Palexia retard - toimeainet prolongeeritult vabastav tablett (100mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PALEXIA retard, 25 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

PALEXIA retard, 50 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

PALEXIA retard, 100 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

PALEXIA retard, 150 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

PALEXIA retard, 200 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

PALEXIA retard, 250 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

25 mg: Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 25 mg tapentadooli (vesinikkloriidina).

50 mg: Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 50 mg tapentadooli (vesinikkloriidina).

100 mg: Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 100 mg tapentadooli (vesinikkloriidina).

150 mg: Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 150 mg tapentadooli (vesinikkloriidina).

200 mg: Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 200 mg tapentadooli (vesinikkloriidina).

250 mg: Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 250 mg tapentadooli (vesinikkloriidina).

INN. Tapentadolum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

PALEXIA retard 25 mg tablett sisaldab 1,330 mg laktoosi.

PALEXIA retard 50 mg tablett sisaldab 3,026 mg laktoosi.

PALEXIA retard 100 mg tablett sisaldab 3,026 mg laktoosi.

PALEXIA retard 150 mg tablett sisaldab 3,026 mg laktoosi.

PALEXIA retard 200 mg tablett sisaldab 3,026 mg laktoosi.

PALEXIA retard 250 mg tablett sisaldab 3,026 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett.

25 mg: kergelt pruunikasoranžid õhukese polümeerikattega piklikud tabletid (5,5 mm x 10 mm), mille ühele küljele on märgitud Grünenthali logo ja teisele küljele „H9“.

50 mg: valged õhukese polümeerikattega piklikud tabletid (6,5 mm x 15 mm), mille ühele küljele on märgitud Grünenthali logo ja teisele küljele „H1“.

100 mg: helekollased õhukese polümeerikattega piklikud tabletid (6,5 mm x 15 mm), mille ühele küljele on märgitud Grünenthali logo ja teisele küljele „H2“.

150 mg: heleroosad õhukese polümeerikattega piklikud tabletid (6,5 mm x 15 mm), mille ühele küljele on märgitud Grünenthali logo ja teisele küljele „H3“.

200 mg: heleoranžid õhukese polümeerikattega piklikud tabletid (7 mm x 17 mm), mille ühele küljele on märgitud Grünenthali logo ja teisele küljele „H4“.

250 mg: pruunikaspunased õhukese polümeerikattega piklikud tabletid (7 mm x 17 mm), mille ühele küljele on märgitud Grünenthali logo ja teisele küljele „H5“.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Tugev kestev valu täiskasvanutel, mis allub ainult opioidanalgeetikumidele.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Annustamisskeemi tuleb kohandada vastavalt ravitava valu raskusele, eelnevale ravikogemusele ja patsiendi jälgimise võimalustele.

PALEXIA retard’i võetakse 2 korda ööpäevas, ligikaudu iga 12 tunni järel.

Ravi alustamine

Ravi alustamine patsientidel, kes ei võta opioidanalgeetikume.

Patsiendid peavad ravi alustama 50 mg tapentadooli sisaldava toimeainet prolongeeritult vabastava tableti ühekordsete annustega, manustatuna 2 korda ööpäevas.

Ravi alustamine patsientidel, kes võtavad opioidanalgeetikume.

Üleminekul opioididelt PALEXIA retard’i kasutamisele ja algannuse valimisel tuleb arvesse võtta eelmise ravimi olemust, manustamist ja keskmist ööpäevast annust. Opioide võtvad patsiendid võivad vajada suuremaid algannuseid kui need patsiendid, kes enne ravi alustamist opioide ei kasutanud.

Tiitrimine ja säilitusravi

Pärast ravi alustamist tuleb annus ravimi määranud arsti range järelevalve all tiitrida igal üksikul juhul tasemeni, mis tagab piisava analgeesia ja minimeerib kõrvaltoimete esinemise.

Kliiniliste uuringute kogemus on näidanud, et tiitrimisrežiim inkrementidena 50 mg tapentadooli toimeainet prolongeeritult vabastava tabletina 2 korda ööpäevas iga 3 päeva järel oli piisav, et saavutada adekvaatne kontroll valu üle enamusel patsientidest. Patsiendi individuaalsetele vajadustele vastava annuse saamiseks võib annuse kohandamisel kasutada ka 25 mg tapentadooli toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette.

Suuremaid annuseid kui 500 mg tapentadooli ööpäevas ei ole veel uuritud ja seetõttu ei ole nende kasutamine soovitatav.

Ravi katkestamine

Pärast tapentadoolravi järsku katkestamist võivad esineda ärajätunähud (vt lõik 4.8). Kui patsient enam ravi tapentadooliga ei vaja, on ärajätunähtude vältimiseks soovitav annust järkjärgult vähendada.

Neerukahjustus

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole PALEXIA retard’iga kontrollitud efektiivsusuuringuid teostatud, seetõttu ei soovitata ravimit nimetatud populatsioonis kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb PALEXIA retard’i kasutada ettevaatusega. Nimetatud patsientidel tuleb ravi alustada väikseima saadaoleva annusega, st 25 mg tapentadooli sisaldavate toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega, mida ei tohi manustada sagedamini kui üks kord iga 24 tunni järel. Ravi alustamisel ei soovitata kasutada suuremat ööpäevast annust kui 50 mg tapentadooli toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidena. Edasises ravis tuleb lähtuda analgeesia säilitamisest koos vastuvõetava talutavusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole PALEXIA retard’i uuritud, mistõttu ei soovitata ravimit nimetatud populatsioonis kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad patsiendid (65-aastased ja vanemad isikud)

Üldjuhul ei ole eakatel patsientidel annuse kohandamine vajalik. Kuna eakatel patsientidel esineb siiski suurema tõenäosusega neeru- ja maksatalitluse häireid, tuleb annuse valikul hoolitseda selle eest, et järgitaks esitatud soovitusi (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Lapsed

PALEXIA retard’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 eluaasta ei ole veel tõestatud. Seetõttu ei soovitata PALEXIA retard’i nimetatud populatsioonis kasutada.

Manustamisviis

PALEXIA retard tuleb alla neelata tervelt, mitte poolitada ega närida, et tagada toimeainet prolongeeritult vabastava mehhanismi säilumine. PALEXIA retard’i tuleb võtta piisava koguse vedelikuga. PALEXIA retard’i võib võtta koos toiduga või ilma.

Tapentadooli tableti kest (maatriks) ei pruugi täielikult ära seeduda ning seetõttu võib roojaga erituda nähtavaid osakesi. Siiski ei oma see leid kliinilist tähtsust, sest tableti toimeaine on selleks ajaks juba organismis imendunud.

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• Ülitundlikkus tapentadooli või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• juhud, kui müüopioidretseptorite agonistid on vastunäidustatud, st raske hingamisdepressiooniga patsiendid (järelevalveta olukorrad või elustamisseadmete puudumine) ja ägeda või raske bronhiaalastmaga või hüperkapniaga patsiendid;
• paralüütiline iileus või selle kahtlus;
• akuutne mürgistus, mis on tingitud alkoholist, uinutitest, tsentraalselt toimivatest valuvaigistitest või psühhotroopsetest toimeainetest (vt lõik 4.5).

Võimalik kuritarvitamine ja sõltuvussündroomi teke

PALEXIA retard’i kasutamisel on oht kuritarvitamiseks ja sõltuvuse tekkeks. Seda tuleb silmas pidada PALEXIA retard’i määramisel või väljastamisel olukordades, kus kahtlustatakse väärtarvitamise, kuritarvitamise, sõltuvuse või pettuse suurenenud riski.

Kõiki patsiente, keda ravitakse toimeainetega, mis on müü-opioidretseptorite agonistid, tuleb kuritarvitamise ja sõltuvuse nähtude osas tähelepanelikult jälgida.

Hingamisdepressioon

PALEXIA retard’i kasutamine suurtes annustes või müü-opioidretseptorite agonistide suhtes tundlikel patsientidel võib põhjustada annusest sõltuvat hingamisdepressiooni. Seetõttu tuleb PALEXIA retard’i hingamistalitluse häiretega patsientidele manustada ettevaatlikult. Nimetatud patsientide puhul tuleb kaaluda teiste, müü-opioidretseptorite agonistide hulka mittekuuluvate valuvaigistite kasutamist ja PALEXIA retard’i väikseimat efektiivset annust tohib kasutada ainult range arstliku järelevalve all. Kui tekib hingamisdepressioon, tuleb seda ravida nagu mis tahes müü- opioidretseptorite agonistide põhjustatud hingamisdepressiooni (vt lõik 4.9).

Peavigastus ja suurenenud koljusisene rõhk

PALEXIA retard’i ei tohi kasutada patsientidel, kes on eriti tundlikud süsinikdioksiidi peetusest tingitud koljusiseste toimete suhtes, nagu näiteks suurenenud koljusisese rõhu, teadvushäiretega või koomas patsiendid. Müü-opioidretseptorite agonistide hulka kuuluvad valuvaigistid võivad varjata peavigastusega patsientide haiguse kliinilist kulgu. PALEXIA retard’i tuleb peavigastuse ja ajukasvajaga patsientidel kasutada ettevaatlikult.

Krambihood

PALEXIA retard’i ei ole krambihoogude all kannatavatel patsientidel süstemaatiliselt uuritud, need patsiendid jäeti kliinilistest uuringutest välja. Nagu teisi valuvaigisteid, mis on müü-opioidretseptorite agonistid, ei ole ka PALEXIA retard soovitatav patsientidele, kellel on anamneesis esinenud krambihooge või muid seisundeid, mis põhjustavad patsiendile krambihoogude tekkeriski.

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole PALEXIA retard’iga kontrollitud efektiivsusuuringuid teostatud, seetõttu ei soovitata ravimit nimetatud populatsioonis kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus

Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel oli süsteemne ekspositsioon vastavalt 2 ja 4,5 korda suurem kui normaalse maksatalitlusega patsientidel. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb PALEXIA retard’i kasutada ettevaatlikult (vt lõigud 4.2 ja 5.2), eriti ravi alustamisel.

Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole PALEXIA retard’i uuritud, mistõttu ei soovitata ravimit nimetatud populatsioonis kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kasutamine pankrease/sapiteede haiguse korral

Toimeained, mis on müü-opioidretseptorite agonistid, võivad põhjustada Oddi sfinkteri spasmi. Sapiteede haigust, sealhulgas ägedat pankreatiiti põdevatel patsientidel tuleb PALEXIA retard’i kasutada ettevaatlikult.

Opioidretseptorite segatüüpi agonistid/antagonistid

PALEXIA retard’i kombineerimisel müü-opioidretseptorite segatüüpi agonistide/antagonistidega (nagu pentasotsiin, nalbufiin) või müü-opioidretseptorite osaliste agonistidega (nagu buprenorfiin) tuleb olla ettevaatlik. Patsientidel, kes saavad buprenorfiiniga opioidsõltuvuse säilitusravi, tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi (nt ajutine buprenorfiini ärajätmine), kui akuutse valu tõttu osutub vajalikuks müü-opioidretseptorite täielike agonistide (nagu tapentadool) manustamine. Kombineeritud kasutamisel koos buprenorfiiniga on teatatud vajadusest kasutada müü- opioidretseptorite täielike agonistide suuremaid annuseid ning sellisel juhul on vajalik hoolikas jälgimine kõrvaltoimete, nt respiratoorse depressiooni suhtes.

PALEXIA retard toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasi puudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimid nagu bensodiasepiinid, barbituraadid ja opioidid (valuvaigistid, köhavastased ravimid või asendusravimid) võivad PALEXIA retard’iga koosmanustamisel suurendada hingamisdepressiooni riski. Kesknärvisüsteemi (KNS) depressandid (nt bensodiasepiinid, antipsühhootikumid, H1- antihistamiinikumid, opioidid, alkohol) võivad võimendada tapentadooli sedatiivset toimet ja vähendada valvsust. Seega, kui osutub vajalikuks kombineeritud ravi PALEXIA retard’i ja respiratoorse või KNS-i depressandiga, tuleb kaaluda ühe või mõlema ravimi annuse vähendamist.

Opioidretseptorite segatüüpi agonistid/antagonistid

PALEXIA retard’i kombineerimisel müü-opioidretseptorite segatüüpi agonistide/antagonistidega (nagu pentasotsiin, nalbufiin) või müü-opioidretseptorite osaliste agonistidega (nagu buprenorfiin) tuleb olla ettevaatlik (vt ka lõik 4.4).

Üksikjuhtudel on teatatud serotoniinisündroomist, mis on ajalises seoses tapentadooli terapeutilise kasutamisega koos serotoninergiliste ravimitega, nagu selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d). Serotoniinisündroomi nähtudeks võivad olla nt segasus, agiteeritus, palavik, higistamine, ataksia, hüperrefleksia, müokloonus ja kõhulahtisus. Serotoninergiliste ravimite kasutamise lõpetamine toob tavaliselt kaasa kiire paranemise. Ravi sõltub sümptomite raskusest ja iseloomust.

Tapentadool elimineeritakse peamiselt glükuroonhappega konjugeeritult, mida vahendavad enamasti uridiindifosfaattransferaasi (UGT) UGT1A6, UGT1A9 ja UGT2B7 isovormid. Seega võib nimetatud isoensüümide tugevate inhibiitorite (nt ketokonasool, flukonasool, meklofenaamhape) samaaegne manustamine suurendada tapentadooli süsteemset ekspositsiooni (vt lõik 5.2).

Kui tapentadoolravi saavatel patsientidel alustatakse samaaegset ravi või lõpetatakse ravi tugevate ensüüme indutseerivate ravimitega [nt rifampitsiin, fenobarbitaal, naistepunaürt (Hypericum perforatum)], tuleb olla ettevaatlik, kuna see võib vastavalt kas vähendada ravimi efektiivsust või suurendada kõrvaltoimete tekkeriski.

PALEXIA retard’i kasutamist tuleb vältida patsientidel, kes võtavad või kes on viimase 14 päeva jooksul võtnud monoaminooksüdaasi (MAO) inhibiitoreid, kuna võib esineda aditiivne toime noradrenaliini kontsentratsioonile sünaptilises pilus, mis võib põhjustada kardiovaskulaarseid tüsistusi, nt hüpertensiivset kriisi.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ravimi kasutamise kohta rasedatel on väga vähe andmeid.

Loomkatsetes teratogeenseid toimeid ei ilmnenud. Kuid liigset farmakoloogilist toimet põhjustanud annuste korral (müü-opioidretseptoritega seotud toime KNS-le annuste puhul, mis ületavad ravivahemikku) täheldati arengupeetust ja embrüotoksilisust. Toimet postnataalsele arengule täheldati juba emasloomade NOAEL annuse korral (vt lõik 5.3).

PALEXIA retard’i tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui võimalik kasu on suurem kui võimalik risk lootele.

Sünnitegevus ja sünnitus

Tapentadooli toime sünnitegevusele ja sünnitusele ei ole inimeste korral teada. PALEXIA retard’i ei soovitata kasutada sünnitegevuse ja sünnituse ajal ega vahetult enne seda. Kuna tapentadool on müü- opioidretseptorite agonist, tuleb vastsündinuid, kelle emad on võtnud tapentadooli, jälgida hingamisdepressiooni tekke osas.

Imetamine

Tapentadooli eritumise kohta inimese rinnapiima andmed puuduvad. Uuringus, kus rotipoegi imetasid emasloomad, kellele manustati tapentadooli, selgus, et tapentadool eritub piima (vt lõik 5.3). Seetõttu ei saa välistada riski rinnaga toidetavale lapsele. PALEXIA retard’i ei tohi imetamise ajal kasutada.

Toime reaktsioonikiirusele

PALEXIA retard võib mõjutada tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, sest võib kahjustada kesknärvisüsteemi talitlust (vt lõik 4.8). Selline toime on tõenäolisem eriti ravi alguses, annuse mistahes muutuste korral ja ka seoses alkoholi või rahustite kasutamisega (vt lõik 4.4). Patsiente tuleb teavitada, kas nad võivad autot juhtida või masinatega töötada.

Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed, mis PALEXIA retard’i platseebokontrolliga uuringutes patsientidel esinesid, olid raskusastmelt peamiselt kerged ja mõõdukad. Kõige sagedamini esines seedetrakti ja kesknärvisüsteemi kõrvaltoimeid (iiveldus, pearinglus, kõhukinnisus, peavalu ja unisus).

Alljärgnevas tabelis on loetletud PALEXIA retard’iga teostatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimed, mis on esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kaupa. Esinemissagedused on järgmised: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

KÕRVALTOIMED

* Turuletulekujärgselt on harva teatatud angioödeemi, anafülaksia ja anafülaktilise šoki juhtudest.

PALEXIA retard’iga teostatud kliinilistes uuringutes, kus patsiente raviti kuni 1 aasta, täheldati ravi järsul lõpetamisel vähe ärajätunähtudele viitavaid tõendeid, ja kui neid esines, liigitati need üldjuhul

kergeks. Vaatamata sellele peavad arstid olema ärajätunähtude osas valvsad (vt lõik 4.2) ja nende nähtude esinemisel patsiente nõuetekohaselt ravima.

Suitsiidimõtete ja sooritatud enesetappude risk on teadaolevalt suurem kroonilise valuga patsientidel. Lisaks on aineid, millel on väljendunud mõju monoaminergilisele süsteemile, seostatud suurema suitsidaalsuse riskiga patsientidele, kellel on depressioon, eriti ravi alguses. Tapentadooli korral kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgsete raportite andmed suurenenud riski ei tõesta.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

Kogemusi tapentadooli üleannustamisega inimestel on väga vähe. Prekliinilised andmed näitavad, et tapentadoolimürgistuse korral tekivad eeldatavalt sarnased nähud, mis teiste tsentraalselt, müü- opioidretseptorite agonistidena toimivate valuvaigistite mürgistuse korral. Põhiliselt hõlmavad need nähud kliinilistes tingimustes täheldatu põhjal täpsemalt mioosi, oksendamist, kardiovaskulaarset kollapsit, teadvushäireid kuni kooma tekkeni, krampe ja hingamisdepressiooni kuni hingamisseiskuseni.

Ravi

Üleannustamise ravis tuleb keskenduda müü-opioidretseptorite agonistide põhjustatud nähtude ravile. Tapentadooli üleannustamise kahtluse korral tuleb põhitähelepanu pöörata avatud hingamisteede tagamisele ja abistava hingamise või sundventilatsiooni alustamisele.

Puhtad opioidretseptorite antagonistid, nagu naloksoon, on opioidide üleannustamisest tingitud hingamisdepressiooni spetsiifilised antidoodid. Üleannustamisele järgnev hingamisdepressioon võib kesta kauem kui opioidretseptorite antagonistide toime. Opioidretseptori antagonisti manustamine ei asenda hingamisteede, hingamise ja vereringe seisundi pidevat jälgimist pärast opioidi üleannustamist. Kui reaktsioon opioidretseptori antagonisti manustamisele jääb optimaalsest nõrgemaks või on vaid lühiajaline, tuleb ravimi tootja nõuete kohaselt manustada antagonisti (nt naloksooni) lisaannus.

Imendumata toimeaine väljutamiseks võib kaaluda seedetrakti puhastamist. Seedetrakti puhastamist aktiivsöega või maoloputuse abil võib teostada 2 tunni jooksul pärast ravimi sissevõtmist. Enne seedetrakti puhastamisega alustamist tuleb tagada hingamisteede avatus.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: analgeetikumid; opioidid; teised opioidid

ATC-kood: N02AX06

Tapentadool on tugev valuvaigisti, millel on müü-opioidretseptorite agonisti ja lisaks noradrenaliini tagasihaaret pärssivad omadused. Tapentadooli analgeetiline toime avaldub otse, ilma farmakoloogiliselt aktiivse metaboliidita.

Prekliinilistes mudelites näidati tapentadooli efektiivsust notsitseptiivse, neuropaatilise, vistseraalse ja inflammatoorse valu korral; efektiivsus on tõestatud tapentadooli toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega teostatud kliinilistes uuringutes mitte-maliigse notsitseptiivse ja neuropaatilise kroonilise valu ning samuti kasvajaga seotud kroonilise valu tingimustes. Osteoartriidist tingitud ja kroonilise alaseljavalu uuringud näitasid tapentadooli sarnast analgeetilist

efektiivsust võrdlusravimina kasutatud tugevale opioidile. Valuliku diabeetilise perifeerse neuropaatia uuringus kasutati tapentadooli võrdlusena platseebot.

Toime kardiovaskulaarsüsteemile: inimestel teostatud põhjalikus QT-uuringus ei täheldatud tapentadooli korduvate terapeutiliste ja supraterapeutiliste annuste toimet QT-intervallile. Samuti ei avaldanud tapentadool asjakohast toimet teistele EKG näitajatele (südame löögisagedus, PR-intervall, QRS-intervalli kestus, T- või U-saki morfoloogia).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada PALEXIA retard’iga läbi viidud uuringute tulemused laste kõikide alarühmade kohta tugeva kroonilise valu korral (teavet lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Turuletulekujärgsed andmed

Tapentadooli praktilist kasutamist uuriti kahes turuletulekujärgses uuringus. Tapentadooli toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide efektiivsus on tõestatud

mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas paralleelrühmadega uuringus, mis viidi läbi neuropaatilise komponendiga alaseljavaluga patsientidel (KF5503/58). Keskmised valutugevuse vähenemised olid sarnased tapentadooli rühmas ja võrdlusravimi rühmas, st tapentadooli toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide ja pregabaliini toimeainet kiiresti vabastavate tablettide kombinatsiooni saajatel.

Ühes avatud mitmekeskuselises randomiseeritud uuringus neuropaatilise komponendiga raske kroonilise alaseljavaluga patsientidel (KF5503/60) seostati tapentadooli toimeainet prolongeeritud tablettide kasutamist keskmise valutugevuse märkimisväärse vähenemisega.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Ulatusliku esmase ainevahetuse tõttu on PALEXIA retard’i keskmine absoluutne biosaadavus pärast ühekordse annuse manustamist (tühja kõhu tingimustes) ligikaudu 32%. Tapentadooli maksimaalne seerumikontsentratsioon registreeritakse 3...6 tundi pärast toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide manustamist.

AUC-väärtuste annusest sõltuvat suurenemist on täheldatud toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide manustamisel terapeutiliste annuste vahemikus.

Korduvannustamisega uuring, kus kasutati tapentadooli annuseid 86 mg ja 172 mg kaks korda ööpäevas, manustatuna toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidena, näitas, et aktiivse lähteaine akumulatsiooni suhe oli ligikaudu 1,5, mis sõltub peamiselt annustamissagedusest ning tapentadooli poolväärtusajast. Tapentadooli püsikontsentratsioon seerumis saabub ravi teisel päeval.

Toidu toime

Kui toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette manustati pärast rasva- ja kaloririkast hommikusööki, suurenesid AUC ja CMAX vastavalt 8% ja 18%. See hinnati kliiniliselt ebaoluliseks, sest see jääb tapentadooli farmakokineetiliste parameetrite normaalse indiviididevahelise variaabelsuse piiridesse. PALEXIA retard’i võib manustada koos toiduga või ilma.

Jaotumine

Tapentadool jaotub üle kogu organismi. Intravenoossel manustamisel on tapentadooli jaotusruumala (Vz) 540 ± 98 l. Seondumine seerumi valkudega on väike ja ulatub ligikaudu 20%-ni.

Biotransformatsioon

Tapentadool metaboliseerub inimese organismis ulatuslikult. Metaboliseeritakse ligikaudu 97% lähteainest. Tapentadooli metabolism toimub peamiselt glükuroonhappega konjugeerumise teel, mille tulemusena moodustuvad glükuroniidid. Pärast suukaudset manustamist eritatakse ligikaudu 70% annusest konjugeeritud vormis (55% glükuroniidi ja 15% tapentadoolsulfaadina) uriiniga. Glükuronisatsiooni teostavad peamiselt ensüüm uridiindifosfaat-glükuronüültransferaasi (UGT) UGT1A6, UGT1A9 ja UGT2B7 isovormid. Kokku 3% toimeainest eritatakse uriiniga muutumatul

kujul. Lisaks metaboliseerivad CYP2C9 ja CYP2C19 tapentadooli N-desmetüültapentadooliks (13%) ja CYP2D6 hüdroksütapentadooliks (2%), mis järgnevalt konjugeeritakse. Seega on tsütokroom P450 süsteemi vahendatud toimeaine metabolism väiksema tähtsusega kui glükuronisatsioon.

Ükski metaboliit analgeetilist toimet ei oma.

Eritumine

Tapentadool ja selle metaboliidid eritatakse peaaegu täielikult (99%) neerude kaudu. Pärast intravenoosset manustamist on kogukliirens 1530 ± 177 ml/min. Pärast suukaudset manustamist on lõplik poolväärtusaeg keskmiselt 5…6 tundi.

Eripopulatsioonid Eakad patsiendid

Uuringus oli eakatel patsientidel (65...78-aastased) keskmine ekspositsioon (AUC) tapentadoolile sarnane noorte täiskasvanute (19...43-aastased) omale, kusjuures eakate rühmas registreeritud keskmine CMAX oli 16% madalam kui noortel täiskasvanutel.

Neerukahjustus

Tapentadooli AUC ja CMAX olid neerufunktsiooni erineva tasemega patsientidel (normaalsest kuni raske kahjustuseni) võrreldavad. Suurema neerukahjustuse taseme korral täheldati seevastu suuremat ekspositsiooni (AUC) tapentadool-O-glükuroniidile. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel oli tapentadool-O-glükuroniidi AUC väärtus vastavalt 1,5; 2,5 ja 5,5 korda kõrgem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel.

Maksakahjustus

Maksafunktsiooni häiretega patsientidel põhjustas tapentadooli manustamine suuremat ekspositsiooni ja kõrgemat seerumitaset kui normaalse maksafunktsiooniga patsientidel. Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientide rühmas olid tapentadooli farmakokineetiliste näitajate suhted normaalse maksafunktsiooniga patsientide rühmaga võrreldes järgmised: AUC väärtus vastavalt 1,7 ja 4,2; CMAX väärtus vastavalt 1,4 ja 2,5 ja t1/2 väärtus vastavalt 1,2 ja 1,4. Suurema maksakahjustusega patsientidel oli tapentadool-O-glükuroniidi tekke kiirus väiksem.

Farmakokineetilised koostoimed

Tapentadool metaboliseeritakse peamiselt glükuronisatsiooni teel ja vaid väike osa oksüdatsiooniradades.

Kuna glükuronisatsioon on suure võimsuse/madala afiinsusega süsteem, mis ei küllastu kergelt ka haiguse korral, ja kuna toimeaine terapeutilised kontsentratsioonid on üldjuhul palju väiksemad glükuronisatsiooni võimalikuks inhibeerimiseks vajalikust kontsentratsioonist, on glükuronisatsioonist tingitud kliiniliselt oluliste koostoimete esinemine ebatõenäoline. Ravimite koostoime uuringutes, kus kasutati paratsetamooli, naprokseeni, atsetüülsalitsüülhapet ja probenetsiidi, uuriti nende toimeainete võimalikku toimet tapentadooli glükuronisatsioonile. Uuringud testitud toimeainete naprokseeni

(500 mg kaks korda ööpäevas kahe päeva jooksul) ja probenetsiidiga (500 mg kaks korda ööpäevas kahe päeva jooksul) näitasid tapentadooli AUC suurenemist vastavalt 17% ja 57%. Kokkuvõttes nendes uuringutes kliiniliselt olulist toimet tapentadooli seerumikontsentratsioonile ei täheldatud. Lisaks teostati tapentadooli koostoime uuringud metoklopramiidi ja omeprasooliga, et uurida nende toimeainete võimalikku toimet tapentadooli imendumisele. Ka nendes uuringutes ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet tapentadooli seerumikontsentratsioonile.

In vitro uuringud ei näidanud tapentadooli pärssivat ega indutseerivat toimet tsütokroom P450 ensüümidele. Seega on tsütokroom P450 süsteemi vahendatud kliiniliselt oluliste koostoimete esinemine ebatõenäoline.

Tapentadool seondub plasmavalkudega vähesel määral (ligikaudu 20%). Seetõttu on teiste ravimite toimel valgu seondumiskohast väljatõrjumise tõttu tekkida võivate farmakokineetiliste koostoimete tõenäosus madal.

Prekliinilised ohutusandmed

Tapentadool ei avaldanud Amesi testis bakteritele genotoksilist toimet. In vitro kromosoomaberratsioonide testiga saadi ebaselged tulemused, kuid testi kordamisel osutus see selgelt negatiivseks. Kõrgeima talutava annuseni testides tapentadool kahe kasutatud tulemusnäitaja - kromosoomaberratsioonide ja planeerimata DNA-sünteesi põhjal in vivo genotoksilist toimet ei avaldanud. Pikaajalistes loomkatsetes inimestele tähenduslikku võimalikku kartsinogeenset riski ei täheldatud.

1. Tapentadool ei mõjutanud isas- ega emasloomade fertiilsust rottidel, kuid suurte annuste kasutamisel langes üsasisene elulemus. Ei ole teada, kas selle põhjuseks oli isas- või emaslooma ekspositsioon toimeainele. Tapentadool ei põhjustanud rottidele ja küülikutele intravenoossel ja subkutaansel manustamisel teratogeenseid toimeid. Liigset farmakoloogilist toimet põhjustanud annuste manustamisel (müü-opioidretseptoritega seotud toime KNS-le annuste puhul, mis ületavad ravivahemikku) täheldati siiski arengupeetust ja embrüotoksilisust. Intravenoossel manustamisel rottidele täheldati üsasisese elulemuse vähenemist. Rottidel põhjustasid juba emasloomadele mittetoksilised tapentadooli annused F1 põlvkonna poegadel, kes 1. kuni 4. päeval pärast sündi olid piima kaudu toimeainele otseselt eksponeeritud, suuremat suremust. Toimet neurokäitumuslikele näitajatele ei täheldatud.

Tapentadooli eritumist piima uuriti rotipoegadel, keda imetasid emasloomad, kellele manustati tapentadooli. Poegade organismis leiti annusest sõltuvas koguses tapentadooli ja tapentadool-O- glükuroniidi. Jõuti järeldusele, et tapentadool eritub piima.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

25 mg:

Tableti sisu:

Hüpromelloos Mikrokristalliline tselluloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Hüpromelloos

Laktoosmonohüdraat

Talk

Makrogool 400

Makrogool 6000

Titaandioksiid (E171)

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

50 mg:

Tableti sisu:

Hüpromelloos Mikrokristalliline tselluloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Hüpromelloos

Laktoosmonohüdraat

Talk

Makrogool 6000

Propüleenglükool

Titaandioksiid (E171)

100 mg:

Tableti sisu:

Hüpromelloos Mikrokristalliline tselluloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Hüpromelloos

Laktoosmonohüdraat Talk

Makrogool 6000

Propüleenglükool Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172)

150 mg:

Tableti sisu:

Hüpromelloos Mikrokristalliline tselluloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Hüpromelloos

Laktoosmonohüdraat Talk

Makrogool 6000

Propüleenglükool Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

200 mg:

Tableti sisu:

Hüpromelloos Mikrokristalliline tselluloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Hüpromelloos

Laktoosmonohüdraat Talk

Makrogool 6000

Propüleenglükool Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

250 mg:

Tableti sisu:

Hüpromelloos

Mikrokristalliline tselluloos

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Hüpromelloos

Laktoosmonohüdraat

Talk

Makrogool 6000

Propüleenglükool

Titaandioksiid (E171)

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

Must raudoksiid (E172)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

25 mg:

2 aastat

50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg: 3 aastat

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

25 mg:

PVC/PVDC-alumiiniumblistrid

Pakendid, mis sisaldavad 7, 10, 14, 20, 24, 28, 30, 40, 50, 54, 56, 60, 90, 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

PVC/PVDC-alumiinium perforeeritud üheannuselised blistrid

Pakendid, mis sisaldavad 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 90x1, 100x1 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg:

PVC/PVDC-alumiinium/paber/PET blistrid

Pakendid, mis sisaldavad 7, 10, 14, 20, 24, 28, 30, 40, 50, 54, 56, 60, 90, 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

PVC/PVDC-alumiinium/paber/PET perforeeritud üheannuselised blistrid

Pakendid, mis sisaldavad 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 90x1, 100x1 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Grünenthal GmbH

Zieglerstraße 6

52078 Aachen

Saksamaa

MÜÜGILOA NUMBRID

25 mg: 784612

50 mg: 712010

100 mg: 711710

150 mg: 711810

200 mg: 711910

250 mg: 711310

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

25 mg:

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.05.2012 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17.09.2015

50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg: Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22.10.2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17.09.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2018