Pulmozyme - nebuliseeritav lahus (1mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pulmozyme, 2500 ühikut/2,5 ml nebuliseeritav lahus

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ampull 2,5 ml lahusega sisaldab 2500 ühikut (2,5 mg) alfadornaasi (fosforüleeritud glükosüleeritud rekombinantne inimproteiin deoksüribonukleaas I).

Kontsentratsioon 1000 ühikut/ml (1 mg/ml, 1 Genentech ühik/ml=1mikrogrammi/ml)

INN. Dornase alfa

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Nebuliseeritav lahus.

Selge värvitu kuni kergelt kollakas lahus.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Kopsufunktsiooni parandamine tsüstilise fibroosiga patsientidel, kelle forsseeritud vitaalkapatsiteet on vähemalt 40% normaalsest.

Annustamine ja manustamisviis

Pulmozyme’i asendamine mõne teise sarnase bioloogilise ravimpreparaadiga vajab raviarsti nõusolekut.

Manustada inhalatsiooni teel 2,5 mg alfadornaasi üks kord päevas. Inhaleeritakse lahjendamata kujul ühe ampulli sisu (2,5 ml lahust). Kasutada soovitatud juganebulisaatorit/ kompressoraparaati (vt lõik 6.6).

Mõnedel üle 21-aastastel patsientidel võib osutuda efektiivseks manustamine 2 korda päevas.

Enamuse patsientide puhul saavutatakse parim toime, kui kasutada Pulmozyme’i regulaarselt iga päev. Uuring perioodilise ravi kohta Pulmozyme’iga on näidanud saavutatud kopsufunktsiooni paranemise kiiret tagasiminekut ravi katkestamisel. Seepärast tuleb patsiente instrueerida manustama ravimit iga päev.

Muu ravi, sh tavaline füsioteraapia peab Pulmozyme-ravi ajal jätkuma.

Respiratoorsete infektsioonide ägenedes võib Pulmozyme-ravi ohutult jätkata.

Normiga võrreldes üle 40% väiksema forsseeritud vitaalkapatsiteediga (FVC) patsientidel on Pulmozyme’i tõhusus ja ohutus praeguseks tuvastamata.

Lapsed

Pulmozyme kasutamiskogemus alla 5-aastastel lastel on piiratud.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mistahes abiaine suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Et parandada bioloogiliste ravimpreparaatide kasutamise jälgitavust, tuleb manustatud preparaadi kaubanduslik nimetus selgelt märkida patsiendi haigusloos.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pulmozyme’i võib edukalt ja ohutult kasutada teiste tsüstilise fibroosi standardravimitega nagu antibiootikumid, bronhodilataatorid, pankrease ensüümpreparaadid, vitamiinid, inhaleeritavad ja süsteemselt manustatavad kortikosteroidid ja analgeetikumid.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Alfadornaasi ohutus rasedatel on tuvastamata. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele või embrüo/loote arengule (vt lõik 5.3). Raseduse ajal tuleb alfadornaasi kasutada ettevaatusega.

Imetamine

Manustatuna soovitatavates annustes, on alfadornaas süsteemne imendumine inimesel minimaalne; seetõttu ei ole oodata alfadornaasi mõõdetavat kontsentratsiooni rinnapiimas. Sellele vaatamata tuleb alfadornaasi imetavatele naistele manustada ettevaatusega (vt lõigud 5.2 ja 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Mõju autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele pole kirjeldatud.

Kõrvaltoimed

Andmed kõrvaltoimete kohta on kogutud kliinilistest uuringutest, kus Pulmozyme’i kasutati soovitatud annuste vahemikus.

Pulmozyme’iga seotud kõrvaltoimeid esineb harva (< 1/1000). Enamikel juhtudest on kõrvaltoimed kerged ja mööduvad ning Pulmozyme’i annuseid ei ole vaja muuta.

Silma kahjustused:

Konjunktiviit.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:

Häälekähedus, hingeldus, farüngiit, larüngiit, nohu (kõik mittenakkuslikud).

Uuringud:

Kopsufunktsiooni langus.

Seedetrakti häired:

Düspepsia.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

Nahalööve, nõgestõbi.

Üldised häired:

Rindkerevalu (pleuriitiline/mittekardiaalne), palavik.

Pulmozyme’iga läbiviidud uuringu suures osakaalus lõpetanud patsientide andmete põhjal on tsüstilisele fibroosile tavaliste kõrvanähtude ilmnemisel ravi jätkamine üldiselt ohutu.

Kliinilistes uuringutes tekkis vähestel patsientidel selliseid kõrvaltoimeid, mille tõttu nad olid sunnitud ravi alfadornaasiga püsivalt katkestama. Ravi katkestamise sagedus oli alfadornaasi ja platseebo manustamisel sarnane (vastavalt 3% ja 2%).

Sarnaselt teistele aerosoolidele võib ka alfadornaasiga ravi alustamisel kopsufunktsioon halveneda ja röga eritumine suureneda.

Alfadornaasiga ravitud patsientidest vähem kui 5%-l tekkisid alfadornaasi vastased antikehad, kusjuures ühelgi haigel ei tekkinud IgE tüüpi antikehi. Isegi pärast antikehade teket jätkus kopsufunktsiooni paranemine.

Pulmozyme’i ohutust ravimi üks kord päevas inhaleerimisel kahe nädala vältel võrreldi 65 patsiendil vanuses 3 kuud kuni <5 aastat ning 33 patsiendil vanuses 5...10 aastat (vt lõik 5.2). Patsientide arv, kes kirjeldasid köha kui kõrvaltoimet, oli suurem nooremas vanuserühmas vanemate lastega võrreldes (29/65, 45% võrreldes 10/33, 30%), nagu ka keskmise raskusega kuni rasket köha kirjeldanud patsientide arv (24/65, 37% võrreldes 6/33, 18%). Muud kõrvaltoimed olid kerge kuni keskmise raskusega. Nohu kirjeldanud patsientide arv oli samuti suurem nooremas vanuserühmas (23/65, 35% võrreldes 9/33, 27%), nagu ka lööbe esinemissagedus (4/65, 6% võrreldes 0/33). Kõrvaltoimete iseloom oli sarnane Pulmozyme’i suuremates uuringutes kirjeldatuga.

Turuletulekujärgsed andmed

Turuletulekujärgselt saadud spontaansed teated ja vaatlusuuringutes prospektiivselt kogutud ohutusandmed kinnitavad kliinilistes uuringutes kirjeldatud ohutusprofiili.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Pulmozyme’i üleannustamise mõju ei ole kindlaks tehtud.

Kliinilistes uuringustes on tsüstilise fibroosi haiged on inhaleerinud kuni 20 mg Pulmozyme’i kaks korda päevas (16 korda suurem soovitatavast ööpäevasest annusest) kuni 6 päeva vältel ning 10 mg kaks korda päevas (8 korda suurem soovitatavast ööpäevasest annusest) periooditi (2 ravinädalat/2 ravivaba nädalat) 168 päeva jooksul. Kuus täiskasvanud mittetsüstilise fibroosiga patsienti said alfadornaasi ühekordses intravenoosses annuses 125 mikrogrammi/kg, millele 7 päeva hiljem järgnes 125 mikrogrammi/kg subkutaanne manustamine kahe järjestikuse 5-päevase perioodi vältel, ilma et oleks leitud neutraliseerivaid antikehi alfadornaasi vastu või seerumi antikehade muutust kahekeermelise DNA vastu. Kõik nimetatud annused olid hästi talutavad.

Pulmozyme’i süsteemset toksilisust ei ole täheldatud ja seda ei ole oodata alfadornaasi halva imendumise ja lühikese seerumi poolväärtusaja tõttu. Üleannustamise süsteemne ravi ei ole seetõttu suure tõenäosusega vajalik (vt lõik 5.2).

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: alfadornaas

ATC-kood: R05CB13

Toimemehhanism

Rekombinantne inimese alfadornaas on naturaalse ekstratsellulaarset DNAd lõhustava inimensüümi insenergeneetiline versioon.

Viskoosse mädase eritise peetumine hingamisteedes põhjustab kopsufunktsiooni langust ja infektsioonide ägenemisi. Mädane eritis sisaldab suurel hulgal ekstratsellulaarset DNAd, lagunevatest leukotsüütidest vabanevat viskoosset polüaniooni, mis kuhjub vastusreaktsioonina infektsioonidele. Alfadornaas hüdrolüüsib in vitro rögas sisalduva DNA ja vähendab oluliselt röga viskoossust tsüstilise fibroosi korral.

Kliinilised/efektiivsuse uuringud

Pulmozyme’i on hinnatud erinevas vanuses ja erineva raskusega kopsuhaigusega tsüstilise fibroosiga patsientidel. Enamus uuringuid olid topeltpimedad ja platseebokontrollitud ning kõik patsiendid said samaaegset ravi vastavalt arsti soovitustele.

Üle 5-aastased patsiendid, kellel on normiga võrreldes üle 40% väiksem forsseeritud vitaalkapatsiteet

1. Pulmozyme 2,5 mg üks või kaks korda päevas, manustatuna Hudson T Up-draft II nebulisaatori/Pulmo-Aide kompressoriga, vähendas esimese respiratoorse ägenemise (parenteraalseid antibiootikume vajav infektsioon) esinemissagedust ja viis keskmise FEV1 paranemiseni võrreldes platseeboga, hoolimata vanusest või FVC algväärtusest.
2. Pulmozyme vähendas respiratoorse ägenemise suhtelist riski 27% ja 29% vastavalt üks ja kaks korda ööpäevas manustamisel (vt tabel 1). Andmete alamanalüüs näitab, et Pulmozyme’i toime respiratoorsetele ägenemistele vanematel patsientidel (>21-aastased) võib olla väiksem kui noorematel patsientidel ning vanematel patsientidel võib olla vaja ravimit manustada kaks korda ööpäevas. Kaks korda päevas manustamisest võivad kasu saada ka patsiendid, kellel on FVC algväärtus >85% (vt tabel 1). Pulmozyme’iga ravitud patsientidel täheldatud respiratoorsete ägenemiste vähenenud risk püsis kogu 6-kuulise uuringuperioodi vältel ning ei olnud korrelatsioonis FEV1 paranemisega ravi esimesel kahel nädalal.
3. päeva jooksul pärast Pulmozyme-ravi alustamist suurenes keskmine FEV1 vastavalt 7,9% ja 9,0% algväärtusest patsientidel, kes said ravimit üks ja kaks korda päevas. 6-kuulise ravi jooksul täheldatud üldine keskmine FEV1 suurenes vastavalt 5,8% ja 5,6% algväärtusest ravimi üks ja kaks korda

ööpäevas manustamisel. Platseebot saanutel ei täheldatud kopsufunktsiooni märkimisväärset keskmist muutust.

Pulmozyme’i toimel paranes ka elukvaliteet, mida hinnati tsüstilise fibroosiga seotud sümptomite skoori, haiglas viibitud päevade, hingelduse skoori (üks kord päevas), heaolu skoori (üks kord päevas) ja haiguse tõttu kodus viibitud päevade (üks kord päevas) muutuse alusel.

Patsiendid vanuses 6...10 aastat, kellel on FVC üle 85% normist

1. Pärast 2 aastat kestnud ravi Pulmozyme’iga annuses 2,5 mg üks kord päevas, manustatuna Durable SideStream nebulisaatori/PortaNeb kompressoriga, oli FEV1 paranemine Pulmozyme’iga ravitud patsientidel platseeboga võrreldes 3,2±1,2% normist (p=0,006). FEV1 suurenemist täheldati kuni 48 ravinädalat; 2 aasta möödudes püsis Pulmozyme’iga ravitud patsientidel FEV1 algtasemel, samal ajal kui kontrollgrupi patsientidel täheldati keskmist vähenemist algväärtusest.
2. Selles populatsioonis kirjeldati suuremat kasu FEF25-75 (7,9 ± 2,3, p=0,008) osas Pulmozyme’iga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga, samal ajal kui FVC väärtuste erinevus (0,7 ± 1,0, p=0,51) ei olnud oluline.
3. Pulmozyme’iga ravitud patsientidel vähenes respiratoorsete ägenemiste risk 34% (p=0,048). Alamanalüüsis ei ilmnenud korrelatsiooni selle ravivastuse ja FEV1 muutuse vahel 4 nädala möödudes.

Patsiendid, kellel on FVC alla 40% normist

1. Platseebokontrollitud topeltpimeuuring näitas, et 12 nädalat kestnud ravi Pulmozyme’iga annuses 2,5 mg üks kord päevas viis FEV1 ja FVC väärtuste olulise paranemiseni nendel patsientidel. FEV1 ja
2. FVC suhteline suurenemine algväärtusest oli vastavalt 9,4% ja 12,4% Pulmozyme’i rühmas ning 2,1% ja 7,3% platseeborühmas (p <0,01). Teises uuringus ei leitud erinevust ravirühmade vahel 14-päevase topeltpimeda platseebokontrollitud uuringu jooksul, kuid 6-kuulise avatud jätku-perioodi vältel täheldati FEV1 ja FVC väärtuste jätkuvat paranemist, kui kõik patsiendid said Pulmozyme’i 2,5 mg kaks korda päevas.

Nendel patsientidel ei leitud respiratoorsete ägenemiste riski muutust ning retrospektiivse hinnangu kohaselt oli 12-nädalase topeltpimeuuringu võimsus avastada selle näitaja erinevus ainult 40%.

Alla 5-aastased patsiendid

Farmakokineetilised andmed näitavad, et 2,5 mg Pulmozyme’i manustamisel Pari Baby korduvkasutatava nebulisaatori/Proneb (= PariBoy) kompressoriga on DNaasi kontsentratsioon alla 5-aastaste laste kopsudes sarnane nagu pärast ravimi manustamist Pari LC Plus nebulisaatori/sama kompressoriga suuremate Pulmozyme-ravile reageerivate laste kopsudes (vt lõik 5.2).

Ravimi ohutus nendel patsientidel vt lõik 4.8.

Alla 5-aastaste patsientidega ei ole kliinilise efektiivsuse uuringuid läbi viidud.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Rottidel ja primaatidel läbiviidud loomuuringute põhjal on alfadornaasi süsteemne imendumine väike (<15% rottidel ja <2% ahvidel). Vastavuses loomuuringute tulemustega imendub inhaleeritava aerosoolina manustatud alfadornaas patsientidel süsteemselt vähesel määral.

Suu kaudu manustatud alfadornaasi imendus rottidele manustatuna seedetraktist tähtsusetul määral.

DNaas eksisteerib normaalselt inimseerumis. 40 mg alfadornaasi inhalatsioon kuni kuue päeva jooksul ei põhjustanud seerumi DNaasi kontsentratsiooni olulist tõusu üle normaalse endogeense taseme. Maksimaalne kontsentratsiooni suurenemine oli 10 ng/ml. Pärast 2,5 mg alfadornaasi manustamist kaks korda päevas 24 nädala jooksul ei erinenud DNaasi keskmine seerumikontsentratsioon ravieelsest keskmisest tasemest (3,5±0,1 ng/ml), viidates vähesele süsteemsele imendumisele ja kumulatsioonile.

Jaotumine

Rottidel ja ahvidel läbiviidud uuringute põhjal puhastus seerum veeni manustatud alfadornaasi kiiresti. Jaotusruumala võrdus neis uuringuis seerumi mahuga.

2,5 mg inhalatsioonil suureneb alfadornaasi kontsentratsioon rögas tsüstilise fibroosiga (CF) patsientidel 15 minutiga tasemele 3 mikrogrammi/ml. Pärast inhalatsiooni väheneb alfadornaasi kontsentratsioon rögas kiiresti.

Metabolism

Alfadornaas metaboliseeritakse bioloogilistes vedelikes leiduvate proteaaside poolt.

Eliminatsioon

Inimesele ravimi intravenoosse manustamise uuringute andmetel on eliminatsiooni poolväärtusaeg seerumist 3...4 tundi. Uuringud rottide ja ahvidega on samuti näidanud, et intravenoosse manustamise järgselt on DNaasi kliirens seerumist kiire.

Rottidel läbiviidud uuringutes oli inhaleeritava aerosoolina manustatud alfadornaasi eliminatsiooni aeg kopsust 11 tundi. Inimestel vähenes DNaasi sisaldus rögas vähem kui pooleni väärtusest, mida täheldati 2 tunni jooksul pärast manustamist, kuid toime röga reoloogiale püsis üle 12 tunni.

Farmakokineetika erijuhtudel

Pulmozyme’i on hinnatud avatud 2-nädalases uuringus tsüstilise fibroosiga patsientidel vanuses 3 kuud kuni 9 eluaastat. Pulmozyme’i manustati annuses 2,5 mg ööpäevas inhalatsiooni teel 98 patsiendile vanuses 3 kuud kuni <10 aastat (65 patsienti vanuses 3 kuud kuni <5 aastat, 33 patsienti vanuses 5 kuni <10 aastat) ning bronhoalveolaarlavaaži (BAL) vedelik saadi 90 minuti jooksul pärast esimest annust. Pari Baby korduvkasutatavat nebulisaatorit (kasutab huuliku asemel näomaski) kasutati patsientidel, kes ei olnud kogu raviperioodi vältel võimelised suu kaudu sisse või välja hingama (54/65, 83% noorematest ja 2/33, 6% vanematest patsientidest). BAL DNaasi kontsentratsioon oli määratav kõikidel patsientidel, kuid jäi laia vahemikku

(0,007...1,8 mikrogrammi/ml). Keskmiselt 14 päeva jooksul suurenes seerumi DNaasi kontsentratsioon (keskmine ± SD) 1,1 ± 1,6 ng/ml 3 kuud kuni <5 aastat vanuserühmas ja

0,8 ± 1,2 ng/ml 5...<10-aastaste vanuserühmas. Seos BAL või seerumi DNaasi kontsentratsiooni ning kõrvaltoimete või kliiniliste tulemuste vahel on teadmata.

Farmakokineetilised andmed manustamise kohta väga noortele või vanadele katseloomadele puuduvad.

Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogeensus

Soo järgi jaotatud 60 rotist koosnevatele gruppidele manustati alumistesse hingamisteedesse alfadornaasi 51, 101 või 246 mikrogrammi/kg/päevas kuni kahe aasta jooksul. Kaks samasuguse suurusega kontrollgruppi said vastavalt õhku ja kandurit. Alfadornaas oli hästi talutav ning ei ilmnenud ebaharilikke kasvaja tüüpe ega kasvajate suurenenud esinemissagedust seoses uuritava ravimi onkogeensusega hingamisteedes või teistes elundites või kudedes rottidel.

Mutageensus

Tõendeid genotoksilise toime kohta ei saadud Ames’i testist, hiire lümfoomi testist, kromosoomide aberratsioonitestist inimese perifeerse vere lümfotsüütide kultuuris ja hiire mikronukleuse testist.

Mõju viljakusele

Alfadornaasiga läbiviidud uringutes rottidega ei ilmnenud viljakuse langust.

Teratogeensus

Alfadornaasiga läbiviidud uuringutes küülikute ja närilistega ei ilmnenud teratogeenset toimet.

Muu

Lakteerivatele makaakidele uuringu käigus suurtes annustes alfadornaasi veenisisesel manustamisel (100 mikrogrammi/kg boolusena, millele järgnes 80 mikrogrammi/kg/tunnis manustamine 6 tunni jooksul) oli toimeaine väikestes kogustes rinnapiimast määratav (< 0,1% tiinete makaakide plasmaseerumi kontsentratsioonidest).

Neljanädalases inhalatsioonitoksilisuse uuringus rotipoegadel algas ravimi manustamine 22 päeva pärast sündi annustes 0, 51, 102 ja 260 mikrogrammi/kg/päevas. Alfadornaas oli hästi talutav, hingamisteede muutusi ei leitud.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Kaltsiumkloriiddihüdraat

Süstevesi

Sobimatus

Pulmozyme on puhverdamata vesilahus, mida ei või lahjendada ega segada teiste ravimite ja lahustega nebulisaatori mahutisse. Kokkusegamine võib põhjustada Pulmozyme’i või lisatud aine struktuurseid ja/või funktsionaalseid muutusi.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Hoida ampullid välispakendis, valguse eest kaitstult.

Lühiajaline ühekordne temperatuuri tõus (kuni 30 °C kuni 24 tunni jooksul) ei mõjuta toote stabiilsust.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Pulmozyme on saadaval ühekordselt kasutatavates madaltihedast polüetüleenist valmistatud plastampullides. Ühe ampulli maht on 2,5 +/- 0,1 ml, mis annab nebulisaatori kambrisse 2,5 ml Pulmozyme’i.

Pakendis on 6 ampulli (2,5 ml).

Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Pulmozyme’i ühe 2,5 mg ühekordselt kasutatava ampulli sisu steriilse inhalatsioonilahusega tuleb manustada üks kord päevas, kasutades soovitatud kompressornebulisaatorit (kompressorinhalaatorit).

•Pulmozyme’i ei tohi nebulisaatoris kokku segada teiste ravimite või lahustega (vt. lõik 6.2 „Sobimatus“).

•Ühe ampulli sisu tühjendatakse kompressornebulisaatori reservuaari. Manustamiseks sobivad Hudson T Up-draft II/Pulmo-Aide, Airlife Misty/Pulmo-Aide, Respigard/Pulmo-Aide või Acorn II/Pulmo-Aide.

•Pulmozyme’i võib manustada ka korduvkasutatavate kompressorinhalaatorsüsteemidega nagu Pari LL/Inhalierboy, Pari LC/Inhalierboy või Master, Aiolos/2 Aiolos, Side Stream/CR50, MobilAire või Porta-Neb.

•Patsiendid, kes ei ole võimelised kogu inhalatsiooniperioodi kestel suu kaudu sisse või välja hingama, võivad kasutada Pari Baby nebulisaatorit koos tihedalt sobiva näomaskiga.

•Praeguste andmete põhjal ei sobi ultrahelipihustid Pulmozyme’i manustamiseks, kuna Pulmozyme’i toime võib inaktiveeruda või seoses ebasobivate aerosoolomadustega.

•Manustamisel peab järgima nebulisaatori ja kompressori tootja kasutamis- ja hooldusjuhendit.

•Aerosooli tagasihoidmine pole vajalik.

•Pulmozyme’i ampullid on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Eesti OÜ

Lõõtsa 2

11415 Tallinn,

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

08.1996/31.01.2012

TEKSTI KAASAJASTAMISE KUUPÄEV

mai 2017