanud platseebokontrolliga kvetiapiini uuringus (n=710; keskmine vanus 83 aastat, vanusevahemik 56…99 aastat) oli suremus kvetiapiini kasutanutel 5,5% ning platseeborühmas 3,2%. Nendes uuringutes osalenud patsiendid surid erinevatel põhjustel, mis olid kooskõlas selles populatsioonis oodatava suremuspõhjuste struktuuriga.

Düsfaagia

Kvetiapiini kasutamisel on teatatud düsfaagiast (vt lõik 4.8). Kvetiapiini peab ettevaatusega kasutama aspiratsioonipneumoonia riskiga patsientidel.

Kõhukinnisus ja sooleobstruktsioon

Kõhukinnisus on sooleobstruktsiooni riskifaktoriks. Kõhukinnisusest ja sooleobstruktsioonist on teatatud kvetiapiinravi ajal (vt lõik 4.8 „Kõrvaltoimed“). See hõlmab surmaga lõppenud juhte patsientidel, kellel on suurem soolesulguse risk, sealhulgas patsientidel kes saavad samaaegselt mitut ravimit, mis aeglustavad sooleperistaltikat ja/või ei teata kõhukinnisuse sümptomitest. Patsiente, kellel esineb sooleobstruktsioon/soolesulgus tuleb jälgida hoolikalt ja vajadusel alustada kiireloomulist ravi.

Venoosne trombemboolia (VTE)

Antipsühhootiliste ravimitega seoses on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) juhtudest. Kuna antipsühhootikumidega ravitud patsientidel esinevad sageli omandatud VTE riskifaktorid, tuleb kõik võimalikud VTE riskifaktorid teha kindlaks enne ravi ja ravi ajal kvetiapiiniga ning tarvitusele tuleb võtta ennetavad meetmed.

Pankreatiit

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsel kasutamisel on teatatud pankreatiidist. Ehkki riskitegureid ei esinenud kõigil juhtudel, esines turuletulekujärgsete teadete alusel paljudel patsientidel tegureid, mis seostuvad teadaolevalt pankreatiidiga, nt triglütseriidide suurenenud sisaldus (vt lõik 4.4), sapikivid ja alkoholi tarbimine.

Lisateave

Andmed kvetiapiini kombineerimise kohta divalproeksi või liitiumpreparaadiga ägeda keskmise raskusega kuni raskete maania episoodide ravis on piiratud; siiski ilmnes, et kombineeritud ravi taluti hästi (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Uuringu andmetele tuginedes ilmnes 3. ravinädalal täiendav toime.

Laktoos

Quetiapine Accord’i toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasi defitsiidi või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Kuritarvitamine ja väärkasutamine

Teatatud on kuritarvitamise ja väärkasutuse juhtudest. Ettevaatus on vajalik kvetiapiini määramisel patsientidele, kellel on esinenud alkoholi või ravimite kuritarvitamist.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kvetiapiini primaarselt kesknärvisüsteemile suunatud toimete tõttu tuleb kvetiapiini kasutada ettevaatusega samaaegselt teiste tsentraalselt toimivate ravimite ja alkoholiga.

Ettevaatlik peab olema patsientide ravimisel, kes saavad teisi ravimeid, millel on antikolinergiline (muskariini) toime (vt lõik 4.4).

Tsütokroom P450 (CYP) alatüüp 3A4 on tähtsaim ensüüm, mis osaleb tsütokroom P450-vahendatud kvetiapiini metabolismis. Tervetel vabatahtlikel läbiviidud koostoimete kliinilises uuringus põhjustas kvetiapiini (annuses 25 mg) samaaegne kasutamine ketokonasooli, CYP3A4 inhibiitoriga, 5...8-kordse suurenemise kvetiapiini plasmakontsentratsiooni kõveraaluses pindalas (AUC). Seetõttu on kvetiapiini

kasutamine koos CYP3A4 inhibiitoritega vastunäidustatud. Kvetiapiini ei soovitata manustada ka koos greipfruudi mahlaga.

Korduvannuste kliinilises uuringus, kus hinnati enne karbamasepiini (tuntud maksaensüümide indutseerija) ravi või ravi ajal manustatud kvetiapiini farmakokineetikat, suurenes karbamasepiini samaaegse manustamise korral kvetiapiini kliirens olulisel määral. Kliirensi suurenemine põhjustas (AUC põhjal otsustades) kvetiapiini süsteemse ekspositsiooni langust keskmiselt 13% võrreldes monoteraapiaga, kusjuures üksikutel patsientidel oli toime suurem. Selle koostoimega võib kaasneda plasmakontsentratsiooni langus, mis võib mõjutada kvetiapiinravi efektiivsust. Kvetiapiini ja fenütoiini (mikrosomaalsete ensüümide indutseerija) samaaegne manustamine põhjustas kvetiapiini kliirensi suurenemise ligikaudu 450% võrra. Maksaensüüme indutseerivaid ravimeid kasutavatel patsientidel võib ravi kvetiapiiniga alustada ainult juhul, kui kvetiapiinravist saadav kasu kaalub üles võimaliku riski, mis tekib maksaensüümide indutseerija ärajätmisega. Oluline on, et kõik indutseerija kasutamisel asetleidvad muutused toimuksid järk-järgult ning vajadusel tuleb asendada mitteindutseeriva ravimiga (nt naatriumvalproaat) (vt lõik 4.4).

Kvetiapiini farmakokineetika ei muutunud oluliselt antidepressantide imipramiini (teadaolev CYP2D6 inhibiitor) ega fluoksetiini (teadaolev CYP3A4 ja CYP2D6 inhibiitor) samaaegsel manustamisel.

Kvetiapiini farmakokineetilised omadused ei muutunud märkimisväärselt antipsühhootikumide risperidooni või haloperidooli samaaegsel manustamisel. Kvetiapiini ja tioridasiini samaaegne manustamine põhjustas siiski kvetiapiini kliirensi suurenemist ligikaudu 70%.

Kvetiapiini farmakokineetilised omadused ei muutunud tsimetidiiniga samaaegsel manustamisel.

Liitiumi farmakokineetilised omadused ei muutunud kvetiapiiniga samaaegsel manustamisel.

6-nädalases randomiseeritud uuringus liitiumi ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid vs platseebo ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid, mis viidi läbi täiskasvanud ägeda maaniaga patsientidel, esines liitiumiga ravitute rühmas ekstrapüramidaalsümptomitega seotud juhte (eriti treemor), unisust ja kehakaalu tõusu sagedamini võrreldes platseeborühmaga (vt lõik 5.1).

Samaaegsel kasutamisel ei muutunud naatriumvalproaadi ja kvetiapiini farmakokineetilised omadused kliiniliselt olulisel määral. Retrospektiivses uuringus lastel ja noorukitel, kes said valproaati, kvetiapiini või mõlemat, oli leukopeenia ja neutropeenia esinemissagedus kombinatsioonravi saavas rühmas suurem kui monoteraapiat saavates rühmades.

Nõuetekohaseid koostoimete uuringuid enamkasutatavate kardiovaskulaarsete ravimitega ei ole läbi viidud.

Ettevaatus on vajalik kvetiapiini samaaegsel kasutamisel ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad elektrolüütide tasakaaluhäireid või pikendavad QT-intervalli.

Kvetiapiinravi kasutanud patsientidel on saadud valepositiivseid tulemusi metadooni ja tritsükliliste antidepressantide määramisel ensüümimmunoloogilisel meetodil. Soovitav on kinnitada küsitava väärtusega immunoloogilise uuringu tulemused sobival kromatograafilisel meetodil.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Esimene trimester

Mõõdukal hulgal avaldatud andmed kvetiapiinravi saanud rasedatel (st 300...1000 raseduse tulemuste kohta), sealhulgas üksikjuhud ja mõned vaatlusuuringud, ei viita väärarengute riski suurenemisele ravi tõttu. Siiski ei saa olemasolevate andmete põhjal ei saa kindlaid järeldusi teha. Loomkatsed on

näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Seepärast võib kvetiapiini kasutada raseduse korral ainult siis, kui sellest loodetav kasu ületab võimalikku ohtu.

Kolmas trimester

Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sh kvetiapiin) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sh ekstrapüramidaalsed sümptomid ja/või ärajätusümptomid, tekkeks. Need võivad sünnitusjärgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. Teatatud on agitatsioonist, hüpertooniast, hüpotooniast, treemorist, somnolentsusest, hingamispuudulikkusest või toitmishäiretest. Seetõttu tuleb vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine

Tuginedes väga piiratud andmetele avaldatud andmetele kvetiapiini eritumise kohta inimese rinnapiima, näib kvetiapiini eritumine terapeutiliste annustega olevat ebaühtlane. Täpsete andmete puudumise tõttu tuleb langetada otsus, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada Quetiapine Accord’i ravi, võttes arvesse imetamise kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus

Kvetiapiini mõju inimese viljakusele ei ole uuritud. Rottidel täheldati prolaktiini kõrgenenud tasemega seotud toimeid, kuigi need ei ole otseselt olulised inimestele (vt lõik 5.3 „Prekliinilised ohutusandmed“).

Toime reaktsioonikiirusele

Kvetiapiin võib oma toime tõttu kesknärvisüsteemile mõjutada tähelepanu nõudvaid tegevusi. Seetõttu tuleb patsiente hoiatada, et nad ei juhiks sõidukeid ega käsitseks masinaid, kuni individuaalne tundlikkus kvetiapiinile on selgunud.

Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (≥10%) kvetiapiini manustamisel on unisus, pearinglus, peavalu, suukuivus, ärajätusümptomid, seerumi triglütseriidide sisalduse suurenemine, üldkolesterooli sisalduse suurenemine (peamiselt LDL-kolesterool), HDL-kolesterooli sisalduse vähenemine, kehakaalu tõus, hemoglobiini sisalduse vähenemine ja ekstrapüramidaalsed sümptomid.

Alljärgnevalt on tabelis (tabel 1) esitatud kvetiapiini kasutamise ajal täheldatud kõrvaltoimed vastavalt esinemissagedustele vormis, mida on soovitatud Meditsiiniteaduste Rahvusvaheliste Organisatsioonide Nõukogu (Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS) (CIOMS III töörühm 1995) poolt.

Tabel 1 Kvetiapiinraviga seotud kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete esinemissagedused on gruppidesse jagatud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100, <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100), harv (≥1/10 000, <1/1000), väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

(1)Vt lõik 4.4.

(2)Unisus võib ilmneda tavaliselt esimesel kahel ravinädalal ja üldiselt möödub ravi jätkudes.

(3)Mõnedel kvetiapiini kasutanud patsientidel on täheldatud seerumis transaminaaside (ALT, AST) või gamma-GT kontsentratsiooni asümptomaatilist suurenemist (kõrvalekalle normist > 3 x ULN mis tahes ajahetkel). Selline tõus möödus enamasti kvetiapiini kasutamise lõpetamisel.

(4)Nagu ka teiste alfa-1-adrenoretseptoreid blokeerivate omadustega antipsühhootikumide kasutamisel, võib kvetiapiiniga kaasneda pearingluse, tahhükardia ja mõnedel patsientidel minestusega kulgev ortostaatiline hüpotensioon, eriti ravi alguses ravimi annuse tiitrimise perioodil (vt lõik 4.4).

(5)Loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus põhineb ainult turuletulekujärgsetel andmetel kvetiapiini kiiresti vabastavate tablettide osas.

(6)Vähemalt ühel korral leitud vere glükoosisisalduse väärtus ≥ 7,0 mmol/l (≥ 126 mg/dl) (ilma söömata) või ≥ 11,1 mmol/l (≥ 200 mg/dl) (eelnevalt söönud patsiendil).

(7)Düsfaagia esinemissageduse suurenemine kvetiapiini rühmas võrreldes kontrollrühmaga ilmnes ainult bipolaarse depressiooni kliinilistes uuringutes.

(8)Kehakaalu tõus ≥ 7% algväärtusest. Esineb tavaliselt täiskasvanutel esimestel ravinädalatel.

(9)Ägeda faasi monoteraapia platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes, milles hinnati ravi katkestamisega kaasnevaid sümptomeid, ilmnesid kõige sagedamini järgmised ärajätusümptomid: unetus, iiveldus, peavalu, kõhulahtisus, oksendamine, pearinglus ja ärrituvus. Nende sümptomite esinemissagedus vähenes oluliselt ühe nädala jooksul pärast ravi katkestamist.

(10)Triglütseriidid ≥ 2,258 mmol/l (≥ 200 mg/dl) (≥ 18-aastased patsiendid) või ≥ 1,694 mmol/l (≥ 150 mg/dl) (< 18-aastased patsiendid) vähemalt ühel korral.

(11)Kolesterool ≥ 6,2064 mmol/l (≥ 240 mg/dl) (≥ 18-aastased patsiendid) või ≥ 5,172 mmol/l (≥ 200 mg/dl) (< 18-aastased patsiendid) vähemalt ühel korral. Väga sageli on täheldatud LDL-

kolesterooli sisalduse suurenemist ≥ 0,769 mmol/l (≥ 30 mg/dl). Kirjeldatud sisalduse suurenemisega patsientidel oli keskmine muutus ≥ 1,07 mmol/l (41,7 mg/dl).

(12)Vt tekst allpool.

(13)Trombotsüütide arv ≤ 100 x 10/l vähemalt ühel juhul.

(14)Kliiniliste uuringute kõrvaltoimete teatiste alusel vere kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine ei olnud seotud maliigse neuroleptilise sündroomiga.

(15)Prolaktiini sisaldus (> 18-aastased patsiendid): > 20 mikrogrammi/l (> 869,56 pikomooli/l) meestel; > 30 mikrogrammi/l (> 1304,34 pikomooli/l) naistel, sõltumata ajahetkest.

(16)Võib põhjustada kukkumisi.

(17)HDL-kolesterool: ≤ 1,025 mmol/l (< 40 mg/dl) meestel või ≤ 1,282 mmol/l (< 50 mg/dl) naistel, sõltumata ajahetkest.

(18)Patsientide hulk, kellel esines QTc nihe väärtustelt < 450 msek väärtustele ≥ 450 msek, kusjuures tõus oli ≥ 30 msek. Kvetiapiini platseebokontrolliga uuringutes oli kliiniliselt olulise tasemega QT nihkega patsientide keskmine hulk ning keskmine muutus sarnased kvetiapiini ning kontrollrühmas.

(19)Muutus tasemelt > 132 mmol/l tasemele ≤ 132 mmol/l vähemalt ühel juhul.

(20)Suitsiidimõtteid ja suitsidaalset käitumist on ilmnenud kvetiapiinravi ajal või vahetult pärast ravi lõpetamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

(21)Vt lõik 5.1.

(22)Hemoglobiini langus väärtuseni 8,07 mmol/l (≤ 13 g/l) meestel ja 7,45 mmol/l (≤ 12 g/l) naistel leiti 11% kvetiapiinravi kasutanud patsientidel vähemalt ühel korral kõikides, sealhulgas avatud uuringutes. Nendel patsientidel oli keskmine maksimaalne hemoglobiinisisalduse vähenemine mis tahes ajahetkel 1,5 g/l.

(23)Nendest anti sageli teada tahhükardia, pearingluse, ortostaatilise hüpotensiooni ja/või varjatud kardiaalse/respiratoorse haiguse korral.

1. (24)Põhineb kõrvalekalletel normaalsest algtasemest kliiniliselt potentsiaalselt olulise näitajani mis tahes ajahetkel pärast algnäitaja fikseerimist kõikides uuringutes. Üldise T, vaba T, üldise T3 ja vaba
2. T3 kõrvalekalded on määratletud kui < 0,8 x LLN (pmol/l) ning TSH kõrvalekalded on määratletud kui > 5 mRÜ/l mis tahes ajahetkel.

(25)Põhineb eakate patsientide (≥ 65-aastased) oksendamise esinemissageduse suurenemisel.

(26)Aluseks on neutrofiilide arvu kõrvalekalle algnäitajast ≥ 1,5 x 10/l näitajale < 0,5 x 10/l ravi mis tahes ajahetkel ja põhineb patsientidel, kellel on kõigi kvetiapiini kliiniliste uuringute jooksul raske neutropeenia (0,5 x 10) ja infektsioon (vt lõik 4.4).

1. (27)Põhineb kõrvalekalletel normaalsest algtasemest kliiniliselt potentsiaalselt olulise näitajani mis tahes ajahetkel pärast algnäitaja fikseerimist kõikides uuringutes. Kõrvalekalded vere valgeliblede arvus on määratletud kui > 1 x 109 rakku/l mis tahes ajahetkel.
2. (28)Põhineb kõrvalekalletel normaalsest algtasemest kliiniliselt potentsiaalselt olulise näitajani mis tahes ajahetkel pärast algnäitaja fikseerimist kõikides uuringutes. Kõrvalekalded eosinofiilide arvus on määratletud kui ≤ 3 x 109 rakku/l mis tahes ajahetkel.

(29)Põhineb kvetiapiiniga läbi viidud kõigist kliinilistest uuringutest saadud metaboolse sündroomi kõrvatoimete aruannetel.

(30)Mõnedel patsientidel täheldati kliinilistes uuringutes rohkem kui ühe metaboolse teguri (kehakaal, vere glükoosisisaldus ja lipiidid) halvenemist (vt lõik 4.4).

(31)Vt lõik 4.6

(32)Võib ilmneda ravi alustamise ajal või ravi algusperioodil ning olla seotud hüpotensiooni ja/või sünkoobiga. Esinemissagedus põhineb kvetiapiiniga läbi viidud kõigist kliinilistest uuringutest saadud bradükardia ja sellega seotud juhtute kõrvaltoimete aruannetel.

Neuroleptiliste ainete kasutamisel on teatatud QT-intervalli pikenemisest, ventrikulaarsest rütmihäirest, ebaselge põhjusega äkksurmast, südameseiskusest ning torsade de pointes juhtudest. Neid peetakse neuroleptikumide ravimirühmaga seotud toimeteks.

Lapsed

Ülalkirjeldatud täiskasvanutel ilmnenud kõrvaltoimed võivad ilmneda ka lastel ja noorukitel. Järgnevas tabelis on toodud kõrvaltoimed, mis laste ja noorukite (10...17-aastased) seas võivad ilmneda sagedamini kui täiskasvanute seas või mida täiskasvanutel ei ole kirjeldatud.

Tabel 2 Lastel ja noorukitel esinevad kvetiapiinraviga seotud kõrvaltoimed, mis võivad ilmneda sagedamini kui täiskasvanutel või mida täiskasvanutel ei ole kirjeldatud.

Kõrvaltoimete esinemissagedused on esitatud järgnevalt: väga sage (>1/10), sage (>1/100, <1/10), aeg-ajalt (>1/1000, <1/100), harv (> 1/10 000, <1/1000) ja väga harv (<1/10 000).

(1)Prolaktiini sisaldus (< 18-aastastel patsientidel): > 20 mikrogrammi/l (> 869,56 pikomooli/l) noormeestel; > 26 mikrogrammi/l (> 1130,428 pikomooli/l) tütarlastel, sõltumata ajahetkest. Prolaktiini sisalduse suurenemine > 100 mikrogrammi/l ilmnes vähem kui 1% patsientidest.

(2)Kahes lühiajalises (3...6 nädalat) laste ja noorukite kontrollitud kliinilises uuringus täheldatud vererõhu normväärtuste muutused (vastavalt Riikliku Tervishoiuinstituudi kriteeriumidele): tõus > 20 mmHg (süstoolne) või > 10 mmHg (diastoolne), sõltumata ajahetkest.

(3)Märkus: esinemissagedus on võrdne täiskasvanute kõrvaltoime sagedusega, kuid lastel ja noorukitel võib seostada teistsuguste kliiniliste järelmõjudega kui täiskasvanutel.

(4)Vt lõik 5.1.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, www.ravimiamet.ee, kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

Üldiselt tulenesid teatatud nähud ja sümptomid toimeaine teadaolevate farmakoloogiliste toimete (nt uimasus ja sedatsioon, tahhükardia, hüpotensioon ning antikoliinergiline toime) tugevnemisest.

Üleannustamine võib põhjustada QT-intervalli pikenemist, krampe, epilepsiahoogu, rabdomüolüüsi, hingamispeetust, kusepeetust, segasust, deliiriumi ja/või agitatsiooni, koomat ja surma.

Varasemalt teadaoleva raske kardiovaskulaarse haigusega patsientidel võib olla risk üleannustamisega seotud toimete tekkimiseks olla suurenenud (vt lõik 4.4 „Ortostaatiline hüpotensioon“).

Üleannustamise ravi

Kvetiapiinile ei ole spetsiifilist antidooti. Raske mürgistuse korral tuleb kaaluda mitme ravimi koostoime võimalust ning sel juhul soovitatakse rakendada intensiivravi, sh patsiendi hingamisteede avatuse loomine ja säilitamine, adekvaatse oksügenisatsiooni ja ventilatsiooni tagamine ning südameveresoonkonna seisundi püsiv jälgimine ja toetus.

Lähtudes avaldatud kirjandusest, võib patsiente, kellel on deliirium, agiteeritus ja selge antikoliinergiline sündroom ravida füsostigmiiniga, 1...2 mg (pidevalt jälgida EKG-d). Seda ei saa soovitada standardravina füsostigmiini võimaliku negatiivse mõju tõttu südame erutusjuhtivusele. Füsostigmiini võib kasutada, kui ei ole kõrvalekaldeid EKG-s. Ärge kasutage füsostigmiini rütmihäirete, mis tahes astme südame blokaadi või QRS-saki laienemise korral.

Üleannuse imendumise ennetamist ei ole uuritud ning raske mürgistuse korral võib maoloputus olla näidustatud, võimaluse korral ühe tunni jooksul pärast manustamist. Kaaluda tuleks aktiivsöe manustamist.

Kui kvetiapiini üleannustamisel tekib refraktoorne hüpotensioon, tuleb seda ravida vastavate ravimeetoditega, nt veenisisesed vedelikud ja/või sümpatomimeetilised ravimid. Tuleb hoiduda epinefriini ja dopamiini kasutamisest, sest kvetiapiini indutseeritud alfablokaadi tõttu võib beeta- stimulatsioon hüpotensiooni süvendada.

Hoolikas meditsiiniline järelevalve ja jälgimine peab jätkuma kuni patsiendi paranemiseni.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antipsühhootilised ained; diasepiinid, oksasepiinid, tiasepiinid ja oksepiinid.

ATC-kood: N05AH04

Toimemehhanism

Kvetiapiin on atüüpiline antipsühhootiline aine. Kvetiapiin ning selle aktiivne metaboliit inimplasmas, norkvetiapiin toimivad neuromediaatorite retseptorite laia skaalasse. Kvetiapiin ja norkvetiapiin on afiinsed ajus asuvate serotoniini (5HT) ja dopamiini D- ja -retseptoriteD suhtes. Kvetiapiini

antipsühhootilise efektiivsuse ja samaaegse madala ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete esinemissageduse aluseks (võrreldes tüüpiliste antipsühhootiliste ainetega) peetakse retseptorite antagonismi kombinatsiooni, kusjuures -retseptorite5HT suhtes on selektiivsus suurem kui D- retseptorite suhtes.

Kvetiapiinil ja norkvetiapiinil ei ole märgatavat afiinsust bensodiasepiini retseptorite suhtes, aga on kõrge afiinsus histaminergiliste ja -adrenergilisteα retseptorite suhtes, mõõdukas afiinsus α- adrenergiliste retseptorite. Kvetiapiinil on samuti madal afiinsus või afiinsus puudub muskariiniretseptorite suhtes aga norkvetiapiinil on mõõdukas kuni kõrge afiinsus mitmete muskariiniretseptorite suhtes, mis võib seletada antikoliinergilisi (muskariini) toimeid. Norepinefriini transporteri (NET) inhibeerimine ja osaline A-retseptorite5-HT agonism norkvetiapiini poolt võivad kaasa aidata kvetiapiini antidepressiivsele ravitoimele.

Farmakodünaamilised toimed

Kvetiapiini efektiivsus on kinnitust leidnud antipsühhootilist aktiivsust uurivates, nt tingitud hoidumise katsetes. Ravim pärsib dopamiini agonistide toimet mõõdetuna nii käitumuslikult kui elektrofüsioloogiliselt ja suurendab dopamiini metaboliitide kontsentratsiooni, mis on -retseptoriD blokaadi neurokeemiliseks tõenduseks.

Ekstrapüramidaalsündroomi (EPS) tekkevõimalust uurivate loomkatsete põhjal erineb kvetiapiin tüüpilistest antipsühhootikumidest ja sel on atüüpiline profiil. Korduval manustamisel ei põhjusta kvetiapiin dopamiini -retseptoriteD ülitundlikkust. Toimivates dopamiini -retseptoreidD blokeerivates annustes põhjustab kvetiapiin ainult nõrka katalepsiat. Korduval manustamisel on kvetiapiin näidanud selektiivsust limbilise süsteemi suhtes, põhjustades depolariseerivat blokaadi mesolimbilisetes, mitte aga nigrostriataalsetes dopamiini sisaldavates neuronites. Nii ühekordsel kui ka korduval manustamisel avaldab kvetiapiin minimaalset düstooniat tekitavat toimet haloperidooliga sensibiliseeritud või ravimit mitte saanud Cebus ahvidel (vt lõik 4.8).

Kliiniline efektiivsus

Skisofreenia

Kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide efektiivsus skisofreenia ravis on tõestatud ühes 6-nädalat kestnud platseebokontrolliga uuringus DSM-IV kriteeriumidele vastava skisofreenia diagnoosiga patsientidel ning ühes kvetiapiini toimeainet kiiresti vabastavatelt tablettidelt kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavatele tablettidele ülemineku uuringus ambulatoorsetel kliiniliselt stabiilsetel skisofreeniahaigetel.

Esmaseks tulemusnäitajaks platseebokontrolliga uuringus oli PANSS skaala punktisumma muutus võrreldes algtasemega. Kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid 400 mg/ööpäevas, 600 mg/ööpäevas ning 800 mg/ööpäevas andsid statistiliselt olulise psühhoosi sümptomite vähenemise võrreldes platseeboga. 600 mg ja 800 mg annusel oli tugevam toime kui 400 mg annusel.

6-nädalases toimeainega kontrollitud ülemineku-uuringus oli esmaseks tulemusnäitajaks ravivastuseta patsientide hulk, st patsiendid, kes katkestasid uuringu ravivastuse puudumise tõttu või kelle PANSS skaala punktisumma suurenes mistahes ajal uuringu toimumise jooksul vähemalt 20% alates randomiseerimisest. Patsientidel, kelle seisund oli stabiliseerunud, kasutades kvetiapiini toimeainet kiiresti vabastavaid tablette annustes 400 mg kuni 800 mg, säilis stabiilne seisund ka üleminekul kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide ekvivalentsetele annustele, manustatuna üks kord ööpäevas.

Pikaajalises uuringus osutusid kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid platseebost tõhusamaks haiguse retsidiveerumise ärahoidmisel 16 nädalat kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette kasutanud stabiilsetel skisofreeniahaigetel. Pärast 6-kuulist ravi oli eeldatav retsidiivi tekkerisk kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega ravi rühmas 14,3% ja kontrollrühmas 68,2%. Keskmine annuse suurus oli 669 mg. Kuni 9-kuulise ravi jooksul (mediaan 7 kuud) kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega ei ilmnenud ohutusega seotud lisaleide. Täpsemalt, ekstrapüramidaalsümptomite ja kehakaalu suurenemisega seotud juhtude arv ei tõusnud kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega pikaajalisema ravi jooksul.

Bipolaarne häire

Kahes monoteraapia uuringus keskmise raskusega kuni raskete maania episoodidega patsientide hulgas oli kvetiapiin maania sümptomite vähendamisel 3. ja 12. nädalal platseebost efektiivsem. Kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide märkimisväärset efektiivsust võrreldes platseeboga on tõestatud veel ühes 3-nädalases uuringus. Kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette annustati vahemikus 400…800 mg ööpäevas, kusjuures keskmine annus oli ligikaudu 600 mg ööpäevas. Andmed kvetiapiini kohta manustatuna koos liitiumi või naatriumvalproaadiga keskmise raskusega kuni raske akuutse maania episoodi raviks 3 ja 6 nädala jooksul on piiratud. Siiski on teada, et kombinatsioonravi taluti hästi. Andmed näitasid 3. nädalal lisanduvat toimet. Teises uuringus 6. nädalal lisanduvat toimet ei ilmnenud.

Kliinilises uuringus I ja II tüüpi bipolaarse häirega seotud depressiivse episoodiga patsientide hulgas olid kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid annuses 300 mg/ööpäevas MADRS kogupunktisumma vähendamisel platseebost paremad.

Veel neljas kvetiapiini kliinilises uuringus kestusega 8 nädalat, mis viidi läbi I ja II tüüpi bipolaarse häirega, mõõduka kuni raske depressiivse episoodiga patsientide hulgas, selgus kvetiapiini 300 mg ja 600 mg toimeainet kiiresti vabastavate tablettide oluline paremus platseebo ees asjakohaste tulemuste osas: keskmine MADRS-skaala tulemuse paranemine (ravivastusena defineeriti MADRS kogupunktisumma vähemalt 50% paranemine ravieelsega võrreldes). Puudusid erinevused toime tugevuses patsientide vahel, kes said 300 mg või 600 mg kvetiapiini toimeainet kiiresti vabastavaid tablette.

Nende kahe uuringu jätkufaasis näidati, et nende patsientide puhul, kes allusid ravile 300 mg või 600 mg kvetiapiini toimeainet kiiresti vabastavate tablettidega, oli pikaajaline ravi platseeboga võrreldes efektiivsem depressiooni sümptomite ravimisel, kuid mitte maania sümptomite ravis.

Kahes retsidiivide ennetamise uuringus hinnati kvetiapiini mõju kombinatsioonis meeleolu stabiliseerijatega maania, depressiooni või segatüüpi episoodiga haigetel. Kvetiapiini kombinatsioon oli meeleolu stabiliseerija monoteraapiaga võrreldes edukam aja pikendamisel mistahes meeleoluhäire retsidiivini (maania, segatüüpi või depressiooni episoodini). Kvetiapiini manustati kaks korda ööpäevas, ööpäevase koguannusena 400 mg kuni 800 mg kombineeritult liitiumi või valproaadiga.

6-nädalases randomiseeritud uuringus mis viidi läbi akuutse maaniaga täiskasvanud patsientide hulgas võrreldi liitiumi ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette platseebo ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega, täiendavat liitiumi saava rühma ja platseebo rühma vaheline YMRS-i (Young Mania Rating Scale) keskmine paranemise erinevus oli 2,8 punkti ja ravivastuse % erinevus (määratud kui 50 % paranemine YMRS-i algväärtusest) oli 11 % (79 % täiendavat liitiumi saavas rühmas vs 68 % platseebo rühmas).

Ühes pikaajalises (ravi kestus kuni kaks aastat) retsidiivide ennetamise uuringus, mis viidi läbi maania, segatüüpi ja depressiooni episoodidega patsientide hulgas, leiti, et kvetiapiin pikendas aega mistahes meeleoluhäireni (maania, segatüüpi või depressioon) paremini kui platseebo I tüüpi bipolaarse häirega patsientidel. Meeleoluhäirega patsientide hulk oli 91 (22,5%) kvetiapiini rühmas, 208 (51,5%) platseebo rühmas ning 95 (26,1%) liitiumravi rühmas. Kvetiapiinile ravivastuse andnud patsientide kohta ilmnes, et üleminek liitiumravile ei olnud seotud aja pikenemisega meeleoluhäire retsidiivini võrreldes patsientidega, kes jätkasid kvetiapiinravi.

Depressioon

Kahes lühiajalises (6 nädalat) uuringus, milles osalesid vähemalt ühe antidepressandi suhtes ebapiisava ravitulemusega patsiendid, kes said kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette annuses 150 mg ja 300 mg ööpäevas täiendravina käimasolevale antidepressantravile (amitriptüliin, bupropioon, tsitalopraam, duloksetiin, estsitalopraam, fluoksetiin, paroksetiin, sertraliin või venlafaksiin), ilmnes, et kvetiapiin täiendravina oli parem monoteraapiast antidepressandiga, vähendades depressiooni sümptomeid ja andes tulemuse paranemise MADRS skaalal (keskmine muutus võrreldes platseeboga 2…3,3 punkti).

Puuduvad andmed pikaajalise efektiivsuse ja ohutuse kohta kasutamisel täiendravimina depressiooniga patsientidel, kuid pikaajalist efektiivsust ja ohutust on hinnatud ainukese ravimina kasutamisel täiskasvanud patsientidel (vt allpool).

Järgmistes uuringutes teostati kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega monoteraapia, kuid kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid on siiski näidustatud ainult täiendravina:

Kolmes lühiajalises (kuni 8 nädalat) monoteraapia uuringus neljast leiti, et depressiooniga patsientidel olid kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid annustes 50 mg, 150 mg ja

300 mg/ööpäevas paremad platseebost, vähendades depressiooni sümptomeid, mis väljendus MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) skaalal tulemuse paranemisena (keskmine muutus võrreldes platseeboga 2…4 punkti).

Retsidiivide ennetamise monoteraapia uuringus, milles osalesid depressiooniga patsiendid, kes olid stabiliseerunud kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide raviga avatud faasi jooksul vähemalt 12 nädalaks, randomiseeriti 52 nädalaks kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide üks kord ööpäevas saavasse rühma või platseebo rühma. Randomiseeritud faasi ajal oli kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide keskmine annus 177 mg/ööpäevas. Retsidiiv tekkis 14,2%-l ravirühmas ning 34,4%-l platseebo rühmas.

Lühiajalises (9-nädalat) uuringus mittedementsetel depressiooniga eakatel (66…89 aastased) patsientidel ilmnes, et vahemikus 50…300 mg/ööpäevas paindlikult annustatud kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid leevendasid depressiooni sümptomeid platseebost paremini. Hindamiseks kasutati MADRS punktisumma paranemist (keskmine muutus võrreldes platseeboga -7,54). Selles uuringus said kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide rühma patsiendid kvetiapiini 1. kuni 3. päeval 50 mg ööpäevas ning seda annust oli võimalik vastavalt ravivastusele ja taluvusele suurendada 4. päeval kuni 100 mg/ööpäevas, 8. päeval kuni

150 mg/ööpäevas ning edaspidi kuni 300 mg/ööpäevas. Kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide keskmine annus oli 160 mg/ööpäevas. Välja arvatud ekstrapüramidaalsete sümptomite esinemissagedus (vt lõik 4.8 ja ’Kliiniline efektiivsus’ allpool), oli eakate patsientide taluvus võrreldav täiskasvanud patsientide (18…65-aastased) omaga. Üle 75-aastaste randomiseeritud patsientide osakaal oli 19%.

Kliiniline ohutus

Lühiajalistes platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes, mis hõlmasid skisofreenia ning bipolaarse maania diagnoosiga patsiente, oli ekstrapüramidaalsete sümptomite summaarne sagedus sarnane platseebole (skisofreenia: 7,8% kvetiapiini ja 8,0% kontrollrühmas; bipolaarne maania: 11,2% kvetiapiini ja 11,4% kontrollrühmas). Lühiajalistes platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes, mis hõlmasid bipolaarse depressiooni ja depressiooni patsiente, tekkis ekstrapüramidaalseid sümptomeid enam kvetiapiini rühmas kui kontrollrühmas. Lühiajalistes kontrollitud kliinilistes uuringutes, mis hõlmasid bipolaarse depressiooni diagnoosiga patsiente, oli ekstrapüramidaalsete sümptomite summaarne sagedus 8,9% kvetiapiini ja 3,8% kontrollrühmas. Lühiajalistes platseebokontrollitud depressiooni monoteraapia uuringutes oli ekstrapüramidaalsete sümptomite summaarne sagedus 5,4% kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide rühmas ja 3,2% platseebo rühmas. Depressiooniga eakatel patsientidel läbiviidud lühiajalistes platseebokontrolliga monoteraapia uuringutes oli ekstrapüramidaalsete sümptomite summaarne sagedus 9,0% kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide rühmas ja 2,3% platseebo rühmas. Nii bipolaarse depressiooni kui depressiooni korral ei ületanud üksikute kõrvaltoimete (nt akatiisia, ekstrapüramidaalne häire, treemor, düskineesia, düstoonia, rahutus, tahtmatud lihaskontraktsioonid, psühhomotoorne hüperreaktiivsus ja lihasjäikus) esinemus 4% üheski ravirühmas.

Lühiajalistes (3…8 nädalat) platseebokontrolliga uuringutes kvetiapiini fikseeritud annustega (50…800 mg ööpäevas) tõusis kvetiapiinravi saavatel patsientidel kehakaal keskmiselt 0,8 kg (annus 50 mg ööpäevas) kuni 1,4 kg (annus 600 mg ööpäevas), võrreldes 0,2 kg kontrollrühmas. Kvetiapiinravi saavate patsientide osakaal, kelle kehakaal tõusis ≥ 7% kehakaalust, oli 5,3% (annus

50 mg ööpäevas) kuni 15,5% (annus 400 mg ööpäevas) (väiksem tõus 600 mg ja 800 mg annuste korral), võrreldes 3,7% kontrollrühmas.

6-nädalane randomiseeritud uuring, mis viidi läbi akuutse maaniaga täiskasvanud patsientide hulgas ja milles võrreldi liitiumi ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette platseebo ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega, näitas, et liitiumi ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide kombinatsioon põhjustab rohkem kõrvaltoimeid

(63 % vs 48 % platseebo ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid). Ohutustulemused näitasid suuremat ekstrapüramidaalsete sümptomite esinemise sagedust, 16,8 % liitiumiga grupis võrreldes 6,6 % platseeboga grupis, enamuse moodustas treemor, millest teatati 15,6 % patsientide hulgas liitiumi grupis ja 4,9 % patsientide hulgas platseebogrupis. Somnolentsuse esinemissagedus oli suurem kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide grupis liitiumiga (12,7 %) võrreldes kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide grupiga kombinatsioonis platseeboga (5,5 %). Lisaks esines suurem kehakaalu tõus liitiumi ja kvetiapiiniga ravitud patsientide grupis (8,0 %), (≥7,0 %) ravi lõpus, võrreldes patsientidega platseebo ja kvetiapiini grupis (4,7 %).

Pikemaajalistes retsidiivi ennetamise uuringutes oli avatud uuringuperiood (4…36 nädalat), mille jooksul patsiente raviti kvetiapiiniga ning randomiseeritud ravi ärajätuperiood, mille jooksul patsiente randomiseeriti kvetiapiini- või platseeborühma. Kvetiapiini rühma randomiseeritud patsientide keskmine kehakaalu tõus avatud perioodi jooksul oli 2,56 kg ning randomiseeritud perioodi

48. nädalaks 3,22 kg võrreldes avatud uuringuperioodiga. Kontrollrühma patsientide keskmine kehakaalu tõus avatud perioodi jooksul oli 2,39 kg ning randomiseeritud perioodi 48. nädalaks 0,89 kg võrreldes avatud uuringuperioodiga.

Dementsusega seotud psühhoosiga eakate patsientide seas teostatud platseebokontrolliga uuringutes ei erinenud haigestumus ajuveresoontega seotud kõrvaltoimetesse 100 patsiendiaasta kohta kvetiapiini- ning platseeborühma vahel.

Kõigis lühiajalistes platseebokontrolliga monoteraapia uuringutes esines neutrofiilide väärtuse kõrvalekalle < 1,5 x 10/l vähemalt ühel korral 1,9%-l patsientidest, kelle algne neutrofiilide väärtus oli ≥ 1,5 x 10/l ja keda raviti kvetiapiiniga, võrreldes 1,5%-ga platseeboga ravi saanud patsientidel. Kõrvalekalde > 0,5 kuni < 1,0 x 10/l esinemissagedus oli kvetiapiiniga ravitud patsientidel võrdne (0,2%) platseeboga ravitud patsientidel esinevaga. Kõigis kliinilistes uuringutes (platseebokontrolliga, avatud, aktiivse võrdlusravimiga) esines patsientidel, kellel algne neutrofiilide arv oli ≥ 1,5 x 10/l, vähemalt ühel juhul kõrvalekalle neutrofiilide arvust < 1,5 x 10/l 2,9%-l patsientidest ja < 0,5 x 10/l esines 0,21%-l patsientidest, kes said ravi kvetiapiiniga.

Kvetiapiinravi on seostatud annusest sõltuva kilpnäärme hormoonide taseme langusega. TSH nihete esinemus oli kvetiapiini rühmas 3,2% võrreldes 2,7%-ga platseeborühmas. Retsiprooksete, potentsiaalselt kliiniliselt oluliste T3, T4 ja TSH nihete esinemus oli nendes uuringutes harv ning täheldatud muutused kilpnäärme hormoonide tasemetes ei põhjustanud kliinilisi hüpotüreoosi sümptomeid. Üld- ja vaba T4 vähenemised olid maksimaalsed kvetiapiinravi esimesel kuuel nädalal ning pikaajalise ravi jooksul edasisi langusi ei esinenud. Ligikaudu 2/3 juhtudest oli toime üld- ja vaba T4 sisaldusele pöörduv pärast kvetiapiinravi katkestamist, sõltumata ravi kestusest.

Kaed/läätse hägustumine

Kliinilises uuringus, milles uuriti võrdlevalt kvetiapiini (200…800 mg/ööpäevas) ja risperidooni (2…8 mg/ööpäevas) omadust tekitada kaed skisofreenia või skisoafektiivse häirega patsientidel, ei olnud suurenenud läätsehägususe astmega patsientide protsent kvetiapiiniga ravitute rühmas (4%) vähemalt 21 kuud eksponeeritud olnud patsientidel kõrgem kui risperidooniga ravitute rühmas (10%).

Lapsed

Kliiniline efektiivsus

Kvetiapiini efektiivsust ja ohutust uuriti 3 nädalat kestnud platseebokontrolliga uuringus maania patsientidel (n=284 USA patsienti, 10...17-aasta vanused). Ligikaudu 45% patsientidest oli kaasuvaks

diagnoosiks ADHD. Lisaks viidi läbi 6-nädalat väldanud platseebokontrolliga uuring skisofreenia patsientidel (n=222, 13...17-aasta vanused). Mõlemast uuringust jäeti välja patsiendid, kellel teadaolevalt puudus ravivastus kvetiapiinile. Ravi kvetiapiiniga alustati annuses 50 mg ööpäevas, 2. päeval tõsteti seda 100 mg-ni ööpäevas, mille järel annus tiitriti eesmärkannuseni (maania 400...600 mg/ööpäevas; skisofreenia 400...800 mg/ööpäevas) 100 mg annuste kaupa ööpäevas, mis olid jaotatud kahele või kolmele manustamiskorrale.

Maania uuringus oli vähimruutude keskmine muutus algväärtusest YMRS koguskooris (aktiivravi ja platseeborühma vahe) -5,21 (kvetiapiin 400 mg/ööpäevas) ja -6,56 (kvetiapiin 600 mg/ööpäevas). Ravivastusega (YMRS paranemine ≥ 50%) patsientide hulk oli 64% 400 mg/ööpäevas annuse rühmas, 58% 600 mg/ööpäevas annuse rühmas ja 37% platseebo rühmas.

Skisofreenia uuringus oli vähimruutude keskmine muutus algväärtusest PANSS koguskooris (aktiivravi ja platseeborühma vahe) -8,16 (kvetiapiin 400 mg/ööpäevas) ja -9,29 (kvetiapiin

800 mg/ööpäevas). Kvetiapiin madalas (400 mg/ööpäevas) ega kõrges (800 mg/ööpäevas) annuses ei osutunud efektiivsemaks platseebost, arvestades ravivastuse (≥ 30% vähenemine algväärtusest PANSS koguskooril) saanud patsientide hulka protsentides. Suuremad annused andsid tulemuseks madalama ravivastuse määra nii maania kui skisofreenia puhul.

Kolmandas, lühiajalises platseebokontrolliga monoteraapia uuringus kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega, mis viidi läbi bipolaarse depressiooniga laste ja noorukite hulgas (10...17 aasta vanused) efektiivsust ei demonstreeritud.

Selles vanuserühmas puuduvad andmed toime püsimise ja retsidiivide ennetamise kohta.

Kliiniline ohutus

Ülalkirjeldatud lühiajalistes lastel läbi viidud uuringutes kvetiapiiniga oli EPS-i määr aktiivses grupis vs platseebo 12,9 % vs 5,3 % skisofreenia uuringus, 3,6 % vs 1,1 % bipolaarse maania uuringus ja 1,1 % vs 0 % bipolaarse depressiooni uuringus. Kehakaalu suurenemise määrad ≥ 7 % kehakaalu algväärtusest aktiivses grupis vs platseebo olid 17 % vs 2,5 % skisofreenia ja bipolaarse maania uuringutes ning 12,5 % vs 6 % bipolaarse depressiooni uuringus. Suitsiidiga seonduvate sündmuste esinemise määr aktiivses grupis vs platseebo oli 1,4 % vs 1,3 % skisofreenia uuringus, 1,0 % vs 0 %

bipolaarse maania uuringus ja 1,1 % vs 0 % bipolaarse depressiooni uuringus. Bipolaarse depressiooni uuringu jätku-uuringus esines kahe patsiendi hulgas kaks täiendavat suitsiidiga seonduvat juhtu; üks patsientidest võttis sündmuse toimumise ajal kvetiapiini.

Pikaajaline ohutus

26-nädalasest avatud lühiajaliste uuringute jätku-uuringust (n=380 patsienti), milles kasutati kvetiapiini paindlikku annnustamist (400...800 mg ööpäevas), saadi täiendavaid ohutusandmeid. Lastel ja noorukitel teatati vererõhu tõusust; lastel ja noorukitel ilmnes söögiisu suurenemine, ekstrapüramidaalsed sümptomid ja prolaktiini taseme suurenemine seerumis esines sagedamini kui täiskasvanud patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Kehakaalu suurenemise puhul, pikaajalist kasvuga seotud muutust loeti kliiniliselt oluliseks kui kehamassi indeksi standardhälve oli vähemalt 0,5 algväärtusest; vähemalt 26 nädalat kvetiapiinravi saavatest patsientidest 18,3 % täitsid selle kriteeriumi.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Kvetiapiin imendub suukaudsel manustamisel hästi. Quetiapine Accord’i manustamisel saabub kvetiapiini ja norkvetiapiini maksimaalne plasmakontsentratsioon (TMAX) ligikaudu 6 tundi pärast manustamist. Aktiivse metaboliidi norkvetiapiini maksimaalne molaarne kontsentratsioon pärast tasakaalukontsentratsiooni saavutamist moodustab 35% kvetiapiini omast.

Kvetiapiini ja norkvetiapiini farmakokineetika on lineaarne ja proportsionaalne annustega kuni 800 mg üks kord ööpäevas. Üks kord ööpäevas manustatud Quetiapine Accord’i kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) on võrreldav kaks korda päevas manustatava kvetiapiinfumaraadi toimeainet

kiiresti vabastavate tablettide sama väärtusega, kuid maksimaalne plasma kontsentratsioon (CMAX) on stabiilses seisundis 13% madalam. Quetiapine Accord’i manustamisel on norkvetiapiini AUC 18% madalam võrreldes kvetiapiini toimeainet kiiresti vabastava tabletiga.

Toidu mõju kvetiapiini biosaadavusele hindavas uuringus leiti, et kõrge rasvasisaldusega toit suurendab kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide CMAX ja AUC väärtusi statistiliselt oluliselt, vastavalt ligikaudu 50% ning 20%. Ei saa välistada, et kõrge rasvasisaldusega toidu mõju ravimvormile võib olla suurem. Madala rasvasisaldusega toit seevastu CMAX ja AUC- väärtusi ei mõjutanud. Quetiapine Accord’i on soovitav manustada üks kord päevas ilma toiduta.

Jaotumine

Kvetiapiin seondub ligikaudu 83% ulatuses plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

Kvetiapiin metaboliseerub suurel määral maksas. Uriini ja väljaheitega eritub muutumatult vähem kui 5% radioaktiivselt märgistatud kvetiapiini.

In vitro katsed tõestasid, et CYP3A4 on tähtsaim ensüüm, mis vastutab kvetiapiini tsütokroom P450 vahendatud metabolismi eest. Norkvetiapiin moodustub ning elimineeritakse põhiliselt CYP3A4 vahendusel.

Kvetiapiin ja mitmed tema metaboliidid (kaasaarvatud norkvetiapiin) osutusid in vitro inimese tsütokroom P450 isoensüümide 1A2, 2C19, 2D6 ja 3A4 nõrkadeks inhibiitoriteks. In vitro ilmneb CYP pärssimine alles 5...50 korda kõrgema kontsentratsiooni juures kui see saavutatakse soovitatava annuse (300…800 mg/ööpäevas) manustamisel inimestele. Tuginedes neile in vitro uuringute tulemustele, on ebatõenäoline, et kvetiapiini ja teiste ravimite koosmanustamine põhjustab kliiniliselt olulist teise ravimi tsütokroom P450 poolt vahendatud metabolismi pärssimist. Loomkatsetest ilmneb, et kvetiapiin võib indutseerida tsütokroom P450 ensüüme. Psühhootilistel patsientidel läbiviidud spetsiaalses koostoimete uuringus ei leitud tsütokroom P450 aktiivsuse tõusu.

Eritumine

Kvetiapiini ja norkvetiapiini poolväärtusajad plasmas on vastavalt ligikaudu 7 ja 12 tundi. Ligikaudu 73% radioaktiivsest ravimist eritus uriiniga ja 21% väljaheitega. Vähem kui 5% kogu radioaktiivsest ravimist eritus muutumatul kujul. Molaarselt arvutatuna eritub uriiniga vähem kui 5% vabast kvetiapiinist ja inimese plasmas leiduvast aktiivsest metaboliidist norkvetiapiinist.

Patsientide erirühmad

Sugu

Kvetiapiini farmakokineetika on meestel ja naistel sarnane.

Eakad

Kvetiapiini keskmine kliirens eakatel on ligikaudu 30...50% madalam kui täiskasvanuil vanuses 18...65 eluaastat.

Neerukahjustus

Kvetiapiini keskmine plasma kliirens vähenes ligikaudu 25% raske neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens vähem kui 30 ml/min/1,73 m), kuid indiviiditi on kliirensi väärtused samas vahemikus kui tervetel isikutel.

Maksakahjustus

Kvetiapiini keskmine plasmakliirens on teadaoleva maksakahjustusega patsientidel (stabiilne alkohoolne tsirroos) vähenenud ligikaudu 25%. Kuna kvetiapiin metaboliseerub ulatuslikult maksas, võib maksakahjustusega patsientidel eeldada kõrgeid plasmakontsentratsioone ja vajalikuks võib osutuda annuse kohandamine (vt lõik 4.2).

Lapsed

Farmakokineetilised andmed pärinevad 9-lt 10…12-aastastelt lapselt ning 12 noorukilt, kes said kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette säilitusravina annuses 400 mg kaks korda ööpäevas. Tasakaalukontsentratsiooni saavutamise järgselt sarnanes kvetiapiini plasmakontsentratsioon lastel ja noorukitel (10…17-aastased) täiskasvanute omale, kuigi CMAX olid täiskasvanutel registreeritud vahemiku ülaosas. Aktiivse metaboliidi, norkvetiapiini, AUC ja CMAX olid täiskasvanute vastavatest näitajatest kõrgemad, vastavalt ligikaudu 62% ja 49% (10…12-aastastel lastel) ning 28% ja 14% (13…17-aastastel noorukitel).

Kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide kasutamise kohta lastel ja noorukitel andmed puuduvad.

Prekliinilised ohutusandmed

In vitro ja in vivo teostatud genotoksilisuse uuringutes ei ilmnenud genotoksilisust. Kliiniliselt olulise annuse kasutamisel leiti katseloomadel järgmiseid hälbeid, mis pikaajalistes kliinilistes uuringutes ei ole siiski veel kinnitust leidnud.

1. Rottidel leiti pigmendi deposiite kilpnäärmes, Cynomolgus ahvidel kilpnäärmerakkude follikulaarset hüpertroofiat, plasma T3 taseme langust, hemoglobiini kontsentratsiooni langust, valge- ja punaliblede arvu vähenemist; koertel leiti läätse hägustumist ja kaed. (Kaed/läätse hägustumine vt lõik 5.1).

Loote toksilisuse uuringus küülikutel leiti loodetel suurenenud esinemissagedusega karpaal- /tarsaalpainutust. See kõrvaltoime esines koos emaslooma väljendunud kõrvaltoimetega, nagu kehakaaluiibe pidurdumine. Need toimed avaldusid emasloomade ekspositsioonide juures, mis olid sarnased või veidi suuremad kui inimestel maksimaalsete raviannuste kasutamisel. Selle leiu tähendus inimestele ei ole teada.

Reprodiktsiooniuuringutes rottidel täheldati isasloomade fertiilsuse marginaalset vähenemist ja pseudotiinust, innaperioodide vaheaegade pikenemist, prekoitaalsete ajavahemike pikenemist ja tiinuste määra vähenemist. Need toimed olid tingitud prolaktiini taseme tõusust ja ei ole vahetult ülekantavad inimesele liikidevaheliste erinevuste tõttu reproduktsiooni hormonaalses kontrollis.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu

Laktoosmonohüdraat

Hüpromelloos 3550

Hüpromelloos 100

Naatriumkloriid

Povidoon K-30

Mikrokristalliline tselluloos

Talk

Magneesiumstearaat

Tableti kate

Opadry valge sisaldab:

Polüvinüülalkohol

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 3350

Talk

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

30 kuud.

100 päeva pärast pudeli esmast avamist.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister: valge läbipaistmatu PVC/PVDC-Alu blisterpakend või OPA/Alu/PVC-Alu blisterpakend. Pakendis on 10, 30, 50, 60 või 100 tabletti.

HDPE pudel: valge läbipaistmatu HDPE pudel, millel on valge läbipaistmatu lastekindel polüpropüleenist tihendiga kork. Pakendi suurused 60 ja 100 õhukese tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road North Harrow, Middlesex HA1 4HF

Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

09.2016

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2018