Prenewel - tablett (4mg +1,25mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Prenewel, 4 mg/1,25 mg tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 4 mg perindopriiltertbutüülamiini, mis vastab 3,34 mg perindopriilile ja 1,25 mg indapamiidi.

INN. Perindoprilum, indapamidum

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks tablett sisaldab 67,48 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Tablett

Valged, pikliku kujuga, kergelt kaksikkumerad, kaldservadega tabletid.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi patsientidel, kellel perindopriili monoteraapia ei taga piisavat vererõhu alanemist.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Võimalusel tuleb patsiendile sobiva annuse kindlaks tegemiseks teostada eelnevalt tiitrimine eraldi komponentidega. Prenewel 4 mg/1,25 mg tablette tuleb kasutada juhul, kui Prenewel 2 mg/0,625 mg tabletid ei ole vererõhu langetamisel küllaldase efektiga (kui võimalik). Kui see on kliiniliselt sobiv, võib kaaluda otsest üleminekut monoteraapialt Prenewel 4 mg/1,25 mg tablettide kasutamisele.

Tavaline annus on üks Prenewel 4 mg/1,25 mg tablett ööpäevas ühe annusena, mis manustatakse eelistatult hommikul enne sööki.

Neerukahjustusega patsiendid (vt lõik 4.4)

Prenewel 4 mg/1,25 mg tabletid on raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) vastunäidustatud.

Mõõduka neerukahjustusega (kui kreatiniini kliirens 30...60 ml/min) patsientidel ei tohi perindopriili maksimaalne ööpäevane annus ületada 2 mg. Seetõttu on soovitatav alustada ravi sobivas annuses eraldi komponentidega.

Kui kreatiniini kliirens on suurem kui 60 ml/min, ei ole annust vaja muuta.

Ravi ajal tuleb patsiendi seisundi jälgimise käigus määrata piisavalt sageli (näiteks üle ühe kuu) kreatiniini ja kaaliumi sisaldust vereseerumis.

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2)

Raske maksakahjustuse korral on ravi vastunäidustatud.

Mõõduka maksakahjustuse korral ei ole annust vaja kohandada.

Lapsed ja noorukid

Prenewel 4 mg/1,25 mg ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel vanuses alla 18-aasta ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu.

Eakad

Ravi tuleb alustada pärast vererõhu vastuse ja neerufunktsiooni hindamist.

Manustamisviis

Ravim on suukaudseks manustamiseks.

Vastunäidustused

Perindopriiliga seotud:

• ülitundlikkus perindopriili või teiste AKE inhibiitorite suhtes,
• anamneesis AKE inhibiitori kasutamisel tekkinud angioödeem (Quincke ödeem),
• pärilik või idiopaatiline angioödeem,
• raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6),
• Prenewel’i samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Indapamiidiga seotud:

• ülitundlikkus indapamiidi või teiste sulfoonamiidide suhtes,
• raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min),
• hepaatiline entsefalopaatia,
• raske maksakahjustus,
• hüpokaleemia,
• üldjuhul ei ole soovitatav kasutada koos mittearütmiliste ravimitega, mis põhjustavad torsade de pointes’i (vt lõik 4.5),
• imetamine (vt lõik 4.6).

Perindopriili ja indapamiidiga seotud:

• ülitundlikkus lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Piisava kliinilise kogemuse puudumise tõttu ei tohi Prenewel’i tablette kasutada:

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• dialüüsitavatel patsientidel
• ravimata dekompenseeritud südamepuudulikkusega patsientidel.

Erihoiatused

Liitium

Liitiumi samaaegne manustamine perindopriili ja indapamiidi kombinatsiooniga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Perindopriiliga seotud

Neutropeenia/agranulotsütoos

AKE inhibiitoreid saavatel patsientidel on teatatud neutropeeniast/agranulotsütoosist, trombotsütopeeniast ja aneemiast. Normaalse neerufunktsiooni ja komplitseerivate teguriteta patsientidel esineb neutropeeniat harva. Erilise ettevaatusega peab perindopriili kasutama patsientidel, kellel esineb veresoonte kollageenhaigus, kes saavad immunosupressiivset ravi, ravi allopurinooli või prokaiinamiidiga või kellel esineb nende komplitseerivate tegurite kombinatsioon, eriti kui esineb eelnev neerufunktsiooni häire. Mõnedel sellistel patsientidel tekkisid tõsised nakkushaigused, mis vähestel juhtudel ei allunud intensiivsele antibiootikumravile. Kui perindopriili kasutatakse selliste patsientide raviks, on soovitatav perioodiliselt jälgida vere valgeliblede hulka ja patsiente peab instrueerima, et nad teataksid arstile igast infektsiooninähust (nt kurguvalu, palavik).

Ülitundlikkus/angioödeem

Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoriga, kaasa arvatud perindopriiliga ravitud patsientidel on harva täheldatud näo, jäsemete, huulte, keele, glottise ja/või kõri angioödeemi. See võib ravi käigus ilmneda ükskõik millisel ajal. Sellistel puhkudel tuleb perindopriili kasutamine kohe lõpetada ja alustada jälgimist, mida tuleb jätkata kuni sümptomite täieliku taandumiseni. Juhtudel, kui turse haaras ainult nägu ja huuli, lahenes seisund tavaliselt ilma vastava ravita, kuigi sümptomite leevendamisel on abi olnud antihistamiinikumidest.

Kõritursega seotud angioödeem võib osutuda fataalseks. Kui angioödeem haarab keele, glottise või kõri (kohad, kus see võib tekitada hingamisteede sulgust), tuleb viivitamatult rakendada esmaabi, mis võib hõlmata subkutaanse adrenaliinilahuse 1:1000 (0,3 ml kuni 0,5 ml) süstimist ja/või patsiendi hingamisteede vabana hoidmist.

AKE inhibiitorid põhjustavad angioödeemi enam mustanahalistel patsientidel kui teistel.

Patsientidel, kellel on varem olnud angiödeemi, mis ei ole seotud AKE inhibiitori manustamisega, võib olla AKE inhibiitorit kasutades suurem oht angioödeemi tekkeks (vt lõik 4.3).

Harva on teatatud intestinaalsest angioödeemist AKE inhibiitoriga ravitud patsientidel. Nendel patsientidel esines kõhuvalu (koos iivelduse ja oksendamisega või ilma); mõnel juhul ei esinenud varem näoturset ja C-1 esteraasi tase oli normaalne. Angioödeem diagnoositi kõhu kompuutertomograafia skanneeringu, ultraheli või kirurgilise operatsiooni käigus ning sümptomid kadusid pärast AKE inhibiitori kasutamise lõpetamist. Intestinaalne angioödeem peab kuuluma kõhuvalu esinemise korral AKE inhibiitorit kasutava patsiendi diferentsiaaldiagnoosi.

mTOR inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) samaaegne kasutamine: angioödeemi (nt hingamisteede või keele turse koos respiratoorse kahjustusega või ilma) risk võib olla suurem patsientidel, kes kasutavad samaaegselt mTOR inhibiitoreid (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) (vt lõik 4.5).

Anafülaktoidsed reaktsioonid desensibiliseeriva ravi ajal

On üksikuid andmeid eluohtlike anafülaktoidsete reaktsioonide kohta patsientidel, kes saavad AKE inhibiitoriga ravi ajal desensibiliseerivat ravi kiletiivaliste (mesilased, herilased) mürgiga. Allergilistel, desensibiliseerivat ravi saavatel patsientidel peab AKE inhibiitoreid kasutama ettevaatlikult. Ravimi kasutamist tuleb vältida immunoteraapia ajal. Anafülaktoidseid reaktsioone saab vältida AKE inhibiitoritega ravi ajutise katkestamisega vähemalt 24 tundi enne desensibiliseerivat ravi.

Anafülaktoidsed reaktsioonid LDL-afereesi ajal

AKE inhibiitoritega ravitud patsientidel, kellel on läbi viidud madala tihedusega lipoproteiini (LDL)- aferees dekstraansulfaadiga, on harva tekkinud eluohtlikke anafülaktoidseid reaktsioone. Neid reaktsioone on võimalik ära hoida peatades ajutiselt AKE inhibiitori manustamise enne iga afereesi.

Hemodialüüsi saavad patsiendid

Anafülaktoidsetest reaktsioonidest on teatatud patsientidel, kes on saanud dialüüsi high-flux membraane (nt AN 69®) kasutava dialüsaatoriga ning keda on samal ajal ravitud AKE inhibiitoriga. Selliste patsientide puhul peab kaaluma teistsugust tüüpi dialüüsimembraane või teise klassi kuuluva antihüpertensiivse ravimi kasutamist.

Kaaliumi säästvad diureetikumid, kaaliumisoolad

Perindopriili kombinatsioon kaaliumit säästvate diureetikumidega, kaaliumisooladega ei ole tavaliselt

soovitatav (vt lõik 4.5).

Rasedus

Ravi AKE inhibiitoritega ei tohi alustada raseduse ajal. Juhul kui ravi jätkamine AKE inhibiitoritega on hädavajalik, tuleb rasestumist planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutusprofiil on tõestatud raseduse ajal kasutamisel. Kui rasedus on avastatud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega koheselt katkestada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Indapamiidiga seotud

Maksafunktsiooni häire korral võivad tiasiiddiureetikumid ja tiasiididega sarnased diureetikumid põhjustada hepaatilist entsefalopaatiat. Selle tekkimisel tuleb ravi diureetikumiga kohe katkestada.

Valgustundlikkus

Tiasiidide ja tiasiididele sarnaste diureetikumide kasutamise korral on teatatud valgustundlikkuse reaktsioonidest (vt lõik 4.8). Kui valgustundlikkuse reaktsioon ilmneb ravi ajal, on soovitatav ravi lõpetada. Kui diureetikum-ravi taasalustamine on siiski vajalik, on soovitatav katta kehaosad päikese või kunstliku UV-kiirguse eest.

Ettevaatusabinõud ravimi kasutamisel

Üldine perindopriilile ja indapamiidile

Neerukahjustus

Raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) on ravi vastunäidustatud. Teadaoleva eelneva neeruhaiguseta hüpertensiivsetel patsientidel, kellel analüüsid näitavad funktsionaalset neerupuudulikkust, tuleb ravi peatada ja võimalusel jätkata ravi väiksema annusega või ainult ühe komponendiga.

Sellistel patsientidel tuleb stabiilse raviperioodi ajal sageli kontrollida kaaliumi ja kreatiniini sisaldust 2 nädalat pärast ravi alustamist ja seejärel iga kahe kuu järel. Neerupuudulikkus on peamiselt esinenud raske südamehaigusega patsientidel või kaasuva neeruhaiguse korral. sealhulgas neeruarteri stenoos.

Ravimi kasutamine ei ole üldiselt soovitatav juhul, kui esineb bilateraalne neeruarteri stenoos või üks funktsioneeriv neer.

Hüpotensioon ning vee ja elektrolüütide sisalduse vähenemine

Kaasuva hüponatreemia korral (esineb eriti neeruarteri stenoosiga haigetel) on suurem risk järsu hüpotensiooni tekkeks. Seetõttu tuleb regulaarselt kontrollida kliinilisi nähte, mis viitavad vee- ja elektrolüütide sisalduse vähenemisele, mis võivad tekkida näiteks samaaegse oksendamise või kõhulahtisuse korral. Sellistel patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida elektrolüütide sisaldust plasmas.

Väljendunud hüpotensiooni korral võib osutuda vajalikuks intravenoosse isotoonilise naatriumkloriidi lahuse infusioon.

Mööduv hüpotensioon ei ole ravi jätkamise vastunäidustuseks. Pärast veremahu ja vererõhu taastamist võib raviga taasalustada, kas väiksemates annustes või ainult ühe komponendiga.

Kaaliumisisaldus

Perindopriili ja indapamiidi kombinatsioon ei väldi hüpokaleemia teket, seda eriti diabeediga või neerupuudulikkusega patsientidel. Nagu iga antihüpertensiivse ravi korral, mis sisaldab diureetikumi, tuleb regulaarselt kontrollida kaaliumisisaldust plasmas.

Erihoiatused abiainete suhtes

Laktoos

Prenewel 4 mg/1,25 mg tabletid sisaldavad laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi imendumishäiretega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Perindopriiliga seotud

Köha

AKE inhibiitorite kasutamisel on tekkinud kuiv köha. Köha on püsiv ja kaob ravi katkestamisel. Selle sümptomi esinemisel tuleb kaaluda iatrogeenset etioloogiat. Kui siiski otsustatakse ravi jätkata AKE inhibiitoriga, võib seda kaaluda.

Lapsed

Perindopriili (monoteraapiana või kombinatsioonravis) efektiivsust ja taluvust lastel ja noorukitel ei ole uuritud.

Arteriaalse hüpotensiooni ja/või neerupuudulikkuse oht (südamepuudulikkuse, vee- ja elektrolüütide sisalduse vähenemise jne korral)

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi märgatavat stimulatsiooni on eriti täheldatud vee- ja elektrolüütide sisalduse väljendunud vähenemise korral (range piiratud naatriumisisaldusega dieet või pikaajaline ravi diureetikumidega), algselt madala vererõhuga patsientidel, neeruarteri stenoosi korral, südame paispuudulikkuse korral või turse ja astsiidiga maksatsirroosi korral.

AKE inhibiitor võib selle süsteemi blokeerida ning põhjustada, eriti esimese annuse manustamisel ning ravi esimesel paaril nädalal, vererõhu järsku langust ja/või kreatiniini sisalduse suurenemist plasmas, mis viitab funktsionaalsele neerupuudulikkusele. Selle algus võib harva olla äge ning tekkeaeg võib olla erinev.

Sellistel juhtudel tuleb ravi alustada väikeste annustega ning ravi käigus ettevaatlikult annuseid suurendada.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Eakad

Enne ravi alustamist tuleb kontrollida neerufunktsiooni ja määrata kaaliumisisaldus plasmas. Hüpotensiooni vältimiseks peavad algannusele järgnevad annused olenema vererõhu vastusest ravile, seda eriti vee- ja elektrolüütide sisalduse vähenemise korral.

Teadaoleva ateroskleroosiga patsiendid

Hüpotensiooni oht on kõigil patsientidel, kuid eriline ettevaatus on vajalik südame isheemiatõvega või aju verevarustuse häiretega patsientidel. Nendel juhtudel tuleb ravi alustada väiksemate annustega.

Renovaskulaarne hüpertensioon

Renovaskulaarse hüpertensiooni ravi on revaskulariseerimine. AKE inhibiitoreid võib sellele vaatamata kasutada revaskulariseerivat operatsiooni ootavatel patsientidel või nendel, kellel sellist operatsiooni ei ole võimalik teha.

Neeruarteri stenoosi olemasolu või kahtluse korral tuleb ravi alustada haiglas, väiksema annusega ning jälgida pidevalt neerufunktsiooni ja kaaliumi kontsentratsioone. Mõnedel sellistel patsientidel võib tekkida funktsionaalne neerupuudulikkus, mis ravi katkestamisel on tavaliselt pöörduv.

Teised riskigrupid

Ravi tuleb alustada arsti järelvalvel ja väiksema algannusega raske (IV aste) südamepuudulikkuse või insuliinsõltuva diabeediga haigetel (kaaliumisisalduse spontaanse suurenemise oht). Hüpertensiooniga koronaarpuudulikkusega patsientidel ei tohi lõpetada ravi beetaadrenoblokaatoritega - AKE inhibiitorit tuleb manustada lisaks beetaadrenoblokaatoritele.

Diabeedihaiged

Diabeedihaigetel, kes kasutavad suukaudseid diabeediravimeid või insuliini, tuleb AKE inhibiitori kasutamisel jälgida glükoosisisaldust, eriti ravi esimesel kuul.

Etnilised erinevused

Nagu kõigi teistegi AKE inhibiitorite puhul, on tõenäoliselt ka perindopriili vererõhku alandav toime mustanahalistel väiksem kui teistel. Põhjuseks on tõenäoliselt madala reniinitaseme sagedasem esinemine mustanahaliste hüpertensiooniga haigete populatsioonis.

Kirurgia/anesteesia

Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid võivad anesteesia ajal põhjustada hüpotensiooni, eriti juhul, kui kasutatav anesteetikum on hüpotensiivse toimega. Seetõttu on soovitatav võimalusel katkestada ravi pika toimeajaga angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoriga (nagu seda on perindopriil) üks päev enne kirurgilist operatsiooni.

Aordi- või mitraalklapi stenoos/hüpertroofiline kardiomüopaatia

Südame vasaku vatsakese väljavoolu trakti obstruktsiooniga patsientidel tuleb AKE inhibiitoreid kasutada ettevaatlikult.

Maksakahjustus

Harvadel juhtudel on seoses AKE inhibiitorite kasutamisega täheldatud sündroomi, mis algab kolestaatilise ikterusega ja progresseerub fulminantse maksanekroosi tekkeni ning (mõnikord) isegi surmani. Sellise sündroomi tekkemehhanism on ebaselge. Patsientidel, kellel tekib AKE inhibiitori kasutamisel ikterus või maksaensüümide aktiivsuse märkimisväärne suurenemine, tuleb ravi AKE inhibiitoriga lõpetada ja jätta patsient arstliku järelvalve alla (vt lõik 4.8)

Hüperkaleemia

Mõnedel patsientidel on ravi ajal AKE inhibiitoritega, sealhulgas perindopriiliga, ilmnenud kaaliumisisalduse tõus vereseerumis. Hüperkaleemia tekkerisk on suurem patsientidel, kellel on neerupuudulikkus, neerufunktsiooni halvenemine, vanus (> 70-aastased), kontrollimatu diabetes mellitus, vedeliku tasakaalu häired, eriti dehüdratatsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos, kes samaaegselt kasutavad kaaliumit säästvaid diureetikume (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumilisandeid või kaaliumit sisaldavaid soolaasendajaid; või neil patsientidel, kes kasutavad muid ravimeid, mis tõstavad vere kaaliumisisaldust (nt hepariin, ko- trimoksasool, tuntud ka kui trimetoprim/sulfametoksasool). Kaaliumilisandite, kaaliumit säästvate diureetikumide või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kasutamine, eriti halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel, võib viia vere kaaliumisisalduse märkimisväärse tõusuni. Hüperkaleemia võib põhjustada tõsiseid, mõnikord fataalseid arütmiaid. Kui eelnevalt mainitud ravimite samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, peab neid kasutama ettevaatlikult ja regulaarselt kontrollima vere kaaliumisisaldust (vt lõik 4.5).

Indapamiidiga seotud

Vee- ja elektrolüütide tasakaal

Naatriumisisaldus:

Naatriumisisaldust tuleb kontrollida enne ravi alustamist, seejärel regulaarsete intervallidega. Ravi diureetikumidega võib vähendada naatriumisisaldust, mis võib viia tõsiste tagajärgedeni. Naatriumisisalduse vähenemine võib algselt olla asümptomaatiline ja seetõttu on vajalik regulaarne kontroll. Naatriumisisaldust tuleb sagedamini määrata eakatel ja maksatsirroosiga patsientidel (vt lõigud 4.8 ja 4.9).

Kaaliumisisaldus:

Kaaliumisisalduse vähenemine ja hüpokaleemia on tiasiiddiureetikumide ja nendega sarnaste diureetikumide kasutamisel suurimaks ohuks. Kaaliumisisalduse vähenemist (alla 3,4 mmol/l) tuleb vältida riskigrupi patsientidel, nagu eakad ja/või alatoitumusega patsiendid (olenemata sellest, kas nad võtavad mitut ravimit või mitte), tsirrootilised patsiendid tursete ja astsiidiga, koronaarhaiguse ja

südamepuudulikkusega patsiendid.

Sellistel juhtudel suurendab hüpokaleemia südameglükosiidide kardiotoksilisust ja südame rütmihäirete tekkeohtu.

QT-intervalli pikenemine:

Riskigruppi kuuluvad ka etioloogiast sõltumata (kaasasündinud või iatrogeenne) pikenenud QT- intervalliga patsiendid. Hüpokaleemia on bradükardia korral raskeid rütmihäireid, eriti torsade de pointes’i, soodustavaks faktoriks, kusjuures need rütmihäired võivad lõppeda surmaga.

Kõigil juhtudel on vajalik sagedasem kaaliumisisalduse määramine. Esimest korda tuleb kaaliumisisaldust plasmas määrata esimesel ravinädalal. Kaaliumisisalduse vähenemise korral on vajalik korrigeeriv ravi.

Kaltsiumisisaldus:

Tiasiiddiureetikumid ja nendega sarnased diureetikumid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ja põhjustada sellega kerge ja mööduva kaltsiumisisalduse suurenemise plasmas. Kaltsiumisisalduse märkimisväärne suurenemine võib olla seotud diagnoosimata hüperparatüreoidismiga. Sellistel juhtudel tuleb enne paratüreoidnäärme funktsiooni uuringut ravi katkestada.

Vere glükoosisisaldus:

Glükoosisisalduse määramine on oluline diabeediga haigetel, seda eriti juhul, kui kaasneb madal kaaliumisisaldus.

Kusihape:

Hüperurikeemiaga patsientidel võib olla suurenenud kalduvus podagrahoogude tekkeks.

Neerufunktsioon ja diureetikumid

Tiasiiddiureetikumid ja nendega sarnased diureetikumid toimivad täie efektiivsusega ainult juhul, kui neerufunktsioon on normaalne või ainult kergelt häiritud (täiskasvanutel kreatiniinisisaldus vähem kui 25 mg/l, st 220 mikromooli/l).

Eakatel tuleb plasma kreatiniinisisaldus kohandada, võttes arvesse patsiendi vanust, kehakaalu ja sugu, vastavalt Cockrofti valemile:

ClCR (kreatiniini kliirens) = (140 - vanus) x kehakaal/0,814 x kreatiniinisisaldus plasmas, kusjuures: vanus on väljendatud aastates,

kehakaal kilogrammides,

kreatiniini sisaldus plasmas mikromooli/l.

See valem on sobiv eakate meeste puhul. Naistel tuleb saadud tulemus korrutada 0,85-ga.

Diureetikumiga ravi alustamisel põhjustab vee ja naatriumi kaost tekkiv hüpovoleemia glomerulaarfiltratsiooni vähenemist. See võib põhjustada uurea- ja kreatiniinisisalduse suurenemist veres. Selline mööduv funktsionaalne neerupuudulikkus ei oma tagajärgi normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuid võib süvendada eelnevalt olemasolevat neerukahjustust.

Sportlased

Sportlased peavad tähele panema, et see ravim sisaldab ainet, mis võib dopingukontrollis anda positiivse tulemuse.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ühine perindopriilile ja indapamiidile

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Liitium: Liitiumi ja AKE inhibiitori samaaegne kasutamine on põhjustanud vere liitiumi kontsentratsiooni pöördumatut tõusu ja toksilisust. Samaaegne tiasiiddiureetikumide kasutamine võib suurendada liitiumi sisaldust veelgi ning suurendada AKE inhibiitorite kasutamisest tingitud liitiumi

toksilisuse ohtu. Perindopriili ja indapamiidi kombinatsiooni kasutamine samaaegselt liitiumiga ei ole soovitatav, kuid juhul, kui taoline kombinatsioon on vajalik, tuleb hoolikalt jälgida liitiumi sisaldust veres (vt lõik 4.4).

Samaaegne kasutamine, mis nõuab erilist tähelepanu

Baklofeen: Antihüpertensiivse toime tugevnemine. Vajalik on vererõhu ja neerufunktsiooni jälgimine ning vajadusel antihüpertensiivse ravi korrigeerimine.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (sh atsetüülsalitsüülhape suurtes annustes): AKE inhibiitorite manustamisel samaaegselt mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (nt atsetüülsalitsüülhappe põletikuvastane annus, COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed MSPVA-d) võib vähendada AKE inhibiitorite hüpertensioonivastast toimet. MSPVA-de ja AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine võib suurendada riski neerufunktsiooni halvenemisele, sh võib ilmneda äge neerupuudulikkus, ja põhjustada seerumi kaaliumisisalduse tõusu, eriti patsientidel, kellel on neerufunktsiooni kahjustus. Seda kombinatsiooni tuleb manustada ettevaatusega, eriti eakate puhul. Patsiendid peavad olema hästi hüdreeritud ja kombinatsioonravi alguses, seejärel perioodiliselt, tuleb jälgida neerufunktsiooni.

Samaaegne kasutamine, mis nõuab mõningast ettevaatlikust

Imipramiini sarnased antidepressandid (tritsüklilised), neurolepikumid: Antihüpertensiivse toime tugevnemine ja suurenenud risk ortostaatiliseks hüpotensiooniks (aditiivne toime).

Kortikosteroidid, tetrakosaktiid: Antihüpertensiivse toime nõrgenemine (kortikosteroididest põhjustatud soola ja vee retentsioon).

Teised antihüpertensiivsed ravimid: Teiste antihüpertensiivsete ravimite kasutamine samaaegselt perindopriili/indapamiidiga võib põhjustada liigset vererõhu alanemist.

Perindopriiliga seotud

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Kaaliumi säästvad diureetikumid (spironolaktoon, triamtereen kas monoteraapiana või kombinatsioonis teiste ravimitega), kaalium (soolad): AKE inhibiitorid nõrgendavad diureetikumide kaaliumi välja viivat toimet. Kaaliumi säästvad diureetikumid (nt spironolaktoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumipreparaadid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad võivad põhjustada vere kaaliumisisalduse märkimisväärset tõusu (potentsiaalselt letaalne). Kui ravimite samaaegne kasutamine on kindlaks tehtud hüpokaleemia tõttu siiski vajalik, tuleks sellise kombinatsiooniga olla ettevaatlik ja jälgida pidevalt vereseerumi kaaliumisisaldust ja EKG-d.

Samaaegne kasutamine, mis nõuab erilist tähelepanu

Antidiabeetilised ravimid (insuliin, hüpoglükeemilised sulfoonamiidid): Kaptopriili ja analapriili kasutamisel esinenud kõrvaltoimed. AKE inhibiitorite kasutamine võib suurendada suhkrutõvehaigetel insuliini või vereglükoosi taset langetavate sulfoonamiidide hüpoglükeemilist toimet. Hüpoglükeemiliste episoodide teke on väga harv (glükoosi tolerantsus paraneb ja sellest tulenevalt väheneb insuliini vajadus).

Ratsekadotriil: AKE inhibiitorid (sh perindopriil) põhjustavad teadaolevalt angioödeemi. Risk võib suureneda ratsekadotriili (ravim, mida kasutatakse ägeda kõhulahtisuse raviks) samaaegsel

kasutamisel.

mTOR inhibiitorid (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus): Angioödeemi risk võib olla suurem patsientidel, kes kasutavad samaaegselt mTOR inhibiitoreid (vt lõik 4.4).

Ko-trimoksasool (trimetoprim/sulfametoksasool): Ko-trimoksasooli (trimetoprim/sulfametoksasool) samaaegselt võtvatel patsientidel on suurem oht hüperkaleemia tekkeks (vt lõik 4.4).

Samaaegne kasutamine, mis nõuab mõningast ettevaatust

Allopurinool, tsütostaatikumid või immunosupressandid, süsteemselt kasutatavad kortikosteroidid või prokaiinamiid: Samaaegne kasutamine AKE inhibiitoritega võib suurendada leukopeenia tekkeriski.

Anesteetilised ravimid: AKE inhibiitorid võivad tugevdada mõningate anesteetikumide vererõhku langetavat toimet.

Diureetikumid (tiasiidid või lingudiureetikumid): Eelnev ravi suures annuses diureetikumiga võib perindopriilravi alustamisel põhjustada veremahu vähenemist ja suurendada riski hüpotensiooni tekkeks.

Kuld: Harva on teatatud nitritoidreaktsioonidest (sümptomiteks on näoõhetus, iiveldus, oksendamine ja hüpotensioon) patsientidel, kes saavad ravi kullapreparaadi (naatriumaurotiomalaat) süstelahusega ja samaaegselt AKE inhibiitorravi sh perindopriili.

Indapamiidiga seotud

Samaaegne kasutamine, mis nõuab erilist tähelepanu

Ravimid, mis põhjustavad torsade de pointes’i: Hüpokaleemia ohu tõttu tuleb indapamiidi manustada ettevaatusega koos ravimitega, mis võivad indutseerida torsade de pointes’i, näiteks: IA klassi antiarütmilised ravimid (kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid), III klassi antiarütmilised ravimid (amiodaroon, dofetiliid, ibutiliid, bretüülium, sotalool), mõned neuroleptikumid (kloorpromasiin, tsüamemasiin, levomepromasiin, tioridasiin, trifluoperasiin), bensamiidid (amisulpriid, sulpiriid, sultopriid, tiapriid), butürofenoonid (droperidool, haloperidool), teised neuroleptikumid (pimosiid); teised ravimid, nagu bepridiil, tsisapriid, difemaniil, intravenoosne erütromütsiin, halofantriin, misolastiin, moksifloksatsiin, pentamidiin, sparfloksatsiin, intravenoosne vinkamiin, metadoon, astemisool, terfenadiin. Vajadusel tuleb ennetada ja korrigeerida madalat kaaliumisisaldust, samuti jälgida QT intervalli.

Kaaliumisisaldust vähendavad ravimid (intravenoosne amfoteritsiin B, süsteemselt manustatavad glüko- ja mineralokortikosteroidid, tetrakosaktiid, stimuleeriva toimega lahtistid): Suurenenud risk madala kaaliumikontsentratsiooni tekkeks (aditiivne toime). Kaaliumisisalduse jälgimine ja vajadusel korrektsioon. Erilist hoolt on vaja juhtudel, kui kasutatakse südameglükosiide. Kasutada tuleb mitteosmootse toimega lahtisteid.

Südameglükosiidid: Madala kaaliumikontsentratsiooni korral on suurem risk südameglükosiidide toksiliste toimete tekkeks. Tuleb mõõta kaaliumisisaldust ja jälgida EKG-d. Vajadusel korrigeerida ravi.

Samaaegne kasutamine, mis nõuab mõningast ettevaatust

Metformiin: Diureetikumidest ja eriti just lingudiureetikumidest tingitud funktsionaalse neerupuudulikkuse korral võib metformiin põhjustada laktatsidoosi. Kui plasma kreatiniinisisaldus on meestel üle 15 mg/l (135 mikromooli/l) ja naistel üle 12 mg/l (110 mikromooli/l), ei tohi metformiini kasutada.

Joodi sisaldavad kontrastained: Diureetikumide põhjustatud dehüdratatsiooni korral on oht ägeda neerupuudulikkuse tekkeks, eriti kui kasutatakse suurtes annustes joodi sisaldavaid kontrastaineid. Enne joodi sisaldava kontrastaine manustamist tuleb patsient korralikult hüdreerida.

Kaltsium (soolad): Kaltsiumi vähenenud eritumise tõttu uriiniga võib kaltsiumisisaldus plasmas suureneda.

Tsüklosporiin: Risk kreatiniinisisalduse suurenemiseks ilma, et muutuks tsüklosporiinisisaldus, esineb ka siis, kui organismis ei ole soola- ja veepuudust.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Arvestades selles ravimis sisalduvate toimeainete toimet rasedusele ja imetamisele, ei soovitata Prenewel’i raseduse esimesel trimestril kasutada. Raseduse teisel ja kolmandal trimestril on Prenewel'i kasutamine vastunäidustatud.

Prenewel on vastunäidustatud rinnaga toitmisel ajal. Seega tuleb otsustada, kas katkestada imetamine või katkestada ravi Prenewel'iga, võttes arvesse ravi tähtsust emale.

Rasedus

Perindopriiliga seotud

AKE inhibiitorite kasutamine raseduse esimesel trimestril ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). AKE inhibiitorite kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

AKE inhibiitorite kasutamise korral raseduse esimesel trimestril ei ole epidemioloogiline tõestusmaterjal teratogeensuse riski tekke osas lõplik; kuigi väikest riski suurenemist ei saa siiski välistada. Juhul kui ravi jätkamine AKE inhibiitoritega on tingimata vajalik, tuleb rasestumist planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Kui rasedus on avastatud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega koheselt katkestada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi.

AKE inhibiitorite kasutamine raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal võib teadaolevalt põhjustada fetotoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, oligohüdramnion, koljuluude luustumise peetumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui AKE inhibiitoreid on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, soovitatakse ultraheliga kontrollida neerufunktsiooni ja koljut. Imikuid, kelle emad on raseduse ajal kasutanud AKE inhibiitoreid, tuleb pidevalt jälgida hüpotensiooni võimaliku tekke suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Indapamiidiga seotud

Tiasiidi pikaajaline kasutamine raseduse kolmanda trimestri ajal võib põhjustada emal veremahu vähenemist ning vähendada ka verevoolu platsentasse, mistõttu võib lootel tekkida hapnikupuudus ja kasvupeetus. Harva on teatatud ka hüpoglükeemia ja trombotsütopeenia juhtumitest vastsündinuil, kui kokkupuude ravimiga on olnud veidi enne sündi.

Imetamine

Prenewel on vastunäidustatud rinnaga toitmisel ajal.

Perindopriiliga seotud

Kuna puudub informatsioon perindopriili kasutamise kohta imetamise ajal, ei ole perindopriili kasutamine soovitatav ja eelistatud on üleminek alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutusprofiil rinnaga toitmise ajal on paremini tõestatud, eriti kui imetatakse vastsündinut või enneaegset imikut.

Indapamiidiga seotud

Indapamiid eritub rinnapiima. Indapamiid on väga sarnane tiasiiddiureetikumidele, mille kasutamist rinnaga toitmise ajal on seostatud rinnapiima tekke vähenemise või isegi pidurdumisega. Võib ilmneda

ka ülitundlikkus sulfoonamiidi derivaatide suhtes, hüpokaleemia ja nukleaarne ikterus.

Toime reaktsioonikiirusele

Perindopriili, indapamiidi ja nende kombinatsiooniga seotud toimed

Kumbki toimeaine eraldi ega nende kombinatsioon ei vähenda tähelepanuvõimet. Kuid mõnedel patsientidel võivad vererõhu langusest tekkida individuaalsed reaktsioonid, seda eriti ravi algul või kombinatsioonis teiste antihüpertensiivsete ravimitega. Selle tulemusena võib autojuhtimise ja masinate käsitlemise võime halveneda.

Kõrvaltoimed

Perindopriili manustamine pärsib reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi ja vähendab indapamiidi põhjustatud kaaliumi kaotust. Hüpokaleemia (kaaliumisisaldus väiksem kui 3,4 mmol/l) tekkis 2%-l kliinilistes uuringutes perindopriili /indapamiidi kombinatsiooni 2 mg/0,625 mg saanud ja 4% perindopriili /indapamiidi kombinatsiooni 4 mg/1,25 mg saanud patsientidest.

Soovimatud kõrvaltoimed, mis võivad perindopriili ja indapamiidi kombineeritud ravi ajal tekkida, klassifitseeritakse esinemissageduse alusel järgmiselt:

• Väga sage (≥1/10)
• Sage (≥1/100 kuni <1/10)
• Aegajalt (≥1/1000 kuni <1/100)
• Harv (≥1/10 000 kuni <1/1000)
• Väga harv (<1/10 000)
• Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga harv:

• Trombotsütopeenia, leukopeenia/neutropeenia, agranulotsütoos, aplastiline aneemia, hemolüütiline aneemia.
• Aneemia (vt lõik 4.4) tekkest on teatatud angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite kasutamisel teatud juhtudel (neerutransplantaadiga või hemodialüüsitavad patsiendid).

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt

• Meeleolu või unehäired.

Närvisüsteemi häired

Sage:

• Peavalu, asteenia, pearinglustunne, paresteesiad, vertiigo. Väga harv:
• Segasus.

Teadmata:

• Sünkoop.

Silma kahjustused

Sage:

• Nägemishäired.

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage:

• Tinnitus.

Südame häired

Väga harv:

- Arütmia, sh bradükardia, ventrikulaarne tahhükardia, kodade virvendusarütmia, stenokardia ja

müokardiinfarkt, mis võib sekundaarselt tekkida liigse hüpotensiooni korral kõrge riskiga patsientidel (vt lõik 4.4).

Teadmata:

• Torsade de pointes (võib olla fataalne) (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Vaskulaarsed häired

Sage:

• Hüpotensioon, ortostaatiline või mitte (vt lõik 4.4).

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage:

• Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite kasutamisel on teatatud kuiva köha tekkest. Köha on püsiv ja möödub ravi lõpetamisel. Sellise sümptomi olemasolul tuleb mõelda ka iatrogeensele etioloogiale.
• Düspnoe.

Aeg-ajalt:

• Bronhospasm. Väga harv:
• Eosinofiilne kopsupõletik, riniit.

Seedetrakti häired

Sage:

- Kõhukinnisus, suukuivus, iiveldus, oksendamine, epigastraalne valu, isutus, kõhuvalud, maitsetundlikkuse häired, düspepsia, kõhulahtisus.

Väga harv:

• Pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired

Väga harv:

• Tsütolüütiline või kolestaatiline hepatiit (vt lõik 4.4). Teadmata:
• Maksapuudulikkuse korral võib tekkida hepaatiline entsefalopaatia (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage:

• Lööve, sügelus, makulopapuloosne lööve. Aegajalt:
• Näo, jäsemete, huulte, limaskestade, keele, glottise ja/või kõri angioödeem, urtikaaria (vt.lõik 4.4).
• Allergia ja astma eelsoodumusega patsientidel ülitundlikkusreaktsioonid, peamiselt dermatoloogilised reaktsioonid.
• Purpur.
• Olemasoleva dissemineeritud süsteemse luupuse võimalik ägenemine.

Harv:

• Psoriaasi ägenemine. Väga harv:
• Multiformne erüteem, toksiline epidermaalne nekrolüüs, StevensiJohnsoni sündroom.
• On teatatud valgustundlikkuse reaktsioonide tekkest (vt lõik 4.4).

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage:

• Lihaskrambid.

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt:

• Neerupuudulikkus.

Väga harv:

• Äge neerupuudulikkus.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt:

• Impotentsus.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage:

• Asteenia. Aegajalt:
• Higistamine.

Uuringud

Teadmata:

• QT intervalli pikenemine (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
• Kusihappe ja glükoosisisalduse suurenemine veres ravi ajal.
• Maksaensüümide aktiivsuse tõus.
• Uurea ja kreatiniini kontsentratsiooni vähene suurenemine plasmas, mis on ravi katkestamisel pöörduv.

Sellist suurenemist esineb sagedamini neeruarteri stenoosi, diureetikumidega ravitava arteriaalse hüpertensiooni ja neerupuudulikkuse korral.

Ainevahetus-ja toitumishäired

Harv:

• Hüperkaltseemia. Teadmata:
• Kaaliumisisalduse vähenemine koos hüpokaleemiaga, mis teatud riskigrupi patsientidel võib esineda tõsisel kujul (vt lõik 4.4).
• Kaaliumisisalduse suurenemine, tavaliselt pöörduv.
• Hüponatreemia koos hüpovoleemiaga, mis põhjustavad dehüdratatsiooni ja ortostaatilist hüpotensiooni.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

Üleannustamise kõige sagedasem manifestatsioon on hüpotensioon. Lisaks sellele võib esineda ka iiveldus, oksendamine, lihaskrambid, pearinglus, unisus, segasus ja anuuriani progresseeruda võiv oliguuria (hüpovoleemiast tingituna). Võivad esineda ka soolade ja vee tasakaaluhäired (hüponatreemia ja hüpokaleemia).

Ravi

Maoloputus ja/või aktiveeritud söe manustamine koos samaaegse vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu taastamisega. Kui tekib raskekujuline hüpotensioon, tuleb patsient paigutada lamavasse asendisse, pea madalamale ja vere mahu taastamiseks manustada kas intravenoosselt või muul viisil füsioloogilist lahust. Perindoprilaat, perindopriili aktiivne vorm, on dialüüsitav (vt lõik 5.2).

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja diureetikumid. ATC-kood: C09BA04

Prenewel on angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori, perindopriiltertbutüülamiini soola ja klorosulfamoüülide klassi kuuluva diureetikumi, indapamiidi, kombinatsioonpreparaat. Selle ravimi farmakoloogilised omadused tulenevad tema toimeainetest ning neile lisandub kahe toimeaine kombineerimisel tekkiv farmakoloogiline aditiivne-sünergistlik toime.

Farmakoloogiline toimemehhanism

Prenewel’iga seotud

Prenewel’i kasutamisel tekkiv sünergism tuleneb tema kahe toimeaine liituvast antihüpertensiivsest toimest.

Perindopriiliga seotud

Toimemehhanism

Perindopriil on angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitor. Selle ensüümi toimel moodustub organismis angiotensiin I-st vasokonstriktoorsete omadustega angiotensiin II.

AKE inhibeerimine vähendab angiotensiin II sisaldust vereplasmas ja seetõttu tõuseb plasma reniini aktiivsus (reniini vabastamise negatiivse tagasiside signaalide inhibeerimine) ja väheneb aldosterooni sekretsioon. Sellest tulenevalt toimub perifeerse resistentsuse langus, mis on enam väljendunud lihaste ja neerude veresoonkonnas, pikaaegse ravi korral ei kaasne sellega soolade ega vee retentsiooni, ega samuti reflektoorset bradükardiat.

Kuna AKE inaktiveerib bradükiniini, siis AKE inhibeerimise tulemuseks on ka tsirkuleeriva ja lokaalse kallikreiin-kiniin süsteemi aktiivsuse tõus (ja seega aktiveerub prostagalandiini süsteem). On võimalik, et see mehhanism aitab kaasa AKE inhibiitorite vererõhu alandamisele ja osaliselt seetõttu tekivad kõrvaltoimed (näiteks köha).

Farmakodünaamilised toimed

Perindopriili antihüpertensiivne toime on olemas ka nendel patsientidel, kellel reniini sisaldus on madal või normis.

Perindopriili toime on tingitud tema aktiivsest metaboliidist, perindoprilaadist. Teised metaboliidid on inaktiivsed.

Perindopriil vähendab südame tööd:

• tänu veenide vasodilatatsioonile, tingitud ilmselt prostaglandiinide metabolismi muutustest: väheneb eelkoormus,
• tänu totaalse perifeerse resistentsuse vähenemisele: väheneb järelkoormus.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Südamepuudulikkusega patsientidel teostatud uuringud on näidanud, et:

• vasaku ja parema vatsakese täitumisrõhk väheneb;
• totaalne perifeerne vastupanu väheneb;
• südame väljutusmaht suureneb ja südame indeks paraneb;
• lokaalne verevool lihastes paraneb.

Samuti on paranenud koormustestide tulemused.

Indapamiidiga seotud

Indapamiid on indoolringi sisaldav sulfoonamiidi derivaat, mis farmakoloogilise klassifikatsiooni kohaselt kuulub tiasiiddiureetikumide hulka. Indapamiid pärsib naatriumi reabsorptsiooni neeru kortikaalses dilutsioonisegmendis. Indapamiid suurendab naatriumi ja kloriidide ning vähesel määral ka kaaliumi ja magneesiumi eritumist uriiniga. Selle tulemusena suureneb eritatava uriini hulk ja langeb vererõhk.

Antihüpertensiivse toime iseloomustus

Prenewel’iga seotud

Sõltumata hüpertensiooniga haigete vanusest, langetab ravim annusest sõltuvalt nii süstoolset kui diastoolset vererõhku, nii seisvas kui lamavas asendis patsientidel. Ravimi antihüpertensiivne toime kestab 24 tundi. Vererõhu lõppväärtusteni jõutakse vähem kui ühekuulise ravi järel ning tahhüfülaksiat ei esine; ravi katkestamisel ei ole tagasilöögi efekti. Kliinilistes uuringutes leiti, et perindopriili ja indapamiidi samaaegsel kasutamisel oli vererõhku alandav toime tugevam kui võinuks eeldada üksiktoimeainete toimete liitumisest.

Perindopriili ja indapamiidi väikeseannuselise kombinatsiooni mõju kardiovaskulaarsele haigestumusele ja suremusele ei ole uuritud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Multitsentrilises, randomiseeritud, topeltpimedas kontrollitud uuringus (PICXEL) hinnati ehhokardiograafia abil perindopriili/indapamiidi kombinatsiooni toimet vasaku vatsakese hüpertroofiale (LVH) võrreldes enalapriili monoteraapiaga.

PICXEL uuringus randomiseeriti vasaku vatsakese hüpertroofiaga (LVH) hüpertensiivsed patsiendid (defineerituna vasaku vatsakese massi indeksina (left ventricular mass index, LVMI) >120 g/m² meestel ja >100 g/m² naistel) ühe-aastaseks raviks kas perindopriil 2 mg/indapamiid 0,625 mg või enalapriil 10 mg üks kord ööpäevas gruppi. Annust kohandati vastavalt saavutatud vererõhu väärtustele, kuni perindopriili 8 mg-ni ja indapamiidi 2,5 mg-ni või enalapriili 40 mg-ni üks kord ööpäevas. Ainult 34% katsealustest raviti jätkuvalt perindopriil 2 mg/indapamiid 0,625 mg (versus 20% enalapriili 10 mg).

Ravi lõppedes vähenes randomiseeritud patsientidel LVMI oluliselt rohkem perindopriil/indapamiid rühmas (-10,1 g/m²), võrreldes enalapriili rühmaga (-1,1 g/m²). LVMI muutuse erinevus rühmade vahel oli -8,3 (95% CI (-11.5,-5.0), p < 0.0001).

Parem LVMI vähendav toime avaldus suuremate perindopriili/indapamiidi annuste juures, kui Prelectal´i ja BiPrelectal´i jaoks on ametlikult kinnitatud.

Süstoolse vererõhu hinnanguline rühmadevaheline keskmine erinevus kogu randomiseeritud patsientkonnas oli -5.8 mmHg (95% CI (-7.9, -3.7), p < 0.0001) ja diastoolse vererõhu keskmine erinevus oli vastavalt -2.3 mmHg (95% CI (-3.6,-0.9), p = 0.0004), mis näitab et süstoolne/diastoolne vererõhk langes perindopriil/indapamiidi rühmas oluliselt rohkem.

Perindopriiliga seotud

Farmakodünaamilised toimed

Perindopriil toimib kõigi hüpertensiooni raskusastmete korral: kerge mõõdukas ja raske. Süstoolse ja diastoolse vererõhu langus on täheldatav nii lamavas kui seisvas asendis. Ühekordse annuse manustamise järel tekkiv vererõhu langus on enim väljendunud 4...6 tundi pärast manustamist ja toime kestab üle 24 tunni. Angiotensiini konverteeriv ensüüm on blokeeritud ligikaudu 80% ulatuses ka 24 tundi pärast ravimi manustamist. Ravile reageerivatel patsientidel normaliseerub vererõhk ühekuulise ravimi kasutamise järel ja see efekt jääb püsima ilma toime nõrgenemiseta (tahhüfülaksia).

Ravi katkestamine ei põhjusta hüpertensiooni osas tagasilöögi fenomeni.

Perindopriilil on vasodilatatoorne toime ning ta taastab suuremate arterite seina elastsuse, korrigeerib resistentsust tagavate arterite histomorfomeetrilisi muutusi ja vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat. Vajadusel lisatav tiasiidi tüüpi diureetikum põhjustab täiendavat farmakoloogilist sünergismi.

Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori ja tiasiiddiureetikumi kombinatsioon vähendab hüpokaleemia riski, mis tekiks juhul, kui kasutataks ainult diureetikumi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori

antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Indapamiidiga seotud

Farmakodünaamilised toimed

Indapamiidil on monoteraapiana kasutades vererõhku alandav toime, mis kestab 24 tundi. See toime ilmneb annustes, mille kasutamisel diureetiline toime on minimaalne.

Ravimi vererõhku langetav toime on proportsionaalne arteriaalse süsteemi elastsuse paranemise ning totaalse ja perifeerse resistentsuse vähenemisega. Indapamiid vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat.

Tiasiiddiureetikumi ja tiasiidi tüüpi diureetikumi annuse suurendamisel saavutab nende ravimite vererõhku langetav toime maksimumi, samas kui kõrvaltoimed sagenevad ja süveneb nende raskusaste. Kui ravi ei ole efektiivne, ei tohi annust suurendada.

Lisaks on tõestatud, et nii lühiajalise, keskmise pikkusega, kui pikaajalise ravi jooksul indapamiid:

Farmakokineetilised omadused

• ei mõjuta lipiidide metabolismi: triglütseriide, LDLkolesterooli, HDLkolesterooli,
• ei mõjuta süsivesikute metabolismi, isegi mitte kõrgvererõhutõvega diabeeti põdevatel patsientidel.

Prenewel’iga seotud

Perindopriili ja indapamiidi samaaegne kasutamine ei muuda nende ainete farmakokineetilisi omadusi, need on samasugused kui monoteraapia korral.

Perindopriiliga seotud

Imendumine

Perindopriil imendub suukaudse manustamise järgselt kiiresti, plasmakontsentratsiooni maksimum saabub 1 tunni jooksul. Perindopriili plasma poolväärtusaeg on 1 tund.

Biotransformatsioon

Perindopriil on eelravim, vereringesse jõuab 27% manustatud ravimist aktiivse metaboliidi, perindoprilaadina. Lisaks aktiivsele perindoprilaadile, tekib veel 5 inaktiivset metaboliiti. Perindoprilaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon kujuneb 3...4 tunni jooksul.

Toit vähendab perindopriili konversiooni perindoprilaadiks ja sellest tulenevalt ka ravimi biosaadavust. Seega tuleks perindopriiltertbutüülamiini soola ööpäevane annus manustada ühe korraga, hommikuti, enne sööki.

On näidatud, et seos manustatud perindopriili annuse ja tema plasmakontsentratsiooni vahel on

lineaarne.

Jaotumine

Seondumata perindoprilaadi jaotusruumala on ligikaudu 0,2 l/kg. Perindoprilaadi plasmavalkudega, peamiselt angiotensiini konverteeriva ensüümiga, seondumine on 20%, kuid see on kontsentratsioonist sõltuv.

Eritumine

Perindoprilaat eritub uriiniga, seondumata fraktsiooni terminaalne poolväärtusaeg on ligikaudu 17 tundi, mistõttu püsikontsentratsioon saabub 4 päeva jooksul.

Eakad

Perindoprilaadi eritumine on vähenenud eakatel ning samuti südame- või neerupuudulikkusega patsientidel.

Neerukahjustus

Neerukahjustuse puhul sõltub annuse kohandamise vajadus neerukahjustuse raskusastmest (kreatiniini kliirens).

Perindoprilaadi kliirens dialüüsil on 70 ml/min.

Maksakahjustus

Perindopriili farmakokineetika on muutunud maksatsirroosiga haigetel: perindopriili maksakliirens on vähenenud poole võrra. Samas ei ole tekkiva perindoprilaadi moodustumine vähenenud ja annust ei ole seega vaja korrigeerida (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Indapamiidiga seotud

Imendumine

Indapamiid imendub seedetraktist kiiresti ja täielikult.

Maksimaalne plasmakontsentratsioon kujuneb inimestel ligikaudu 1 tund pärast ravimi suukaudset manustamist. Ravim seondub 79% ulatuses plasmavalkudega.

Eritumine

Eliminatsiooni poolväärtusaeg on 14 ja 24 tunni vahel (keskmiselt 18 tundi). Korduval manustamisel kumulatsiooni ei toimu. Põhiliselt eritub inaktiivsete metaboliitidena uriini (70% manustatud annusest) ja väljaheitega (22%).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega haigetel ei ole ravimi farmakokineetika muutunud.

Prekliinilised ohutusandmed

Perindopriili ja indapamiidi kombinatsiooni toksilisus on veidi suurem kui tema komponentidel. Rottidel ei ole neerukahjustuse manifesteerumise suurenemist leitud. Küll on aga kombinatsioon põhjustanud gastrointestinaalset toksilisust koertel ja näib, et tiinetel rottidel on perindopriiliga võrreldes toksiline toime tugevam.

Siiski on need kõrvaltoimed esinenud selliste annuste kasutamisel, mis on palju suuremad kui terapeutilised annused.

Prekliinilised uuringud, mis viidi läbi perindopriili ja indapamiidiga eraldi, ei näidanud genotoksilist, kartsinogeenset ega teratogeenset toimet.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Mikrokristalliline tselluloos

Laktoosmonohüdraat

Naatriumvesinikkarbonaat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat

Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Pakendi iseloomustus ja sisu

(PVC/PE/PVDC/Al) blistris 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 või 100 tabletti, mis on kartongkarbis. (OPA/Al/PVC/Al) blistris 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 või 100 tabletti, mis on kartongkarbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.10.2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13.12.2011

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuni 2018