Presucomb 2,5mg5mg - caps 2,5mg 5mg n28; n30; n56; n90; n32; n60; n91; n96; n98; n100 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Presucomb 2,5 mg/5 mg kõvakapslid

Presucomb 5 mg/5 mg kõvakapslid

Presucomb 5 mg/10 mg kõvakapslid

Presucomb 10 mg/5 mg kõvakapslid

Presucomb 10 mg/10 mg kõvakapslid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Presucomb 2,5 mg/5 mg kõvakapslid: üks kapsel sisaldab 2,5 mg ramipriili ja amlodipiinbesilaati koguses, mis vastab 5 mg amlodipiinile.

Presucomb 5 mg/5 mg kõvakapslid: üks kapsel sisaldab 5 mg ramipriili ja amlodipiinbesilaati koguses, mis vastab 5 mg amlodipiinile.

Presucomb 5 mg/10 mg kõvakapslid: üks kapsel sisaldab 5 mg ramipriili ja amlodipiinbesilaati koguses, mis vastab 10 mg amlodipiinile.

Presucomb 10 mg/5 mg kõvakapslid: üks kapsel sisaldab 10 mg ramipriili ja amlodipiinbesilaati koguses, mis vastab 5 mg amlodipiinile.

Presucomb 10 mg/10 mg kõvakapslid: üks kapsel sisaldab 10 mg ramipriili ja amlodipiinbesilaati koguses, mis vastab 10 mg amlodipiinile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Kõvakapsel

Presucomb 2,5 mg/5 mg kõvakapslid: želatiinist kõvakapsel, suurus nr 1; kaas: läbipaistmatu heleroosat värvi; keha: läbipaistmatu valget värvi. Kapsli sisu: valge või peaaegu valge pulber. Presucomb 5 mg/5 mg kõvakapslid: želatiinist kõvakapsel, suurus nr 1; kaas: läbipaistmatu roosat värvi; keha: läbipaistmatu valget värvi. Kapsli sisu: valge või peaaegu valge pulber.

Presucomb 5 mg/10 mg kõvakapslid: želatiinist kõvakapsel, suurus nr 1; kaas: läbipaistmatu punakaspruuni värvi; keha: läbipaistmatu valget värvi. Kapsli sisu: valge või peaaegu valge pulber. Presucomb 10 mg/5 mg kõvakapslid: želatiinist kõvakapsel, suurus nr 1; kaas: läbipaistmatu tumeroosat värvi; keha: läbipaistmatu valget värvi. Kapsli sisu: valge või peaaegu valge pulber. Presucomb 10 mg/10 mg kõvakapslid: želatiinist kõvakapsel, suurus nr 1; kaas: läbipaistmatu pruuni värvi; keha: läbipaistmatu valget värvi. Kapsli sisu: valge või peaaegu valge pulber.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel, kellel ramipriili ja amlodipiini samade annuste koosmanustamine on taganud piisava vererõhu languse.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Presucombi ei tohi kasutada hüpertensiooniravi alustamiseks. Kummagi toimeaine annused tuleb määrata individuaalselt patsiendi profiili ja vererõhu kontrolli alusel.

Kui annuse muutmine on vajalik, tuleb annustamisrežiim individuaalselt määrata, kasutades esmalt ramipriili ja amlodipiini individuaalseid annuste määramist. Kui need on kindlaks määratud, võib nendelt üle minna Presucombile.

Soovitatav annus on üks kapsel ööpäevas. Maksimaalne ööpäevane annus on üks 10 mg/10 mg kapsel.

Patsientide eripopulatsioonid

Neerukahjustus

Optimaalse alg- ja säilitusannuse leidmiseks neerukahjustusega patsientidele tuleb sobiv individuaalne annus leida amlodipiini ning ramipriili eraldi koostisosade kasutamisel.

Ramipriil on vähesel määral dialüüsitav, ravimit tuleb manustada paar tundi pärast hemodialüüsi. Amlodipiin ei ole dialüüsitav. Amlodipiini tuleb manustada erilise ettevaatusega patsientidele, kes saavad dialüüsravi.

Ravi ajal Presucombiga tuleb jälgida neerufunktsiooni ja seerumi kaaliumisisaldust. Neerufunktsiooni halvenemisel tuleb ravi Presucombiga lõpetada ja asendada see sobivalt kohandatud individuaalsete koostisosadega.

Maksakahjustus

Maksimaalne ööpäevane annus on 2,5 mg ramipriili.

Eakad patsiendid

Eakatele soovitatakse väiksemat algannust ja annuse suurendamisel tuleb olla ettevaatlik.

Lapsed

Presucombi ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud.

Praegu teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1, 5.2 ja 5.3, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Kuna toit ei mõjuta ramipriili ja amlodipiini imendumist, võib Presucombi manustada sõltumata toidukordadest. Presucombi soovitatakse võtta iga päev samal ajal.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus ramipriili, amlodipiini, muude AKE (angiotensiini konverteeriva ensüümi) inhibiitorite, dihüdropüridiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Ramipriiliga seotud:

-Ramipriili ei tohi kasutada koos aliskireeni sisaldavate ravimitega patsientidel, kellel on suhkurtõbi või mõõdukas kuni raske neerukahjustus (glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) < 60 ml/min/1,73 m) (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

-Anamneesis angioödeem (pärilik, idiopaatiline või varasem AKE inhibiitorite või angiotensiin II retseptori antagonistide tõttu tekkinud angioödeem).

-Ekstrakorporaalsed (kehavälised) raviviisid, mille korral veri puutub kokku negatiivselt laetud pindadega (vt lõik 4.5).

-Märkimisväärne bilateraalne neeruarteri stenoos või ainsa toimiva neeru arteri stenoos.

-Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

-Hüpotensiivsed või hemodünaamiliselt ebastabiilsed seisundid.

Amlodipiiniga seotud:

-Raske hüpotensioon.

-Šokk (sealhulgas kardiogeenne šokk).

-Vasaku vatsakese väljavoolutrakti obstruktsioon (nt raske aordistenoos).

-Hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus pärast ägedat südamelihase infarkti.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ettevaatus on vajalik patsientidel, keda ravitakse samal ajal diureetikumidega, sest neil patsientidel võib esineda vedeliku- ja/või soolapuudus. Jälgida tuleb neerutalitlust ja seerumi kaaliumisisaldust.

Ramipriiliga seotud

Reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokeerimine

RAAS-i kahekordne blokeerimine Presucombi kombineerimisel aliskireeniga ei ole soovitatav, sest esineb hüpotensiooni ja hüperkaleemia ning neerutalitluste muutuste suurenenud risk. Presucombi kasutamine kombinatsioonis aliskireeniga on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m) patsientidel (vt lõik 4.5).

Patsientide eripopulatsioonid

Rasedus: AKE inhibiitorite kasutamist ei tohi alustada raseduse ajal. Rasedust planeerivad patsiendid tuleb üle viia alternatiivsele hüpertensioonivastasele ravile, millel on raseduse ajal kasutamise jaoks kindlaks määratud ohutusprofiil, välja arvatud juhul, kui jätkuvat ravi AKE inhibiitoriga peetakse äärmiselt vajalikuks. Raseduse tuvastamisel tuleb ravi AKE inhibiitoritega kohe lõpetada ja vajaduse korral alustada kohase alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Patsiendid, kelle puhul on suurem risk hüpotensiooni tekkeks

- Tugevalt aktiveeritud reniin-angiotensiin-aldosteroon-süsteemiga patsiendid

Tugevalt aktiveeritud RAAS-iga patsientidel on risk vererõhu väljendunud languseks ja neerufunktsiooni halvenemiseks AKE inhibeerumise tõttu, eriti juhul, kui AKE inhibiitorit või diureetikumi manustatakse esimest korda või kui annust esimest korda suurendatakse.

RAAS-i märkimisväärne aktiveerumine on eeldatav ja meditsiiniline jälgimine, sh vererõhu monitooring, on vajalik näiteks:

-raske hüpertensiooniga patsientidel;

-dekompenseeritud kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel;

-hemodünaamiliselt olulise vasaku vatsakese sisse- või väljavoolu takistusega (nt aordi- või mitraalklapi stenoos) patsientidel;

-unilateraalse neeruarteri stenoosiga ja teise töötava neeruga patsientidel;

-maksatsirroosi ja/või astsiidiga patsientidel;

-patsientidel ulatusliku operatsiooni ajal või anesteesia ajal preparaatidega, mis põhjustavad hüpotensiooni.

Üldiselt on enne ravi alustamist soovitatav dehüdratsioon, hüpovoleemia või soolade puudus korrigeerida (südamepuudulikkusega patsientidel tuleb korrigeerimist hoolikalt kaaluda vedelikuliia tekkeriski suhtes).

- Müokardiinfarktijärgne mööduv või püsiv südamepuudulikkus.

Ägeda hüpotensiooni korral südame- või ajuisheemia riskiga patsiendid. Ravi algfaasis on vajalik spetsiaalne meditsiiniline järelevalve.

Eakad patsiendid

Vt lõik 4.2.

Operatsioonid

Soovitatav on võimaluse korral üks päev enne operatsiooni katkestada ravi angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoriga, näiteks ramipriiliga.

Neerufunktsiooni jälgimine

Neerufunktsiooni tuleb hinnata enne ravi ja ravi ajal ning annust tuleb eriti ravi algusnädalatel kohandada. Eriti hoolikalt tuleb jälgida neerukahjustusega patsiente (vt lõik 4.2). On risk neerufunktsiooni halvenemiseks, eriti kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel või pärast neerusiirdamist.

Angioödeem

AKE inhibiitoritega, sh ramipriiliga ravitud patsientide puhul on teatatud angioödeemist (vt lõik 4.8). Angioödeemi tekkimisel tuleb ravi katkestada.

Kohe tuleb alustada erakorralist ravi. Patsient peab jääma jälgimisele vähemalt 12...24 tunniks ja koju võib teda lubada alles pärast sümptomite täielikku kadumist.

AKE inhibiitoritega, sh ramipriiliga ravitud patsientide puhul on teatatud soolte angioödeemist (vt lõik 4.8). Neil patsientidel tekkis kõhuvalu (koos iivelduse või oksendamisega või ilma).

Anafülaktilised reaktsioonid desensibiliseerimise ajal

AKE inhibeerimise ajal on suurem tõenäosus anafülaktiliste ja anafülaktoidsete reaktsioonide tekkeks putukamürgi ning teiste allergeenide suhtes, samuti võivad need reaktsioonid esineda raskemal kujul. Enne desensibiliseerimist tuleb kaaluda ravi ajutist katkestamist ramipriiliga.

Hüperkaleemia

Mõnedel AKE inhibiitoritega, sh ramipriiliga ravitud patsientidel on täheldatud hüperkaleemiat. Patsientide hulka, kellel on risk hüperkaleemia väljakujunemiseks, kuuluvad neerupuudulikkusega patsiendid, eakad (> 70 aastat), kontrollimatu suhkurtõvega patsiendid või need, kes kasutavad kaaliumisoolasid, kaaliumisäästvaid diureetikume või muid plasma kaaliumisisaldust suurendavaid toimeaineid, samuti patsiendid sellistes seisundites nagu dehüdratatsioon, äge kardiaalne dekompensatsioon, metaboolne atsidoos. Kui ülalnimetatud ravimite samaaegset kasutamist peetakse asjakohaseks, on soovitatav seerumi kaaliumisisalduse regulaarne jälgimine (vt lõik 4.5).

Neutropeenia/agranulotsütoos

Harva on täheldatud neutropeeniat/agranulotsütoosi, aga ka trombotsütopeeniat ja aneemiat, teatatud on ka luuüdi depressioonist. Võimaliku leukopeenia avastamiseks on soovitatav jälgida leukotsüütide arvu. Sagedam jälgimine on soovitatav ravi algfaasis ja halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel, kaasuva kollageenhaigusega (nt lupus erythematosus või scleroderma) patsientidel ja kõigil, kes saavad samal ajal ravi teiste ravimitega, mis võivad tekitada muutusi verepildis (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Etnilised erinevused

AKE inhibiitorid põhjustavad angioödeemi sagedamini mustanahalistel kui heledanahalistel patsientidel. Nagu teiste AKE inhibiitorite puhul, võib ka ramipriil mustanahalistel patsientidel olla vererõhu langetamisel vähem efektiivne, arvatavasti väikese reniinisisalduse suurema esinemissageduse tõttu kõrge vererõhuga mustanahaliste populatsioonis.

Köha

Mõnikord tekib AKE inhibiitorite kasutamisel köha. Oma iseloomult on köha mitteproduktiivne, püsiv ja kaob pärast ravi lõpetamist. AKE inhibiitoritest tingitud köha tuleb arvestada köha diferentsiaaldiagnoosi osas.

Amlodipiiniga seotud

Amlodipiini ohutus ja efektiivsus hüpertensiivse kriisi ajal ei ole tõestatud.

Patsientide eripopulatsioonid

Südamepuudulikkusega patsiendid

Südamepuudulikkusega patsiente tuleb ravida ettevaatusega. Raske südamepuudulikkusega (NYHA klass III ja IV) patsientide pikaajalises platseebokontrollitud uuringus teatati kopsuturse suuremast

esinemissagedusest amlodipiiniga ravitud rühmas võrreldes platseeborühmaga (vt lõik 5.1). Kaltsiumikanali blokaatoreid, sealhulgas amlodipiini, tuleb kasutada ettevaatlikult südame kongestiivse puudulikkusega patsientidel, sest need võivad suurendada edasiste kardiovaskulaarsete sündmuste ja suremuse riski.

Maksakahjustusega patsiendid

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on amlodipiini poolväärtusaeg pikenenud ja AUC väärtused suurenenud; soovitatavaid annuseid ei ole kindlaks määratud. Seetõttu tuleb ravi amlodipiiniga alustada annustamisulatuse väikseimate annustega ja olla ettevaatlik nii ravi alustamisel kui ka annuse suurendamisel. Raske maksakahjustusega patsientidel võib olla vajalik annuse aeglane tiitrimine ja hoolikas jälgimine.

Eakad

Eakatel tuleb annust suurendada ettevaatlikult (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ramipriiliga seotud

Vastunäidustatud kombinatsioonid

Aliskireeni sisaldavad ravimid: Presucombi kombineerimine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või mõõduka kuni raske neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m) patsientidel ja ei ole soovitatav teistel patsientidel.

Ekstrakorporaalsed ravimeetodid, mille korral veri puutub kokku negatiivselt laetud pindadega, nagu dialüüs või hemofiltratsioon teatud suure läbilaskvusega membraanidega (nt polüakrüülnitriilmembraanid) ja väikese tihedusega lipoproteiinide (LDL) afereesil dekstraansulfaadiga, sest on suurenenud risk anafülaktoidse reaktsiooni tekkeks (vt lõik 4.3). Kui selline ravi on vajalik, tuleb kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraani või mõne teise klassi antihüpertensiivse ravimi kasutamist.

Ettevaatusabinõud kasutamisel

Kaaliumisoolad, hepariin, kaaliumisäästvad diureetikumid ja teised plasma kaaliumisisaldust suurendavad toimeained (sh angiotensiin II antagonistid, trimetoprim, takroliimus, tsüklosporiin): võib tekkida hüperkaleemia, seetõttu on vaja hoolikalt jälgida seerumi kaaliumisisaldust.

Antihüpertensiivsed ravimid (nt diureetikumid) ja teised ravimid, mis võivad vererõhku langetada (nt nitraadid, tritsüklilised antidepressandid, anesteetikumid, rohke alkoholitarvitamine, baklofeen, alfusosiin, doksasosiin, prasosiin, tamsulosiin, terasosiin): eeldatav hüpotensiooniriski võimendumine (vt lõik 4.2 diureetikumide kohta).

Vasopressorid, sümpatomimeetikumid ja teised ravimid (nt isoproterenool, dobutamiin, dopamiin, adrenaliin), mis võivad ramipriili antihüpertensiivset toimet nõrgendada: soovitatav on vererõhu jälgimine.

Allopurinool, immunosupressandid, kortikosteroidid, prokaiinamiid, tsütostaatikumid ja teised ravimid, mis võivad mõjutada vererakkude arvu: hematoloogiliste reaktsioonide tõenäosuse suurenemine (vt lõik 4.4).

Liitiumisoolad: AKE inhibiitorid võivad vähendada liitiumi eritumist organismist ja seega võib liitiumi toksiline toime tugevneda. Liitiumisisaldust veres tuleb jälgida.

Diabeedivastased ravimid, sh insuliin: võivad tekkida hüpoglükeemilised reaktsioonid. Soovitatav on vere glükoosisisalduse jälgimine.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA) ja atsetüülsalitsüülhape: eeldatavalt väheneb ramipriili antihüpertensiivne toime. Lisaks võib AKE inhibiitorite ja MSPVA-de kooskasutamine suurendada neerufunktsiooni halvenemise ning hüperkaleemia riski.

Amlodipiiniga seotud

Teiste ravimite mõju amlodipiinile

CYP3A4 inhibiitorid: amlodipiini samaaegne kasutamine koos tugevate või mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (proteaasi inhibiitorid, seenevastased asoolid, makroliidid, nagu erütromütsiin või klaritromütsiin, verapamiil või diltiaseem) võib põhjustada olulist amlodipiini ekspositsiooni suurenemist. Nende farmakokineetiliste variatsioonide kliiniline väljendus võib olla tugevam eakatel patsientidel. Seega võib olla vajalik kliiniline jälgimine ja annuse kohandamine.

CYP3A4 indutseerijad: CYP3A4 indutseerijate mõju kohta amlodipiinile puuduvad andmed. CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin, liht-naistepuna) samaaegsel manustamisel võib amlodipiini plasmakontsentratsioon väheneda. Koos CYP3A4 indutseerijatega tuleb amlodipiini kasutada ettevaatusega.

Amlodipiini manustamine greibi või greibimahlaga ei ole soovitatav, sest mõnel patsiendil võib suureneda biosaadavus, põhjustades vererõhku langetava toime tugevnemist.

Dantroleen (infusioon): loomadel on letaalset vatsakeste fibrillatsiooni ja kardiovaskulaarset kollapsit täheldatud seoses hüperkaleemiaga pärast verapamiili ja intravenoosse dantroleeni manustamist. Hüperkaleemia riski tõttu soovitatakse vältida kaltsiumikanalite blokaatorite, näiteks amlodipiini manustamist patsientidele, kes on tundlikud pahaloomulise hüpertermia suhtes, ja pahaloomulise hüpertermia ravi korral.

Amlodipiini mõju teistele ravimitele

Amlodipiini vererõhku langetav toime lisandub teiste antihüpertensiivsete omadustega ravimite vererõhku langetava toimega.

Kliinilistes koostoime uuringutes ei mõjutanud amlodipiin atorvastatiini, digoksiini, varfariini ega tsüklosporiini farmakokineetikat.

Simvastatiin: 10 mg amlodipiini korduval manustamisel koos 80 mg simvastatiiniga oli tulemuseks simvastatiini ekspositsiooni suurenemine 77% võrreldes ainult simvastatiini manustamisega. Amolodipiini saavatel patsientidel tuleb simvastatiini annust vähendada 20 mg-ni ööpäevas.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Arvestades selle kombineeritud ravimi individuaalseid koostisosade mõju rasedusele ja imetamisele: Presucombi ei soovitata raseduse esimesel trimestril ning see on vastunäidustatud teisel ja kolmandal trimestril.

Presucomb ei ole imetamise ajal soovitatav. Otsus imetamise jätkamise või mittejätkamise kohta või ravi jätkamise või katkestamise kohta Presucombiga tuleb vastu võtta, arvestades imetamise kasulikkust lapsele ja amlodipiinravi kasulikkust emale.

Rasedus

Ramipriiliga seotud

AKE inhibiitorite kasutamine raseduse esimese trimestri ajal ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). AKE inhibiitorite kasutamine raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epideemilised tõendid teratogeensuse riski kohta pärast kokkupuudet AKE inhibiitoritega raseduse esimesel trimestril ei ole olnud veenvad, siiski ei saa välistada väikest riski suurenemist. Rasedust planeerivad patsiendid tuleb üle viia alternatiivsele hüpertensioonivastasele ravile, millel on raseduse ajal kasutamise jaoks kindlaks määratud ohutusprofiil, välja arvatud juhul, kui jätkuvat ravi AKE inhibiitoriga peetakse äärmiselt vajalikuks. Raseduse tuvastamisel tuleb ravi AKE inhibiitoritega kohe lõpetada ja vajaduse korral alustada alternatiivse raviga.

Teadaolevalt on ravi AKE inhibiitoritega raseduse teisel ja kolmandal trimestril inimestel fetotoksiline (põhjustab neerufunktsiooni halvenemist, oligohüdramnioni, pidurdab kolju luustumist) ning põhjustab ka neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui alates raseduse teisest trimestrist on esinenud kokkupuudet AKE inhibiitoriga, soovitatakse kontrollida neerufunktsiooni ja koljut ultraheliuuringuga. AKE inhibiitoreid tarvitanud emade vastsündinuid tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni, oliguuria ja hüperkaleemia suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Amlodipiiniga seotud

Amlodipiini ohutus raseduse ajal ei ole kindlaks tehtud.

Loomkatsetes täheldati suurte annuste kasutamisel reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Kasutamine raseduse ajal on soovitatav üksnes ohutuma alternatiivse ravimi puudumise korral ning juhul, kui haigus ohustab ema ja loodet rohkem kui ravi amlodipiiniga.

Imetamine

Ramipriiliga seotud

Kuna ramipriili kasutamise kohta imetamise ajal ei ole piisavalt teavet (vt lõik 5.2), ei ole ramipriili kasutamine soovitatav. Imiku, eriti vastsündinu või enneaegse lapse imetamise ajal tuleb kasutada muid, paremini tõendatud ohutusprofiiliga ravimeid.

Amlodipiiniga seotud

Ei ole teada, kas amlodipiin eritub rinnapiima. Otsus imetamise jätkamise või mittejätkamise kohta või amlodipiinravi jätkamise või katkestamise kohta tuleb vastu võtta, arvestades imetamise kasulikkust lapsele ja amlodipiinravi kasulikkust emale.

Fertiilsus

Mõnedel kaltsiumikanalite blokaatoritega ravitud patsientidel on teatatud pöörduvatest biokeemilistest muutustest spermatosoidi peas. Kliinilised andmed amlodipiini võimaliku mõju kohta viljakusele on ebapiisavad. Ühes uuringus rottidel leiti kõrvaltoimeid isasloomade viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Presucombil on kerge või mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Mõned kõrvaltoimed (nt vererõhu languse sümptomid, nagu pearinglus, peavalu, väsimus) võivad halvendada patsiendi keskendumis- ja reaktsioonivõimet ning seega võib kaasneda risk olukordades, kus sellised võimed on eriti tähtsad (nt autojuhtimine või masinatega töötamine).

Eelkõige võib seda ette tulla ravi alguses või teistelt ravimitelt üleminekul. Soovitatakse olla ettevaatlik, eriti ravi alguses.

4.8Kõrvaltoimed

Ramipriili ohutusprofiil sisaldab püsivat kuiva köha ja hüpotensioonist tingitud reaktsioone. Raskete kõrvaltoimete hulka kuuluvad insult, müokardiinfarkt, angioödeem, hüperkaleemia, neeru- või maksakahjustus, pankreatiit, rasked nahareaktsioonid ja neutropeenia/agranulotsütoos.

Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed ravi ajal amlodipiiniga on uimasus, pearinglus, peavalu, südamepekslemine, õhetus, kõhuvalu, iiveldus, pahkluude turse, ödeem ja väsimus.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgmiselt:

väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Ravi ajal ramipriili ja amlodipiiniga eraldi on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Ramipriiliga seotud

AKE inhibiitorite üleannustamisega seotud sümptomite hulgas võivad olla liigne perifeerne vasodilatatsioon (märkimisväärse hüpotensiooniga, šokk), bradükardia, elektrolüütide häired ja neerupuudulikkus. Patsienti tuleb hoolikalt jälgida ja rakendada sümptomaatilist ning toetavat ravi. Soovitatavate meetmete hulka kuuluvad esmane mürgitustamine (maoloputus, adsorbentide manustamine) ja hemodünaamilise stabiilsuse saavutamiseks kasutatavad võtted, sh alfa-1- adrenergiliste agonistide või angiotensiin II (angiotensiinamiidi) manustamine. Ramipriili aktiivne metaboliit ramiprilaat eraldub hemodialüüsil üldvereringest halvasti.

Amlodipiiniga seotud

Tahtliku üleannustamise kogemused inimestel on piiratud.

Sümptomid

Olemasolevatel andmetel võib suur üleannustamine põhjustada ülemäärast perifeerset vasodilatatsiooni ja reflektoorset tahhükardiat. On teatatud väljendunud ja tõenäoliselt pikenenud süsteemsest hüpotensioonist kuni surmaga lõppeva šokini.

Ravi

Amlodipiini üleannustamise tõttu tekkinud kliiniliselt olulise hüpotensiooni korral tuleb kardiovaskulaarsüsteemi aktiivselt toetada, sealhulgas jälgida kardiaalset ja respiratoorset funktsiooni, tõsta jäsemed kõrgemale ja jälgida ringleva vedeliku mahtu ning väljutatava uriini hulka.

Veresoonte toonuse ja vererõhu taastamiseks võib manustada vasokonstriktoreid, kui see ei ole vastunäidustatud. Kaltsiumikanalite blokaatorite toimet võib nõrgendada veenisiseselt manustatud kaltsiumglükonaat.

Mõnel juhul võib kasu olla maoloputusest. Aktiivsöe manustamine tervetele vabatahtlikele kuni 2 tundi pärast 10 mg amlodipiini manustamist vähendas tunduvalt amlodipiini imendumise kiirust. Et amlodipiin seondub suures ulatuses plasmavalkudega, ei ole dialüüsist tõenäoliselt kasu.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitor ja kaltsiumikanali blokaator, ATC kood: C09BB07

Ramipriil

Toimemehhanism

Eelravim ramipriili aktiivne metaboliit ramiprilaat inhibeerib ensüümi dipeptidüülkarboksüpeptidaas I (sünonüümid: angiotensiini konverteeriv ensüüm; kininaas II). See ensüüm katalüüsib plasmas ja kudedes nii angiotensiin I muutumist aktiivseks vasokonstriktoriks angiotensiin II-ks kui ka aktiivse vasodilataatori bradükiniini lagunemist. Angiotensiin II moodustumise vähenemine ja bradükiniini lõhustamise pärssumine põhjustavad vasodilatatsiooni.

Et angiotensiin II stimuleerib ka aldosterooni vabanemist, põhjustab ramiprilaat aldosterooni sekretsiooni vähenemist. Keskmine ravivastus monoteraapiale AKE inhibiitoritega oli mustanahalistel (afrokariibi päritolu) hüpertensiivsetel patsientidel (tavaliselt vähese reniiniga hüpertensiivne populatsioon) väiksem kui teistest rassidest patsientidel.

Farmakodünaamilised toimed Antihüpertensiivsed omadused

Ramipriili manustamine põhjustab perifeersete arterite vastupanu märkimisväärse vähenemise. Üldiselt ei ole neeru plasmavoolus ja glomerulaarfiltratsiooni kiiruses suuri muutusi. Ramipriili manustamine hüpertensiooniga patsientidele põhjustab vererõhu väärtuste vähenemise selili- ja püstiasendis südame löögisageduse kompensatoorse suurenemiseta. Enamikul patsientidest ilmneb ühekordse annuse antihüpertensiivne toime 1...2 tundi pärast suukaudset manustamist. Ühekordse annuse toime kõrgpunkt saabub tavaliselt 3...6 tundi pärast suukaudset manustamist. Ühekordse annuse antihüpertensiivne toime kestab tavaliselt 24 tundi.

Pideva ramipriilravi maksimaalne antihüpertensiivne toime ilmneb üldiselt 3...4 nädala pärast. On leitud, et antihüpertensiivne toime püsib kaks aastat kestval pikaajalisel ravil. Ramipriili kasutamise järsk lõpetamine ei tekita tagasilöögina kiiret ega ülemäärast vererõhu tõusu.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kardiovaskulaarne preventsioon

Viidi läbi ennetav platseebokontrolliga preventsiooniuuring (HOPE uuring), kus rohkem kui 9200 patsiendil lisati standardsele ravile ramipriil. Uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli suurenenud risk südame- ja veresoonkonnahaiguste tekkeks kas aterotrombootilise südame- ja veresoonkonnahaiguse tõttu (anamneesis koronaartõbi, insult või perifeersete veresoonte haigus) või suhkurtõbi koos vähemalt ühe lisariskiteguriga (dokumenteeritud mikroalbuminuuria, hüpertensioon, üldkolesterooli suurenenud sisaldus, vähene HDL-kolesterooli sisaldus veres või suitsetamine).

Uuring näitas, et ramipriil vähendab statistiliselt oluliselt müokardiinfarkti esinemust, suremust kardiovaskulaarsetel põhjustel ja insuldi tõttu nii kombineerimata kui ka kombineerituna (esmased kombineeritud juhud).

Tabel 1. HOPE uuring: põhitulemused

Uuringus MIKRO-HOPE, HOPE uuringu kindlaksmääratud alamuuringus, hinnati 3577 patsiendil olemasolevale raviskeemile 10 mg ramipriili lisamise mõju võrreldes platseeboga. Patsiendid olid vähemalt ≥ 55 aastat vanad (vanuse ülempiir puudus), enamik 2. tüüpi diabeediga (ja veel vähemalt ühe muu kardiovaskulaarse riskiteguriga), normotensiivsed või hüpertensiivsed.

Esmane analüüs näitas, et 117-l (6,5%) ramipriili saanud osalejal ja 149-l (8,4%) platseebot saanud osalejal tekkis väljendunud nefropaatia, mis vastab suhtelise riski vähenemisele (RRR) 24% võrra; 95% CI [3…40], p = 0,027.

Lapsed

Randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus, milles osales 244 hüpertensiooniga (neist 73% primaarse hüpertensiooniga) lapspatsienti vanuses 6...16 aastat, said patsiendid kehakaalu alusel kas väikese, keskmise või suure annuse ramipriili, et saavutada täiskasvanute annustele 1,25 mg, 5 mg ja 20 mg vastavad ramiprilaadi plasmakontsentratsioonid. Neljanda nädala lõpuks oli ramipriil ebaefektiivne ühe tulemusnäitaja – süstoolse vererõhu langetamisel, kuid suurimas annuses langetas ramipriil diastoolset vererõhku. Nii keskmine ja kui ka suur ramipriili annus alandas kinnitatud hüpertensiooniga lastel märkimisväärselt süstoolset ja diastoolset vererõhku.

Sellist toimet ei täheldatud 4-nädalases suureneva annusega randomiseeritud topeltpimedas ravimi kasutamise lõpetamise uuringus 218 lapspatsiendil vanuses 6…16 aastat (75% primaarse hüpertensiooniga). Uuringus näitasid nii süstoolne kui ka diastoolne vererõhk mõõdukat tagasilööki, kuid mitte statistiliselt olulist naasmist algväärtusteni; see oli nii kõigi kolme uuritud annuse puhul: väike annus (0,625…2,5 mg), keskmine annus (2,5…10 mg) või suur annus (5…20 mg) ramipriili kehakaalu alusel. Uuritud laste puhul ei olnud ramipriili annuse ja ravivastuse vahel lineaarset seost.

Amlodipiin

Toimemehhanism

Amlodipiin on dihüdropüridiini rühma kaltsiumiioonide sissevoolu inhibiitor (aeglase kanali blokaator või kaltsiumiioonide antagonist) ning pärsib kaltsiumiioonide transmembraanset sissevoolu südame ja veresoonte silelihasrakkudesse.

Amlodipiini antihüpertensiivse toime mehhanism on põhjustatud otsesest lõõgastavast toimest veresoonte silelihastesse. Täpset mehhanismi, mille abil amlodipiin stenokardiat leevendab, veel ei teata, kuid amlodipiin vähendab üldist isheemilist koormust kahe allpool esitatud toime kaudu.

1) Amlodipiin laiendab perifeerseid arterioole ja vähendab sellega perifeerset koguvastupanu (järelkoormust) südame tööle. Kuna südame löögisagedus jääb stabiilseks, toob südamekoormuse vähendamine kaasa nii müokardi väiksema energiatarbimise kui ka väiksema hapnikuvajaduse.

2) Amlodipiini toimemehhanism on tõenäoliselt seotud sellega, et see laiendab nii normaalsetes kui ka isheemilistes piirkondades peamisi koronaarartereid ja -arterioole. Veresoonte laienemine suurendab müokardi hapnikuga varustatust koronaararterite spasmiga patsientidel (Prinzmetali või varieeruv stenokardia).

Annustamine üks kord päevas langetab kogu 24-tunnise perioodi vältel hüpertensiooniga patsientidel kliiniliselt oluliselt vererõhku nii lamavas kui ka seisvas asendis. Toime aeglase alguse tõttu ei teki amlodipiini manustamisel ägedat hüpotensiooni.

Amlodipiin ei ole seotud soovimatute metaboolsete toimetega ega lipiidide plasmasisalduse muutustega ja sobib kasutamiseks astma-, diabeedi- ning podagrahaigetel.

Kasutamine südamepuudulikkusega patsientidel

Amlodipiini kasutamise pikaajalises platseebokontrolliga uuringus (PRAISE-2) NYHA III ja IV klassi kuuluvatel südamepuudulikkusega patsientidel, kellel puudusid isheemiatõvele viitavad kliinilised sümptomid või objektiivsed leiud ning kes said raviks AKE inhibiitorite, digitaalisepreparaatide ja diureetikumide stabiilseid annuseid, ei mõjutanud amlodipiin üldist kardiovaskulaarset suremust. Samas populatsioonis seostati sagedamaid teadeteid kopsuturse kohta amlodipiinraviga.

Südameinfarkti vältiva ravi kliiniline uuring (ALLHAT)

Uuemate medikamentoosse ravi meetodite võrdlemiseks viidi läbi randomiseeritud topeltpime haigestumuse-suremuse uuring, mida nimetati südameinfarkti vältimiseks tehtava hüpertensioonivastase ja lipiide vähendava ravi uuringuks (ALLHAT): amlodipiin 2,5…10 mg päevas (kaltsiumikanali blokaator) või lisinopriil 10…40 mg päevas (AKE-inhibiitor) esimese rea ravina võrreldes tiasiidse diureetikumi kloortalidooniga 12,5…25 mg päevas kerge kuni mõõduka hüpertensiooni korral.

Kokku randomiseeriti 33 357 hüpertensiivset patsienti vanuses 55 aastat ja rohkem ning neid jälgiti keskmiselt 4,9 aasta jooksul. Patsientidel oli vähemalt üks südame pärgarterite haiguse lisariskitegur, mille hulka kuuluvad varasem müokardiinfarkt või insult (> 6 kuud enne uuringusse sisenemist) või muu dokumenteeritud aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus (CVD) (kokku 51,5%), 2. tüüpi diabeet (36,1%), HDL-C < 35 mg/dl (11,6%), vasaku vatsakese hüpertroofia, mis diagnoositi elektrokardiogrammi või ehhokardiograafiaga (20,9%), aktiivne sigarettide suitsetamine (21,9%). Esmaseks tulemusnäitajaks oli surmaga lõppeva südame pärgarterite haiguse või mittefataalse müokardiinfarkti kombinatsioon. Puudus oluline erinevus esmases tulemusnäitajas amlodipiinil põhineva ravi ja kloortalidoonil põhineva ravi vahel: RR 0,98, 95% CI (0,90...1,07), p = 0,65. Teiseste tulemusnäitajate hulka kuuluv südamepuudulikkuse esinemine (kombineeritud tulemusnäitaja kardiovaskulaarne komponent) oli oluliselt suurem amlodipiinirühmas võrreldes kloortalidoonirühmaga [10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% CI (1,25…–1,52), p < 0,001]. Sellele vaatamata puudus oluline erinevus kõigil põhjustel suremuses amlodipiinil põhineva ravi ja kloortalidoonil põhineva ravi vahel: RR 0,96 95% CI [0,89…1,02] p = 0,20.

Lapsed (vanuses 6 aastat ja rohkem)

Amlodipiini 2,5 mg ja 5,0 mg annuse võrdlevas uuringus platseeboga, milles osales valdavalt sekundaarse hüpertensiooniga 268 last vanuses 6...17 eluaastat, leiti, et mõlemad amlodipiini annused langetasid süstoolset vererõhku oluliselt enam kui platseebo. Erinevus kahe annuse vahel ei olnud statistiliselt oluline.

Amlodipiini pikaaegset mõju laste kasvule, puberteedieale ja üldisele arengule ei ole uuritud. Samuti ei ole kindlaks tehtud, kas pikaajaline ravi amlodipiiniga lapsepõlves vähendab kardiovaskulaarset haigestumust ja suremust täiskasvanueas.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Presucombiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kinnitatud näidustuse puhul (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Ramipriil

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub ramipriil seedetraktist kiiresti: maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse ühe tunni jooksul. Uriinis leidumise põhjal on imendumise ulatus vähemalt 56% ja seda ei mõjuta oluliselt toidu olemasolu seedetraktis. Pärast 2,5 mg ja 5 mg ramipriili suukaudset manustamist on aktiivse metaboliidi ramiprilaadi biosaadavus 45%. Ramiprilaadi, ramipriili ainsa aktiivse metaboliidi maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 2...4 tundi pärast ramipriili sissevõtmist. Pärast ramipriili tavapäraste annuste manustamist üks kord ööpäevas saavutatakse ramiprilaadi tasakaaluseisundi plasmakontsentratsioon umbes neljandaks ravipäevaks.

Jaotumine

Seerumivalkudega seondumise võime on ramipriilil ligikaudu 73% ja ramiprilaadil ligikaudu 56%.

Biotransformatsioon

Ramipriil metaboliseerub peaaegu täielikult ramiprilaadiks ja diketopiperasiinestriks, diketopiperasiinhappeks ning ramipriili ja ramiprilaadi glükuroniidideks.

Eritumine

Metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu. Ramiprilaadi plasmakontsentratsiooni vähenemine toimub mitmes etapis. Kuna ramiprilaat moodustab AKE-ga tugeva ja küllastunud sideme ning eraldumine toimub aeglaselt, on organismist lõpliku eritumise etapp pikem ja kogu selle aja vältel säilib ramiprilaadi väga väike plasmakontsentratsioon. Pärast mitut üks kord ööpäevas manustatud ramipriili annust oli ramiprilaadi kontsentratsiooni efektiivne poolväärtusaeg 13…17 tundi 5…10 mg annuste puhul, väiksemate, 1,25…2,5 mg annuste puhul pikem. See erinevus on seotud ensüümi küllastumisvõimega ramiprilaati siduda. Ramipriili manustamisel ühekordse suukaudse annusena ei eritunud rinnapiima määratavas koguses ramipriili ega selle metaboliiti. Korduvate annuste mõju ei ole siiski teada.

Neerukahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2)

Kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel on ramiprilaadi eritumine neerude kaudu vähenenud ja ramiprilaadi renaalne kliirens on proportsionaalselt seotud kreatiniini kliirensiga. Selle tulemuseks on ramiprilaadi suurem plasmakontsentratsioon, mis väheneb aeglasemalt kui normaalse neerufunktsiooniga inimestel.

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2)

Kahjustatud maksafunktsiooniga patsientidel on maksa esteraaside vähenenud aktiivsuse tõttu ramipriili metaboliseerumine ramiprilaadiks aeglustunud ja ramipriili sisaldus plasmas on nendel patsientidel suurem. Siiski ei erine ramiprilaadi tippkontsentratsioon nendel patsientidel normaalse maksafunktsiooniga patsientide omast.

Imetamine

10 mg suukaudne ramipriili üksikannus ei põhjustanud rinnapiimas tuvastatavat sisaldust. Korduvate annuste mõju ei ole siiski teada.

Lapsed

Ramipriili farmakokineetilist profiili uuriti 30 hüpertensiivsel lapsel vanuses 2…16 aastat, kelle kehakaal oli ≥ 10 kg. Annustes 0,05…0,2 mg/kg metaboliseeriti ramipriil kiiresti ja ulatuslikult ramiprilaadiks. Ramiprilaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon ilmnes 2…3 tunni jooksul.

Ramiprilaadi kliirens oli tugevas korrelatsioonis kehakaalu (p < 0,01) ja annusega (p < 0,001). Kliirens ja jaotusruumala suurenesid koos vanusega igas annuserühmas. Annus 0,05 mg/kg lastel saavutas samasuguse ekspositsiooni taseme, mis oli võrreldav täiskasvanute omaga, keda raviti ramipriili annusega 5 mg. Annus 0,2 mg/kg lastel saavutas ekspositsiooni taseme, mis oli suurem kui maksimaalse soovitatava annuse 10 mg päevas puhul täiskasvanutel.

Amlodipiin

Imendumine, jaotumine ja seondumine plasmavalkudega

Amlodipiin imendub terapeutilistes annustes pärast suukaudset manustamist hästi ja maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 6...12 tundi pärast manustamist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64...80%. Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringutes on näidatud, et ligikaudu 97,5% ringlevast amlodipiinist on seotud plasmavalkudega.

Toit ei mõjuta amlodipiini biosaadavust.

Biotransformatsioon/eritumine

Terminaalne plasma eritumise poolväärtusaeg on 35...50 tundi ja see on kooskõlas annustamisega üks kord ööpäevas. Amlodipiin metaboliseeritakse maksas ulatuslikult inaktiivseteks metaboliitideks. Uriiniga eritub 10% amlodipiinist muutumatul kujul ja 60% metaboliitidena.

Kasutamine maksakahjustuse korral

Amlodipiini manustamise kohta maksakahjustusega patsientidele on olemas väga piiratud kliinilised andmed. Maksapuudulikkusega patsientidel esineb amlodipiini vähenenud kliirens koos sellest tuleneva pikema poolväärtusajaga ja AUC suurenemisega ligikaudu 40…60%.

Kasutamine eakatel

Aeg amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseni on eakatel ja noorematel patsientidel ühesugune. Eakatel patsientidel kaldub amlodipiini kliirens vähenema, mistõttu suureneb nii AUC kui ka pikeneb eritumise poolväärtusaeg. AUC suurenemine ja eritumise poolväärtusaja pikenemine kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel olid uuritud vanuserühma jaoks ootuspärased.

Kasutamine lastel

74 hüpertensiivsel lapsel vanuses 1 kuud kuni 17 aastat (34 patsienti vanuses 6…12 aastat ja 28 patsienti vanuses 13…17 aastat) viidi läbi populatsiooni farmakokineetiline uuring amlodipiini annustega vahemikus 1,25…20 mg üks või kaks korda ööpäevas. Lastel vanuses 6...12 aastat ja noorukitel vanuses 13...17 aastat oli ravimi kliirens suukaudse manustamise järel vastavalt 22,5 l/tunnis ja 27,4 l tunnis poistel ning vastavalt 16,4 l tunnis ja 21,3 l tunnis tüdrukutel. Eri indiviidide vahel täheldati ravimi ekspositsiooni osas suurt varieeruvust. Andmed alla 6-aastaste laste kohta on piiratud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Ramipriiliga seotud

Ramipriili suukaudne manustamine ei tekita närilistel ega koertel ägedat mürgistust.

Korduva pikaajalise suukaudse manustamise uuringuid on läbi viidud rottidel, koertel ja ahvidel. Kõigil kolmel liigil on leitud viiteid muutustele plasma elektrolüütide sisalduses ja verepildis. Ööpäevaste annuste juures 250 mg/kg päevas on koertel ja ahvidel esinenud ramipriili farmakodünaamilise toime väljendusena jukstaglomerulaaraparaadi märgatav suurenemine. Rotid, ahvid ja koerad talusid ööpäevaseid annuseid 2 mg/kg, 2,5 mg/kg ja 8 mg/kg päevas ilma kahjulike toimeteta.

Reproduktiivtoksilistes uuringutes rottidel, küülikutel ja ahvidel ei avastatud mingeid teratogeenseid omadusi.

Isas- ja emasrottide sigivus ei vähenenud.

Ramipriili manustamine emastele rottidele looteperioodil ja imetamise ajal annuses 50 mg/kg või rohkem ööpäevas põhjustas järglastel pöördumatuid neerukahjustusi (neeruvaagna laienemine). Laiaulatuslikes mutageensuse uuringutes, kus kasutati mitmeid katsesüsteeme, ei leitud tõendeid ramipriili mutageensete ega genotoksiliste omaduste kohta.

Väga noortel rottidel on pärast ramipriili üksikannuse manustamist täheldatud pöördumatut neerukahjustust.

Amlodipiiniga seotud

Reproduktsioonitoksilisus

Rottidel ja hiirtel läbi viidud reproduktiivsuse uuringutes ilmnesid inimestele soovitatavast maksimaalannusest ligikaudu 50 korda suuremate annuste juures (mg/kg alusel) poegimise edasilükkumine, sünnitegevuse pikenemine ja järglaste elulemuse vähenemine.

Viljakushäired

Rottidel, keda raviti amlodipiiniga (isaseid 64 päeva ja emaseid 14 päeva enne paaritamist) annustes kuni 10 mg/kg ööpäevas (8-kordne* maksimaalne inimesele soovitatav annus 10 mg,

arvestades mg/m2 kohta), ei täheldatud kahjulikku toimet viljakusele.

Teises uuringus rottidel, kus isaseid rotte raviti amlodipiinbesilaadiga 30 päeva jooksul annuses, mis oli võrreldav inimeste annusega mg/kg alusel, leiti folliikuleid stimuleeriva hormooni ja testosteroonisisalduse vähenemist plasmas ning sperma tiheduse ja küpsete spermatiidide ning Sertoli rakkude arvu vähenemist.

Kartsinogenees, mutagenees

Rottidel ja hiirtel, keda raviti kaks aastat amlodipiiniga annustes 0,5 mg/kg, 1,25 mg/kg ja 2,5 mg/kg päevas, ei täheldatud kartsinogeensuse nähte. Suurim annus (hiirtel sarnane 10 mg amlodipiini päevas maksimaalse soovitatava kliinilise annusega inimestel ja rottidel kaks korda suurem* mg/m2 alusel) oli lähedal maksimaalsele talutavale annusele hiirtel, kuid mitte rottidel.

Mutageensuse uuringud ei näidanud ravimiga seotud toimeid ei geeni ega ka kromosoomi tasemel. *Põhineb patsiendi kehakaalul 50 kg.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Mikrokristalliline tselluloos

Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat

Eelželatiniseeritud maisitärklis

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Naatriumstearüülfumaraat

Kapsel (2,5 mg/5 mg; 5 mg/5 mg; 10 mg/5 mg; 5 mg/10 mg) Punane raudoksiid (E172)

Titaandioksiid (E171) Želatiin

Kapsel (; 10 mg/10 mg) Kollane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171) Želatiin

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2,5 mg/5 mg kõvakapslid – 2 aastat.

5 mg/5 mg kõvakapslid, 10 mg/5 mg kõvakapslid, 5 mg/10 mg kõvakapslid ja 10 mg/10 mg kõvakapslid – 30 kuud.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PA/alumiinium/PVC/alumiiniumblistrid.

Pakendi suurused: 28, 30, 32, 56, 60, 90, 91, 96, 98, 100 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

PharmaSwiss Česká republika s.r.o. Jankovcova 1569/2c

170 00 Praha 7

Tšehhi Vabariik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

2,5 mg/5 mg: 851314

5 mg/5 mg: 851214

5 mg/10 mg: 851414

10 mg/5 mg: 851114

10 mg/10 mg: 851814

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.09.2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud septembris 2014.