Paxifor - tablett (10mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PAXIFOR 5 mg tabletid

PAXIFOR 10 mg tabletid

PAXIFOR 15 mg tabletid

PAXIFOR 20 mg tabletid

PAXIFOR 30 mg tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks PAXIFOR 5 mg tablett sisaldab 5 mg aripiprasooli. Üks PAXIFOR 10 mg tablett sisaldab 10 mg aripiprasooli. Üks PAXIFOR 15 mg tablett sisaldab 15 mg aripiprasooli. Üks PAXIFOR 20 mg tablett sisaldab 20 mg aripiprasooli. Üks PAXIFOR 30 mg tablett sisaldab 30 mg aripiprasooli. INN. Aripiprazolum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

5 mg tabletid

33,3 mg laktoosmonohüdraati tableti kohta.

10 mg tabletid

66,5 mg laktoosmonohüdraati tableti kohta.

15 mg tabletid

99,8 mg laktoosmonohüdraati tableti kohta.

20 mg tabletid

133,0 mg laktoosmonohüdraati tableti kohta.

30 mg tabletid

199,5 mg laktoosmonohüdraati tableti kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Tablett

5 mg tabletid

Ümmargused (ligikaudu 5 mm) valged tabletid, mille ühele küljele on pressitud „ARZ“ ja teisele „5“.

10 mg tabletid

Piklikud (ligikaudu 8 mm x 4 mm) roosad (võimalike tumedamate täppidega) tabletid, mille ühele küljele on pressitud „ARZ“ ja teisele „10“.

15 mg tabletid

Ümmargused (ligikaudu 7 mm) kollased (võimalike tumedamate täppidega) tabletid, mille ühele küljele on pressitud „ARZ“ ja teisele „15“.

20 mg tabletid

Ümmargused (ligikaudu 8 mm) valged tabletid, mille ühele küljele on pressitud „ARZ“ ja teisele „20“.

30 mg tabletid

Ümmargused (ligikaudu 9 mm) roosad (võimalike tumedamate täppidega) tabletid, mille ühele küljele on pressitud „ARZ“ ja teisele „30“.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Skisofreenia ravi täiskasvanutel ning noorukitel alates 15 aasta vanusest.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud

Skisofreenia: PAXIFOR’i soovitatav annus ravi alustamiseks on 10 või 15 mg ööpäevas ning ravivastuse säilitamiseks 15 mg ööpäevas, manustatuna üks kord päevas sõltumata söögiaegadest.

PAXIFOR on efektiivne annuste vahemikus 10...30 mg ööpäevas. Annusest 15 mg ööpäevas suuremate annuste tugevam toime ei ole tõestatud, sellegipoolest võivad üksikud patsiendid vajada sellest suuremat annust. Maksimaalne ööpäevane annus ei tohi ületada 30 mg.

Lapsed

Skisofreenia noorukitel alates 15 aasta vanusest: PAXIFOR’i soovitatav annus on 10 mg ööpäevas, manustatuna üks kord päevas sõltumata söögiaegadest. Ravi tuleb alustada kahel esimesel päeval annusega 2 mg (kasutades aripiprasooli 1 mg/ml suukaudset lahust), suurendada annust kahel järgmisel päeval kuni 5 mg ning seejärel soovitatava ööpäevase annuseni 10 mg. Vajadusel võib järgnevalt annust suurendada 5 mg kaupa, kuid mitte ületada maksimaalset lubatud ööpäevast annust 30 mg (vt lõik 5.1).

PAXIFOR on efektiivne annuste vahemikus 10...30 mg ööpäevas. Efektiivsuse suurenemist ei ole täheldatud üle 10 mg ööpäevaste annuste kasutamisel, kuid üksikud patsiendid võivad vajada ka suuremat annust.

PAXIFOR’i ei soovitata kasutada skisofreeniaga patsientidel vanuses alla 15 aasta ohutuse ja efektiivsuse ebapiisavate andmete tõttu (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Autistliku häirega seotud ärrituvus: PAXIFOR’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Tourette’i sündroomiga seotud lihastõmblused: PAXIFOR’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 6...18 aastat ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Maksakahjustusega patsiendid

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Andmeid raske maksakahjustusega patsientidele annustamissoovituste andmiseks ei ole piisaval hulgal. Nendele patsientidele tuleb ravimit annustada ettevaatusega. Maksimaalse ööpäevase annuse 30 mg kasutamisel raske maksakahjustusega patsientidel peab olema ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Eakad patsiendid

PAXIFOR’i efektiivsust 65-aastaste ja vanemate skisofreenia ja I tüüpi bipolaarse meeleoluhäirega patsientide ravis ei ole tõestatud. Suurema tundlikkuse tõttu selles populatsioonis, tuleb neil kaaluda ravi alustamist väiksema annusega, kui kliinilised tegurid seda õigustavad (vt lõik 4.4).

Sugu

Võrreldes meestega ei vaja naissoost patsiendid erinevat annust (vt lõik 5.2).

Suitsetamine

Aripiprasooli metaboolne rada ei tingi annuse kohandamise vajadust suitsetajatel (vt lõik 4.5).

Annuse kohandamine koostoimete tõttu

Aripiprasooli annust tuleb vähendada, kui samaaegselt aripiprasooliga manustatakse tugevat CYP3A4 või CYP2D6 inhibiitorit. Kui lõpetatakse samaaegne ravi CYP3A4 või CYP2D6 inhibiitoriga, tuleb aripiprasooli annust suurendada (vt lõik 4.5).

Aripiprasooli annust tuleb suurendada, kui samaaegselt aripiprasooliga manustatakse tugevat CYP3A4 indutseerijat. Kui lõpetatakse samaaegne ravi CYP3A4 indutseerijaga, tuleb aripiprasooli annust vähendada soovitatava annuse tasemele (vt lõik 4.5).

Manustamisviis

PAXIFOR’i tabletid on suukaudseks kasutamiseks.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Antipsühhootilise ravi ajal võib patsiendi kliiniline seisund paraneda mõne päeva kuni mõne nädala jooksul. Patsienti tuleb sel perioodil hoolikalt jälgida.

Suitsidaalsus

Psühhootilistele haigustele ja meeleoluhäiretele on omane suitsidaalne käitumine ja mõningatel juhtudel on sellest teatatud varsti pärast antipsühhootilise ravi alustamist või muutmist, kaasa arvatud aripiprasoolravi puhul (vt lõik 4.8). Antipsühhootilise raviga peab kaasnema kõrge riskiastmega patsientide jälgimine. Epidemioloogilise uuringu tulemused ei viita skisofreenia või bipolaarse meeleoluhäirega täiskasvanud patsientide suitsidaalsuse riski suurenemisele aripiprasooli kasutamisel võrreldes teiste antipsühhootikumidega. Riski hindamiseks noorematel patsientidel (vanuses alla

18 aasta) ei ole piisavalt andmeid, kuid on tõendeid, et suitsiidioht kestab kauem kui atüüpiliste antipsühhootikumide, sealhulgas aripiprasooli esimese 4 ravinädala jooksul.

Kardiovaskulaarsed häired

Aripiprasooli kasutamine nõuab ettevaatust teadaoleva kardiovaskulaarhaigusega patsientidel (anamneesis müokardiinfarkt või südame isheemiatõbi, südamepuudulikkus või juhtehäired), samuti tserebrovaskulaarse haiguse, võimaliku hüpotensiooni teket soodustava seisundi (dehüdratsioon, hüpovoleemia ja ravi antihüpertensiivsete ravimitega) või hüpertensiooni, sealhulgas maliigse hüpertensiooniga patsientidel.

Antipsühhootiliste ravimite puhul on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) juhtudest. Kuna antipsühhootikumidega ravitavatel patsientidel esineb sageli VTE omandatud riskifaktoreid, tuleb kõik võimalikud riskitegurid tuvastada nii enne PAXIFOR’iga ravi alustamist kui ka ravi ajal ning rakendada ennetavaid meetmeid.

Juhtehäired

Aripiprasooli kliinilistes uuringutes oli QT-intervalli pikenemise esinemissagedus võrreldav platseeboga. Nagu ka teisi antipsühhootikume, tuleb aripiprasooli kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on perekonnaanamneesis QT-intervalli pikenemine.

Hilisdüskineesia

1-aastase või lühema kestusega kliinilistes uuringutes aeg-ajalt teatatud ravist tingitud düskineesia ilmnemisest aripiprasoolravi ajal. Kui PAXIFOR’i saaval patsiendil ilmnevad hilisdüskineesia nähud ja sümptomid, tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Sellised sümptomid võivad ajutiselt halveneda või isegi ilmneda pärast ravi lõpetamist.

Muud ekstrapüramidaalsümptomid

Aripiprasooliga läbi viidud laste kliinilistes uuringutes on täheldatud akatiisiat ja parkinsonismi. Kui PAXIFOR -ravi saaval patsiendil ilmnevad muud ekstrapüramidaalsümptomid, tuleb kaaluda annuse vähendamist ja hoolikat kliinilist jälgimist.

Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS)

MNS on psühhoosivastaste ravimite kasutamisega kaasnev potentsiaalselt eluohtlik sümptomite kompleks. Kliinilistes uuringutes on aripiprasooliga ravitud patsientidel MNS-i kirjeldatud harva. MNS-i kliinilisteks ilminguteks on hüpertermia, lihasrigiidsus, teadvushäired ja autonoomse regulatsiooni ebastabiilsus (ebakorrapärane pulss või vererõhu kõikumine, tahhükardia, higistamine ja südame rütmihäired). Lisaks võib tekkida kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine, müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Siiski on kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemisest ja rabdomüolüüsist teatatud ka juhtudel, mis pole vältimatult seotud MNS-iga. Kõikide psühhoosivastaste ravimite, sealhulgas PAXIFOR’i manustamine tuleb lõpetada, kui patsiendil ilmnevad MNS-ile viitavad nähud ja sümptomid või täiendavate MNS-i kliiniliste tunnusteta ebaselge etioloogiaga kõrge palavik.

Krambihood

Kliinilistes uuringutes on aripiprasoolravi ajal aeg-ajalt teatatud krambihoogudest. Seetõttu tuleb aripiprasooli ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on esinenud krambihooge või krambihoogudega seotud seisundeid.

Dementsusega seotud psühhoosiga eakad patsiendid

Suremuse tõus

Aripiprasooli kolmes platseebokontrolliga uuringus Alzheimeri tõvega seotud psühhoosiga eakatel patsientidel (n = 938; keskmine vanus 82,4 aastat; vahemik 56...99 aastat) oli aripiprasooliga ravitud patsientide surmarisk suurenenud võrreldes platseeboga. Suremus aripiprasooliga ravitud patsientide seas oli 3,5% võrreldes platseeborühma 1,7%-ga. Kuigi surmapõhjused olid erinevad, tundus enamiku surmade põhjus olevat kas kardiovaskulaarne (nt südamepuudulikkus, äkksurm) või infektsioosne (nt pneumoonia).

Tserebrovaskulaarsed kõrvaltoimed

Samades uuringutes teatati patsientidel (keskmine vanus 84 aastat, vahemik 78...88 aastat) tserebrovaskulaarsetest kõrvaltoimetest (nt insult, mööduv isheemiline atakk), sealhulgas surmajuhtumitest. Kokku teatati nendes uuringutes tserebrovaskulaarsetest kõrvaltoimetest 1,3%-l aripiprasooliga ravitud patsientidest võrreldes 0,6%-ga platseebot saanud patsientide seas. Erinevus ei olnud statistiliselt oluline. Siiski täheldati ühes fikseeritud annustega uuringus aripiprasooliga ravitud patsientidel märkimisväärset annusest sõltuvat seost tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimetega. Paxifor ei ole näidustatud dementsusega seotud psühhoosi raviks.

Hüperglükeemia ja diabeet

Atüüpiliste antipsühhootikumidega, sealhulgas PAXIFOR’iga ravitud patsientidel on kirjeldatud hüperglükeemiat, mõnedel juhtudel tõsist, millega on kaasnenud ketoatsidoos, hüperosmolaarne kooma või surm. Ülekaalulisus ja diabeedi esinemine perekonnas on riskifaktorid, mis võivad soodustada patsiendil tõsiste tüsistuste teket. Kliinilistes uuringutes aripiprasooliga ei täheldatud olulist erinevust hüperglükeemiaga seotud kõrvaltoimete (sh diabeedi) esinemissageduse ega glükeemiaga seotud laboratoorsete väärtuste kõrvalekallete osas võrreldes platseeboga. Puuduvad otsesed võrdlusandmed, et hinnata hüperglükeemiaga seotud kõrvaltoimete täpset tekkeriski PAXIFOR’i ja teiste atüüpiliste antipsühhootikumidega ravitud patsientidel. Ükskõik millise antipsühhootilise ravimiga (kaasa arvatud PAXIFOR’iga) ravi saavaid patsiente peab jälgima hüperglükeemia nähtude ja sümptomite suhtes (nagu polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning diabeedi või diabeedi riskifaktoritega patsiente peab regulaarselt jälgima veresuhkru taset halvenemise suhtes.

Ülitundlikkus

Nagu ka teiste ravimite puhul, võib aripiprasooli kasutamisel esineda ülitundlikkusreaktsioone, mida iseloomustavad allergilised sümptomid (vt lõik 4.8).

Kehakaalu tõus

Skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäirega patsientidel täheldatakse sageli kehakaalu tõusu, mis on tingitud kaasnevatest haigustest, kehakaalu tõusu põhjustavate antipsühhootikumide kasutamisest ja halvasti korraldatud elustiilist ning mis võib põhjustada tõsiseid tüsistusi. Turuletulekujärgselt on PAXIFOR’i kasutavatel patsientidel teatatud kehakaalu tõusust. See on tavaliselt esinenud patsientidel, kellel on olulised riskifaktorid nagu diabeet, kilpnäärmehaigus või ajuripatsi adenoom. Kliinilistes uuringutes ei ole aripiprasool põhjustanud täiskasvanutel kliiniliselt olulist kehakaalu tõusu (vt lõik 5.1).

Düsfaagia

Antipsühhootiliste ravimite, kaasa arvatud PAXIFOR’i kasutamisega on seostatud söögitoru motoorikahäireid ja aspiratsiooni. Aripiprasooli ja teisi psühhoosivastaseid toimeaineid peab aspiratsioonipneumoonia ohuga patsientidel kasutama ettevaatusega.

Patoloogiline mängurlus

Turuletulekujärgselt on teatatud patoloogilisest mängurlusest PAXIFOR’iga ravi saavatel patsientidel, olenemata sellest, kas neil oli eelnevalt mängurlusega probleeme. Suurem risk võib olla patsientidel, kellel on anamneesis eelnev patoloogilise mängurluse kogemus ning neid tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Laktoos

PAXIFOR’i tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Antagonismi tõttu -adrenoretseptoritegaalfa võib aripiprasool tugevdada teatud antihüpertensiivsete ravimite toimet.

Kuna aripiprasool toimib peamiselt kesknärvisüsteemile (KNS), peab olema ettevaatlik selle kasutamisel koos alkoholi või teiste KNS-i mõjutavate ravimitega, millel on aripiprasooliga kattuvad kõrvaltoimed, nagu sedatsioon (vt lõik 4.8).

Ettevaatlik peab olema aripiprasooli manustamisel koos ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QT-intervalli pikenemist või elektrolüütide tasakaalu häireid.

PAXIFOR’i toimet potentsiaalselt mõjutavad teised ravimid

Maohappe sekretsiooni blokaator, -antagonistH famotidiin vähendab aripiprasooli imendumise kiirust, kuid seda toimet ei loeta kliiniliselt oluliseks.

Aripiprasooli metabolism toimub mitme raja kaudu ensüümide CYP2D6 ja CYP3A4, kuid mitte CYP1A vahendusel. Järelikult ei ole suitsetajatel annuse kohandamine vajalik.

Kinidiin ja teised CYP2D6 inhibiitorid

Tervetel inimestel läbi viidud kliinilises uuringus suurendas tugev CYP2D6 inhibiitor (kinidiin) aripiprasooli AUC väärtusi 107%, kuid CMAX ei muutunud. Aktiivse metaboliidi dehüdroaripiprasooli AUC ja CMAX vähenesid vastavalt 32% ja 47%. Kui PAXIFOR’i manustatakse samaaegselt kinidiiniga, tuleb PAXIFOR’i annust vähendada ligikaudu pooleni määratud annusest. Teistel tugevatel CYP2D6 inhibiitoritel (nagu fluoksetiinil ja paroksetiinil) on sarnane toime ja seetõttu on vajalik samasugune annuse vähendamine.

Ketokonasool ja teised CYP3A4 inhibiitorid

Tervetel inimestel läbi viidud kliinilises uuringus suurendas tugev CYP3A4 inhibiitor (ketokonasool) aripiprasooli AUC ja CMAX väärtusi vastavalt 63% ja 37%. Dehüdroaripiprasooli AUC ja CMAX suurenesid vastavalt 77% ja 43%. Tugeva CYP3A4 inhibiitori samaaegne manustamine aeglastele CYP2D6 metaboliseerijatele võib põhjustada aripiprasooli plasmakontsentratsiooni suurenemist võrreldes kiirete CYP2D6 metaboliseerijatega. Kui kaalutakse ketokonasooli või teiste tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegset manustamist koos PAXIFOR’iga, peab loodetav kasu ületama võimalikke riske patsiendile. Kui ketokonasooli manustatakse samaaegselt PAXIFOR’iga, tuleb PAXIFOR’i annust vähendada ligikaudu pooleni määratud annusest. Teised tugevad CYP3A4 inhibiitorid (nagu itrakonasool ja HIV proteaasi inhibiitorid) on arvatavasti samasuguse toimega ja tingivad seetõttu samasuguse annuse vähendamise.

CYP2D6 või CYP3A4 inhibiitoriga ravi lõpetamisel tuleb PAXIFOR’i annust suurendada enne samaaegse ravi alustamist kasutatud tasemeni.

Kui nõrku CYP3A4 inhibiitoreid (nt diltiaseem) või CYP2D6 inhibiitoreid (nt estsitalopraam) kasutatakse koos PAXIFOR’iga, võib oodata aripiprasooli plasmakontsentratsiooni mõõdukat suurenemist.

Karbamasepiin ja teised CYP3A4 indutseerijad

Pärast tugeva CYP3A4 indutseerija karbamasepiini samaaegset manustamist olid aripiprasooli CMAX ja AUC geomeetrilised keskmised väärtused vastavalt 68% ja 73% madalamad võrreldes ainult aripiprasooli (30 mg) manustamisega. Sarnaselt olid dehüdroaripiprasooli CMAX ja AUC geomeetrilised keskmised väärtused pärast karbamasepiiniga koosmanustamist vastavalt 69% ja 71% madalamad võrreldes ainult aripiprasoolravi puhul esinenud väärtustega.

PAXIFOR’i manustamisel koos karbamasepiiniga tuleb PAXIFOR’i annust kahekordistada. Teiste tugevate CYP3A4 indutseerijate puhul (nagu rifampitsiin, rifabutiin, fenütoiin, fenobarbitaal, primidoon, efavirens, nevirapiin ja liht-naistepuna) võib oodata sarnast toimet, mistõttu tuleb annust sarnaselt suurendada. Pärast tugevate CYP3A4 indutseerijate kasutamise lõpetamist tuleb Paxifor’i annust vähendada soovitatava annuseni.

Valproaat ja liitium

Kui aripiprasooli manustati samaaegselt valproaadi või liitiumiga, ei täheldatud aripiprasooli kontsentratsiooni kliiniliselt olulist muutust.

Serotoniinisündroom

Aripiprasooli kasutanud patsientidel on täheldatud serotoniinisündroomi ning selle seisundi võimalikke nähtusid ja sümptomeid võib eriti esineda kasutamisel koos serotoniinergiliste ravimitega (nagu SSRI/SNRI) või ravimitega, mis teadaolevalt suurendavad aripiprasooli kontsentratsiooni (vt lõik 4.8).

PAXIFOR’i võimalik mõju teistele ravimitele

Kliinilistes uuringutes ei olnud aripiprasooli annustel 10...30 mg ööpäevas olulist mõju CYP2D6 (dekstrometorfaani/3-metoksümorfinaani suhe), CYP2C9 (varfariin), CYP2C19 (omeprasool) ja CYP3A4 (dekstrometorfaan) substraatide metabolismile. Samuti ei täheldatud aripiprasooli ega dehüdroaripiprasooli toimet CYP1A2 vahendatud metabolismile in vitro. Seega on ebatõenäoline, et aripiprasoolil on kliiniliselt olulisi koostoimeid ravimitega, mis metaboliseeruvad nende ensüümide vahendusel.

Kui aripiprasooli manustati samaaegselt valproaadi, liitiumi või lamotrigiiniga, ei muutunud nende kontsentratsioonid kliiniliselt olulisel määral.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedatel ei ole aripiprasooliga asjakohaseid kontrollitud uuringuid läbi viidud. On teatatud kaasasündinud väärarengutest, kuid nende põhjuslikku seost aripiprasooliga ei ole tõestatud.

Loomkatsete põhjal ei saa välistada võimalikku arengutoksilisust (vt lõik 5.3). Patsientidele tuleb soovitada, et nad teataksid oma arstile, kui rasestuvad või kavatsevad rasestuda ravi ajal aripiprasooliga. Inimestelt saadud ebapiisavate ohutusandmete ja loomade reproduktsiooniuuringutes esile kerkinud probleemide tõttu ei tohi seda ravimit raseduse ajal kasutada, kui oodatav kasu emale ei õigusta selgelt võimalikku ohtu lootele.

Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sh aripiprasooliga) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalhäirete ja/või võõrutusnähtude tekkeks, mis sünnitusjärgselt võivad erineda raskusastme ja kestuse poolest. On olnud teateid rahutusest, hüpertooniast, hüpotooniast, värisemisest, unisusest, hingamispuudulikkusest ja toitmisprobleemidest. Järelikult tuleb vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine

Aripiprasool eritub inimese rinnapiima. Aripiprasooli kasutamise ajal ei ole soovitatav last rinnaga toita.

Toime reaktsioonikiirusele

Nagu teistegi psühhoosivastaste ravimite puhul, tuleb patsiente hoiatada kasutamast ohtlikke masinaid, sealhulgas mootorsõidukeid, kuni on täiesti kindel, et aripiprasool ei mõjuta autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet. Mõnedel I tüüpi bipolaarse meeleoluhäirega lastel esineb sagedamini unisust ja väsimust (vt lõik 4.8).

Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Platseebokontrolliga uuringutes kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed on akatiisia ja iiveldus, mida esines enam kui 3%-l suukaudse aripiprasooliga ravitud patsientidest.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Järgmisi kõrvaltoimeid esines sagedamini (≥ 1/100) kui platseebo puhul või neid määratleti võimalike meditsiiniliselt oluliste kõrvaltoimetena (*).

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100).

Psühhiaatrilised häired

Sage: rahutus, unetus, ärevus

Aeg-ajalt: depressioon*

Närvisüsteemi häired

Sage: ekstrapüramidaalhäired, akatiisia, treemor, pearinglus, unisus, sedatsioon, peavalu

Silma kahjustused

Sage: ähmane nägemine

Aeg-ajalt: kahelinägemine

Südame häired

Aeg-ajalt: tahhükardia*

Vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt: ortostaatiline hüpotensioon*

Seedetrakti häired

Sage: düspepsia, oksendamine, iiveldus, kõhukinnisus, liigne süljeeritus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: väsimus

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ekstrapüramidaalsümptomid (EPS)

Skisofreenia: aripiprasooliga ravitud patsientidel oli 52-nädalase kestusega kontrollrühmaga pikaajalises kliinilises uuringus üldiselt väiksem EPS (sealhulgas parkinsonismi, akatiisia, düstoonia ja düskineesia) esinemissagedus (25,8%) võrreldes haloperidooliga ravitud patsientidega (57,3%).

26 nädalat kestnud platseebokontrolliga pikaajalises kliinilises uuringus oli EPS esinemissagedus aripiprasooliga ravitud patsientidel 19% ja platseebot saanud patsientidel 13,1%. Teises 26 nädalat kestnud kontrollrühmaga pikaajalises kliinilises uuringus oli EPS esinemissagedus 14,8% aripiprasooliga ja 15,1% olansapiiniga ravitud patsientidel.

Akatiisia

Platseebokontrolliga uuringutes esines akatiisiat 12,1%-l aripiprasooli ja 3,2%-l platseebot saanud bipolaarsetest patsientidest. Skisofreeniaga patsientidel oli akatiisia esinemissagedus 6,2% aripiprasooli ja 3,0% platseebot saanud patsientidel.

Düstoonia

Ravimirühma toime: tundlikel patsientidel võivad ravi esimestel päevadel esineda düstoonia sümptomid, kestvad ebanormaalsed lihasrühmade kontraktsioonid. Düstoonia sümptomite hulka kuuluvad kaelalihaste spasmid, mis mõnikord võivad progresseerudes survestada kõri, põhjustada neelamishäireid, hingamisraskust ja/või keele protrusiooni. Kuigi need sümptomid võivad esineda väikeste annuste kasutamisel, esineb neid sagedamini ja raskemal kujul tugeva toimega esimese põlvkonna antipsühhootikumide ja suuremate annuste kasutamisel. Meestel ja nooremasse vanuserühma kuuluvatel patsientidel on suurem risk ägeda düstoonia tekkeks.

Meditsiiniliselt olulist erinevust ei ilmnenud, kui potentsiaalselt kliiniliselt oluliste rutiinsete labori- ja lipiidinäitajate muutustega patsientide hulka võrreldi aripiprasooli ja platseeborühma vahel (vt

lõik 5.1). Valdavalt mööduvat ja asümptomaatilist kreatiinfosfokinaasi (KFK) tõusu täheldati 3,5%-l aripiprasooliga ravitud patsientidest võrreldes 2,0%-ga platseebot saanud patsientidel.

Muud leiud

Antipsühhootilise raviga kaasnevad kõrvaltoimed, sealhulgas maliigne neuroleptiline sündroom, hilisdüskineesia, krambid, tserebrovaskulaarsed kõrvaltoimed ja suremuse tõus eakatel dementsusega patsientidel, hüperglükeemia ja diabeet, on esinenud ka ravi ajal aripiprasooliga (vt lõik 4.4).

Lapsed

Skisofreenia noorukitel alates 15 aasta vanusest

Lühiajalises platseebokontrolliga kliinilises uuringus, kus osales 302 skisofreeniaga noorukil (vanuses 13...17 aastat), oli kõrvaltoimete sagedus ja tüüp sarnane täiskasvanutel täheldatuga, välja arvatud järgnevalt loetletud kõrvaltoimed, mida esines aripiprasooli saanud noorukitel sagedamini kui aripiprasooli saanud täiskasvanutel (ning mida esines sagedamini kui kui platseebo kasutamisel): unisust/sedatsiooni ja ekstrapüramidaalhäireid esines väga sageli (≥ 1/10) ning suukuivust, söögiisu suurenemist ja ortostaatilist hüpotensiooni esines sageli (≥ 1/100 kuni < 1/10).

Ohutusprofiil 26-nädalases avatud jätkuuringus oli sarnane lühiajalises platseebokontrolliga uuringus täheldatule.

Skisofreeniaga noorukite (vanuses 13...17 aastat) ühendatud populatsioonis, kes olid ravimit saanud kuni 2 aastat, oli madala seerumi prolaktiinitaseme esinemissagedus naistel (< 3 ng/ml) ja meestel (< 2 ng/ml) vastavalt 29,5% ja 48,3%.

Skisofreeniaga noorukite (vanuses 13...17 aastat) populatsioonis, kes olid aripiprasooli saanud annuses 5...30 mg kuni 72 kuu vältel, oli madala seerumi prolaktiinitaseme esinemissagedus naistel (< 3 ng/ml) ja meestel (< 2 ng/ml) vastavalt 25,6% ja 45,0%.

Turuletulekujärgselt

Järgnevalt loetletud kõrvaltoimetest on teatatud turuletulekujärgselt. Nende kõrvaltoimete esinemissagedus on teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Nähud ja sümptomid

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsel tahtmatul või tahtlikul üksnes aripiprasooli ägedal üleannustamisel kuni kirjeldatud hinnangulise annuseni 1260 mg täiskasvanutel surmajuhte ei täheldatud. Täheldatud nähud ja sümptomid, mis võivad olla meditsiiniliselt olulised, olid letargia, vererõhu tõus, unisus, tahhükardia, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Lisaks on lastel registreeritud ainult aripiprasooli (kuni 195 mg) tahtmatuid üleannustamise juhte ilma letaalse lõputa. Kirjeldatud meditsiiniliselt tõsised nähud ja sümptomid olid somnolentsus, mööduv teadvuse kaotus ja ekstrapüramidaalsümptomid.

Üleannustamise ravi

Üleannustamise korral tuleb keskenduda asjakohasele toetavale ravile, tagada hingamisteede avatus, oksügenisatsioon ja ventilatsioon ning kasutada sümptomaatilist ravi. Arvestada tuleb ka võimalusega, et võetud on mitut ravimit. Seetõttu tuleb otsekohe alustada kardiovaskulaarse seisundi monitooringut koos pideva elektrokardiograafiaga võimalike rütmihäirete avastamiseks. Aripiprasooli kinnitatud või võimaliku üleannustamise korral tuleb patsiendi seisundit kontrollida ja jälgida kuni taastumiseni.

Aktiivsöe (50 g) manustamine üks tund pärast aripiprasooli vähendas aripiprasooli CMAX väärtusi ligikaudu 41% ja AUC väärtusi ligikaudu 51% võrra, mis näitab, et aktiivsüsi võib üleannustamise ravis olla efektiivne.

Hemodialüüs

Kuigi puuduvad andmed hemodialüüsi toime kohta aripiprasooli üleannustamise ravis, on vähe tõenäoline, et hemodialüüsist oleks üleannustamise korral kasu, sest aripiprasool on ulatuslikult seondunud plasmavalkudega.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised antipsühhootikumid, ATC-kood: N05AX12

Toimemehhanism

On välja pakutud, et aripiprasooli toime skisofreenia ja I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire korral on tingitud dopamiini D2- ja serotoniini 5HT1a-retseptorite osalise agonismi kombineerumisest serotoniini 5HT2a-retseptorite antagonismiga. Aripiprasool avaldas antagonistlikku toimet dopamiinergilise hüperaktiivsuse loommudelites ja agonistlikku toimet dopamiinergilise hüpoaktiivsuse loommudelites. In vitro oli aripiprasoolil suur afiinsus dopamiini D- ja -,D serotoniini 5HTA- ja -retseptoriteA5HT suhtes ning mõõdukas afiinsus dopamiini -,D serotoniini 5HTC- ja -,5HT alfa-1 adrenergiliste ja histamiini -retseptoriteH suhtes. Aripiprasoolil on ka mõõdukas afiinsus serotoniini tagasihaarderetseptorite suhtes, kuid puudub märkimisväärne afiinsus koliinergiliste muskariiniretseptorite suhtes. Aripiprasooli mõningaid teisi kliinilisi toimeid võib seletada koostoimega teiste retseptoritega peale dopamiini ja serotoniini retseptorite alatüüpide. Tervetele uuritavatele 2 nädala jooksul kord päevas manustatud aripiprasooli annused vahemikus 0,5...30 mg põhjustasid annusest sõltuva C-raklopriidi, -retseptorite-/DD ligandi, seondumise vähenemise sabatuumas ja putaamenis, mis tuvastati positronemissioontomograafia abil.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Skisofreenia

Kolmes lühiajalises (kestusega 4...6 nädalat) platseeborühmaga uuringus, kus osales 1228 skisofreenia positiivsete või negatiivsete sümptomitega täiskasvanud patsienti, ilmnes aripiprasooli kasutamisel platseeboga võrreldes statistiliselt oluliselt suurem psühhoosi sümptomite paranemine.

Ravi jätkudes on PAXIFOR efektiivne kliinilise paranemise säilitamisel täiskasvanutel, kes on saavutanud esialgse ravivastuse. Haloperidooli kontrollrühmaga uuringus oli 52. nädalal säilinud ravivastusega patsientide osakaal mõlemas rühmas ühesugune (77% aripiprasooli ja 73% haloperidooli rühmas). Üldine uuringus lõpuni osalenute määr oli märkimisväärselt kõrgem aripiprasooli saanud patsientidel (43%) võrreldes haloperidooli saanud patsientidega (30%). Punktisummad teiseste tulemusnäitajatena kasutatud hinnanguskaaladel (sealhulgas PANSS ja Montgomery-Asbergi depressiooni hinnanguskaala) näitasid haloperidooliga võrreldes oluliselt suuremat paranemist.

Stabiilsetel kroonilise skisofreeniaga täiskasvanud patsientidel läbi viidud 26-nädalases platseebokontrolliga uuringus täheldati aripiprasooli rühmas märkimisväärselt suuremat ägenemiste sageduse vähenemist (34% aripiprasooli ja 57% platseebo rühmas).

Kehakaalu tõus

Kliinilistes uuringutes ei ole aripiprasool põhjustanud kliiniliselt olulist kehakaalu tõusu. Olansapiini kontrollrühmaga topeltpimedas 26-nädalases rahvusvahelises uuringus, kus osales 314 skisofreeniaga täiskasvanud patsienti ja kus kehakaalu tõus oli esmaseks tulemusnäitajaks, esines aripiprasooli (n=18 ehk 13% hinnatud patsientidest) saanud patsientidel vähemalt 7% kehakaalu tõusu võrreldes ravieelsega (s.o vähemalt 5,6 kg lisandumine keskmisele ravieelsele kehakaalule ∼80,5 kg) märkimisväärselt harvem kui olansapiini (n=45 ehk 33% hinnatud patsientidest) saanud patsientidel.

Lipiidide näitajad

Täiskasvanutel läbi viidud platseebokontrolliga kliinilistest uuringutest saadud lipiidide näitajate koondanalüüsis ei ilmnenud aripiprasoolist tingitud kliiniliselt olulisi muutusi üldkolesterooli, triglütseriidide, HDL ja LDL tasemetes.

-Üldkolesterool: taseme muutus normaalsest (< 5,18 mmol/l) kõrgeks (≥ 6,22 mmol/l) oli 2,5% aripiprasooli ja 2,8% platseebo puhul ning keskmine muutus algväärtusest oli -0,15 mmol/l (95% CI: - 0,182, -0,115) aripiprasooli ja -0,11 mmol/l (95% CI: -0,148, -0,066) platseebo korral. -Triglütseriidid tühja kõhuga: taseme muutus normaalsest (< 1,69 mmol/l) kõrgeks (≥ 2,26 mmol/l) oli

7,4% aripiprasooli ja 7,0% platseebo puhul ning keskmine muutus algväärtusest oli -0,11 mmol/l (95% CI: -0,182, -0,046) aripiprasooli ja -0,07 mmol/l (95% CI: -0,148, 0,007) platseebo korral.

-HDL: taseme muutus normaalsest (≥ 1,04 mmol/l) madalaks (< 1,04 mmol/l) oli 11,4% aripiprasooli ja 12,5% platseebo puhul ning keskmine muutus algväärtusest oli -0,03 mmol/l (95% CI: -0,046, -0,017) aripiprasooli ja -0,04 mmol/l (95% CI: -0,056, -0,022) platseebo korral.

-LDL tühja kõhuga: taseme muutus normaalsest (< 2,59 mmol/l) kõrgeks (≥ 4,14 mmol/l) oli 0,6% aripiprasooli ja 0,7% platseebo puhul ning keskmine muutus algväärtusest oli -0,09 mmol/l (95% CI: -0,139, -0,047) aripiprasooli ja -0,06 mmol/l (95% CI: -0,116, -0,012) platseebo korral.

Lapsed

Skisofreenia noorukitel

Platseebokontrolliga 6-nädalases uuringus, kus osales 302 skisofreenia positiivsete või negatiivsete sümptomitega noorukit (vanuses 13...17 aastat), ilmnes aripiprasooli kasutamisel statistiliselt oluliselt suurem psühhootiliste sümptomite paranemine võrreldes platseeboga.

Uuringusse kaasatud populatsioonist 74% moodustanud 15...17-aastaste noorukite andmete täiendava analüüsi põhjal täheldati saavutatud toime püsimist 26-nädalase avatud jätkuuringu jooksul.

Autistliku häirega seotud ärrituvus lastel (vt lõik 4.2)

Aripiprasooli uuriti kahes 8-nädalases platseebokontrolliga uuringus [üks uuring kohaldatava annusega (2...15 mg ööpäevas) ja ühes kindla annusega (5, 10 või 15 mg ööpäevas) uuringus] ning ühes 52-nädalases avatud uuringus patsientidel vanuses 6…17 aastat. Nendes uuringutes oli algannuseks 2 mg ööpäevas, mida suurendati ühe nädala möödudes annuseni 5 mg ööpäevas ning seejärel suurendati ööpäevast annust igal nädalal 5 mg võrra kuni sihtannuse saavutamiseni. Üle 75% patsientidest olid vanuses alla 13 aasta. Hälbiva käitumise hindamise (Aberrant Behaviour Checklist) ärrituvuse alaskaalal oli aripiprasool statistiliselt suurema efektiivsusega kui platseebo. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole kindlaks tehtud. Ohutusprofiil hõlmas kehakaalu tõusu ning prolaktiinitaseme muutusi. Pikaajalise ohutusuuringu kestus piirdus 52 nädalaga. Uuringute koondandmete põhjal esines seerumi madal prolaktiini tase naissoost (< 3 ng/ml) ja meessoost (< 2 ng/ml) aripiprasooli saanud patsientidel vastavalt 27/46 (58,7%) ja 258/298 (86,6%). Platseebokontrolliga uuringutes oli keskmine kehakaalu tõus platseeborühmas 0,4 kg ja aripiprasooli rühmas 1,6 kg.

Aripiprasooli uuriti ka platseebokontrolliga pikaajalises ravitoime püsimise uuringus. Pärast 13...26-nädalast stabilisatsioonifaasi aripiprasooliga (2...15 mg ööpäevas) said stabiilse ravivastusega patsiendid järgneva 16 nädala jooksul kas aripiprasooli või platseebot. Kaplan-Meieri ägenemise määr oli 16. nädalal 35% aripiprasooli ja 52% platseebo puhul; ägenemise riski suhtarv (aripiprasool/platseebo) oli 16 nädala järel 0,57 (statistiliselt mitteoluline erinevus). Kehakaalu

keskmine suurenemine stabilisatsioonifaasi (kuni 26 nädala) jooksul oli aripiprasooli puhul 3,2 kg ning edasine suurenemine uuringu teise faasi (16 nädala) jooksul keskmiselt 2,2 kg aripiprasooli puhul võrreldes 0,6 kg-ga platseebo kasutamisel. Ekstrapüramidaalsümptomitest teatati 17%-l patsientidest peamiselt stabilisatsioonifaasi jooksul, 6,5%-l esines treemor.

Tourette’i sündroomiga seotud lihastõmblused lastel (vt lõik 4.2)

Aripiprasooli toimet Tourette’i sündroomiga lastel (aripiprasool: n=99, platseebo: n=44) uuriti 8-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, manustades ravirühmadele kehakaalust sõltuvat fikseeritud annust vahemikus 5...20 mg ööpäevas ja algannust 2 mg. Patsiendid olid vanuses 7...17 aastat ning nende tikkide üldskoor (Total Tic Score) Yale’i üldisel tikkide raskusastme skaalal (Yale Global Tic Severity Scale, TTS-YGTSS) oli uuringu alguses keskmiselt 30. Aripiprasooli kasutamisel saavutati 8. nädalaks ravieelsega võrreldes TTS-YGTSS-i paranemine 13,35 võrra väikese annuse rühmas (5 mg või 10 mg) ja 16,94 võrra suure annuse rühmas (10 mg või

20 mg), platseeborühmas paranes sama skoor 7,09 võrra.

Aripiprasooli toimet Tourette’i sündroomiga lastel (aripiprasool: n=32, platseebo: n=29) hinnati ka Lõuna-Koreas läbi viidud 10-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, manustades ravirühmadele kohandatavat annust vahemikus 2...20 mg ööpäevas ja algannust 2 mg. Patsiendid olid vanuses 6...18 aastat ning nende TTS-YGTSS oli uuringu alguses keskmiselt 29. Aripiprasooli rühmas saavutati 10. nädalaks ravieelsega võrreldes TTS-YGTSS-i paranemine 14,97 võrra, platseeborühmas paranes sama skoor 9,62 võrra.

Kummagi nimetatud lühiajalise uuringu puhul ei ole efektiivsustulemuste kliiniline tähtsus tõestatud, võttes arvesse ravitoime ulatust võrreldes suure platseeboefektiga ning ravimi ebaselget toimet psühhosotsiaalsetele funktsioonidele. Aripiprasooli efektiivsuse ja ohutuse kohta selle fluktueeruva sündroomi puhul pikaajalised andmed puuduvad.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada aripiprasooli sisaldava referentsravimiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäire raviks (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Aripiprasool imendub hästi, maksimaalne plasmakontsentratsiooni saabub 3...5 tundi pärast manustamist. Aripiprasooli presüsteemne metabolism on minimaalne. Absoluutne biosaadavus suukaudselt manustatud tablettide korral on 87%. Rasvarohke eine ei mõjuta aripiprasooli farmakokineetikat.

Jaotumine

Aripiprasool jaotub laialdaselt kogu organismis, näiline jaotusruumala on 4,9 l/kg, mis viitab ulatuslikule ekstravaskulaarsele jaotumisele. Terapeutiliste kontsentratsioonide puhul seonduvad aripiprasool ja dehüdroaripiprasool enam kui 99% ulatuses seerumivalkudega, peamiselt albumiiniga.

Biotransformatsioon

Aripiprasool metaboliseerub ulatuslikult maksas peamiselt kolme biotransformatsiooni raja kaudu: dehüdrogeenimine, hüdroksüülimine ja N-dealküülimine. In vitro uuringute andmetel toimub aripiprasooli dehüdrogeenimine ja hüdroksüülimine CYP3A4 ja CYP2D6 ensüümide vahendusel ning N-dealküülimist katalüüsib CYP3A4. Peamise süsteemsest tsirkulatsioonis olevast aktiivsusest moodustab muutumatul kujul aripiprasool. Tasakaaluseisundis moodustab aktiivne metaboliit dehüdroaripiprasool ligikaudu 40% aripiprasooli AUC-st plasmas.

Eritumine

Aripiprasooli keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 75 tundi kiiretel CYP2D6 metaboliseerijatel ja 146 tundi aeglastel CYP2D6 metaboliseerijatel.

Aripiprasooli kogukliirens on 0,7 ml/min/kg, milles peamine on maksakliirens.

Pärast C]-märgistatud[ aripiprasooli ühekordse suukaudse annuse manustamist eritus ligikaudu 27% manustatud radioaktiivsusest uriini ja ligikaudu 60% roojaga. Alla 1% aripiprasoolist eritus muutumatul kujul uriiniga ja ligikaudu 18% eritus muutumatul kujul roojaga.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Lapsed

Aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetika lastel vanuses 10...17 aastat oli kehakaalu korrektsiooni arvestades väga sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

Eakad

Tervetel eakatel ja noorematel täiskasvanutel ei ole aripiprasooli farmakokineetika osas erinevusi, samuti ei ole skisofreeniahaigete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal täheldatud vanuse märkimisväärset mõju.

Sugu

Tervetel meestel ja naistel ei ole täheldatud erinevusi aripiprasooli farmakokineetikas, samuti ei ole skisofreeniahaigete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal täheldatud soost tingitud erinevusi.

Suitsetamine ja rass

Populatsiooni farmakokineetilise hindamise põhjal ei ole ilmnenud tõendeid kliiniliselt oluliste rassist sõltuvate erinevuste kohta või suitsetamise mõjust aripiprasooli farmakokineetikale.

Neerukahjustus

Aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetilised omadused leiti olevat sarnased raske neeruhaigusega ja tervetel noortel isikutel.

Maksakahjustus

Erineva raskusega maksatsirroosi (Child-Pugh klassid A, B ja C) põdevatel patsientidel läbi viidud ühekordse annuse manustamise uuringus ei ilmnenud maksakahjustuse olulist mõju aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetikale, kuid uuringus osales vaid 3 patsienti C-klassi maksatsirroosiga, mis on ebapiisav järelduste tegemiseks.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Toksikoloogiliselt olulisi toimeid täheldati ainult annuste või ekspositsiooni väärtuste puhul, mis ületasid piisavalt inimestele soovitatavat maksimaalset annust või neil saavutatavaid maksimaalseid ekspositsiooni väärtusi, mis viitab nende toimete vähesele kuni ebaolulisele kliinilisele tähendusele. Nendeks toimeteks olid annusest sõltuv adrenokortikaalne toksilisus (pigment lipofustsiini kogunemine ja/või parenhüümi rakkude kadumine) rottidel pärast 104 nädalat kestnud ravi annustega 20...60 mg/kg ööpäevas (ületab 3...10 korda inimesele suurima soovitatava annuse manustamisel saavutatavat keskmist tasakaaluseisundi AUC-d) ning sagenenud adrenokortikaalne kartsinoom ja kombineeritud adrenokortikaalne adenoom/kartsinoom emastel rottidel annuse 60 mg/kg ööpäevas kasutamisel (ületab 10 korda inimeselr suurima soovitatava annuse manustamisel saavutatavat keskmist tasakaaluseisundi AUC-d). Emastel rottidel oli suurim mittetumorigeenne ekspositsioon

7 korda kõrgem soovitatava raviannuse kasutamisel saavutatavast ekspositsioonist inimesel.

1. Ahvidel oli kolelitiaas täiendavaks leiuks, mis oli tingitud aripiprasooli hüdroksümetaboliitide sulfaatkonjugaatide sadestumisest sapis 25...125 mg/kg ööpäevas korduval suukaudsel manustamisel (ületab 1...3 korda suurima kliiniliselt soovitatava annuse manustamisel saavutatavat keskmist tasakaaluseisundi AUC-d või 16...81 korda inimesele soovitatavat maksimaalset mg/m2 põhinevat annust). Suurima soovitatava annuse (30 mg ööpäevas) manustamisel oli hüdroksüaripiprasooli

sulfaatkonjugaatide kontsentratsioon inimese sapis vähem kui 6% ahvidel esinenud kontsentratsioonist 39 nädalat kestnud uuringus, see moodustab vaid väikese osa (6%) in vitro kogulahustuvusest.

Korduvate annuste uuringutes juveniilsetel rottidel ja koertel oli aripiprasooli toksilisuse profiil võrreldav täiskasvanud loomadel täheldatuga ning ei esinenud mingeid tõendeid neurotoksilisusest ega arenguga seotud kõrvaltoimetest.

Kõikide standardsete genotoksilisuse uuringute tulemuste põhjal võib aripiprasooli lugeda mittegenotoksiliseks. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei kahjustanud aripiprasool viljakust. Arengutoksilisust, sealhulgas annusest sõltuvat luustumise hilinemist lootel ja võimalikke teratogeenseid toimeid täheldati rottidel subterapeutilist ekspositsiooni (AUC põhjal) andva annustamise korral ja küülikutel annuste puhul, mille manustamise järgselt saavutatud ekspositsiooni väärtused ületasid 3 ja 11 korda suurima kliiniliselt soovitatava annuse manustamisel saavutatavat keskmist tasakaaluseisundi AUC-d. Toksilisus emasloomale ilmnes sarnaste annuste kasutamisel, mis põhjustas ka arengutoksilisust.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

5 mg ja 20 mg tabletid

Naatriumtärklisglükolaat Mikrokristalliline tselluloos Laktoosmonohüdraat Hüdroksüpropüültselluloos Magneesiumstearaat

10 mg ja 30 mg tabletid

Naatriumtärklisglükolaat Mikrokristalliline tselluloos Laktoosmonohüdraat Hüdroksüpropüültselluloos Magneesiumstearaat Punane raudoksiid (E172)

15 mg tabletid

Naatriumtärklisglükolaat Mikrokristalliline tselluloos Laktoosmonohüdraat Hüdroksüpropüültselluloos Magneesiumstearaat Kollane raudoksiid (E172)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiiniumist (OPA/alumiinium/PVC/alumiinium) perforeeritud üheannuselised blistrid: 10, 14, 28, 30, 49, 50, 56, 98 või 100 tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

AS GRINDEKS.

Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057,

Läti

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

5 mg: 883315

10 mg: 883415

15 mg: 883515

20 mg: 883615

30 mg: 883215

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

09.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

september 2015