Parnido - toimeainet prolongeeritult vabastav tablett (3mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Parnido, 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Parnido, 6 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Parnido, 9 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3 mg: Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 3 mg paliperidooni. 6 mg: Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 6 mg paliperidooni. 9 mg: Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 9 mg paliperidooni.

INN. Paliperidonum

Teadaolevat toimet omavad abiaine: Üks tablett sisaldab 15,7 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

3 mg: valged kuni hallikasvalged, ümmargused, kaksikkumerad, võimaliku ebaühtlase pinnaga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „P3“. Diameeter: ligikaudu 9 mm. 6 mg: pruunikaskollased, ümmargused, kaksikkumerad, võimaliku ebaühtlase pinnaga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „P6“. Diameeter: ligikaudu 9 mm.

9 mg: roosad, ümmargused, kaksikkumerad, võimaliku ebaühtlase pinnaga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „P9“. Diameeter: ligikaudu 9 mm.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Skisofreenia ravi täiskasvanutel ja noorukitel vanuses 15 aastat ning vanemad.

Skisoafektiivse häire ravi täiskasvanutel.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Skisofreenia (täiskasvanud)

Parnido soovitatav annus skisofreenia raviks täiskasvanutel on 6 mg üks kord ööpäevas, manustatuna hommikul. Esialgse annuse tiitrimine ei ole vajalik. Efektiivne ravitoime võib ilmneda väiksemate või suuremate annuste kasutamisel soovitatud vahemikus 3 mg kuni 12 mg üks kord ööpäevas. Annust võib vajadusel kohandada ainult pärast kliinilise seisundi hindamist. Kui annuse suurendamine on näidustatud, on soovitatav seda teha 3 mg kaupa ööpäevas ja üldjuhul pikemate kui 5-päevaste intervallide järel.

Skisoafektiivne häire (täiskasvanud)

Parnido soovitatav annus skisoafektiivse häire raviks täiskasvanutel on 6 mg üks kord ööpäevas, manustatuna hommikul. Esialgse annuse tiitrimine ei ole vajalik. Efektiivne ravitoime võib mõnel patsiendil ilmneda suuremate annuste kasutamisel soovitatud vahemikus 6 mg kuni 12 mg üks kord ööpäevas. Annust võib vajadusel kohandada ainult pärast kliinilise seisundi hindamist. Kui annuse suurendamine on näidustatud, on soovitatav seda teha 3 mg kaupa ööpäevas ja üldjuhul pikemate kui 4-päevaste intervallide järel.

Üleminek teiste antipsühhootiliste ravimite kasutamisele

Puuduvad süstemaatiliselt kogutud andmed ülemineku kohta Parnido ravilt teiste antipsühhootiliste ravimite kasutamisele. Antipsühhootiliste ravimite erinevate farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste omaduste tõttu on vajalik arstlik jälgimine juhul, kui meditsiiniliselt on näidustatud üleminek mõne teise antipsühhootilise ravimi kasutamisele.

Eakad

Normaalse neerufunktsiooniga (≥ 80 ml/min) eakatele patsientidele soovitatavad annused on samad nagu normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanutele. Ent kuna eakatel patsientidel võib olla halvenenud neerufunktsioon, võib vajalikuks osutuda annuse kohandamine vastavalt neerufunktsiooni langusele (vt lõik „Neerukahjustus“ allpool). Parnido’t tuleb ettevaatusega kasutada eakatel dementsusega patsientidel, kellel esineb insuldi riskitegureid (vt lõik 4.4). Parnido ohutust ja efektiivsust skisoafektiivse häirega patsientidel vanuses > 65 aastat ei ole uuritud.

Maksakahjustus

Kerge või mõõduka maksakahjustuse korral ei ole vaja annust korrigeerida. Kuna paliperidooni kasutamist ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel, peab nende patsientide ravimisel olema ettevaatlik.

Neerukahjustus

Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 50...< 80 ml/min) patsientidele soovitatav algannus on 3 mg üks kord ööpäevas. Sõltuvalt kliinilisest ravivastusest ja individuaalsest taluvusest võib annust suurendada kuni 6 mg-ni üks kord ööpäevas.

Mõõduka kuni raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 10...< 50 ml/min) patsientidele soovitatav paliperidooni annus on 3 mg igal teisel päeval, mida võib suurendada kuni annuseni 3 mg ööpäevas pärast kliinilise seisundi hindamist. Kuna paliperidooni kasutamist ei ole uuritud patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 10 ml/min, ei ole paliperidooni kasutamine sellistel patsientidel soovitatav.

Lapsed

Skisofreenia: 15-aastastel ning vanematel noorukitel on Parnido soovitatav algannus skisofreenia raviks 3 mg üks kord ööpäevas, manustatuna hommikul.

Noorukid kehakaaluga < 51 kg: Parnido maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 6 mg.

Noorukid kehakaaluga ≥ 51 kg: Parnido maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 12 mg.

Annuse kohandamine, kui see on näidustatud, on lubatud ainult pärast kliinilise seisundi uuesti hindamist, tuginedes patsiendi individuaalsetele vajadustele. Kui annuse suurendamine on näidustatud, on soovitatav seda teha 3 mg kaupa ööpäevas ja üldjuhul 5-päevaste või pikemate intervallide järel. Paliperidooni ohutus ja efektiivsus skisofreenia ravis noorukitel vanuses 12 kuni 14 aastat ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda. Puudub Parnido asjakohane kasutus lastel vanuses alla 12 aasta.

Skisoafektiivsed häired: Paliperidooni ohutus ja efektiivsus skisoafektiivsete häirete ravis noorukitel vanuses 12 kuni 17 aastat ei ole tõestatud. Puudub Parnido asjakohane kasutus lastel vanuses alla 12 aasta.

Teised patsientide erirühmad

Puudub Parnido annuse kohandamise vajadus soo, rassi või suitsetamisharjumuste alusel.

Manustamisviis

Parnido’t manustatakse suukaudselt. Ravim tuleb neelata tervelt koos vedelikuga ning seda ei tohi närida, poolitada ega purustada. Toimeaine sisaldub mitteimenduvas kestas, mis vabastab toimeainet kontrollitud kiirusega. Tableti kest koos mitteimenduvate sisukomponentidega eemaldatakse organismist; patsientidel ei ole põhjust muret tunda, kui nad märkavad väljaheites midagi tabletikujulist.

Parnido manustamine peab toimuma kooskõlas söömisega (vt lõik 5.2). Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid Parnido’t alati tühja kõhuga või alati hommikueine ajal ning ei võtaks ravimit vaheldumisi kord tühja ja kord täis kõhuga.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, risperidooni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Skisoafektiivse häirega patsiendid, keda ravitakse paliperidooniga, vajavad hoolikat jälgimist, juhuks kui maniakaalsed sümptomid asenduvad depressiivsetega.

QT-intervall

Ettevaatlik peab olema paliperidooni määramisel patsientidele, kellel on teadaolev südameveresoonkonna haigus või perekonnaanamneesis QT-intervalli pikenemine, ning samuti juhul, kui samaaegselt kasutatakse teisi QT-intervalli pikenemist põhjustavaid ravimeid.

Maliigne neuroleptiline sündroom

Paliperidooni kasutamisel on kirjeldatud maliigse neuroleptilise sündroomi teket, mida iseloomustab hüpertermia, lihasjäikus, autonoomne ebastabiilsus, teadvushäired ja suurenenud kreatiinfosfokinaasi aktiivsus. Esineda võivad ka müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Kui patsiendil tekivad maliigsele neuroleptilisele sündroomile viitavad sümptomid, tuleb kõikide antipsühhootiliste ravimite (sh Parnido) manustamine lõpetada.

Tardiivne düskineesia

Dopaminoblokeerivate omadustega ravimitega on seostatud tardiivse düskineesia teket, mida iseloomustavad rütmilised tahtmatud liigutused valdavalt keeles ja/või näos. Düskineesianähtude ilmnemisel tuleb kaaluda kõigi antipsühhootiliste ravimite (sh Parnido) manustamise lõpetamist.

Leukopeenia, neutropeenia ja agranulotsütoos

Antipsühhootikumide, sh paliperidooni kasutamisel on teatatud leukopeeniast, neutropeeniast ja agranulotsütoosist. Turuletulekujärgse järelevalve jooksul on agranulotsütoosist teatatud väga harva (< 1/10 000 patsiendist). Patsiente, kellel on anamneesis esinenud kliiniliselt olulist valgete vereliblede (WBC) vähesust või ravimite poolt põhjustatud leukopeeniat/neutropeeniat, tuleb esimesel ravikuudel jälgida ning kaaluda paliperidooni ravi lõpetamist, kui ilmnevad kliiniliselt olulise WBC languse esimesed nähud, millel puuduvad muud põhjuslikud tegurid. Kliiniliselt olulise neutropeeniaga patsiente tuleb hoolikalt jälgida palaviku ja muude infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ning selliste sümptomite ilmnemisel kohe ravida. Raske neutropeeniaga (neutrofiilide absoluutne arv < 1 x 10/l) patsientidel tuleb paliperidooni ravi lõpetada ning nende WBC väärtusi tuleb kuni normaliseerumiseni jälgida.

Hüperglükeemia ja diabeet

Paliperidoonravi ajal on teatatud hüperglükeemiast, diabeedi tekkest ja olemasoleva diabeedi ägenemisest. Neil juhtudel oli teatatud eelnevast kehakaalu suurenemisest, mis võis olla soodustavaks teguriks. Väga harva on sellega seoses teatatud ketoatsidoosist ning harvadel juhtudel koomast.

Soovitav on sobiv kliiniline jälgimine vastavalt kehtivatele antipsühhootikumide kasutamise juhistele. Mistahes atüüpilise antipsühhootikumi, sh paliperidooni ravi saavaid patsiente tuleb jälgida hüperglükeemia sümptomite suhtes (nt polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning diabeediga patsiente tuleb regulaarselt kontrollida glükeemilise kontrolli halvenemise suhtes.

Kehakaalu tõus

Paliperidooni kasutamisel on teatatud olulisest kehakaalu tõusust. Kehakaalu tuleb regulaarselt kontrollida.

Hüperprolaktineemia

Uuringud koekultuuridel on näidanud, et prolaktiin võib stimuleerida inimese rinnanäärmekasvaja rakkude kasvu. Kuigi siiani ei ole kliinilistes ja epidemioloogilistes uuringutes leitud selget seost antipsühhootikumide manustamisega, on vastava meditsiinilise anamneesiga patsientide puhul siiski soovitatav ettevaatus. Võimalike prolaktiinsõltuvate tuumoritega patsientidel tuleb paliperidooni kasutada ettevaatusega.

Ortostaatiline hüpotensioon

Alfa-adrenoblokeeriva toime tõttu võib paliperidoon mõnedel patsientidel põhjustada ortostaatilist hüpotensiooni.

Kombineeritud andmete põhjal paliperidooni (3, 6, 9 ja 12 mg) kolmest platseebokontrolliga 6- nädalasest fikseeritud annuste uuringust oli ortostaatilise hüpotensiooni esinemissagedus 2,5% paliperidooni saanud patsientide ja 0,8% platseebot saanud isikute seas. Paliperidooni peab kasutama ettevaatlikult patsientidel, kellel on teadaolevaid südameveresoonkonna haigusi (nt südamepuudulikkus, müokardiinfarkt või -isheemia, juhtehäired), ajuveresoonte haigus või hüpotensiooni teket soodustavaid haigusseisundeid (nt dehüdratsioon ja hüpovoleemia).

Krambihood

Paliperidooni tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on esinenud krambihooge või esineb teisi haigusseisundeid, mis võivad alandada krambiläve.

Seedetrakti obstruktsiooni võimalus

Kuna Parnido tablett ei deformeeru ning selle kuju seedetraktis oluliselt ei muutu, ei manustata Parnido’t tavaliselt patsientidele, kellel on tõsine seedetrakti ahenemine (patoloogiline või iatrogeenne) või düsfaagia või oluliselt raskendatud tablettide neelamine. Mittedeformeeruvate, toimeainet kontrollitult vabastavate ravimvormide manustamisel teadaolevate striktuuridega patsientidele on harva kirjeldatud obstruktsiooninähtusid. Toimeainet kontrollitult vabastava ravimvormi tõttu tohib Parnido’t kasutada ainult patsientidel, kes on võimelised tabletti tervelt neelama.

Haigusseisundid, mis lühendavad seedetrakti läbimise aega

Seedetrakti läbimise aega lühendavad seisundid (nt kroonilist rasket kõhulahtisust põhjustavad haigused) võivad viia paliperidooni vähenenud imendumiseni.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel suureneb paliperidooni plasmakontsentratsioon, mistõttu mõned patsiendid vajavad annuse kohandamist (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Puuduvad andmed patsientide kohta, kellel on kreatiniini kliirens alla 10 ml/min. Patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 10 ml/min ei tohi paliperidooni kasutada.

Maksakahjustus

Puuduvad andmed ravimi kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C). Nendel patsientidel tuleb paliperidooni kasutada ettevaatusega.

Eakad dementsusega patsiendid

Paliperidooni ei ole uuritud eakatel dementsusega patsientidel. Risperidooniga saadud kogemused kehtivad ka paliperidooni puhul.

Üldine suremus

17 kontrollitud kliinilise uuringu metaanalüüsi põhjal oli võrreldes platseeboga suremuse risk suurenenud eakatel dementsusega patsientidel, kes said raviks teisi atüüpilisi antipsühhootikume, sealhulgas risperidooni, aripiprasooli, olansapiini ja kvetiapiini. Risperidooni saanute hulgas oli suremus 4%, samal ajal kui platseebo saajate hulgas oli see 3,1%.

Tserebrovaskulaarsed kõrvaltoimed

Atüüpilisi antipsühhootikume (risperidoon, aripiprasool ja olansapiin) saavate dementsete patsientidega läbiviidud randomiseeritud platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes on täheldatud tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimete riski ligikaudu 3-kordset suurenemist. Riski suurenemise mehhanism ei ole teada. Paliperidooni tuleb ettevaatusega kasutada eakate dementsusega patsientide puhul, kellel esineb insuldi tekke oht.

Parkinsoni tõbi ja Lewy kehadega dementsus

Paliperidooni määramisel Parkinsoni tõve või Lewy kehadega dementsuse korral peavad arstid kaaluma raviga seotud riske ja sellest saadavat kasu, kuna mõlema haigusega patsientidel võib olla suurem risk maliigse neuroleptilise sündroomi või suurenenud tundlikkuse tekkeks antipsühhootikumide suhtes. Suurenenud tundlikkuse ilminguteks võivad olla segasus, pidurdatus, posturaalsed tasakaaluhäired koos sagedaste kukkumistega, lisaks ekstrapüramidaalsetele sümptomitele.

Priapism

On teatatud, et alfaadrenoblokeeriva toimega antipsühhootilised ravimid (sh risperidoon) tekitavad priapismi. Turuletulekujärgse järelevalve käigus on priapismist teatatud ka paliperidooni kasutamisel, mis on risperidooni aktiivne metaboliit. Patsiente tuleb teavitada, et nad otsiksid vältimatut meditsiinilist abi, juhul kui priapism ei ole taandunud 3…4 tunni jooksul.

Kehatemperatuuri regulatsioon

Antipsühhootiliste ravimitega on seostatud kehatemperatuuri regulatsiooni häireid. Ettevaatlik peab olema paliperidooni määramisel patsientidele, kellel esineb kehatemperatuuri tõusu põhjustada võivaid seisundeid, nagu pingutust nõudev treening, kokkupuude kõrge temperatuuriga, antikolinergilise toimega ravimite samaaegne kasutamine või dehüdratsioon.

Venoosne trombemboolia

Antipsühhootiliste ravimite korral on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) juhtudest. Kuna antipsühhootikumidega ravitud patsientidel esineb sageli VTE omandatud riskifaktoreid, tuleb enne ravi ja ravi ajal paliperidooniga kindlaks teha kõik võimalikud VTE riskifaktorid ning rakendada profülaktilisi meetmeid.

Antiemeetiline toime

Paliperidooni mittekliinilistes uuringutes täheldati ravimi antiemeetilist toimet. Avaldudes inimestel, võib antud toime varjata teatud ravimite üleannustamisnähtusid või teatud haigusseisundite (nt soolesulgus, Reye sündroom ja ajutuumor) sümptomeid.

Lapsed

Selles vanuserühmas tuleb hoolikalt jälgida paliperidooni sedatiivset toimet. Paliperidooni manustamise kellaaja muutmine võib vähendada sedatsiooni mõju patsiendile.

Et prolongeeritud hüperprolaktineemia võib mõjutada noorukite kasvamist ja sugulist küpsemist, tuleb kaaluda endokrinoloogilise staatuse regulaarset hindamist, mille käigus mõõdetakse pikkust ja kehakaalu, hinnatakse sugulist küpsemist, jälgitakse menstruaalfunktsiooni ning kontrollitakse patsienti teiste võimalike prolaktiini toimete esinemise suhtes.

Samuti peab paliperidooni ravi jooksul regulaarselt kontrollima, kas patsiendil esineb ekstrapüramidaalsümptomeid ja teisi liigutushäireid.

Spetsiifilised annustamissoovitused laste vanuserühmas: vt lõik 4.2.

Operatsiooniaegne lõdva iirise sündroom

Patsientidel, kes saavad raviks alfa 1a-adrenergilise toime vastaseid ravimeid, nt paliperidooni, on katarakti operatsiooni ajal täheldatud operatsiooniaegset lõdva iirise sündroomi (IFIS, Intraoperative floppy iris syndrome) (vt lõik 4.8).

IFIS võib suurendada silma tüsistuste riski operatsiooni ajal ja pärast seda. Enne operatsiooni tuleb silmakirurgi teavitada käesolevast või varasemast alfa 1a-adrenergilise toime vastaste ravimite kasutamisest. Võimalikku kasu alfa1-blokaatorravi katkestamisest enne katarakti operatsiooni ei ole uuritud ning seda tuleb kaaluda riskidega, mis tulenevad antipsühhootikumravi katkestamisest.

Naatrium

See ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, st on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ettevaatlik peab olema paliperidooni määramisel koos ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QT- intervalli pikenemist, nt Ia klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, disopüramiid) ja III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool), mõned antihistamiinikumid, mõned muud antipsühhootikumid ning mõned malaariaravimid (nt meflokiin).

Paliperidooni võimalik toime teistele ravimitele

Paliperidoonil ei arvata olevat kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ravimitega, mis metaboliseeruvad tsütokroom P-450 isoensüümide kaudu. In vitro uuringud näitavad, et paliperidoon ei indutseeri CYP1A2 aktiivsust.

Arvestades paliperidooni põhiliselt kesknärvisüsteemile avaldatavat toimet (vt lõik 4.8), peab paliperidooni kasutama ettevaatusega koos teiste tsentraalse toimega ravimite, näiteks rahustite, enamuse antipsühhootikumide, hüpnootikumide, opiaatide jne või alkoholiga.

Paliperidoon võib pärssida levodopa ja teiste dopamiini agonistide toimet. Kui selle kombinatsiooni kasutamine on vajalik, eriti lõppstaadiumis Parkinsoni tõve korral, tuleb määrata kummagi ravimi väikseim toimiv annus.

Võimaliku ortostaatilist hüpotensiooni põhjustava toime tõttu (vt lõik 4.4) võib paliperidooni manustamisel koos teiste sama toimega ravimite, näiteks teiste antipsühhootikumide ja tritsüklikumidega ilmneda aditiivne toime.

Ettevaatus on soovitatav kombineerimisel teiste teadaolevalt krambihoogude läve langetavate ravimitega (nt fenotiasiinid või butüürofenoonid, klosapiin, tritsüklilised antidepressandid või SSRI-d, tramadool, meflokiin jne).

Paliperidooni ja liitiumi koostoimeid ei ole uuritud, ent farmakokineetilise koostoime tekkimine on ebatõenäoline.

Paliperidooni 12 mg tablettide üks kord ööpäevas manustamine koos naatriumvesinikvalproaadiga toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidena (500 mg kuni 2000 mg üks kord ööpäevas) ei mõjutanud valproaadi püsikontsentratsiooni farmakokineetikat. Paliperidooni manustamine koos naatriumvesinikvalproaadiga toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidena suurendas paliperidooni kontsentratsiooni organismis (vt allpool).

Teiste ravimite võimalik toime paliperidoonile

In vitro uuringud näitavad, et CYP2D6 ja CYP3A4 võivad vähesel määral osaleda paliperidooni metabolismis, samas puuduvad in vitro või in vivo saadud andmed selle kohta, et nendel isoensüümidel oleks metabolismis märkimisväärne roll. Paliperidooni samaaegsel manustamisel koos tugeva CYP2D6 inhibiitori paroksetiiniga ei ilmnenud kliiniliselt olulist toimet paliperidooni farmakokineetikale. In vitro uuringud näitavad, et paliperidoon on P-glükoproteiini (P-gp) substraat.

Paliperidooni manustamine üks kord ööpäevas koos 200 mg karbamasepiiniga kaks korda ööpäevas põhjustas paliperidooni tasakaaluoleku CMAX ja AUC taseme ligikaudu 37% languse. Olulisel määral põhjustab seda langust paliperidooni neerukliirensi 35% tõus, mis tõenäoliselt tuleneb neeru P-gp induktsioonist karbamasepiini toimel. Uriiniga erituva metaboliseerumata toimeaine koguse väike langus viitab sellele, et koosmanustamine karbamasepiiniga avaldas vähest toimet paliperidooni CYP metabolismile või biosaadavusele. Paliperidooni plasmakontsentratsioon võib langeda rohkem karbamasepiini suuremate annuste korral. Karbamasepiiniga ravi alustades peab paliperidooni annust uuesti hindama ja vajadusel suurendama. Karbamasepiinravi katkestamisel on vajalik paliperidooni annust uuesti hinnata ja vajadusel tuleb annust vähendada. Täielik induktsioon saavutatakse 2…3 nädalaga ja toime kaob sama ajaga, kui indutseerija manustamine lõpetatakse. Teistel indutseeriva toimega ravimitel või ravimtaimedel, näiteks rifampitsiinil ja naistepunal (Hypericum perforatum) võib olla sarnane toime paliperidoonile.

Seedetegevuse aega mõjutavad ravimid, näiteks metoklopramiid, võivad mõjutada paliperidooni imendumist.

Paliperidooni ühekordse 12 mg annuse koosmanustamine naatriumvesinikvalproaadi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega (kaks 500 mg tabletti üks kord ööpäevas) andis tulemuseks paliperidooni -iMAXC ning AUC ligikaudu 50% tõusu. Kui paliperidooni manustatakse pärast kliinilist hindamist koos valproaadiga, tuleb kaaluda paliperdiooni annuse vähendamist.

Paliperidooni ja risperidooni samaaegne kasutamine

Paliperidooni ja suukaudse risperidooni samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, kuna paliperidoon on risperidooni aktiivne metaboliit ning nende kahe koosmanustamine võib põhjustada paliperidooni ekspositsiooni aditiivset suurenemist.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Paliperidooni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsetes ei olnud paliperidoon teratogeenne, kuid täheldati muud tüüpi reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sh paliperidoon) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalhäirete ja/või ärajätunähtude tekkeks, mis võivad sünnitusjärgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. On olnud teateid agitatsiooni, hüpertoonia, hüpotoonia, värisemise, unisuse, hingamispuudulikkuse või toitmise probleemide esinemisest. Seetõttu tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida. Paliperidooni ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik. Kui raseduse ajal on vaja ravi lõpetada, ei tohi seda teha järsku.

Imetamine

Terapeutiliste annuste manustamisel rinnaga toitvatele naistele eritub paliperidoon rinnapiima kogustes, mis tõenäoliselt avaldavad mõju rinnapiimatoidul lapsele. Paliperidooni ei tohi kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Mittekliinilistes uuringutes ei ole vastavaid toimeid täheldatud.

Toime reaktsioonikiirusele

Paliperidoon võib tänu oma võimalikule närvisüsteemi ja nägemist mõjutavale toimele omada kerget või mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele (vt lõik 4.8). Seepärast tuleb patsiente hoiatada, et nad ei juhiks autot ega töötaks masinatega, enne kui on teada nende individuaalne tundlikkus paliperidooni suhtes.

Kõrvaltoimed

Täiskasvanud

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes täiskasvanutel kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed olid peavalu, unetus, sedatsioon/somnolentsus, parkinsonism, akatiisia, tahhükardia, treemor, düstoonia, ülemiste hingamisteede infektsioon, ärevus, pearinglus, kehakaalu suurenemine, iiveldus, agiteeritus, kõhukinnisus, oksendamine, väsimus, depressioon, düspepsia, kõhulahtisus, suukuivus, hambavalu, lihas-skeleti valu, hüpertensioon, asteenia, seljavalu, QT intervalli pikenemine elektrokardiogrammil ja köha.

Annusega seotud kõrvaltoimeteks olid peavalu, sedatsioon/somnolentsus, parkinsonism, akatiisia, tahhükardia, düstoonia, pearinglus, treemor, ülemiste hingamisteede infektsioon, düspepsia ja lihas- skeleti valu.

Skisoafektiivse häire uuringutes kogesid rohkem kõrvaltoimeid paliperidooni annusegrupis need uuritavad, kes said samaaegselt ravi antidepressantide või meeleolustabilisaatoritega, võrreldes nende uuritavatega, kes said paliperidooni monoteraapiat.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Järgnevalt on loetletud kõik kõrvaltoimed, mida kirjeldati täiskasvanutel kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt paliperidooniga vastavalt paliperidooni kliinilistes uuringutes kasutatud esinemissageduste kategooriatele. Kasutatakse järgmisi mõisteid ja esinemissagedusi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni

< 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

C Ei täheldatud paliperidooni kliinilistes uuringutes, kuid on esinenud paliperidooni turuletuleku järgselt.

D Olulise tähtsusega platseebokontrolliga uuringutes teatati diabeedist 0,05% paliperidooni ravi saanud uuritavatest võrreldes 0% määraga platseeborühmas. Üldine esinemissagedus kõigis kliinilistes uuringutes paliperidooni ravi saanud uuritavatel oli 0,14%.

E Unetuse mõiste alla kuuluvad: uinumisraskus, keskperioodi unetus; krampide mõiste alla kuuluvad: grand mal krambid; turse mõiste alla kuuluvad: generaliseerunud turse, perifeerne turse, vedelikupeetus. Menstruatsioonihäire mõiste alla kuuluvad: ebaregulaarne menstruatsioon, oligomenorröa.

Risperidooni ravimvormidega täheldatud kõrvaltoimed

Paliperidoon on risperidooni aktiivne metaboliit, mistõttu nende koostisainete (sh nii suukaudsed kui süsteravimvormid) kõrvaltoimed on asjakohased mõlema puhul. Lisaks ülalkirjeldatud kõrvaltoimetele on risperidooni preparaatide kasutamisel täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid, mida võib oodata ka paliperidooni kasutamisel:

Närvisüsteemi häired: tserebrovaskulaarne sündmus

Silma kahjustused: lõdva iirise sündroom (operatsiooniaegne)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired: räginad

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ekstrapüramidaalsümptomid (EPS)

Skisofreenia kliinilistes uuringutes ei täheldatud erinevust platseebo ning paliperdiooni 3 ja 6 mg annuste vahel. EPS seotust annusega täheldati paliperidooni kahe suurema annuse (9 ja 12 mg) puhul. Skisoafektiivse häire uuringutes täheldati EPS-i rohkem kõikides annusegruppides kui platseebogrupis, ilma selge sõltuvuseta annuse suurusest.

EPS hõlmas järgmiste mõistete kombineeritud analüüsi: parkinsonism (sh suurenenud süljeeritus, lihas-skeleti jäikus, parkinsonism, süljevool, hammasratta tüüpi rigiidsus, bradükineesia, hüpokineesia, maskitaoline nägu, lihaspinge, akineesia, kuklakangestus, lihaste jäikus, parkinsoni kõnnak ja ebanormaalne glabellaarrefleks, parkinsoni rahuoleku treemor), akatiisia (sh akatiisia, rahutus, hüperkineesia ja rahutute jalgade sündroom), düskineesia (düskineesia, lihastõmblused, koreoatetoos, atetoos ja müokloonus), düstoonia (sh düstoonia, hüpertoonia, kõõrkael, tahtmatud lihaste kokkutõmbed, lihaste kontraktuur, blefarospasm, okulogüratsioon, keele paralüüs, näospasm, larüngospasm, müotoonia, opistotoonus, orofarüngeaalne spasm, pleurototoonus, keele spasm ja trism) ja treemor. Tuleb arvestada, et märgitud on laiem sümptomite spekter, mis ei pruugi olla ekstrapüramidaalset päritolu.

Kehakaalu tõus

Skisofreenia kliinilistes uuringutes võrreldi uuritavate gruppe, kes vastasid kehakaalu suurenemise kriteeriumile ≥7% kehakaalust, mis näitas kehakaalu suurenemise sarnast esinemissagedust paliperidooni 3 mg ja 6 mg ning platseebo puhul ja suuremat esinemissagedust paliperidooni 9 mg ja 12 mg puhul võrreldes platseeboga.

Skisoafektiivse häire kliinilistes uuringutes suurenes kehakaal ≥7% paliperidooniga ravitud uuritavatel rohkem (5%) kui platseeboravi saanud uuringus osalejatel (1%). Uuringus, kus uuriti kaht annusegruppi (vt lõik 5.1), esines ≥7% kehakaalu tõusu väiksema annusega grupis (3…6 mg) 3%, suurema annusega grupis (9…12 mg) 7% ning platseebogrupis 1%.

Hüperprolaktineemia

Skisofreenia kliinilistes uuringutes täheldati paliperidooni puhul seerumi prolaktiinisisalduse suurenemist 67% uuritavatest. Kõrvaltoimeid, mis võivad viidata prolaktiini taseme suurenemisele (nt amenorröa, galaktorröa, menstruatsioonitsükli häired, günekomastia) kirjeldati üldiselt 2% uuritavatest. Seerumi prolaktiinisisalduse maksimaalset keskmist suurenemist täheldati üldjuhul 15. ravipäeval, kuid uuringu lõppedes püsis see kõrgem algväärtustest.

Ravimiklassile omased toimed

Teiste antipsühhootikumide puhul võib ilmneda QT-intervalli pikenemine, ventrikulaarne arütmia (ventrikulaarne fibrillatsioon, ventrikulaarne tahhükardia), seletamatu äkksurm, südameseiskus, torsade de pointes. Antipsühhootiliste ravimite korral on teatatud venoosse trombemboolia, sealhulgas kopsuemboolia ja süvaveenitromboosi juhtudest – esinemissagedus teadmata.

Paliperidoon on risperidooni aktiivne metaboliit. Risperidooni ohutusprofiil võib olla asjakohane.

Eakad

Eakatel skisofreeniaga uuritavatel läbi viidud uuringus oli ravimi ohutusprofiil sarnane mitteeakate uuritavatega. Paliperidooni ei ole uuritud eakatel dementsusega patsientidel. Mõningate teiste atüüpiliste antipsühhootikumidega läbi viidud kliinilistes uuringutes on teatatud ajuveresoonkonna tüsistuste ja surma riski suurenemisest (vt lõik 4.4).

Lapsed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ühes lühiajalises ja kahes pikema-ajalises paliperidooni toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega läbi viidud uuringus skisofreeniaga noorukitel vanuses 12 aastat või vanemad oli üldine ohutusprofiil sarnane täiskasvanutel esinevaga. Paliperidooni ravi saanud skisofreeniaga noorukite populatsiooni (12-aastased või vanemad, N = 545) koondandmetel olid kõrvaltoimete esinemissagedused ja tüübid sarnased täiskasvanutele, välja arvatud järgmised kõrvaltoimed, millest teatati paliperidooni ravi saavatel noorukitel sagedamini kui paliperidooni ravi saavatel täiskasvanutel (ning sagedamini kui platseeborühmas): sedatsioon/somnolentsus, parkinsonism, kehakaalu suurenemine, ülemiste hingamisteede infektsioon, akatiisia ja treemor, millest teatati noorukitel väga sageli (≥1/10); kõhuvalust, galaktorröast, günekomastiast, aknest, düsartriast, gastroenteriidist, ninaverejooksust, kõrvainfektsioonist, veres triglütseriidide taseme tõusust ja peapööritusest teatati noorukitel sageli (≥1/100, <1/10).

Ekstrapüramidaalsümptomid (EPS)

Lühiajalises platseebokontrolliga fikseeritud annuse uuringus noorukitel oli EPS esinemissagedus platseebost suurem kõigi paliperidooni annuste juures, kusjuures EPS esinemissagedus oli suuremate annuste puhul suurem. Kõigi noorukitel läbi viidud uuringute lõikes oli EPS noorukite seas sagedasem kui täiskasvanutel paliperidooni kõigi annuste puhul.

Kehakaalu tõus

Lühiajalises platseebokontrolliga fikseeritud annuse uuringus noorukitel oli patsiente, kelle kehakaal suurenes ≥7%, paliperidooni ravi saanud uuritavate seas protsentuaalselt rohkem (6…19%) võrreldes

platseeborühmaga (2%). Selget seost annusega ei esinenud. Pikaajalises 2-aastases uuringus teatati mõõdukast kehakaalu suurenemisest (4,9 kg) uuritavatel, kes olid saanud paliperidooni nii topeltpimedas kui ka avatud uuringus.

Noorukitel tuleb kehakaalu hinnata võrreldes eeldatava kehakaaluga, mis on seotud normaalse kasvamisega.

Prolaktiin

Kuni 2-aastases avatud paliperidooni ravi uuringus skisofreeniaga noorukitel esines prolaktiini taseme tõusu seerumis 48%-l nais- ja 60%-l meessoost patsientidest. Kõrvaltoimetest, mis võivad viidata prolaktiinitaseme tõusule (nt amenorröa, galaktorröa, menstruaaltsükli häired, günekomastia), teatati 9,3%-l kõigist uuritavatest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üldiselt on kirjeldatud nähud ja sümptomid seotud paliperidooni farmakoloogilise toime tugevnemisega. Need on uimasus ja sedatsioon, tahhükardia ja hüpotensioon, QT-intervalli pikenemine ja ekstrapüramidaalsümptomid. Seoses üleannustamisega on teatatud torsade de pointes’ist ja ventrikulaarsest fibrillatsioonist. Ägeda üleannustamise korral tuleb kaaluda võimalust, et manustatud on mitut ravimit.

Ravivajaduse ja paranemise hindamisel peab arvesse võtma, et tegemist on toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormiga. Paliperidoonil ei ole spetsiifilist antidooti. Rakendada tuleb üldtoetavaid meetmeid. Kindlustada vabad hingamisteed, adekvaatne oksügenisatsioon ja ventilatsioon. Kohe tuleb alustada kardiovaskulaarse monitooringuga, mis peab sisaldama pidevat elektrokardiograafilist jälgimist, et avastada võimalikku arütmiat. Hüpotensiooni ja tsirkulatoorset kollapsit peab ravima vastavate vahenditega, nt vedeliku ja/või sümpatomimeetikumide veeni manustamine. Kaaluda tuleb aktiivsöe manustamist koos lahtistitega. Tugevate ekstrapüramidaalhäirete korral tuleb manustada antikolinergilisi ravimeid. Hoolikas meditsiiniline jälgimine peab jätkuma kuni patsiendi seisundi taastumiseni.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühholeptikumid, antipsühhootilised ained, ATC-kood: N05AX13.

Parnido sisaldab (+)- ja (-)-paliperidooni ratseemilist segu.

Toimemehhanism

Paliperidoon on selektiivne monoamiinergiline antagonist, mille farmakoloogilised omadused erinevad klassikaliste neuroleptikumide omast. Paliperidoonil on suur afiinsus serotoniini -5-HT ja -dopamiiniretseptoriteD suhtes. Paliperidoon blokeerib ka -adrenoretseptoridalfa ning vähemal määral histamiini -retseptoreidH ja -adrenoretseptoreid.alfa (+)- ja (-)-paliperidooni enantiomeeride farmakoloogiline toime on kvalitatiivselt ja kvantitatiivselt sarnane.

Paliperidoon ei seondu kolinergiliste retseptoritega. Kuigi paliperidoon on tugev D- dopamiiniretseptorite antagonist, mis leevendab skisofreenia positiivseid sümptomeid, põhjustab ta vähemal määral motoorika pärssimist ja katalepsiat kui klassikalised neuroleptikumid. Domineerivad

tsentraalsed serotoninoblokeerivad omadused võivad vähendada ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete tekke võimalust paliperidooni toimel.

Kliiniline efektiivsus

Skisofreenia

Paliperidooni efektiivsus skisofreenia ravis leidis tõestust kolmes mitmekeskuselises platseebokontrolliga 6-nädalases topeltpimedas uuringus uuritavatel, kes vastasid skisofreenia DSM- IV kriteeriumitele. Paliperidooni annused, mis olid kolmes uuringus erinevad, jäid vahemikku 3...15 mg üks kord päevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja defineeriti kui positiivsete ja negatiivsete sümptomite skaala (PANSS) üldskoori vähenemine, nagu on toodud alljärgnevas tabelis. PANSS on valideeritud mitmeelemendiline andmekogum, mis koosneb viiest faktorist ja võimaldab hinnata positiivseid sümptomeid, negatiivseid sümptomeid, häiritud mõttetegevust, kontrollimatut vaenulikkust/elevust ning ärevust/depressiooni. Kõik paliperdiooni uuritud annused eristusid platseebost 4. päeval (p<0,05). Eelnevalt kindlaksmääratud teisesed tulemusnäitajad hõlmasid isikliku ja sotsiaalse toimetuleku (PSP) skaalat ning kliinilist üldhinnangut haiguse raskusele (CGI-S). Kõigis kolmes uuringus oli paliperidoon PSP ja CGI-S-i põhjal parem platseebost. Tõhusust hinnati ka ravivastuse (määratletud kui PANSS-i üldskoori vähenemine ≥30%) arvutamise teel teisese tulemusnäitajana.

Skisofreenia uuringud: skisofreenia positiivsete ja negatiivsete sümptomite skaala (PANSS) üldskoor – muutus algväärtusest tulemusnäitajani (LOCF) uuringutes R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 ja R076477-SCH- 305: ravikavatsuse alusel teostatud (Intent-to-Treat) analüüs

Märkus: skoori negatiivne muutus näitab paranemist. Kõigis kolmes uuringus kaasati aktiivne kontroll (olansapiin annuses 10 mg). LOCF = viimane edasikantud väärtus (LAST OBSERVATION CARRIED FORWARD). Kasutati PANSS-i 1.–7. versiooni. Uuringus R076477-SCH-305 kasutati ka 15 mg annust, kuid tulemusi ei ole esitatud, kuna see on suurem maksimaalsest soovitatavast ööpäevasest annusest 12 mg.

Skisofreenia uuringud: ravivastusega patsientide osakaal LOCF-i lõpp-punktis

Uurinud R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 ja R076477-SCH-305: ravikavatsuse alusel teostatud (Intent- to-Treat) analüüsid

Pikaajalises uuringus, mille eesmärk oli hinnata toime püsivust, oli paliperidoon oluliselt efektiivsem platseebost sümptomite üle kontrolli säilitamisel ja skisofreenia ägenemise edasilükkamisel. Pärast paliperidooni kasutamist ägeda episoodi raviks 6 nädala jooksul ja seisundi stabiliseerimiseks veel 8 nädala jooksul (annusevahemik 3...15 mg üks kord päevas) randomiseeriti patsiendid topeltpimemeetodil jätkama ravi paliperidooni või platseeboga kuni skisofreenianähtude taastekkeni. Uuring lõpetati ennetähtaegselt efektiivsuse kindlakstegemise järgselt, näidates oluliselt pikemat aega haiguse ägenemiseni paliperidooni puhul võrreldes platseeboga (p=0,0053).

Skisoafektiivne häire

Paliperidooni efektiivsus skisoafektiivse häire psühhootiliste või maniakaalsete sümptomite akuutses ravis tehti kindlaks kahes platseebokontrolliga kuuenädalases uuringus mitte-eakate täiskasvanud uuritavatega. Uuringusse kaasatud isikud 1) vastasid DSM-IV skisoafektiivse häire kriteeriumitele, nagu määrati kindlaks struktureeritud kliinilise intervjuuga DSM-IV häirete kindlakstegemiseks, 2) nende positiivse ja negatiivse sündroomi skaala (PANSS) üldskoor oli vähemalt 60 ning 3) neil olid märgatavad meeleolusümptomid, mida näitas Young mania hindamisskaala (YMRS) ja/või Hamiltoni 21-punktilise depressiooni hindamisskaala (HAM-D 21) skoor vähemalt 16. Populatsiooni kuulusid muu hulgas skisoafektiivse bipolaarse ja depressiivse tüübi esindajad. Ühes neist uuringutest hinnati efektiivsust 211 uuritaval, kes said paliperidooni paindlikke annuseid (3…12 mg üks kord ööpäevas). Teises uuringus hinnati efektiivsust 203 uuritaval, kellele määrati üks kahest paliperidooni annuse tasemest: 6 mg võimalusega vähendada annust 3 mg-ni (n = 105) või 12 mg võimalusega vähendada annust 9 mg-ni (n = 98) üks kord ööpäevas. Mõlemas uuringus oli osalejaid, kes said paliperidooni monoteraapiana, ja neid, kes said seda koos meeleolustabilisaatorite ja/või antidepressantidega. Ravim manustati hommikuti, söögikordadest olenemata. Efektiivsust hinnati PANSS-i abil.

Paliperidooni paindliku annusega uuringu grupp (annused vahemikus 3 kuni 12 mg ööpäevas, keskmine modaalannus 8,6 mg ööpäevas) ja paliperidooni 2-tasemelise annusega uuringu suurema annuse grupp (12 mg/ööpäevas võimalusega vähendada 9 mg-ni ööpäevas) saavutasid mõlemad PANSS-i järgi 6. nädalal platseebost paremaid tulemusi. 2-tasemelise annusega uuringu väiksema annuse grupp (6 mg ööpäevas võimalusega vähendada annust 3 mg-ni) ei erinenud PANSS-i järgi mõõtes märkimisväärselt platseebost. Mõlemas uuringus sai 3 mg annuse vaid mõni patsient ning selle annuse efektiivsust ei olnud võimalik tuvastada. Paindliku annusega uuringu patsientidel ning teise uuringu suurema paliperidooni annusega patsientidel mõõdeti maniakaalsete sümptomite statistiliselt suurem paranemine, mõõdetuna YMRS-i (sekundaarne efektiivsusskaala) järgi.

Kahe uuringu tulemuste kokkuvõttes (ühendatud uuringuandmed) parandas paliperidoon lõpp-punktis skisoafektiivse häire psühhootilisi ja maniakaalseid sümptomeid platseeboga võrrelduna, kui seda manustati kas monoteraapiana või kombinatsioonis meeleolustabilisaatorite ja/või antidepressantidega. Kuid ravimi monoteraapias tuvastatud toime, PANSS-i ja YMRS-i järgi, oli üldiselt suurem kui kombineerituna antidepressantide ja/või meeleolustabilisaatoritega. Lisaks ei olnud ühendatud patsiendipopulatsioonis paliperidoon efektiivne patsientidel, kes said psühhootiliste sümptomite suhtes samaaegselt meeleolustabilisaatoreid ja antidepressante, aga see patsientide grupp oli väike (paliperidooni grupis 30 ja platseebogrupis 20 ravile vastanut). Veel oli uuringus SCA-3001 ITT populatsioonis toime psühhootilistele sümptomitele, mõõdetuna PANSS-i järgi, selgelt vähem väljendunud ja mitte statistiliselt oluline samaaegselt meeleolustabilisaatoreid ja/või antidepressante saavatel patsientidel. Paliperidooni efektiivsust depressiivsetele sümptomitele ei tõestatud nendes uuringutes, kuid tõestati pikaajalises uuringus paliperidooni pikatoimelise süstitava ravimvormiga (seda uuringut kirjeldatakse käesolevas lõigus allpool).

Populatsiooni alamgruppide uurimine ei näidanud erinevusi ravivastustes sõltuvalt soost, east või geograafilisest piirkonnast. Andmed polnud piisavad, et uurida toime erinevusi sõltuvalt rassist. Efektiivsust hinnati ka ravivastuse (määratletud kui PANSS-i üldskoori vähenemine ≥30% langus ning CGI-C skoori vähenemine ≤2) arvutamise põhjal teisese tulemusnäitajana.

Skisoafektiivse häire uuringud: esmane efektiivsuse parameeter, PANSS-i üldskoori muutus algväärtusega võrreldes uuringutes R076477-SCA-3001 ja R076477-SCA-3002: ravikavatsuse alusel teostatud analüüs

Märkus: negatiivne muutus skooris näitab paranemist. LOCF = viimane edasikantud väärtus.

Skisoafektiivse häire uuringud: teisene efektiivsuse parameeter, ravivastusega uuritavate osakaal LOCF- i lõpp-punktis: uuringud R076477-SCA-3001 ja R076477-SCA-3002: ravikavatsuse alusel teostatud analüüsid

Ravivastus määratletud kui PANSS-i üldskoori ≥30% vähenemine ja CGI-C skoori ≤2 vähenemine võrreldes algväärtusega

Ühes toime püsimise hindamiseks sobiva ülesehitusega pikaajalises uuringus oli paliperidooni pikatoimeline süstitav ravimvorm platseeboga võrreldes märkimisväärselt efektiivsem sümptomite üle kontrolli säilitamisel ning skisoafektiivse häire psühhootiliste, maniakaalsete ja depressiooni sümptomite retsidiveerumiste edasilükkamisel. Pärast akuutse psühhootilise või meeleoluepisoodi edukat ravi 13 nädala jooksul ja stabiliseerivat ravi paliperidooni pikatoimelise süstitava ravimvormiga veel 12 nädala jooksul (annusevahemikus 50 kuni 150 mg) randomiseeriti patsiendid 15 kuud kestnud topeltpimedasse retsidiivide ennetamise uuringufaasi, mille jooksul nad jätkasid ravi kas paliperidooni pikatoimelise süstitava ravimvormiga või platseeboga kuni skisoafektiivsete sümptomite retsidiivi tekkimiseni. Uuringust selgus, et patsientidel, kes said raviks paliperidooni pikatoimelist süstitavat ravimvormi, oli aeg retsidiivi tekkeni tunduvalt pikem kui platseebo korral (p<0,001).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama paliperidooniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta skisoafektiivsete häirete korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Paliperidooni efektiivsust skisofreenia ravis 12…14-aastastel noorukitel ei ole tõestatud.

Paliperidooni efektiivsust skisofreeniaga noorukitel (paliperidoon N = 149, platseebo N = 51) uuriti randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga 6-nädalases uuringus, mille ülesehituses kasutati fikseeritud annusega, kehakaalu alusel moodustatud ravirühmasid ja uuritav annusevahemik oli 1,5 mg ööpäevas kuni 12 mg ööpäevas. Uuritavad olid 12…17-aastased ja vastasid DSM-IV skisofreenia kriteeriumitele. Efektiivsust hinnati PANSS-i skoori alusel. Uuringus tõestati paliperidooni efektiivsus skisofreeniaga noorukite keskmise annuse rühmas. Sekundaarne analüüs annuste kaupa tõestas efektiivsust ka üks kord ööpäevas manustatavate annuste 3 mg, 6 mg ja 12 mg puhul.

Skisofreenia uuring noorukitel: R076477-PSZ-3001: 6-nädalane, fikseeritud annusega, platseebokontrolliga, ravikavatsuse alusel teostatud analüüs. LOCF lõpptulemuse erinevus võrreldes algväärtusega

Ravivastus määratletud kui PANSS-i üldskoori ≥20% vähenemine

Märkus: negatiivne muutus skooris näitab paranemist. LOCF = viimane edasikantud väärtus.

* Keskmise annuse rühm: uuritavad kehakaaluga <51 kg said 3 mg, uuritavad kehakaaluga ≥51 kg said 6 mg

** Suure annuse rühm: uuritavad kehakaaluga <51 kg said 6 mg, uuritavad kehakaaluga ≥51 kg said 12 mg

Paliperidooni efektiivsust noorukieas (12-aastastel ja vanematel) skisofreeniaga uuritavatel

(paliperidoon N = 112, aripiprasool N = 114) paindliku annustamisega vahemikus 3 mg ööpäevas kuni 9 mg ööpäevas hinnati ka ühes randomiseeritud topeltpimedas aktiivkontrolliga uuringus, mis koosnes 8-nädalasest topeltpimedast akuutsest faasist ja 18-nädalasest topeltpimedast säilitusfaasist. PANSS-i üldskooride muutused võrreldes algväärtusega 8. ja 26. nädalal olid paliperidooni ja aripiprasooli ravirühmades arvuliselt sarnased. Lisaks sellele olid kahes ravirühmas arvuliselt sarnased ka protsentuaalsed erinevused patsientide hulgas, kellel 26. nädalal täheldati PANSS-i skoori paranemist ≥20%.

Skisofreenia uuring noorukitel: R076477-PSZ-3003: 26-nädalane, paindliku annusega, aktiivkontrolliga, ravikavatsuse alusel teostatud analüüs. LOCF lõpptulemuse erinevus võrreldes algväärtusega

Ravivastus määratletud kui PANSS-i üldskoori ≥20% vähenemine

Märkus: negatiivne muutus skooris näitab paranemist. LOCF = viimane edasikantud väärtus.

Farmakokineetilised omadused

Paliperidooni farmakokineetika on pärast paliperidooni manustamist proportsionaalne annusega soovitatava kliinilise annusevahemiku piirides.

Imendumine

Pärast ühekordse annuse manustamist on paliperidooni vabanemine järk-järgult kiireneva iseloomuga, võimaldades paliperidooni plasmakontsentratsioonil ühtlaselt suureneda kuni maksimaalse plasmakontsentratsiooni (CMAX) saavutamiseni ligikaudu 24 tundi pärast manustamist. Paliperidooni üks kord ööpäevas manustamisel saavutatakse enamikel isikutel paliperidooni tasakaalukontsentratsioon pärast 4...5 päeva kestnud manustamist.

Paliperidoon on risperidooni aktiivne metaboliit. Paliperidooni pikaajalise vabanemise tulemuseks on minimaalsed kõikumised maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni vahel võrreldes toimeainet kiiresti vabastava risperidooni ravimvormiga (fluktuatsiooniindeks 38% versus 125%).

Pärast paliperidooni manustamist on paliperidooni absoluutne suukaudne biosaadavus 28% (90% CI 23…33%).

Paliperidooni toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide manustamisel koos suure rasva- ja kalorisisaldusega standardeinega suurenevad paliperidooni CMAX ja AUC kuni 50...60% võrreldes tühja kõhuga manustamisega.

Jaotumine

Paliperidooni jaotumine on kiire. Jaotusruumala on 487 l. Paliperidooni seonduvus plasmavalkudega on 74%. Ravim seondub põhiliselt -happelisealfa glükoproteiini ja albumiiniga.

Biotransformatsioon ja eritumine

Üks nädal pärast 1 mg kiiresti vabaneva C-paliperidooni ühekordse suukaudse annuse manustamist oli 59% annusest eritunud muutumatul kujul uriiniga, mis näitab, et paliperidoon ei metaboliseeru ulatuslikult maksa kaudu. Ligikaudu 80% manustatud radioaktiivsusest leiti uriinis ja 11% roojas. In vivo on kindlaks tehtud neli metaboolset rada, millest ükski ei hõlmanud üle 6,5% annusest: dealküülimine, hüdroksüülimine, dehüdrogeenimine ja bensisoksasooli lõhustamine. Kuigi in vitro uuringud viitasid CYP2D6 ja CYP3A4 rollile paliperidooni metabolismis, puudub in vivo tõestus selle kohta, et nendel isoensüümidel oleks metabolismis märkimisväärne roll. Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid ei näidanud paliperidooni manustamise järgselt paliperidooni kliirensi olulist erinevust CYP2D6 substraatide kiirete ja aeglaste metaboliseerijate vahel. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et paliperidoon ei inhibeeri märkimisväärselt tsütokroom P450 isoensüümide (sh CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ja CYP3A5) kaudu metaboliseeruvate ravimite metabolismi. Paliperidooni terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 23 tundi.

In vitro uuringud on näidanud, et paliperidoon on kõrgete kontsentratsioonide juures P-gp substraat ja nõrk P-gp inhibiitor. In vivo andmed puuduvad ning kliiniline olulisus on teadmata.

Erirühmad

Maksakahjustus

Paliperidoon ei metaboliseeru ulatuslikult maksas. Mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass B) uuritavate uuringus oli vaba paliperidooni plasmakontsentratsioon sarnane tervete uuritavate omaga. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientide kohta andmed puuduvad.

Neerukahjustus

Paliperidooni eliminatsioon vähenes neerufunktsiooni languse korral. Neerufunktsiooni häirega patsientidel vähenes paliperidooni kogukliirens 32% kerge (kreatiniini kliirens 50...<80 ml/min), 64% mõõduka (kreatiniini kliirens 30...<50 ml/min) ja 71% raske (kreatiniini kliirens <30 ml/min) neerukahjustuse korral. Paliperidooni keskmine terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 24, 40 ja 51 tundi vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega isikutel, võrreldes 23 tunniga normaalse neerufunktsiooniga isikutel (kreatiniini kliirens ≥80 ml/min).

Eakad

Andmed eakate inimestega (vanus ≥65 aastat, n = 26) läbiviidud farmakokineetika uuringust näitasid, et paliperidooni manustamise järgselt oli eakatel paliperidooni tasakaalukontsentratsiooni faasi kliirens 20% madalam võrreldes täiskasvanud inimestega (vanus 18...45 aastat, n = 28). Samas ei täheldatud skisofreeniaga isikuid hõlmavas populatsiooni farmakokineetilises analüüsis vanuse märkimisväärset mõju pärast kreatiniini kliirensi vanusega seotud languste korrigeerimist.

Noorukid

Paliperidooni süsteemne ekspositsioon noorukieas uuritavatel (15-aastased ja vanemad) oli võrreldav täiskasvanutega. Noorukitel kehakaaluga <51 kg täheldati 23% suuremat ekspositsiooni võrreldes noorukitega, kelle kehakaal oli ≥51 kg. Vanus eraldi võetuna paliperidooni ekspositsiooni ei mõjutanud.

Rass

Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei ilmnenud paliperidooni manustamise järgselt paliperidooni farmakokineetika rassiga seotud erinevusi.

Sugu

Naistel on paliperidooni manustamise järgselt paliperidooni kliirens ligikaudu 19% aeglasem kui meestel. Seda erinevust seletavad suurel määral kehamassi ja kreatiniini kliirensi erinevused meeste ja naiste vahel.

Suitsetamine

Inimese maksaensüüme kasutanud in vitro uuringute põhjal ei ole paliperidoon CYP1A2 substraat, seetõttu ei tohiks suitsetamisel olla mõju paliperidooni farmakokineetikale. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et suitsetajad on võrreldes mittesuitsetajatega paliperidoonile kergelt vähem eksponeeritud. Samas aga ei ole see tõenäoliselt kliiniliselt oluline erinevus.

Prekliinilised ohutusandmed

Paliperidooni korduvtoksilisuse uuringutes rottidel ja koertel ilmnesid põhiliselt farmakoloogilised toimed, nagu sedatsioon ja prolaktiini poolt vahendatud toimed rinnanäärmetele ja suguelunditele. Paliperidoon ei olnud rottidel ja küülikutel teratogeense toimega. Risperidooni (mis muudetakse rottide ja inimeste organismis ulatuslikult paliperidooniks) reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel täheldati järglaste sünnikaalu ja elulemuse vähenemist. Teised dopaminoblokaatorid on tiinetele loomadele manustatuna põhjustanud negatiivseid toimeid järglaste õppimisvõimele ja motoorsele arengule. Paliperidoon ei olnud vastavates testides genotoksilise toimega. Risperidooni suukaudse kartsinogeensuse uuringutes rottidel ja hiirtel täheldati hüpofüüsi adenoomide (hiired), kõhunäärme endokriinse osa adenoomide (rotid) ja rinnanäärme adenoomide (mõlemad liigid) esinemissageduse suurenemist. Need kasvajad võivad olla seotud pikaajalise D2- dopamiiniretseptoreid blokeeriva toime ja hüperprolaktineemiaga. Närilistel leitud kasvajate tähtsus inimeste riski hindamisel on teadmata.

7-nädalases juveniilse toksilisuse uuringus rottidel manustati katseloomadele paliperidooni suukaudseid annuseid kuni 2,5 mg/kg ööpäevas. Selle tulemusel saadud ekspositsioonid on AUC alusel ligikaudu võrdväärsed kliinilise ekspositsiooniga. Rottidel ei täheldatud mõju kasvamisele, sugulisele küpsemisele ega reproduktiivkäitumisele. Paliperidooni manustamine annustes kuni 2,5 mg/kg ööpäevas ei kahjustanud isaste rottide neurokäitumuslikku arengut. Emasloomade puhul täheldati annuse 2,5 mg/kg ööpäevas juures mõju õppimisvõimele ja mälule. Seda toimet ei esinenud pärast ravi lõpetamist. Koertel läbi viidud 40-nädalases juveniilse toksilisuse uuringus risperidooni suukaudsete annustega (mis on ulatuslikult ülekantav paliperidoonile) kuni 5 mg/kg ööpäevas täheldati mõju sugulisele küpsemisele, pikkade toruluude kasvule ja reieluu mineraalsele tihedusele ekspositsiooni juures, mis AUC alusel ületas kliinilist ekspositsiooni kolmekordselt.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu

Makrogool

Butüülhüdroksütolueen

Povidoon

Naatriumkloriid

Mikrokristalliline tselluloos

Magneesiumstearaat

Punane raudoksiid (E172)

Hüdroksüpropüültselluloos

Tselluloosatsetaat

Tableti kate

Hüpromelloos

Titaandioksiid (E171)

Talk

Propüleenglükool

Kollane raudoksiid (E172) – ainult 6 mg tablettides

Punane raudoksiid (E172) – ainult 9 mg tablettides

Trükitint

Šellak

Must raudoksiid (E172) Propüleenglükool

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat

Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (OPA/Alu/PVC//Alu): 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBRID

3 mg: 964718

6 mg: 964818

9 mg: 964918

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.05.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

mai 2018