Palexia - tabl 100mg n5; n10; n14; n20; n24; n28; n30; n40; n50; n54; n56; n60; n90; n100 - Ravimi omaduste kokkuvõte

ATC Kood: N02AX06

Toimeaine: Tapentadol

Tootja: Grünenthal GmbH

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PALEXIA, 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

PALEXIA, 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

PALEXIA, 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

50 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg tapentadooli (vesinikkloriidina). 75 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg tapentadooli (vesinikkloriidina). 100 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg tapentadooli (vesinikkloriidina).

INN. Tapentadolum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

PALEXIA 50 mg tablett sisaldab 24,74 mg laktoosi.

PALEXIA 75 mg tablett sisaldab 37,11 mg laktoosi.

PALEXIA 100 mg tablett sisaldab 49,48 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

50 mg: valged ümmargused 7 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on märgitud Grünenthali logo ja teisele küljele „H6“.

75 mg: helekollased ümmargused 8 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on märgitud Grünenthali logo ja teisele küljele „H7“.

100 mg: heleroosad ümmargused 9 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on märgitud Grünenthali logo ja teisele küljele „H8“.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Mõõdukas kuni tugev äge valu täiskasvanutel, mis allub ainult opioidanalgeetikumidele.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamisskeemi tuleb kohandada vastavalt ravitava valu raskusele, eelnevale ravikogemusele ja patsiendi jälgimise võimalustele.

Patsiendid peavad ravi alustama 50 mg tapentadooli sisaldava õhukese polümeerikattega tableti ühekordsete annustega, manustatuna iga 4...6 tunni järel. Sõltuvalt valu tugevusest ja patsiendi varasemast valuvaigistite vajadusest võib vajalikuks osutuda suurem algannus.

Esimesel annustamispäeval võib juhul, kui valu ei taandu, lisaannuse võtta juba ühe tunni möödudes algannuse manustamisest. Seejärel tuleb annus ravimi määranud arsti range järelevalve all tiitrida igal üksikul juhul tasemeni, mis tagab piisava analgeesia ja minimeerib kõrvaltoimete esinemise.

Üle 700 mg tapentadooli ööpäevase koguannuse kasutamist esimesel ravipäeval ja üle 600 mg tapentadooli ööpäevas sisaldavaid säilitusannuseid ei ole uuritud ja seetõttu ei ole nende kasutamine soovitatav.

Ravi kestus

Õhukese polümeerikattega tabletid on ette nähtud ägeda valu raviks. Kui on eeldatav või tekib vajadus pikemaajalise ravi järele ning PALEXIA abil on saavutatud efektiivne valuvaigistav toime ning puuduvad talumatud kõrvaltoimed, tuleks kaaluda võimalust viia patsient üle ravile PALEXIA toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega. Nagu kõigi sümptomaatiliste ravimite korral tuleb tapentadooli jätkuvat kasutamist jooksvalt hinnata.

Ravi katkestamine

Pärast tapentadoolravi järsku katkestamist võivad esineda ärajätunähud (vt lõik 4.8). Kui patsient enam ravi tapentadooliga ei vaja, on ärajätunähtude vältimiseks soovitav annust järkjärgult vähendada.

Neerukahjustus

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole PALEXIA’ga kontrollitud efektiivsusuuringuid teostatud, seetõttu ei soovitata ravimit nimetatud populatsioonis kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb PALEXIA’t kasutada ettevaatusega. Nimetatud

patsientidel tuleb ravi alustada väikseima saadaoleva annustamistugevusega, st 50 mg tapentadooli sisaldavate õhukese polümeerikattega tablettidega, mida ei tohi manustada sagedamini kui üks kord iga 8 tunni järel. Ravi alustamisel ei soovitata kasutada suuremat ööpäevast annust kui 150 mg tapentadooli õhukese polümeerikattega tablettidena. Edasises ravis tuleb lähtuda analgeesia säilitamisest koos vastuvõetava talutavusega, mis tuleb tagada kas annustamisvahemiku lühendamise või pikendamisega (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole PALEXIA’t uuritud, mistõttu ei soovitata ravimit nimetatud populatsioonis kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad patsiendid (65-aastased ja vanemad isikud)

Üldjuhul ei ole eakatel patsientidel annuse kohandamine vajalik. Kuna eakatel patsientidel esineb siiski suurema tõenäosusega neeru- ja maksatalitluse häireid, tuleb annuse valikul hoolitseda selle eest, et järgitaks esitatud soovitusi (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Lapsed

PALEXIA ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 eluaasta ei ole veel tõestatud. Seetõttu ei soovitata PALEXIA’t nimetatud populatsioonis kasutada.

Manustamisviis

PALEXIA’t tuleb võtta piisava koguse vedelikuga. PALEXIA’t võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3Vastunäidustused

−Ülitundlikkus tapentadooli või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;

−juhud, kui müü-opioidretseptorite agonistid on vastunäidustatud, st raske hingamisdepressiooniga patsiendid (järelevalveta olukorrad või elustamisseadmete puudumine) ja ägeda või raske bronhiaalastmaga või hüperkapniaga patsiendid;

−paralüütiline iileus või selle kahtlus;

−akuutne mürgistus, mis on tingitud alkoholist, uinutitest, tsentraalselt toimivatest valuvaigistitest või psühhotroopsetest toimeainetest (vt lõik 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Võimalik kuritarvitamine ja sõltuvussündroomi teke

PALEXIA kasutamisel on oht kuritarvitamiseks ja sõltuvuse tekkeks. Seda tuleb silmas pidada PALEXIA määramisel või väljastamisel olukordades, kus kahtlustatakse väärtarvitamise, kuritarvitamise, sõltuvuse või pettuse suurenenud riski.

Kõiki patsiente, keda ravitakse toimeainetega, mis on müü-opioidretseptorite agonistid, tuleb kuritarvitamise ja sõltuvuse nähtude osas tähelepanelikult jälgida.

Hingamisdepressioon

PALEXIA kasutamine suurtes annustes või müü-opioidretseptorite agonistide suhtes tundlikel patsientidel võib põhjustada annusest sõltuvat hingamisdepressiooni. Seetõttu tuleb PALEXIA’t hingamistalitluse häiretega patsientidele manustada ettevaatlikult. Nimetatud patsientide puhul tuleb kaaluda teiste, müü-opioidretseptorite agonistide hulka mittekuuluvate valuvaigistite kasutamist ja PALEXIA väikseimat efektiivset annust tohib kasutada ainult range arstliku järelevalve all. Kui tekib hingamisdepressioon, tuleb seda ravida nagu mis tahes müü-opioidretseptorite agonistide põhjustatud hingamisdepressiooni (vt lõik 4.9).

Peavigastus ja suurenenud koljusisene rõhk

PALEXIA’t ei tohi kasutada patsientidel, kes on eriti tundlikud süsinikdioksiidi peetusest tingitud koljusiseste toimete suhtes, nagu näiteks suurenenud koljusisese rõhu, teadvushäiretega või koomas patsiendid. Müü-opioidretseptorite agonistide hulka kuuluvad valuvaigistid võivad varjata peavigastusega patsientide haiguse kliinilist kulgu. PALEXIA’t tuleb peavigastuse ja ajukasvajaga patsientidel kasutada ettevaatlikult.

Krambihood

PALEXIA’t ei ole krambihoogude all kannatavatel patsientidel süstemaatiliselt uuritud, need patsiendid jäeti kliinilistest uuringutest välja. Nagu teisi valuvaigisteid, mis on müü-opioidretseptorite agonistid, ei ole ka PALEXIA soovitatav patsientidele, kellel on anamneesis esinenud krambihooge või muid seisundeid, mis põhjustavad patsiendile krambihoogude tekkeriski.

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole PALEXIA’ga kontrollitud efektiivsusuuringuid teostatud, seetõttu ei soovitata ravimit nimetatud populatsioonis kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus

Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel oli süsteemne ekspositsioon vastavalt 2 ja 4,5 korda suurem kui normaalse maksatalitlusega patsientidel. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb PALEXIA’t kasutada ettevaatlikult (vt lõigud 4.2 ja 5.2), eriti ravi alustamisel. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole PALEXIA’t uuritud, mistõttu ei soovitata ravimit nimetatud populatsioonis kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kasutamine pankrease/sapiteede haiguse korral

Toimeained, mis on müü-opioidretseptorite agonistid, võivad põhjustada Oddi sfinkteri spasmi. Sapiteede haigust, sealhulgas ägedat pankreatiiti põdevatel patsientidel tuleb PALEXIA’t kasutada ettevaatlikult.

Opioidretseptorite segatüüpi agonistid/antagonistid

PALEXIA kombineerimisel müü-opioidretseptorite segatüüpi agonistide/antagonistidega (nagu pentasotsiin, nalbufiin) või müü-opioidretseptorite osaliste agonistidega (nagu buprenorfiin) tuleb olla ettevaatlik. Patsientidel, kes saavad buprenorfiiniga opioidsõltuvuse säilitusravi, tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi (nt ajutine buprenorfiini ärajätmine), kui akuutse valu tõttu osutub vajalikuks müü-opioidretseptorite täielike agonistide (nagu tapentadool) manustamine. Kombineeritud

kasutamisel koos buprenorfiiniga on teatatud vajadusest kasutada müü-opioidretseptorite täielike agonistide suuremaid annuseid ning sellisel juhul on vajalik hoolikas jälgimine kõrvaltoimete, nt respiratoorse depressiooni suhtes.

PALEXIA õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasi puudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimid nagu bensodiasepiinid, barbituraadid ja opioidid (valuvaigistid, köhavastased ravimid või asendusravimid) võivad PALEXIA’ga koosmanustamisel suurendada hingamisdepressiooni riski. Kesknärvisüsteemi (KNS) depressandid (nt bensodiasepiinid, antipsühhootikumid, H1- antihistamiinikumid, opioidid, alkohol) võivad võimendada tapentadooli sedatiivset toimet ja vähendada valvsust. Seega, kui osutub vajalikuks kombineeritud ravi PALEXIA ja respiratoorse või KNS-i depressandiga, tuleb kaaluda ühe või mõlema ravimi annuse vähendamist.

Opioidretseptorite segatüüpi agonistid/antagonistid

PALEXIA kombineerimisel müü-opioidretseptorite segatüüpi agonistide/antagonistidega (nagu pentasotsiin, nalbufiin) või müü-opioidretseptorite osaliste agonistidega (nagu buprenorfiin) tuleb olla ettevaatlik (vt ka lõik 4.4).

Üksikjuhtudel on teatatud serotoniinisündroomist, mis on ajalises seoses tapentadooli terapeutilise kasutamisega koos serotoninergiliste ravimitega, nagu selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d). Serotoniinisündroomi nähtudeks võivad olla nt segasus, agiteeritus, palavik, higistamine, ataksia, hüperrefleksia, müokloonus ja kõhulahtisus. Serotoninergiliste ravimite kasutamise lõpetamine toob tavaliselt kaasa kiire paranemise. Ravi sõltub sümptomite raskusest ja iseloomust.

Tapentadool elimineeritakse peamiselt glükuroonhappega konjugeeritult, mida vahendavad enamasti uridiindifosfaattransferaasi (UGT) UGT1A6, UGT1A9 ja UGT2B7 isovormid. Seega võib nimetatud isoensüümide tugevate inhibiitorite (nt ketokonasool, flukonasool, meklofenaamhape) samaaegne manustamine suurendada tapentadooli süsteemset ekspositsiooni (vt lõik 5.2).

Kui tapentadoolravi saavatel patsientidel alustatakse samaaegset ravi või lõpetatakse ravi tugevate ensüüme indutseerivate ravimitega [nt rifampitsiin, fenobarbitaal, naistepunaürt (Hypericum perforatum)], tuleb olla ettevaatlik, kuna see võib vastavalt kas vähendada ravimi efektiivsust või suurendada kõrvaltoimete tekkeriski.

PALEXIA kasutamist tuleb vältida patsientidel, kes võtavad või kes on viimase 14 päeva jooksul võtnud monoaminooksüdaasi (MAO) inhibiitoreid, kuna võib esineda aditiivne toime noradrenaliini kontsentratsioonile sünaptilises pilus, mis võib põhjustada kardiovaskulaarseid tüsistusi, nt hüpertensiivset kriisi.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ravimi kasutamise kohta rasedatel on väga vähe andmeid.

Loomkatsetes teratogeenseid toimeid ei ilmnenud. Kuid liigset farmakoloogilist toimet põhjustanud annuste korral (müü-opioidretseptoritega seotud toime KNS-le annuste puhul, mis ületavad ravivahemikku) täheldati arengupeetust ja embrüotoksilisust. Toimet postnataalsele arengule täheldati juba emasloomade NOAEL annuse korral (vt lõik 5.3).

PALEXIA’t tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui võimalik kasu on suurem kui võimalik risk lootele.

Sünnitegevus ja sünnitus

Tapentadooli toime sünnitegevusele ja sünnitusele ei ole inimeste korral teada. PALEXIA’t ei soovitata kasutada sünnitegevuse ja sünnituse ajal ega vahetult enne seda. Kuna tapentadool on müü- opioidretseptorite agonist, tuleb vastsündinuid, kelle emad on võtnud tapentadooli, jälgida hingamisdepressiooni tekke osas.

Imetamine

Tapentadooli eritumise kohta inimese rinnapiima andmed puuduvad. Uuringus, kus rotipoegi imetasid emasloomad, kellele manustati tapentadooli, selgus, et tapentadool eritub piima (vt lõik 5.3). Seetõttu ei saa välistada riski rinnaga toidetavale lapsele. PALEXIA’t ei tohi imetamise ajal kasutada.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

PALEXIA võib mõjutada tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, sest võib kahjustada kesknärvisüsteemi talitlust (vt lõik 4.8). Selline toime on tõenäolisem eriti ravi alguses, annuse mistahes muutuste korral ja ka seoses alkoholi või rahustite kasutamisega (vt lõik 4.4). Patsiente tuleb teavitada, kas nad võivad autot juhtida või masinatega töötada.

4.8Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed, mis PALEXIA platseebokontrolliga uuringutes patsientidel esinesid, olid raskusastmelt peamiselt kerged ja mõõdukad. Kõige sagedamini esines seedetrakti ja kesknärvisüsteemi kõrvaltoimeid (iiveldus, oksendamine, unisus, pearinglus ja peavalu).

Alljärgnevas tabelis on loetletud PALEXIA’ga teostatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimed, mis on esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kaupa. Esinemissagedused on järgmised: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

KÕRVALTOIMED

		Esinemissagedus
Organsüsteemi klass	Väga sage	Sage	Aeg-ajalt	Harv
Immuunsüsteemi				Ülitundlikkus
häired				ravimi suhtes*
Ainevahetus- ja		Söögiisu vähenemine
toitumishäired
Psühhiaatrilised		Ärevus, segasusseisund,	Meeleolu langus,	Ebatavalised
häired		hallutsinatsioonid,	desorientatsioon, agiteeritus,	mõtted
		unehäired, ebatavalised	närvilisus, rahutus, eufooria
		unenäod
Närvisüsteemi	Pearinglus,	Treemor	Tähelepanuhäired, mäluhäired,	Kramp, teadvuse-
häired	unisus,		presünkoop, sedatsioon,	taseme langus,
	peavalu		ataksia, düsartria, hüpesteesia,	koordinatsiooni-
			paresteesia, tahtmatud	häired
			lihaskontraktsioonid
Silma kahjustused			Nägemishäired
Südame häired			Südame löögisageduse tõus,	Südame
			palpitatsioonid	löögisageduse
				langus
Vaskulaarsed häired		Nahaõhetus	Vererõhu langus
Respiratoorsed,			Hingamisdepressioon, hapniku
rindkere ja			saturatsiooni langus, düspnoe
mediastiinumi
häired
Seedetrakti häired	Iiveldus,	Kõhukinnisus,	Ebamugavustunne kõhus	Mao tühjenemise

	oksendamine	kõhulahtisus, düspepsia,		häired
		suukuivus
Naha ja		Pruritus, hüperhidroos,	Urtikaaria
nahaaluskoe		lööve
kahjustused
Lihas-skeleti ja		Lihasspasmid	Raskustunne
sidekoe kahjustused
Neerude ja			Kusepeetus, pollakisuuria
kuseteede häired
Üldised häired ja		Asteenia, kurnatus,	Ärajätusündroom, ödeem,
manustamiskoha		kehatemperatuuri	ebatavaline tunne, joobnud
reaktsioonid		muutuse tunne	tunne, ärrituvus, lõõgastustunne

* Turuletulekujärgselt on harva teatatud angioödeemi, anafülaksia ja anafülaktilise šoki juhtudest.

PALEXIA’ga teostatud kliinilistes uuringutes, kus patsiente raviti kuni 90 päeva, täheldati ravi järsul lõpetamisel vähe ärajätunähtudele viitavaid tõendeid, ja kui neid esines, liigitati need üldjuhul kergeks. Vaatamata sellele peavad arstid olema ärajätunähtude osas valvsad (vt lõik 4.2) ja nende esinemisel patsiente nõuetekohaselt ravima.

Suitsiidimõtete ja sooritatud enesetappude risk on teadaolevalt suurem kroonilise valuga patsientidel. Lisaks on aineid, millel on väljendunud mõju monoaminergilisele süsteemile, seostatud suurema suitsidaalsuse riskiga patsientidele, kellel on depressioon, eriti ravi alguses. Tapentadooli korral kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgsete raportite andmed suurenenud riski ei tõesta.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Sümptomid

Kogemusi tapentadooli üleannustamisega inimestel on väga vähe. Prekliinilised andmed näitavad, et tapentadoolimürgistuse korral tekivad eeldatavalt sarnased nähud, mis teiste tsentraalselt, müü- opioidretseptorite agonistidena toimivate valuvaigistite mürgistuse korral. Põhiliselt hõlmavad need nähud kliinilistes tingimustes täheldatu põhjal täpsemalt mioosi, oksendamist, kardiovaskulaarset kollapsit, teadvushäireid kuni kooma tekkeni, krampe ja hingamisdepressiooni kuni hingamisseiskuseni.

Ravi

Üleannustamise ravis tuleb keskenduda müü-opioidretseptorite agonistide põhjustatud nähtude ravile. Tapentadooli üleannustamise kahtluse korral tuleb põhitähelepanu pöörata avatud hingamisteede tagamisele ja abistava hingamise või sundventilatsiooni alustamisele.

Puhtad opioidretseptorite antagonistid, nagu naloksoon, on opioidide üleannustamisest tingitud hingamisdepressiooni spetsiifilised antidoodid. Üleannustamisele järgnev hingamisdepressioon võib kesta kauem kui opioidretseptorite antagonistide toime. Opioidretseptori antagonisti manustamine ei asenda hingamisteede, hingamise ja vereringe seisundi pidevat jälgimist pärast opioidi üleannustamist. Kui reaktsioon opioidretseptori antagonisti manustamisele jääb optimaalsest nõrgemaks või on vaid lühiajaline, tuleb ravimi tootja nõuete kohaselt manustada antagonisti (nt naloksooni) lisaannus.

Imendumata toimeaine väljutamiseks võib kaaluda seedetrakti puhastamist. Seedetrakti puhastamist aktiivsöega või maoloputuse abil võib teostada 2 tunni jooksul pärast ravimi sissevõtmist. Enne seedetrakti puhastamisega alustamist tuleb tagada hingamisteede avatus.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: analgeetikumid; opioidid; teised opioidid

ATC-kood: N02AX06

Tapentadool on tugev valuvaigisti, millel on müü-opioidretseptorite agonisti ja lisaks noradrenaliini tagasihaaret pärssivad omadused. Tapentadooli analgeetiline toime avaldub otse, ilma farmakoloogiliselt aktiivse metaboliidita.

Prekliinilistes mudelites näidati tapentadooli efektiivsust notsitseptiivse, neuropaatilise, vistseraalse ja inflammatoorse valu korral. Efektiivsus on tõestatud tapentadooli õhukese polümeerikattega tablettidega teostatud kliinilistes uuringutes, kus uuriti ravimi toimet notsitseptiivse valu, sealhulgas operatsioonijärgse ortopeedilise ja kõhuvalu tingimustes, samuti puusa- või põlveliigese osteoartriidist tingitud kroonilise valu korral. Üldiselt oli tapentadooli analgeetiline toime notsitseptiivse valu uuringutes sarnane võrdlusravimina kasutatud tugeva opioidi toimele.

Toime kardiovaskulaarsüsteemile: inimestel teostatud põhjalikus QT-uuringus ei täheldatud tapentadooli korduvate terapeutiliste ja supraterapeutiliste annuste toimet QT-intervallile. Samuti ei avaldanud tapentadool asjakohast toimet teistele EKG näitajatele (südame löögisagedus, PR-intervall, QRS-intervalli kestus, T- või U-saki morfoloogia).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada PALEXIA’ga läb viidud uuringute tulemused laste kõikide alarühmade kohta mõõduka kuni tugeva ägeda valu korral (teavet lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

PALEXIA suukaudsel manustamisel imendub tapentadool kiiresti ja täielikult. Ulatusliku esmase ainevahetuse tõttu on keskmine absoluutne biosaadavus pärast ühekordse annuse manustamist (tühja kõhu tingimustes) ligikaudu 32%. Tapentadooli maksimaalne seerumikontsentratsioon registreeritakse tavaliselt ligikaudu 1,25 tundi pärast õhukese polümeerikattega tablettide manustamist. Õhukese polümeerikattega tablettide manustamisel suukaudsete terapeutiliste annuste vahemikus on täheldatud tapentadooli CMAX ja AUC-väärtuste annusest sõltuvat suurenemist.

Uuring, kus kasutati korduvaid tapentadooli annuseid (iga 6 tunni järel), vahemikus 75...175 mg, manustatuna õhukese polümeerikattega tablettidena, näitas, et aktiivse lähteaine akumulatsiooni suhe oli 1,4...1,7 ja peamise metaboliidi tapentadool-O-glükuroniidi oma 1,7...2,0, mis sõltuvad peamiselt annustamissagedusest ning tapentadooli ja selle metaboliidi poolväärtusajast. Tapentadooli püsikontsentratsioon seerumis saabub ravi teisel päeval.

Toidu toime

Kui õhukese polümeerikattega tablette manustati pärast rasva- ja kaloririkast hommikusööki, suurenesid AUC ja CMAX vastavalt 25% ja 16%. Aeg maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseks pikenes nendes tingimustes 1,5 tunni võrra. II/III faasi uuringute varase hindamise käigus saadud efektiivsusandmete põhjal ei ole toidu toime kliiniliselt oluline. PALEXIA’t võib manustada koos toiduga või ilma.

Jaotumine

Tapentadool jaotub üle kogu organismi. Intravenoossel manustamisel on tapentadooli jaotusruumala (Vz) 540 ± 98 l. Seondumine seerumi valkudega on väike ja ulatub ligikaudu 20%-ni.

Biotransformatsioon

Tapentadool metaboliseerub inimese organismis ulatuslikult. Metaboliseeritakse ligikaudu 97% lähteainest. Tapentadooli metabolism toimub peamiselt glükuroonhappega konjugeerumise teel, mille tulemusena moodustuvad glükuroniidid. Pärast suukaudset manustamist eritatakse ligikaudu 70% annusest konjugeeritud vormis (55% glükuroniidi ja 15% tapentadoolsulfaadina) uriiniga. Glükuronisatsiooni teostavad peamiselt ensüüm uridiindifosfaat-glükuronüültransferaasi (UGT) UGT1A6, UGT1A9 ja UGT2B7 isovormid. Kokku 3% toimeainest eritatakse uriiniga muutumatul kujul. Lisaks metaboliseerivad CYP2C9 ja CYP2C19 tapentadooli N-desmetüültapentadooliks (13%) ja CYP2D6 hüdroksütapentadooliks (2%), mis järgnevalt konjugeeritakse. Seega on tsütokroom P450 süsteemi vahendatud toimeaine metabolism väiksema tähtsusega kui glükuronisatsioon.

Ükski metaboliit analgeetilist toimet ei oma.

Eritumine

Tapentadool ja selle metaboliidid eritatakse peaaegu täielikult (99%) neerude kaudu. Pärast intravenoosset manustamist on kogukliirens 1530 ± 177 ml/min. Pärast suukaudset manustamist on lõplik poolväärtusaeg keskmiselt 4 tundi.

Eripopulatsioonid Eakad patsiendid

Uuringus oli eakatel patsientidel (65...78-aastased) keskmine ekspositsioon (AUC) tapentadoolile sarnane noorte täiskasvanute (19...43-aastased) omale, kusjuures eakate rühmas registreeritud keskmine CMAX oli 16% madalam kui noortel täiskasvanutel.

Neerukahjustus

Tapentadooli AUC ja CMAX olid neerufunktsiooni erineva tasemega patsientidel (normaalsest kuni raske kahjustuseni) võrreldavad. Suurema neerukahjustuse taseme korral täheldati seevastu suuremat ekspositsiooni (AUC) tapentadool-O-glükuroniidile. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel oli tapentadool-O-glükuroniidi AUC väärtus vastavalt 1,5; 2,5 ja 5,5 korda kõrgem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel.

Maksakahjustus

Maksafunktsiooni häiretega patsientidel põhjustas tapentadooli manustamine suuremat ekspositsiooni ja kõrgemat seerumitaset kui normaalse maksafunktsiooniga patsientidel. Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientide rühmas olid tapentadooli farmakokineetiliste näitajate suhted normaalse maksafunktsiooniga patsientide rühmaga võrreldes järgmised: AUC väärtus vastavalt 1,7 ja 4,2; CMAX väärtus vastavalt 1,4 ja 2,5 ja t1/2 väärtus vastavalt 1,2 ja 1,4. Suurema maksakahjustusega patsientidel oli tapentadool-O-glükuroniidi tekke kiirus väiksem.

Farmakokineetilised koostoimed

Tapentadool metaboliseeritakse peamiselt glükuronisatsiooni teel ja vaid väike osa oksüdatsiooniradades.

Kuna glükuronisatsioon on suure võimsuse/madala afiinsusega süsteem, mis ei küllastu kergelt ka haiguse korral, ja kuna toimeaine terapeutilised kontsentratsioonid on üldjuhul palju väiksemad glükuronisatsiooni võimalikuks inhibeerimiseks vajalikust kontsentratsioonist, on glükuronisatsioonist tingitud kliiniliselt oluliste koostoimete esinemine ebatõenäoline. Ravimite koostoime uuringutes, kus kasutati paratsetamooli, naprokseeni, atsetüülsalitsüülhapet ja probenetsiidi, uuriti nende toimeainete võimalikku toimet tapentadooli glükuronisatsioonile. Uuringud testitud toimeainete naprokseeni

(500 mg kaks korda ööpäevas kahe päeva jooksul) ja probenetsiidiga (500 mg kaks korda ööpäevas kahe päeva jooksul) näitasid tapentadooli AUC suurenemist vastavalt 17% ja 57%. Kokkuvõttes nendes uuringutes kliiniliselt olulist toimet tapentadooli seerumikontsentratsioonile ei täheldatud. Lisaks teostati tapentadooli koostoime uuringud metoklopramiidi ja omeprasooliga, et uurida nende toimeainete võimalikku toimet tapentadooli imendumisele. Ka nendes uuringutes ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet tapentadooli seerumikontsentratsioonile.

In vitro uuringud ei näidanud tapentadooli pärssivat ega indutseerivat toimet tsütokroom P450 ensüümidele. Seega on tsütokroom P450 süsteemi vahendatud kliiniliselt oluliste koostoimete esinemine ebatõenäoline.

Tapentadool seondub plasmavalkudega vähesel määral (ligikaudu 20%). Seetõttu on teiste ravimite toimel valgu seondumiskohast väljatõrjumise tõttu tekkida võivate farmakokineetiliste koostoimete tõenäosus madal.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Tapentadool ei avaldanud Amesi testis bakteritele genotoksilist toimet. In vitro kromosoomaberratsioonide testiga saadi ebaselged tulemused, kuid testi kordamisel osutus see selgelt negatiivseks. Kõrgeima talutava annuseni testides tapentadool kahe kasutatud tulemusnäitaja - kromosoomaberratsioonide ja planeerimata DNA-sünteesi põhjal in vivo genotoksilist toimet ei avaldanud. Pikaajalistes loomkatsetes inimestele tähenduslikku võimalikku kartsinogeenset riski ei täheldatud.

Tapentadool ei mõjutanud isas- ega emasloomade fertiilsust rottidel, kuid suurte annuste kasutamisel langes üsasisene elulemus. Ei ole teada, kas selle põhjuseks oli isas- või emaslooma ekspositsioon toimeainele. Tapentadool ei põhjustanud rottidele ja küülikutele intravenoossel ja subkutaansel manustamisel teratogeenseid toimeid. Liigset farmakoloogilist toimet põhjustanud annuste manustamisel (müü-opioidretseptoritega seotud toime KNS-le annuste puhul, mis ületavad ravivahemikku) täheldati siiski arengupeetust ja embrüotoksilisust. Intravenoossel manustamisel rottidele täheldati üsasisese elulemuse vähenemist. Rottidel põhjustasid juba emasloomadele mittetoksilised tapentadooli annused F1 põlvkonna poegadel, kes 1. kuni 4. päeval pärast sündi olid piima kaudu toimeainele otseselt eksponeeritud, suuremat suremust. Toimet neurokäitumuslikele näitajatele ei täheldatud.

Tapentadooli eritumist piima uuriti rotipoegadel, keda imetasid emasloomad, kellele manustati tapentadooli. Poegade organismis leiti annusest sõltuvas koguses tapentadooli ja tapentadool-O- glükuroniidi. Jõuti järeldusele, et tapentadool eritub piima.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

50 mg:

Tableti sisu:

Mikrokristalliline tselluloos Laktoosmonohüdraat Naatriumkroskarmelloos Povidoon K30 Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Polüvinüülalkohol

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 3350

Talk

75 mg:

Tableti sisu:

Mikrokristalliline tselluloos Laktoosmonohüdraat Naatriumkroskarmelloos Povidoon K30 Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Polüvinüülalkohol

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 3350

Talk

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

100 mg:

Tableti sisu:

Mikrokristalliline tselluloos Laktoosmonohüdraat Naatriumkroskarmelloos Povidoon K30 Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Polüvinüülalkohol

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 3350

Talk

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

Must raudoksiid (E172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC-alumiiniumblistrid

Pakendid sisaldavad 5, 10, 14, 20, 24, 28, 30, 40, 50, 54, 56, 60, 90, 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

PVC/PVDC-alumiinium perforeeritud üheannuselised blistrid

Pakendid sisaldavad 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 90x1, 100x1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Grünenthal GmbH

Zieglerstraße 6

52078 Aachen

Saksamaa

8.MÜÜGILOA NUMBRID

50 mg: 711510

75 mg: 711410

100 mg: 711610

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22.10.2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17.09.2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

september 2015