Pregamid - kõvakapsel (25mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pregamid 25 mg kõvakapslid

Pregamid 50 mg kõvakapslid

Pregamid 75 mg kõvakapslid

Pregamid 150 mg kõvakapslid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Pregamid 25 mg kõvakapslid

Iga kõvakapsel sisaldab 25 mg pregabaliini.

Teadaolevat toimet omav abiaine: iga kõvakapsel sisaldab 35 mg laktoosmonohüdraati.

Pregamid 50 mg kõvakapslid

Iga kõvakapsel sisaldab 50 mg pregabaliini.

Teadaolevat toimet omav abiaine: iga kõvakapsel sisaldab 50 mg laktoosmonohüdraati.

Pregamid 75 mg kõvakapslid

Iga kõvakapsel sisaldab 75 mg pregabaliini.

Teadaolevat toimet omav abiaine: iga kõvakapsel sisaldab 8,25 mg laktoosmonohüdraati.

Pregamid 150 mg kõvakapslid

Iga kõvakapsel sisaldab 150 mg pregabaliini.

Teadaolevat toimet omav abiaine: iga kõvakapsel sisaldab 16,50 mg laktoosmonohüdraati.

INN. Pregabalinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Kõvakapsel

Pregamid 25 mg kõvakapslid

Kõvakapsel, suurus 4, millel on valge kaas ja valge keha musta värvi tindiga märgistus “25”. Kapsel sisaldab valget kuni kahvatuvalget pulbrit.

Pregamid 50 mg kõvakapslid

Kõvakapsel, suurus 3, millel on valge kaas ja roosakas-oranž keha musta värvi tindiga märgistus “50”. Kapsel sisaldab valget kuni kahvatuvalget pulbrit.

Pregamid 75 mg kõvakapslid

Kõvakapsel, suurus 4, millel on pruunikas-punane kaas ja valge keha musta värvi tindiga märgistus “75”. Kapsel sisaldab valget kuni kahvatuvalget pulbrit.

Pregamid 150 mg kõvakapslid

Kõvakapsel, suurus 2, millel on valge kaas ja valge keha musta värvi tindiga märgistus “150”. Kapsel sisaldab valget kuni kahvatuvalget pulbrit.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Neuropaatiline valu

Perifeerse ja tsentraalse neuropaatilise valu ravi täiskasvanutel.

Epilepsia

Täiendav ravi täiskasvanutel, kellel esinevad partsiaalsed krambid sekundaarse generaliseerumisega või ilma.

Generaliseerunud ärevushäire

Generaliseerunud ärevushäire ravi täiskasvanutel.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Annusevahemik on 150...600 mg ööpäevas, mis jagatakse kaheks või kolmeks annuseks.

Neuropaatiline valu

Ravi pregabaliiniga võib alustada annusega 150 mg ööpäevas, mis jagatakse kaheks või kolmeks annuseks. Lähtuvalt individuaalsest ravivastusest ja -taluvusest võib annust 3…7 päeva möödudes suurendada kuni annuseni 300 mg ööpäevas. Vajadusel võib annust suurendada 7 päeva pärast kuni maksimaalse annuseni 600 mg ööpäevas.

Epilepsia

Ravi pregabaliiniga võib alustada annusega 150 mg ööpäevas, mis jagatakse kaheks või kolmeks annuseks. Lähtuvalt individuaalsest ravivastusest ja -taluvusest võib annust ühe nädala pärast suurendada kuni annuseni 300 mg ööpäevas. Vajadusel võib annust suurendada veel ühe nädala pärast kuni maksimaalse annuseni 600 mg ööpäevas.

Generaliseerunud ärevushäire

Annuse suurus on 150…600 mg ööpäevas, manustatuna kahe või kolme eraldi annusena. Ravivajadust tuleb regulaarselt hinnata.

Ravi pregabaliiniga võib alustada annusega 150 mg päevas. Patsiendi individuaalse ravivastuse ja talutavuse alusel võib annust suurendada kuni 300 mg päevas ühe nädala pärast. Veel ühe nädala pärast võib annust suurendada kuni 450 mg päevas. Maksimaalse annuse 600 mg päevas saab määrata veel ühe nädala möödudes.

Ravi katkestamine pregabaliiniga

Vastavalt kehtivale kliinilisele praktikale soovitatakse ravi pregabaliiniga katkestada järk-järgult, minimaalselt ühe nädala jooksul, näidustusest sõltumata (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Neerukahjustusega patsiendid

Pregabaliin eemaldub süsteemsest ringlusest peamiselt neerude kaudu muutumatul kujul. Et pregabaliini kliirens on otseses seoses kreatiniini kliirensiga (vt lõik 5.2), tuleb puuduliku neerutalitlusega patsientidel vähendada annust individualiseeritult, vastavalt kreatiniini kliirensile (CLcr), kasutades järgnevat valemit, nagu on toodud tabelis 1:

Pregabaliini saab vereplasmast tõhusalt eemaldada hemodialüüsi teel (50% ravimist 4 tunniga).

Hemodialüüsi saavatel patsientidel tuleb pregabaliini ööpäevast annust korrigeerida lähtuvalt neerutalitlusest. Ööpäevasele annusele lisaks tuleb manustada täiendav annus vahetult pärast iga 4- tunnist hemodialüüsiseanssi (vt tabel 1).

Tabel 1. Pregabaliini annuse kohandamine neerutalitluse alusel

*Kogu ööpäevane annus (mg/ööpäevas) tuleb jagada vastavalt annustamisskeemile, et saada vajalik mg arv annuse kohta ööpäevas

+Täiendav annus on ühekordne lisaannus

Maksakahjustusega patsiendid

Maksakahjustusega patsientidele ei pea annust kohandama (vt lõik 5.2).

Lapsed

Pregabaliini ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12 aasta ja noorukitel (vanuses 12…17 aastat) ei ole tõestatud. Praegu teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Eakad (vanuses üle 65 aasta)

Eakatel patsientidel tuleb neerutalitluse languse tõttu pregabaliini annust kohandada (vt alalõik neerukahjustusega patsiendid).

Manustamisviis

Pregamid’i võib võtta koos toiduga või ilma.

Pregamid on ainult suukaudseks manustamiseks.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Diabeediga patsiendid

Vastavalt kehtivale kliinilisele praktikale võib mõnedel diabeediga patsientidel, kelle kehakaal tõuseb ravi ajal pregabaliiniga, olla vajalik kohandada hüpoglükeemiliste ravimite annuseid.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Turuletulekujärgselt on teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest, sealhulgas angioödeemist. Angioödeemi sümptomite, näiteks näopiirkonna, suuümbruse või ülemiste hingamisteede turse tekkimise korral tuleb ravi pregabaliiniga kohe katkestada.

Pööritustunne, unisus, teadvusekadu, segasus ja vaimsed häired

Ravi pregabaliiniga on seostatud pööritustunde ja unisusega, mis võib suurendada juhuslike vigastuste

(kukkumiste) esinemissagedust eakatel. Turuletulekujärgselt on teatatud teadvuskaost, segasusest ja vaimsetest häiretest. Seetõttu tuleb patsientidele soovitada olla ettevaatlik, kuni nad harjuvad ravimi võimalike toimetega.

Nägemisega seotud kõrvaltoimed

Kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldati pregabaliiniga ravitud patsientidel ähmast nägemist rohkem kui platseebot saanud patsientidel. Enamikul juhtudest möödus see ravi jätkamisel iseenesest. Kliinilistes uuringutes, milles kasutati oftalmoloogilisi uurimismeetodeid, täheldati pregabaliini rühmas nägemisteravuse vähenemist ja nägemisvälja muutusi sagedamini kui platseeborühmas, seevastu fundoskoopiliste muutuste esinemissagedus oli suurem platseeborühmas (vt lõik 5.1). Turuletulekujärgselt on samuti teatatud nägemisega seotud kõrvaltoimetest, sealhulgas nägemiskaotusest, nägemise hägustumisest ja muudest nägemisteravuse muutustest, millest paljud olid mööduvad. Ravi lõpetamisel pregabaliinigavõivad need nägemisega seotud sümptomid taandareneda või paraneda.

Neerupuudulikkus

On täheldatud neerupuudulikkuse juhte ja pregabaliini kasutamise lõpetamine näitas mõnel juhul selle kõrvaltoime pöörduvat iseloomu.

Kaasuva ravi lõpetamine epilepsiaravimitega

Kaasuva ravi lõpetamise kohta epilepsiaravimitega, et jätkata monoravi pregabaliiniga pärast seda, kui pregabaliini lisamisel raviskeemi on saavutatud kontroll krambihoogude üle, ei ole piisavalt andmeid.

Ärajäämanähtude sümptomid

Pärast lühi- ja pikaajalise ravi katkestamist pregabaliiniga on mõnedel patsientidel täheldatud ärajäämanähte. On märgitud järgmisi sümptomeid: unetus, peavalu, iiveldus, ärevus, kõhulahtisus, gripisündroom, närvilisus, depressioon, valu, tõmblus, hüperhidroos ja pööritustunne, mis viitavad füüsilisele sõltuvusele. Patsienti tuleb ravi alustamisel sellest teavitada.

Ravi ajal pregabaliiniga või vahetult pärast ravi katkestamist võivad tekkida krambid, sealhulgas ka epileptilised ja generaliseerunud toonilis-kloonilised (grand mal) krambid.

Andmed pregabaliini pikka aega kestnud ravi lõpetamise kohta viitavad sellele, et ärajäämanähtude esinemissagedus ja raskusaste võivad olla annusest sõltuvad.

Südame paispuudulikkus

Turuletulekujärgselt on teatatud südame paispuudulikkuse juhtudest mõnel patsiendil. Sellised reaktsioonid tekivad enamasti eakatel kardiovaskulaarsete probleemidega patsientidel, keda ravitakse pregabaliiniga neuropaatiliste näidustuste tõttu. Nendel patsientidel ravimisel pregabaliiniga peab olema ettevaatlik. Pregabaliiniga ravi katkestamisel võib reaktsioon taanduda.

Tsentraalse neuropaatilise valu ravi seljaaju vigastusega patsientidel

Seljaaju vigastusest põhjustatud tsentraalse neuropaatilise valu ravimisel suurenes üldiste kõrvaltoimete, kesknärvisüsteemi kõrvaltoimete ja eriti unisuse esinemissagedus. Selle põhjuseks võib olla pregabaliini ja antud seisundi raviks vajalike kaasuvate ravimite (nt spastilisuse vastased ravimid) toimete liitumine.

Suitsiidimõtted ja suitsidaalne käitumine

Suitsiidimõtetest ja suitsidaalsest käitumiset on teatatud erinevatel näidustustel antiepileptikumidega ravitavatel patsientidel. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute meta-analüüs näitas, et antiepileptikumidega ravitavate patsientide hulgas on suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise risk suurenenud. Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise tekkemehhanism pregabaliiniga ravitavatel patsientidel ei ole teada, kuid olemasolevate andmete põhjal ei saa seda riski ka välistada.

Seega peaks patsiente suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise osas jälgima ja vajadusel rakendama vastavat ravi. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada, et suitsiidimõtete või suitsidaalse käitumise tekke korral peavad nad pöörduma arsti poole.

Seedetrakti alumise osa nõrgenenud talitlus

Turuletulekujärgselt on teatatud seedetrakti alumise osa talitluse nõrgenemise juhtudest (nt sooleobstruktsioon, paralüütiline iileus, kõhukinnisus), kui pregabaliini kasutati samaaegselt ravimitega, mis võivad tekitada kõhukinnisust nagu opioidsed valuvaigistid. Kui pregabaliini kasutatakse samaaegselt opioididega, võiks kaaluda kõhukinnisust vältivate meetmete kasutamist (eriti naispatsientidel ja eakatel).

Väärkasutuse, kuritarvitamise võimalikkus või sõltuvus

On teatatud pregabaliini väärkasutuse, kuritarvitamise ja sõltuvuse juhtudest. Pregabaliini kasutamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on anamneesis ravimite kuritarvitamine ja patsienti tuleb jälgida pregabaliini väärkasutuse, kuritarvitamise või sõltuvuse sümptomite suhtes (teatatud on tolerantsuse tekkimisest, annuse eskaleerimisest, ravimi sõltuvuskäitumisest).

Entsefalopaatia

On teatatud entsefalopaatia juhtudest, eelkõige patsientidel, kellel on olnud tegemist entsefalopaatia teket soodustavate kaasuvate haigusseisunditega.

Laktoosi talumatus

Pregamid kapslid sisaldavad laktoosmonohüdraati. Ravimit ei tohi võtta patsiendid, kellel esinevad harvad pärilikud haigused nagu galaktoositalumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pregabaliini farmakokineetilised koostoimed ei ole tõenäolised, sest pregabaliin eritub peamiselt muutumatul kujul uriiniga; pregabaliini metabolism on inimesel peaaegu olematu (<2% annusest leidub uriinis metaboliitidena), see ei pärsi in vitro ravimite metabolismi ja ei seondu vereplasmavalkudega.

In vivo uuringud ja populatsiooni farmakokineetika analüüs

Eelnevaga kooskõlas ei täheldatud in vivo uuringutes kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid pregabaliini ja fenütoiini, karbamasepiini, valproehappe, lamotrigiini, gabapentiini, lorasepaami, oksükodooni või etanooli vahel. Populatsioonifarmakokineetika analüüs näitas, et suukaudsed diabeedivastased ravimid, diureetikumid, insuliin, fenobarbitaal, tiagabiin ja topiramaat ei avaldanud kliiniliselt olulist mõju pregabaliini kliirensile.

Suukaudsed rasestumisvastased ravimid, noretisteroon ja/või etinüülöstradiool

Pregabaliini samaaegne manustamine koos suukaudsete rasestumisvastaste ravimite noretisterooni ja/või etinüülöstradiooliga ei mõjuta püsitasakaaluseisundis kummagi ravimi farmakokineetikat

Kesknärvisüsteemi mõjutavad ravimid

Pregabaliin võib tugevdada etanooli ja lorasepaami toimet. Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei avaldanud pregabaliini korduv suukaudne manustamine samaaegselt oksükodooni, lorasepaami või etanooliga kliiniliselt olulist toimet hingamisfunktsioonile. Turuletulekujärgselt on pregabaliini ja teiste kesknärvisüsteemi depressantide koosmanustamisel täheldatud hingamispuudulikkust ja koomat. Pregabaliin toimib aditiivselt oksükodooni poolt esilekutsutud kognitiivse ja motoorsete funktsioonide paranemisele.

Koostoimed ja eakad

Eakatel vabatahtlikel ei ole tehtud spetsiifilisi farmakodünaamilisi koostoimeuuringuid. Koostoimeuuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised. Kontratseptsioon meestel ja naistel

Võimalik risk inimestele ei ole teada, mistõttu peavad rasestumisvõimelised naised kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Puuduvad andmed pregabaliini kasutamisest rasedatel.

Loomkatsetes on ilmnenud kahjulik toime reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Pregamid’i ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud siis, kui see on selgelt vajalik (juhul, kui kasu emale ületab selgelt võimaliku riski lootele).

Imetamine

Ei ole teada, kas pregabaliin eritub inimese rinnapiima, kuid rottidel eritub pregabaliin piima. Seetõttu ei soovitata ravi ajal pregabaliiniga last imetada.

Fertiilsus

Puuduvad kliinilised andmed pregabaliini toimete kohta naiste fertiilsusele.

Et hinnata pregabaliini mõju seemnerakkude liikuvusele, manustati kliinilistes uuringutes tervetele meestele pregabaliini annuses 600 mg ööpäevas. Pärast 3-kuulist ravi ei täheldatud mõju seemnerakkude liikuvusele.

Fertiilsusuuringud emasrottidel on näidanud kahjulikke toimeid reproduktiivsusele. Fertiilsusuuringud isasrottidel on näidanud kahjulikke toimeid reproduktiivsusele ja arengule. Nende tulemuste kliiniline tähtsus ei ole teada (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Pregamid’il võib olla kerge kuni mõõdukas toime reaktsioonikiirusele. Pregamid võib põhjustada pööritustunnet ja unisust ning võib seega omada toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Patsientidel soovitatakse mitte juhtida sõidukeid, käsitseda keerulisi masinaid või tegeleda muude võimalikult ohtlike tegevustega, kuni on teada, kas ravim mõjutab nende võimet teha nimetatud toiminguid.

Kõrvaltoimed

Pregabaliini kliinilises programmis osales üle 8900 pregabaliiniga ravitud patsiendi, kellest üle

5600 patsiendi osalesid topeltpimedates platseebokontrolliga uuringutes. Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid pööritustunne ja unisus. Kõrvaltoimed olid enamasti kerge kuni mõõduka tugevusega. Kõikides kontrollitud uuringutes oli kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise määr pregabaliiniga ravitud patsientidel 12% ning platseebot saanud patsientidel 5%. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mis tingisid ravi katkestamise pregabaliiniga, olid pearinglus ja unisus.

Alltoodud tabelis on loetletud kõik kõrvaltoimed, mis esinesid sagedamini kui platseeborühmas ja rohkem kui ühel patsiendil, organsüsteemide klassi ja esinemissageduse järgi (väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas sagedusrühmas on kõrvaltoimed toodud raskuse vähenemise järjekorras.

Loetletud kõrvaltoimed võivad ühtlasi olla seotud põhihaigusega ja/või samaaegselt kasutatavate ravimitega.

Seljaaju vigastusest põhjustatud tsentraalse neuropaatilise valu ravimisel suurenes üldiste kõrvaltoimete, kesknärvisüsteemi kõrvaltoimete ja eriti unisuse esinemissagedus (vt lõik 4.4).

Muud reaktsioonid, millest teatati turuletulekujärgselt, on kirjas alltoodud nimekirjas kursiivis.

Tabel 2. Pregabaliini kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

Pärast lühi- ja pikaajalise ravi katkestamist pregabaliiniga on täheldatud ärajäämanähtude esinemisest mõnedel patsientidel. On märgitud järgmisi sümptomeid: unetus, peavalu, iiveldus, ärevus, kõhulahtisus, gripisündroom, krambid, närvilisus, depressioon, valu, hüperhidroos ja pööritustuinne, mis viitavad füüsilisele sõltuvusele. Patsienti tuleb ravi alustamisel sellest teavitada.

Andmed pregabaliini pikka aega kestnud ravi lõpetamise kohta viitavad sellele, et ärajäämanähtude esinemissagedus ja raskusaste võivad olla annusest sõltuvad.

Lapsed

Pregabaliini ohutusprofiil oli kahes pediaatrilises uuringus (farmakokineetika ja talutavuse uuring, n=65; ohutusuuringu 1-aastane avatud jätkuuuring, n=54) sarnane täiskasvanute uuringutes täheldatuga (vt lõigud 4.2, 5.1 ja 5.2).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Turustamisjärgselt olid pregabaliini liiga suure annuse võtmisel kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed somnolentsus, segasusseisund, agitatsioon ja rahutus.

Teatatud on ka krambihoogudest.

Harvadel juhtudel on teatatud koomast.

Pregabaliini üleannuse korral tuleb raviks rakendada üldisi toetavaid abinõusid ja vajadusel hemodialüüsi (vt lõik 4.2 Tabel 1).

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ravimid, teised epilepsiavastased ravimid, ATC-kood: N03AX16

Toimeaine pregabaliin on gamma-aminovõihappe analoog ((S)-3-(aminometüül)-5- metüülheksanoehape).

Toimemehhanism

Pregabaliin seondub kesknärvisüsteemi voltaaž-sõltuvate kaltsiumkanalite abialaühikuga (α2-δ proteiin).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Neuropaatiline valu

Ravimi efektiivsus on tõendatud diabeetilise neuropaatia, herpesejärgse neuralgia ja seljaaju vigastuse uuringutes. Ravimi efektiivsust ei ole uuritud teistel neuropaatilise valu mudelitel.

Pregabaliini on uuritud 10 kontrollitud kliinilises uuringus, mis kestsid kuni 13 nädalat annustamisega kaks korda ööpäevas (BID) ja kuni 8 nädalat annustamisega kolm korda ööpäevas (TID). Kokkuvõttes olid ohutuse ja tõhususe profiilid BID ja TID annustamisrežiimide korral sarnased.

Perifeerse ja tsentraalse neuropaatilise valu kliinilistes uuringutes kestusega kuni 12 nädalat ilmnes esimesel nädalal valu vähenemine, mis püsis kogu raviperioodi vältel.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes saavutati perifeerse neuropaatilise valu vähenemine 50% ulatuses valuskaalast 35% pregabaliiniga ravitud ja 18% platseeboga ravitud patsientidest. Patsientidel, kellel ei esinenud somnolentsust, saavutati nimetatud ulatuses paranemine 33% pregabaliiniga ravitud ja 18% platseeboga ravitud haigetest. Somnolentsetel patsientidel saadi ravivastus 48% pregabaliiniga ravitud ja 16% platseebot saanud patsientidest.

Kontrollitud kliinilises uuringus paranes valuskoor 50% võrra 22% pregabaliiniga ravitud tsentraalse neuropaatilise valuga patsientidest ja 7% platseebot saanutest.

Epilepsia

Täiendav ravi

Pregabaliini on uuritud 3 kontrollitud kliinilises uuringus, mis kestsid 12 nädalat, annustamisega kaks korda ööpäevas (BID) või kolm korda ööpäevas (TID). Kokkuvõttes olid ohutuse ja tõhususe profiilid BID ja TID annustamisrežiimide korral sarnased.

Esimesel nädalal täheldati krambihoogude esinemissageduse vähenemist.

Lapsed

Pregabaliini efektiivsus ja ohutus täiendava ravimina epilepsia raviks lastel vanuses kuni 12 aastat ja noorukitel ei ole tõestatud. Farmakokineetika ja talutavuse uuringus osalenud patsientidel vanuses 3 kuud kuni 16 aastat (n=65) täheldatud kõrvaltoimed olid sarnased täiskasvanutel täheldatutega. Üheaastase avatud ohutusuuringu, milles osales 54 epilepsiaga last vanuses 3 kuud kuni 16 aastat, tulemused näitasid, et püreksiat ja ülemiste hingamisteede infektsioone täheldati kõrvaltoimetena

sagedamini kui täiskasvanute uuringutes (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2).

Monoteraapia (esmase diagnoosiga patsientidel)

Pregabaliini on uuritud 1 kontrollitud kliinilises uuringus, mis kestis 56 nädalat, annustamisega kaks korda ööpäevas (BID). 6-kuulise krambihoogudeta perioodi tulemusnäitaja osas ei saavutanud pregabaliin samaväärsust lamotrigiiniga. Nii pregabaliin kui ka lamotrigiin olid võrdselt ohutud ja hästi talutavad.

Generaliseerunud ärevushäire

Pregabaliini on uuritud 6 kontrollitud 4…6 nädalat kestvas uuringus, 8 nädalat vältavas eakate patsientide uuringus ja pikaajalises retsidiivide vältimise uuringus, mille topeltpime retsidiivide vältimise faas kestis 6 kuud.

Generaliseerunud ärevushäire sümptomid Hamiltoni ärevuse hindamise skaala (HAM-A) alusel leevenesid esimese nädala jooksul.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes (kestusega 4…8 nädalat) paranes 52% pregabaliiniga ravitud patsientidest ja 38% platseebot saanud patsientidest HAM-A punktisumma tulemusnäitaja vähemalt 50% lähteväärtusega võrreldes.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldati ähmast nägemist pregabaliiniga ravitud patsientidel rohkem kui platseebot saanud patsientidel. Enamusel juhtudest möödus see ravi jätkamiselt iseenesest. Kontrollitud kliinilistes uuringutes kasutati oftalmoloogilisi uurimismeetodeid enam kui 3600 patsiendi puhul, uuring hõlmas nägemisteravuse ja nägemisvälja määramist ning laiendatud fundoskoopilist uuringut. Nägemisteravuse vähenemist täheldati 6,5% patsientidest pregabaliinirühmas ja 4,8% patsientidest platseeborühmas. Nägemisvälja muutusi leiti 12,4% pregabaliiniga ravitud patsientidest ja 11,7% platseebot saanud patsientidest. Fundoskoopilisi muutusi täheldati 1,7% patsientidest pregabaliinirühmas ja 2,1% patsientidest platseeborühmas.

Farmakokineetilised omadused

Pregabaliini püsitasakaalu farmakokineetika on tervetel vabatahtlikel, epilepsiavastaseid ravimeid saavatel epilepsiaga patsientidel ja kroonilise valuga patsientidel sarnane.

Imendumine

Manustamisel tühja kõhuga imendub pregabaliin kiiresti, savutades maksimaalse kontsentratsiooni vereplasmas ühe tunni jooksul nii ühekordse kui korduva manustamise korral. Pregabaliini biosaadavus on suukaudsel manustamisel ≥90% ja ei sõltu annusest. Korduval manustamisel saavutatakse püsitasakaal 24…48 tunni jooksul. Pregabaliini imendumise kiirus väheneb manustamisel koos toiduga - CMAX väheneb ligikaudu 25%...30% ja tMAX pikeneb ligikaudu kuni 2,5 tunnini. Manustamine koos toiduga ei avalda siiski kliiniliselt olulist mõju pregabaliini imendumisele.

Jaotumine

Loomkatsetes läbis pregabaliin hematoentsefaalbarjääri hiirtel, rottidel ja ahvidel. Rottidel läbis pregabaliin platsentaarbarjääri ja ravim eritus lakteerivate rottide piima. Inimesel on pregabaliini jaotusruumala suukaudsel manustamisel ligikaudu 0,56 l/kg. Pregabaliin ei seondu vereplasmavalkudega.

Biotransformatsioon

Inimesel pregabaliin praktiliselt ei metaboliseeru. Pärast pregabaliini radioaktiivselt märgistatud annuse manustamist moodustas muutumatult eritunud pregabaliin ligikaudu 98% uriiniga eritunud radioaktiivsusest. Pregabaliini N-metüleeritud derivaat – peamine uriinis leiduv pregabaliini metaboliit

– moodustas 0,9% annusest. Prekliinilistes uuringutes ei täheldatud pregabaliini S-enantiomeeri ratsemiseerumist R- enantiomeeriks.

Eritumine

Pregabaliin elimineerub süsteemsest ringlusest peamiselt neerude kaudu muutumatul kujul.

Pregabaliini keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on 6,3 tundi. Pregabaliini plasmakliirens ja neerukliirens on otseses seoses kreatiniinikliirensiga (vt lõik 5.2 Neerukahjustus). Neerutalitluse häirega või hemodialüüsi saavatel patsientidel on vajalik annuseid korrigeerida (vt lõik 4.2 Tabel 1).

Lineaarsus/mittelineaarsus

Pregabaliini farmakokineetika on soovitatud annusevahemiku ulatuses lineaarne. Pregabaliini patsientidevahelised farmakokineetilised erinevused on väikesed (<20%). Korduvate annuste farmakokineetika on tuletatav ühekordse annuse andmetest. Seetõttu pregabaliini rutiinse plasmakontsentratsiooni järelvalve teostamine pole vajalik.

Sugu

Kliinilised uuringud näitavad, et sugu ei avalda kliiniliselt olulist mõju pregabaliini sisaldusele plasmas.

Neerukahjustus

Pregabaliini kliirens on otseses seoses kreatiniini kliirensiga. Pregabaliini saab vereplasmast tõhusalt eemaldada hemodialüüsiga (4-tunnise hemodialüüsi seansi järgselt langeb pregabaliini kontsentratsoon vereplasmas ligikaudu 50%). Eliminatsioon toimub peamiselt neerude kaudu, mistõttu peab neerukahjustusega patsientidel annust vähendama ja hemodialüüsi järgselt manustama lisaannuse (vt lõik 4.2 Tabel 1).

Maksakahjustus

Spetsiifilisi farmakokineetika uuringuid maksakahjustusega patsientidel ei ole tehtud. Pregabaliin ei metaboliseeru olulisel määral ja eritub peamiselt uriiniga muutumatul kujul, mistõttu ei ole põhjust eeldada, et maksatalitluse kahjustus mõjutab pregabaliini kontsentratsiooni vereplasmas olulisel määral.

Lapsed

Farmakokineetika ja talutavuse uuringus hinnati pregabaliini farmakokineetkat epilepsiaga lastel (vanuserühmad: 1...23 kuud, 2...6 aastat, 7...11 aastat ja 12...16 aastat) annustega 2,5, 5, 10 ja 15 mg/kg/ööpäevas.

Pärast pregabaliini suukaudset manustamist lastele tühja kõhu seisundis oli maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseks vereplasmas kulunud aeg kogu vanuserühmas üldiselt sarnane, 0,5...2 tundi pärast annuse manustamist.

Pregabaliini CMAX ja AUC näitajad suurenensid lineaarselt annuse suurenemisega igas vanuserühmas. . Kontsentratsioonikõvera alune pindala oli lastel kehakaaluga kuni 30 kg 30% väiksem kui patsientidel kehakaaluga ≥30 kg, tulenevalt kliirensi kohandamisest kehakaalu tõusu suhtes 43%.

Pregabaliini lõplik poolväärtusaeg oli lastel vanuses kuni 6 aastat keskmiselt 3...4 tundi ja vanuses 7 aastat ja üle selle 4...6 tundi.

Populatsioonifarmakokineetika analüüs näitas, et kreatiniini kliirens oli suu kaudu manustatud pregabaliini kliirensi oluline kaasmõjur, kehakaal oli suu kaudu manustatud pregabaliini jaotusruumala oluline kaasmõjur ning mõlemad sõltuvused olid lastel ja täiskasvanud patsientidel sarnased.

Pregabaliini farmakokineetikat ei ole uuritud patsientidel vanuses kuni 3 kuud (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.1).

Eakad (vanuses üle 65 aasta)

Pregabaliini kliirens väheneb vanuse suurenedes, mis on kooskõlas vanuse suurenemisega kaasneva kreatiniinikliirensi langusega. Patsientidel, kellel esineb vanusest tingitud neerufunktsiooni langus, võib olla vajalik vähendada pregabaliini annust (vt lõik 4.2 Tabel 1).

Imetavad emad

Iga 12 tunni järel manustatava 150 mg pregabaliini (ööpäevane annus 300 mg) farmakokineetikat

hinnati 10 imetaval naisel, kellel oli sünnitusest möödunud vähemalt 12 nädalat. Imetamine mõjutas pregabaliini farmakokineetikat vähe või üldse mitte. Pregabaliin eritus rinnapiima keskmiste püsikontsentratsioonidega, mis moodustasid ligikaudu 76% ema plasmakontsentatsioonist. Imiku hinnanguline ööpäevane rinnapiimaga saadav annus (eeldades piima saamist keskmiselt 150 ml/kg ööpäevas) naistelt, kellele manustatakse 300 mg ööpäevas või maksimaalne annus 600 mg ööpäevas, oleks vastavalt 0,31 või 0,62 mg/kg ööpäevas. Need hinnangulised annused moodustavad mg/kg alusel ligikaudu 7% ema ööpäevasest koguannusest.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse loomkatsetes taluti kliiniliselt olulisi pregabaliini annuseid hästi. Kroonilise toksilisuse uuringutes rottidel ja ahvidel täheldati kesknärvisüsteemiga seotud toimeid, sealhulgas hüpoaktiivsust, hüperaktiivsust ja ataksiat. Reetinaatroofiat, mis tavaliselt esineb vanadel albiinorottidel, täheldati pärast pikaaegset pregabaliini ekspositsiooni, mis oli ≥5 korda kõrgem kui maksimaalse soovitatud kliinilise annusega tekkiv keskmine ekspositsioon inimesel.

Pregabaliin ei avaldanud teratogeenset toimet hiirtele, rottidele ega küülikutele. Rottidel ja küülikutel ilmnesid lootekahjustused ainult süsteemse saadavuse korral, mis oluliselt ületas terapeutilist süsteemset saadavust inimesel. Pre- ja postnataalse toksilisuse uuringutes tekitas pregabaliin järglastele arengukahjustusi süsteemse saadavuse korral, mis ületas maksimaalset soovituslikku süsteemset saadavust inimesel >2 korda.

Kahjulikke toimeid emas- ja isasrottide fertiilsusele täheldati ainult terapeutiliste annuste ületamisel. Kahjulikud toimed isasrottide reproduktiivorganitele ja sperma parameetritele olid pöörduvad ja esinesid ainult terapeutilise annuse ületamisel või olid seotud isasroti reproduktiivorganite spontaanse degeneratiivse protsessiga. Seetõttu käsitleti neid toimeid kui vähese või mittekliinilise tähtsusega toimeid.

In vitro ja in vivo katsete sarja tulemuste kohaselt ei ole pregabaliin genotoksiline.

Kaheaastased pregabaliini kartsinogeensuse uuringud viidi läbi rottidel ja hiirtel. Annuste puhul, mis ületasid keskmisi annuseid inimesel 600 mg/päevas kuni 24 korda, rottidel kasvajaid ei leitud. Hiirtel ei tõusnud kasvajate esinemissagedus annuste korral, mis olid sarnased keskmiste annustega inimestel, kuid suuremate annuste korral sagenes hemangioomi esinemine. Pregabaliini poolt esile kutsutud kasvajate formeerumise mittegenotoksiline mehhanism hõlmab trombotsüütide muutusi ja sellega seotud endoteelirakkude proliferatsiooni. Lühiajaliste ja pikaajaliste kliiniliste uuringute piiratud andmete alusel ei esinenud trombotsüütide muutusi ei rottidel ega inimestel. Puuduvad tõendid, mis viitaksid vastava riski olemasolule inimestel.

Noortel rottidel tekkinud kahjustused ei erine kvalitatiivselt täiskasvanud rottidel täheldatud kahjustustest. Siiski on noored rotid tundlikumad. Raviannuste kasutamisel täheldati kesknärvisüsteemi poolt hüperaktiivsuse ja bruksismi kliinilisi tunnuseid ning samuti mõningaid kasvuga seotud muutusi (pöörduv kehakaalu tõusu pidurdumine). Toimeid munasarja tsüklile täheldati ekspositsiooni korral, mis ületas inimese ekspositsiooni 5 korda. Juveniilsetel rottidel leiti vähenenud akustiline ehmatusvastus 1...2 nädalat pärast kokkupuudet annustega, mis üle kahe korra ületasid inimese terapeutilisi annuseid. Üheksa nädalat pärast kokkupuudet ei olnud see toime enam jälgitav.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Laktoosmonohüdraat

Maisitärklis

Talk (E553b)

Kapsli ümbris

Pregamid 25 mg kõvakapslid:

Želatiin Titaandioksiid (E171)

Pregamid 50 mg kõvakapslid:

Želatiin Titaandioksiid (E171)

Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172)

Pregamid 75 mg kõvakapslid:

Želatiin Titaandioksiid (E171)

Punane raudoksiid (E172)

Pregamid 150 mg kõvakapslid:

Želatiin Titaandioksiid (E171)

Trükitint

Šellak

Must raudoksiid (E172) Propüleenglükool Kaaliumhüdroksiid

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

4 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/alumiiniumblistrid sisaldavad 10, 14, 20, 21, 28, 30, 56, 60, 70 (ainult 75 mg), 84, 90, 100 või 84 (hulgipakend 2 x 42), 112 (hulgipakend 2 x 56), 120 (hulgipakend 2 x 60), 200 (hulgipakend 2 x 100) kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

G.L. Pharma GmbH

Schlossplatz 1

8502 Lannach

Austria

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

25 mg: 884215

50 mg: 884315

75 mg: 884415

150 mg: 884515

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16.09.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2017