Pregagamma - kõvakapsel (25mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pregagamma, 25 mg kõvakapslid

Pregagamma, 75 mg kõvakapslid

Pregagamma, 150 mg kõvakapslid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

25 mg:

Üks kõvakapsel sisaldab 25 mg pregabaliini.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks kõvakapsel sisaldab 35 mg laktoosmonohüdraati.

75 mg:

Üks kõvakapsel sisaldab 75 mg pregabaliini.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks kõvakapsel sisaldab 8,25 mg laktoosmonohüdraati.

150 mg:

Üks kõvakapsel sisaldab 150 mg pregabaliini.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks kõvakapsel sisaldab 16,50 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Kõvakapsel.

25 mg:

Valge kaane ja valge kehaga kõvakapslid suurusega 4, mille kehale on musta tindiga trükitud „25“. Kapslite sees on valge kuni valkjas pulber.

75 mg:

Pruunikaspunase kaane ja valge kehaga kõvakapslid suurusega 4, mille kehale on musta tindiga trükitud „75“. Kapslite sees on valge kuni valkjas pulber.

150 mg:

Valge kaane ja valge kehaga kõvakapslid suurusega 2, mille kehale on musta tindiga trükitud „150“. Kapslite sees on valge kuni valkjas pulber.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Neuropaatiline valu

Perifeerse ja tsentraalse neuropaatilise valu ravi täiskasvanutel.

Epilepsia

Täiendav ravi täiskasvanutel, kellel esinevad partsiaalsed krambid sekundaarse generaliseerumisega või ilma.

Generaliseerunud ärevushäire

Generaliseerunud ärevushäire ravi täiskasvanutel.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Annusevahemik on 150...600 mg ööpäevas, mis manustatakse jagatuna kaheks või kolmeks annuseks.

Neuropaatiline valu

Pregabaliinravi võib alustada annusega 150 mg ööpäevas, mis manustatakse jagatuna kaheks või kolmeks annuseks. Lähtuvalt individuaalsest ravivastusest ja -taluvusest võib annust 3 kuni 7 päeva möödudes suurendada kuni annuseni 300 mg ööpäevas ning vajadusel võib annust veel 7 päeva pärast suurendada kuni maksimaalse annuseni 600 mg ööpäevas.

Epilepsia

Pregabaliinravi võib alustada annusega 150 mg ööpäevas, mis manustatakse jagatuna kaheks või kolmeks annuseks. Lähtuvalt individuaalsest ravivastusest ja -taluvusest võib annust ühe nädala pärast suurendada kuni annuseni 300 mg ööpäevas. Veel ühe nädala pärast võib annust suurendada kuni maksimaalse annuseni 600 mg ööpäevas.

Generaliseerunud ärevushäire

Annuse suurus on 150…600 mg päevas, manustatuna kahe või kolme eraldi annusena. Ravivajadust tuleb regulaarselt hinnata.

Pregabaliinravi võib alustada annusega 150 mg ööpäevas. Patsiendi individuaalse ravivastuse ja -taluvuse alusel võib ühe nädala pärast annust suurendada kuni 300 mg-ni ööpäevas. Veel ühe nädala pärast võib annust suurendada kuni annuseni 450 mg ööpäevas. Veel ühe nädala pärast võib annust suurendada kuni maksimaalse annuseni 600 mg ööpäevas.

Pregabaliinravi katkestamine

Vastavalt kehtivale kliinilisele praktikale soovitatakse pregabaliinravi katkestamise vajadusel seda teha järk-järgult, minimaalselt ühe nädala jooksul, näidustusest sõltumata (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Neerukahjustusega patsiendid

Pregabaliin eemaldub süsteemsest ringlusest peamiselt neerude kaudu muutumatul kujul. Et pregabaliini kliirens on otseses seoses kreatiniini kliirensiga (vt lõik 5.2), tuleb neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel vähendada annust lähtuvalt individuaalsest vajadusest vastavalt kreatiniini kliirensile (CLCR), kasutades järgnevat valemit, nagu on toodud tabelis 1:

1,23 x [140 - vanus (aastates)] x kehakaal (kg)

CLCR(ml/min) = _______________________________________ ( x 0,85 naispatsientide puhul) kreatiniin seerumis (mikromol/l)

Pregabaliini saab plasmast tõhusalt eemaldada hemodialüüsi teel (50% ravimist 4 tunniga). Hemodialüüsi saavatel patsientidel tuleb pregabaliini ööpäevast annust kohandada lähtuvalt neerufunktsioonist. Ööpäevasele annusele lisaks tuleb manustada täiendav annus vahetult pärast iga 4-tunnist hemodialüüsi seanssi (vt tabel 1).

Tabel 1. Pregabaliini annuse kohandamine lähtuvalt neerufunktsioonist

TID = ööpäevane annus jagatuna kolmeks BID = ööpäevane annus jagatuna kaheks

* Kogu ööpäevane annus (mg/ööpäevas) tuleb jagada vastavalt annustamisskeemile, et saada vajalik mg arv annuse kohta ööpäevas

+ Täiendav annus on ühekordne lisaannus

Maksakahjustusega patsiendid

Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Pregagamma ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12 aasta ja noorukitel (vanuses 12 kuni 17 aastat) ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Eakad (vanuses üle 65 aasta)

Eakatel patsientidel võib neerufunktsiooni languse tõttu olla vajalik pregabaliini annust kohandada (vt lõik „Neerukahjustusega patsiendid“).

Manustamisviis

Pregagamma’t võib võtta koos toiduga või ilma.

Pregagamma on ainult suukaudseks kasutamiseks.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Diabeediga patsiendid

Vastavalt kehtivale kliinilisele praktikale võib mõnedel diabeediga patsientidel, kes võtavad pregabaliinravi ajal kaalus juurde, olla vajalik kohandada hüpoglükeemiliste ravimite annuseid.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Turuletulekujärgselt on teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest, sealhulgas angioödeemi juhtudest. Angioödeemi sümptomite, näiteks näopiirkonna, suuümbruse või ülemiste hingamisteede turse tekkimise korral tuleb ravi pregabaliiniga otsekohe katkestada.

Pearinglus, unisus, teadvusekadu, segasus ja vaimsed häired

Pregabaliinravi on seostatud pearingluse ja unisusega, mis võib suurendada juhuslike vigastuste (kukkumiste) esinemissagedust eakatel. Turuletulekujärgselt on laekunud teateid teadvuse kaotuse, segasuse ja vaimsete häirete kohta. Seetõttu tuleb patsientidele soovitada olla ettevaatlik, kuni nad on tuttavad ravimi võimalike toimetega.

Nägemisega seotud kõrvaltoimed

Kontrolliga kliinilistes uuringutes täheldati pregabaliiniga ravitud patsientidel hägust nägemist sagedamini kui platseebot saanud patsientidel; enamikul juhtudel möödus see ravi jätkamisel

iseenesest. Kliinilistes uuringutes, milles kasutati oftalmoloogilisi uurimismeetodeid, täheldati pregabaliinirühmas nägemisteravuse vähenemist ja nägemisvälja muutusi sagedamini kui platseeborühmas; fundoskoopiliste muutuste esinemissagedus oli suurem platseeborühmas (vt lõik 5.1).

Turuletulekujärgselt on samuti teatatud nägemisega seotud kõrvaltoimetest, sh nägemise kaotusest, nägemise hägustumisest või muudest nägemisteravuse muutustest, millest paljud olid mööduvad. Pregabaliinravi lõpetamisel võivad need nägemisega seotud sümptomid taandareneda või paraneda.

Neerupuudulikkus

On teatatud neerupuudulikkuse juhtudest ja mõnedel juhtudel näitas pregabaliini kasutamise lõpetamine selle kõrvaltoime pöörduvat iseloomu.

Epilepsiavastaste ravimite võtmise lõpetamine

Puuduvad piisavad andmed samaaegselt kasutatavate epilepsiavastaste ravimite võtmise lõpetamise võimalikkuse kohta olukorras kus pregabaliinravi kasutamisel täiendava ravina on saavutatud kontroll krambihoogude üle, et jätkata pregabaliini monoteraapiaa.

Ärajätunähtude sümptomid

Pärast lühi- ja pikaajalise ravi katkestamist pregabaliiniga on täheldatud ärajätunähtude esinemist mõningatel patsientidel. On mainitud järgmisi sümptomeid: unetus, peavalu, iiveldus, ärevus, kõhulahtisus, gripisündroom, närvilisus, depressioon, valu, konvulsioonid, hüperhidroos ja pearinglus, mis viitavad füüsilisele sõltuvusele. Patsienti tuleb ravi alustamisel sellest teavitada.

Pregabaliini kasutamise ajal või vahetult pärast pregabaliini kasutamise lõpetamist võivad tekkida krambid, sh epileptiline staatus ja grand mal krambid.

Pikaajalise pregabaliinravi katkestamisel viitavad andmed sellele, et ärajätunähtude esinemissagedus ja raskusaste võivad olla annusest sõltuvad.

Südame paispuudulikkus

Mõnedel pregabaliiniga ravitud patsientidest on turuletulekujärgse kasutamise käigus teatatud südame paispuudulikkuse tekkest. Selliseid reaktsioone on enamasti täheldatud eakatel kardiovaskulaarsete probleemidega patsientidel, kes saavad pregabaliinravi neuropaatilise näidustuse tõttu. Nendel patsientidel tuleb pregabaliini kasutada ettevaatusega. Pregabaliinravi katkestamisel võib reaktsioon taanduda.

Seljaaju vigastusest põhjustatud tsentraalse neuropaatilise valu ravi

Seljaaju vigastusest põhjustatud tsentraalse neuropaatilise valu ravimisel suurenes üldiste kõrvaltoimete, kesknärvisüsteemi kõrvaltoimete ja eriti unisuse esinemissagedus. See võib olla põhjustatud aditiivsest toimest, mis tekib teiste sellise haigusseisundi puhul vajalike ravimite (nt spastilisusevastased ained) samaaegsel manustamisel. Seda tuleb arvestada pregabaliini määramisel selle haigusseisundi korral.

Suitsiidimõtted ja suitsidaalne käitumine

Suitsiidimõtetest ja suitsidaalsest käitumisest on teatatud erinevatel näidustustel antiepileptikume saavatel patsientidel. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute meta-analüüs näitab ka, et antiepileptikume kasutavate patsientide hulgas on suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise risk veidi suurenenud. Selle riski tekkemehhanism ei ole teada, kuid olemasolevate andmete põhjal ei saa seda riski pregabaliini saavatel patsientidel ka välistada.

Seetõttu peab patsiente suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise tunnuste osas jälgima ja vajadusel rakendama vastavat ravi. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada, et suitsiidimõtete või suitsidaalse käitumise tekke korral peavad nad pöörduma arsti poole.

Seedetrakti alumise osa nõrgenenud funktsioon

Turuletulekujärgselt on teatatud seedetrakti alumise osa nõrgenenud funktsiooni juhtudest (nt soole obstruktsioon, paralüütiline iileus, kõhukinnisus), kui pregabaliini kasutati samaaegselt ravimitega, mis võivad tekitada kõhukinnisust nagu opioidsed valuvaigistid. Kui pregabaliini kasutatakse samaaegselt opioididega, võib kaaluda kõhukinnisust vältivate meetmete kasutamist (eriti naissoost patsientidel ja eakatel).

Väärkasutus, kuritarvitamise võimalikkus või sõltuvus

On teatatud pregabaliini väärkasutuse, kuritarvitamise ja sõltuvuse juhtudest. Pregabaliini kasutamisel tuleb rakendada ettevaatust patsientide puhul, kellel on anamneesis ravimite kuritarvitamine ja patsienti tuleb jälgida pregabaliini väärkasutuse, kuritarvitamise või sõltuvuse sümptomite suhtes (teatatud on tolerantsuse tekkimisest, annuse eskaleerimisest, ravimisõltuvuskäitumisest).

Entsefalopaatia

On teatatud entsefalopaatia juhtudest, peamiselt patsientidel, kellel on entsefalopaatia teket soodustavaid kaasuvaid haigusseisundeid.

Laktoositalumatus

Pregagamma sisaldab laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasi puudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pregabaliini farmakokineetilised koostoimed ei ole tõenäolised, kuna pregabaliin eritub peamiselt muutumatul kujul uriiniga, selle metabolism inimesel on peaaegu olematu (< 2% annusest leidub uriinis metaboliitidena), see ei pärsi in vitro ravimite metabolismi ega seondu plasmavalkudega.

In vivo uuringud ja rahvastiku farmakokineetika analüüs

Eelnevaga kooskõlas ei täheldatud in vivo uuringutes kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid pregabaliini ja fenütoiini, karbamasepiini, valproehappe, lamotrigiini, gabapentiini, lorasepaami, oksükodooni või etanooli vahel. Rahvastiku farmakokineetika analüüs näitas, et suukaudsed diabeedivastased ravimid, diureetikumid, insuliin, fenobarbitaal, tiagabiin ja topiramaat ei avaldanud kliiniliselt olulist mõju pregabaliini kliirensile.

Suukaudsed rasestumisvastased ravimid, noretisteroon ja/või etünüülöstradiool

Pregabaliini samaaegne manustamine koos suukaudsete rasestumisvastaste ravimite noretisterooni ja/või etünüülöstradiooliga ei mõjuta kummagi ravimi tasakaaluseisundi farmakokineetikat.

Kesknärvisüsteemi mõjutavad ravimid

Pregabaliin võib tugevdada etanooli ja lorasepaami toimet. Kontrolliga kliinilistes uuringutes ei avaldanud pregabaliini korduvad suukaudsed annused manustatuna samaaegselt oksükodooni, lorasepaami või etanooliga kliiniliselt olulist toimet hingamisfunktsioonile. Turuletulekujärgselt on pregabaliini ja teisi kesknärvisüsteemi depressante koos manustanud patsientidel teatatud hingamispuudulikkusest ja koomast. Pregabaliin toimib aditiivselt oksükodooni poolt esilekutsutud kognitiivset ja üldmotoorseid funktsioone kahjustavale toimele.

Koostoimed ja eakad

Eakatel vabatahtlikel ei ole spetsiifilisi farmakodünaamilisi koostoime uuringuid teostatud. Koostoime uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon meestel ja naistel

Kuna võimalik risk inimestele ei ole teada, peavad rasestumisvõimelised naised kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Puuduvad piisavad andmed pregabaliini kasutamise kohta rasedatel.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Pregagamma’t ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud siis, kui see on selgelt vajalik (kui kasu emale ületab selgelt võimaliku riski lootele).

Imetamine

Pregabaliin eritub rinnapiima (vt lõik 5.2). Pregabaliini toime vastsündinutele/imikutele on teadmata. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine pregabaliiniga tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Puuduvad kliinilised andmed pregabaliini toimete kohta naiste fertiilsusele.

Et hinnata pregabaliini mõju seemnerakkude liikuvusele, anti kliinilistes uuringutes tervetele meestele pregabaliini annuses 600 mg ööpäevas. Pärast 3-kuulist ravi ei täheldatud mõju seemnerakkude liikuvusele.

Fertiilsuse uuring emastel rottidel on näidanud kahjulikke toimeid reproduktiivsusele. Fertiilsuse uuringud isastel rottidel on näidanud kahjulikke toimeid reproduktiivsusele ja arengule. Nende leidude kliiniline tähendus ei ole teada (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Pregagamma mõjutab kergelt kuni mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pregagamma võib põhjustada pearinglust ja unisust ning võib seetõttu mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsientidel soovitatakse mitte juhtida sõidukeid, käsitseda keerulisi masinaid või tegeleda muude võimalikult ohtlike tegevustega, kuni on teada, kas ravim mõjutab nende võimet teha nimetatud toiminguid.

Kõrvaltoimed

Pregabaliini kliinilises programmis osales üle 8900 pregabaliini saanud patsiendi, kellest üle

5600 patsiendi osalesid topeltpimedates platseebokontrolliga uuringutes. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid pearinglus ja unisus. Kõrvaltoimed olid enamasti kerge kuni mõõduka tugevusega. Kõigis kontrollitud uuringutes oli kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise sagedus 12% pregabaliini saanud patsientidel ning 5% platseebot saanud patsientidel. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mis tingisid pregabaliinravi katkestamise, olid pearinglus ja unisus.

Allpool on organsüsteemide klassi ja esinemissageduse (väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)) järgi Tabelis 2 esitatud kõik kõrvaltoimed, mis esinesid sagedamini kui platseeborühmas ja rohkem kui ühel patsiendil. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Loetletud kõrvaltoimed võivad ühtlasi olla seotud põhihaigusega ja/või samaaegselt kasutatavate ravimitega.

Seljaaju vigastusest põhjustatud tsentraalse neuropaatilise valu ravimisel suurenes üldiste kõrvaltoimete, KNS-i kõrvaltoimete ja eriti unisuse esinemissagedus (vt lõik 4.4).

Muud reaktsioonid, millest teatati turuletulekujärgselt, on allpool loetletud kursiivis.

Tabel 2. Pregabaliini kõrvaltoimed

Pärast lühi- ja pikaajalise ravi katkestamist pregabaliiniga on täheldatud mõnedel patsientidel ärajätunähtusid. Mainitud on järgmisi sümptomeid: unetus, peavalu, iiveldus, ärevus, kõhulahtisus, gripisündroom, konvulsioonid, närvilisus, depressioon, valu, hüperhidroos ja pearinglus, mis viitavad füüsilisele sõltuvusele. Patsienti tuleb ravi alustamisel sellest teavitada.

Pikaajalise pregabaliinravi katkestamisel viitavad andmed sellele, et ärajätunähtude esinemissagedus ja raskusaste võivad olla annusest sõltuvad.

Lapsed

Kahes lastel läbi viidud uuringus (farmakokineetika ja taluvuse uuring, n = 65; sellele järgnenud 1- aastane avatud ohutusuuring, n = 54) täheldatud pregabaliini ohutusprofiil oli sarnane täiskasvanute uuringutes täheldatud profiiliga (vt lõigud 4.2, 5.1 ja 5.2).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Turuletulekujärgselt olid pregabaliini liiga suure annuse võtmisel kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed somnolentsus, segasusseisund, agiteeritus ja rahutus. Teatatud on ka krambihoogudest.

Harvadel juhtudel on teatatud kooma juhtudest.

Pregabaliini üleannuse korral tuleb raviks rakendada üldisi toetavaid abinõusid ja vajadusel hemodialüüsi (vt lõik 4.2, tabel 1).

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Epilepsiavastased ained, teised epilepsiavastased ained, ATC-kood: N03AX16

Toimeaine pregabaliin on gamma-aminobutüürhappe (GABA, gamma-aminobutyric acid) analoog [(S)-3-(aminometüül)-5-metüülheksanoehape)].

Toimemehhanism

Pregabaliin seondub kesknärvisüsteemi voltaaž-sõltuvate kaltsiumikanalite abialaühikuga (α2-δ proteiin).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Neuropaatiline valu

Ravimi efektiivsust on täheldatud diabeetilise neuropaatia, herpesejärgse neuralgia ja seljaaju vigastuse uuringutes. Ravimi efektiivsust ei ole uuritud teistel neuropaatilise valu mudelitel.

Pregabaliini on uuritud 10-s kontrolliga kliinilises uuringus, milles kuni 13 nädala jooksul annustati ravimit kaks korda ööpäevas (BID) ja kuni 8 nädala jooksul annustati ravimit kolm korda ööpäevas (TID). Kokkuvõttes olid ohutuse ja tõhususe profiilid BID ja TID annustamisskeemide korral sarnased.

Kuni 12 nädalat kestnud perifeerse ja tsentraalse neuropaatilise valu kliinilistes uuringutes ilmnes esimesel nädalal valu vähenemine, mis püsis kogu raviperioodi jooksul.

Kontrolliga kliinilistes uuringutes saavutati perifeerse neuropaatilise valu vähenemine 50% ulatuses valuskaalast 35% pregabaliiniga ravitud ja 18% platseeboga ravitud patsientidest. Patsientidel, kellel ei esinenud somnolentsust, saavutati nimetatud ulatuses paranemine 33% pregabaliiniga ravitud ja 18% platseebot saanud patsientidest. Somnolentsetel patsientidel saadi ravivastus 48% pregabaliiniga ravitud ja 16% platseebot saanud patsientidest.

Kontrolliga kliinilises uuringus tsentraalse neuropaatilise valuga patsientidel paranes valu skoor 50% võrra 22%-l pregabaliinravi saanud patsientidest ja 7%-l platseebot saanud patsientidest.

Epilepsia

Täiendav ravi

Pregabaliini on uuritud 3 kontrolliga kliinilises uuringus kestusega 12 nädalat, BID või TID. Kokkuvõttes olid ohutuse ja tõhususe profiilid BID ja TID annustamisskeemide korral sarnased.

Esimesel nädalal täheldati krambihoogude esinemissageduse vähenemist.

Lapsed

Pregabaliini efektiivsus ja ohutus epilepsia lisaravina alla 12 aasta vanustel lastel ja noorukitel ei ole tõestatud. Farmakokineetika ja taluvuse uuringus, millesse kaasati patsiendid vanuses 3 kuud kuni 16 aastat (n = 65), olid täheldatud kõrvaltoimed sarnased täiskasvanutel täheldatutega. 1-aastase avatud ohutusuuringu tulemused 54 epilepsiaga lapsel vanuses 3 kuud kuni 16 aastat näitavad, et neil täheldati kõrvaltoimetena palavikku ja ülemiste hingamisteede infektsioone sagedamini kui täiskasvanute uuringutes (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2).

Monoteraapia (esmase diagnoosiga patsientidel)

Pregabaliini on uuritud 1 kontrolliga kliinilises uuringus kestusega 56 nädalat, annustamisega BID. Pregabaliin ei olnud 6-kuulise krambihoogudeta tulemusnäitaja osas nõrgem kui lamotrigiin. Nii pregabaliin kui ka lamotrigiin olid võrdselt ohutud ja hästi talutavad.

Generaliseerunud ärevushäire

Pregabaliini on uuritud kuues kontrolliga 4…6 nädalat kestnud uuringus, 8 nädalat kestnud eakate patsientide uuringus ja pikaajalises retsidiivide vältimise uuringus, mille topeltpime retsidiivide vältimise faas kestis 6 kuud.

Generaliseerunud ärevushäire sümptomid Hamiltoni ärevusskaala (HAM-A, Hamilton Anxiety Rating Scale) alusel leevenesid esimese nädala jooksul.

Kontrolliga kliinilistes uuringutes (kestusega 4…8 nädalat) paranesid 52%-l pregabaliiniga ravitud patsientidest ja 38%-l platseebot saanud patsientidest HAM-A kogutulemused algsest kuni tulemusnäitajani vähemalt 50% võrra.

Kontrolliga kliinilistes uuringutes täheldati pregabaliiniga ravitud patsientidest hägust nägemist sagedamini kui platseebot saanud patsientidel; enamikul juhtudel möödus see ravi jätkamisel iseenesest. Kontrolliga kliinilistes uuringutes kasutati oftalmoloogilisi uurimismeetodeid enam kui 3600 patsiendi puhul (uuring hõlmas nägemisteravuse ja nägemisvälja määramist ning laiendatud fundoskoopilist uuringut). Nägemisteravuse vähenemist täheldati 6,5%-l patsientidest pregabaliinirühmas ja 4,8%-l patsientidest platseeborühmas. Nägemisvälja muutusi leiti 12,4%-l pregabaliiniga ravitud patsientidest ja 11,7%-l platseebot saanud patsientidest. Fundoskoopilisi muutusi täheldati 1,7%-l patsientidest pregabaliinirühmas ja 2,1%-l patsientidest platseeborühmas.

Farmakokineetilised omadused

Pregabaliini tasakaaluseisundi farmakokineetika on sarnane tervetel vabatahtlikel, epilepsiavastaseid ravimeid saavatel epilepsiaga patsientidel ja kroonilise valuga patsientidel.

Imendumine

Manustamisel tühja kõhuga imendub pregabaliin kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub ühe tunni jooksul nii ühekordse kui korduva annuse manustamisel. Pregabaliini biosaadavus on suukaudsel manustamisel hinnanguliselt ≥ 90% ega sõltu annusest. Korduval manustamisel saavutatakse tasakaaluseisund 24...48 tunni jooksul. Pregabaliini imendumise kiirus väheneb manustamisel koos toiduga – CMAX väheneb ligikaudu 25...30% ja tMAX pikeneb kuni ligikaudu

2,5 tunnini. Manustamine koos toiduga ei avalda siiski kliiniliselt olulist mõju pregabaliini imendumisele.

Jaotumine

Prekliinilistes uuringutes on näidatud, et pregabaliin läbib hematoentsefaalbarjääri hiirtel, rottidel ja ahvidel. On näidatud, et rottidel läbib pregabaliin platsentaarbarjääri ja ravim eritub lakteerivate rottide piima. Inimesel on pregabaliini näiv jaotusruumala suukaudsel manustamisel ligikaudu 0,56 l/kg. Pregabaliin ei seondu plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

Inimesel pregabaliin praktiliselt ei metaboliseeru. Pärast pregabaliini radioaktiivselt märgistatud annuse manustamist andis muutumatu pregabaliin ligikaudu 98% uriinis määratud radioaktiivsusest. Pregabaliini N-metüleeritud derivaat – peamine uriinis leiduv pregabaliini metaboliit – andis 0,9% annusest. Prekliinilistes uuringutes ei täheldatud pregabaliini S-enantiomeeri ratsemiseerumist R- enantiomeeriks.

Eritumine

Pregabaliin elimineerub süsteemsest ringlusest peamiselt neerude kaudu muutumatul kujul. Pregabaliini keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on 6,3 tundi. Pregabaliini plasmakliirens ja neerukliirens on otseses seoses kreatiniini kliirensiga (vt lõik 5.2 „Neerukahjustus“).

Neerufunktsiooni langusega või hemodialüüsitavatel patsientidel on vajalik annuseid kohandada (vt lõik 4.2, tabel 1).

Lineaarsus/mittelineaarsus

Pregabaliini farmakokineetika on soovitatud ööpäevase annuse vahemiku ulatuses lineaarne. Pregabaliini patsientidevahelised farmakokineetilised erinevused on väikesed (< 20%). Korduvate annuste farmakokineetika on tuletatav ühekordse annuse andmetest. Seetõttu ei ole vaja pregabaliini rutiinset plasmakontsentratsiooni järelevalvet.

Sugu

Kliinilised uuringud näitavad, et sugu ei avalda kliiniliselt olulist mõju pregabaliini sisaldusele plasmas.

Neerukahjustus

Pregabaliini kliirens on otseses seoses kreatiniini kliirensiga. Lisaks on pregabaliin plasmast tõhusalt eemaldatav hemodialüüsi teel (4-tunnise hemodialüüsi seansi järgselt langeb pregabaliini plasmakontsentratsioon ligikaudu 50%). Kuna peamine eliminatsioon toimub neerude kaudu, on neerukahjustusega patsientidel vajalik annust vähendada ja hemodialüüsi järgselt anda täiendav annus (vt lõik 4.2, tabel 1).

Maksakahjustus

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole spetsiaalseid farmakokineetilisi uuringuid teostatud. Kuna pregabaliin ei metaboliseeru olulisel määral ja eritub peamiselt muutumatul kujul uriiniga, ei ole põhjust eeldada, et maksafunktsiooni kahjustus mõjutab pregabaliini plasmakontsentratsiooni olulisel määral.

Lapsed

Pregabaliini farmakokineetikat hinnati epilepsiaga lastel (vanuserühmad: 1 kuni 23 kuud, 2 kuni 6 aastat, 7 kuni 11 aastat ja 12 kuni 16 aastat) farmakokineetika ja taluvuse uuringus annustega 2,5, 5, 10 ja 15 mg/kg ööpäevas.

Pärast pregabaliini suukaudset manustamist lastele tühja kõhuga oli aeg maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseni kogu vanuserühmas üldjuhul sarnane ning ilmnes 0,5...2 tundi annustamisest.

Pregabaliini parameetrid CMAX ja AUC suurenesid igas vanuserühmas annuse suurendamisel lineaarselt. Lastel kehakaaluga alla 30 kg oli AUC 30% võrra väiksem, mille põhjus oli kehakaaluga kohandatud kliirensi suurenemine 43% võrra võrreldes patsientidega, kelle kehakaal oli ≥ 30 kg.

Pregabaliini keskmine lõplik poolväärtusaeg oli kuni 6-aastastel lastel ligikaudu 3...4 tundi ning 7- aastastel ja vanematel lastel 4...6 tundi.

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kohaselt oli kreatiniini kliirens pregabaliini suukaudse kliirensi oluline ühismuutuja, kehakaal oli pregabaliini suukaudse jaotusmahu oluline ühismuutuja ning need suhted olid lastel ja täiskasvanud patsientidel sarnased.

Pregabaliini farmakokineetikat noorematel kui 3 kuu vanustel patsientidel ei ole uuritud (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.1).

Eakad (vanus üle 65 aasta)

Pregabaliini kliirens väheneb vanuse suurenedes, mis on kooskõlas vanuse suurenemisega kaasneva kreatiniini kliirensi langusega. Patsientidel, kellel esineb vanusest tingitud neerufunktsiooni langus, võib olla vajalik pregabaliini annust vähendada (vt lõik 4.2, Tabel 1).

Imetavad emad

Iga 12 tunni järel manustatava 150 mg pregabaliini (ööpäevane annus 300 mg) farmakokineetikat hinnati 10 imetaval naisel, kellel oli sünnitusest möödunud vähemalt 12 nädalat. Imetamine mõjutas

pregabaliini farmakokineetikat vähe või üldse mitte. Pregabaliin eritus rinnapiima keskmiste püsikontsentratsioonidega, mis moodustasid ligikaudu 76% ema plasmakontsentatsioonist. Imiku hinnanguline ööpäevane rinnapiimaga saadav annus (eeldades piima saamist keskmiselt 150 ml/kg ööpäevas) naistelt, kellele manustatakse 300 mg ööpäevas või maksimaalne annus 600 mg ööpäevas, oleks vastavalt 0,31 või 0,62 mg/kg ööpäevas. Need hinnangulised annused moodustavad mg/kg alusel ligikaudu 7% ema ööpäevasest koguannusest.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse loomkatsetes taluti kliiniliselt olulisi pregabaliini annuseid hästi. Korduvtoksilisuse uuringutes rottidel ja ahvidel täheldati kesknärvisüsteemiga seotud toimeid, sealhulgas hüpoaktiivsust, hüperaktiivsust ja ataksiat. Reetina atroofia, mida on sageli täheldatud vanadel albiinorottidel, suurenenud esinemissagedust täheldati pärast pikaajalist pregabaliini ekspositsiooni, mis oli ≥ 5 korda kõrgem kui maksimaalse soovitatud kliinilise annusega tekkiv keskmine ekspositsioon inimesel.

Pregabaliin ei avaldanud teratogeenset toimet hiirtel, rottidel ega küülikutel. Rottidel ja küülikutel ilmnesid loote kahjustused ainult ekspositsioonide korral, mis piisaval määral ületasid inimese ekspositsiooni. Pre- ja postnataalse toksilisuse uuringutes tekitas pregabaliin järglastele arengukahjustusi ekspositsioonide korral, mis ületasid maksimaalse soovitatud ekspositsiooni inimesel > 2 korda.

Kahjulikke toimeid emaste ja isaste rottide fertiilsusele täheldati ainult terapeutiliste annuste ületamisel. Kahjulikud toimed isasrottide reproduktiivorganitele ja sperma parameetritele olid pöörduvad ja esinesid ainult terapeutilise annuse ületamisel või olid seotud isase roti reproduktiivorganite spontaanse degeneratiivse protsessiga. Seetõttu käsitleti neid toimeid kui vähese või mittekliinilise tähtsusega toimeid.

In vitro ja in vivo testide paneeli tulemuste kohaselt ei ole pregabaliin genotoksiline.

Kaheaastased pregabaliini kartsinogeensuse uuringud viidi läbi rottidel ja hiirtel. Annuste puhul, mis ületasid kuni 24 korda keskmisi ekspositsioone inimestel, mis saavutati maksimaalsete soovitatavate annuste juures 600 mg ööpäevas, rottidel kasvajaid ei leitud. Hiirtel ei tõusnud kasvajate esinemissagedus annuste korral, mis olid sarnased keskmiste annustega inimestel, kuid suuremate annuste korral sagenes hemangioomi esinemine. Pregabaliini poolt esile kutsutud kasvajate formeerumise mittegenotoksiline mehhanism hõlmab trombotsüütide muutusi ja sellega seotud endoteelirakkude proliferatsiooni. Lühiajaliste ja pikaajaliste kliiniliste uuringute piiratud andmete alusel ei esinenud trombotsüütide muutusi ei rottidel ega inimestel. Puuduvad tõendid, mis viitaksid vastava riski olemasolule inimestel.

Noortel rottidel tekkinud kahjustused ei erine kvalitatiivselt täiskasvanud rottidel täheldatud kahjustustest. Siiski on noored rotid tundlikumad. Raviannuste kasutamisel täheldati kesknärvisüsteemi poolt hüperaktiivsuse ja bruksismi kliinilisi tunnuseid ning samuti mõningaid kasvuga seotud muutusi (pöörduv kehakaalu tõusu pidurdumine). Toimeid munasarja tsüklile täheldati ekspositsiooni korral, mis ületas inimese terapeutilist ekspositsiooni 5 korda. Juveniilsetel rottidel leiti vähenenud akustiline ehmatusvastus 1...2 nädalat pärast kokkupuudet annustega, mis üle kahe korra ületasid inimeste terapeutilisi annuseid. Üheksa nädalat pärast kokkupuudet ei olnud see toime enam jälgitav.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

Laktoosmonohüdraat

Maisitärklis

Talk (E553b)

25 mg: Kapsli kest: Želatiin

Titaandioksiid (E171)

75 mg: Kapsli kest: Želatiin

Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172)

150 mg: Kapsli kest: Želatiin

Titaandioksiid (E171)

Trükivärv:

Šellak

Must raudoksiid (E172) Propüleenglükool Kaaliumhüdroksiid

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/alumiiniumblisterpakend, mis sisaldab 10, 14, 20, 21, 28, 30, 56, 60, 70 [ainult 75 mg], 84, 90, 100 või 84 (hulgipakend: 2 x 42), 112 (hulgipakend: 2 x 56), 120 (hulgipakend: 2 x 60), 200 (hulgipakend: 2 x 100) kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Wörwag Pharma GmbH & Co. KG

Calwer Str. 7

71034 Böblingen

Saksamaa

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

25 mg: 884115

75 mg: 883915

150 mg: 884015

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16.09.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2017