Pheburane

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PHEBURANE 483 mg/g graanulid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga gramm graanuleid sisaldab 483 mg naatriumfenüülbutüraati.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): graanulid sisaldavad iga grammi naatriumfenüülbutüraadi kohta 124 mg (5,4 mmol) naatriumi ja 768 mg sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu: vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Graanulid

Valged kuni tuhmvalged graanulid

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

PHEBURANE on näidustatud täiendava ravimina uureatsükli häirete püsiravis, sealhulgas karbamüülfosfaadi süntetaasi, ornitiintranskarbamülaasi või arginiinsuktsinaadi süntetaasi vaeguse korral.

See on näidustatud kõigil patsientidel, kelle ensüümpuudulikkus avaldus vastsündinueas (ensüümi täielik vaegus, mis avaldub esimese 28 elupäeva jooksul). See on ühtlasi näidustatud ka neil patsientidel, kellel on hilise algusega haigus (ensüümi osaline vaegus, mis avaldub peale esimest elukuud) ja kellel on lisaks hüperammoneemiline entsefalopaatia.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

PHEBURANE’t tuleb kasutada uureatsükli häirete raviga tegeleva spetsialisti järelevalve all.

Annustamine

Ööpäevane annus tuleb individuaalselt sobitada igale patsiendile, lähtudes tema valgutaluvusest ning kasvu ja arengu tagamiseks vajalikust ööpäevase toiduvalgu kogusest.

Soovitatav ööpäevane naatriumfenüülbutüraadi annus kliinilise kogemuse alusel on:

• 450...600 mg/kg ööpäevas imikutel, väikelastel ja lastel kaaluga alla 20 kg

• 9,9...13 g/m2 ööpäevas lastel kaaluga üle 20 kg, noorukitel ja täiskasvanutel.

Üle 20 g ööpäevas (40 tableti) annuste ohutus ja efektiivsus ei ole teada.

Ravi jälgimine

Ammoniaagi, arginiini, asendamatute aminohapete (eelkõige hargnenud ahelaga aminohapete), karnitiini ja seerumi proteiinide plasmakontsentratsioonid peavad püsima normaalsetes piirides. Glutamiini plasmakontsentratsioon peab jääma alla 1000 mikromooli/l.

Toitumine

PHEBURANE’t tuleb kombineerida valgu piiramisega toidus ja mõningatel juhtudel asendamatute aminohapete ja karnitiini lisamisega.

Tsitrulliini või arginiini lisamine annuses 0,17 g/kg ööpäevas või 3,8 g/m2 ööpäevas on vajalik patsientidel, kellel on diagnoositud karbamüülfosfaadi süntetaasi või ornitiintranskarbamülaasi vaeguse vastsündinueas avalduv vorm.

Arginiini lisamine annuses 0,4...0,7 g/kg ööpäevas või 8,8...15,4 g/m2 ööpäevas on vajalik patsientidel, kellel on diagnoositud argininosuktsinaadi süntetaasi vaegus.

Kui kalorite lisamine on näidustatud, on soovitatav proteiinivaba toode.

Eripopulatsioonid

Neeru- ja maksakahjustus

Et naatriumfenüülbutüraadi biotransformatsioonis ja eritumises osalevad maks ja neerud, peavad maksa- või neerukahjustusega patsiendid kasutama PHEBURANE’t ettevaatlikult.

Manustamisviis

PHEBURANE’t tuleb manustada suu kaudu. Aeglase lahustumise tõttu ei tohi PHEBURANE’t manustada nasogastraal- või gastrostoomiasondi kaudu.

Päevane koguannus tuleb jagada võrdseteks kogusteks ja manustada iga söögikorra ajal (nt väikelastele 4–6 korda päevas). Graanulid võib neelata koos joogiga (vee, puuviljamahla, valguvabade piimasegudega) või puistata need lusikatäiele tahkele toidule (kartulipüreele või õunakastmele); sellisel juhul tuleb toit ja jook manustada kohe, et varjata graanulite maitset.

Kaasas on kalibreeritud mõõtelusikas, kuhu mahub 3 g naatriumfenüülbutüraati ja mis on gradueeritud 250 mg kaupa.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

• Rasedus.

• Imetamine.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kliiniliselt oluliste elektrolüütide sisaldus

PHEBURANE sisaldab 124 mg (5,4 mmol) naatriumi grammi naatriumfenüülbutüraadi kohta, mis vastab 2,5 g (108 mmol) naatriumile 20 g naatriumfenüülbutüraadi kohta, mis on maksimaalne päevane annus. Seetõttu peaks PHEBURANE’t kasutama ettevaatusega südame paispuudulikkuse või raske neerupuudulikkusega patsientidel, samuti kliiniliste seisundite puhul, mille korral esineb naatriumi retentsioon tursetega.

Ravi ajal tuleb jälgida seerumi kaaliumitaset, sest fenüülatsetüülglutamiini eritumine neerude kaudu võib põhjustada kaaliumi ülemäärast eritumist uriiniga.

Üldised tähelepanekud

Paljudel patsientidel võib esineda ägedat hüperammoneemilist entsefalopaatiat ka ravi ajal.

PHEBURANE’t ei ole soovitatav kasutada ägeda hüperammoneemia leevendamiseks, sest see nõuab erakorralist meditsiiniabi.

Teadaolevat toimet omavad abiained

• See ravimpreparaat sisaldab naatriumi. Seda tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevatel patsientidel.

• See ravimpreparaat sisaldab sahharoosi. Seda tuleb arvestada suhkurdiabeediga patsientidel. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse, glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooni või sahharaas-isomaltaasi vaegusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Probenetsiidi samaaegne manustamine võib mõjutada naatriumfenüülbutüraadi konjugatsiooni-produkti eritumist neerude kaudu. On andmeid juhtudest, mil haloperidool ja valproaat on tekitanud hüperammoneemia. Kortikosteroidid võivad põhjustada kehavalkude lagunemist ning sellest tulenevalt tõsta ammoniaagi plasmakontsentratsiooni. Juhul, kui kasutatakse neid ravimeid, on soovitatav ammoniaagi plasmakontsentratsiooni sagedasem jälgimine.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas naised peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Ravimpreparaadi kasutamise ohutus raseduse ajal ei ole tõestatud. Loomkatsetes on tuvastatud naatriumfenüülbutüraadi reproduktiivtoksilisus, st mõju embrüo või loote arengule. Rotipoegade prenataalne mõjutamine fenüülatsetaadiga (fenüülbutüraadi aktiivne metaboliit) tekitas kortikaalsete püramiidrakkude kahjustusi; dendriitsed neuronjätked olid pikemad ja peenemad kui tavaliselt ning nende arv oli vähenenud. Nende andmete tähendus rasedate naiste puhul ei ole teada; seetõttu on PHEBURANE kasutamine raseduse vältel vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Fertiilses eas naised peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Kui rotipoegadele manustati subkutaanselt fenüülatsetaadi suuri annuseid (190...474 mg/kg), tuvastati neuronite vähenenud proliferatsioon ja suurenenud kadu, samuti kesknärvisüsteemi müeliini vähenemine. Peetus ajusünapside küpsemine ja funktsioneerivate närvilõpmete arv ajus vähenes, mis häiris ajukasvu. Ei ole kindlaks tehtud, kas fenüülatsetaati sekreteeritakse inimese rinnapiima ja seetõttu on PHEBURANE kasutamine imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Puuduvad andmed naatriumfenüülbutüraadi toimest fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

PHEBURANE’l on ebaoluline toime autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes naatriumfenüülbutüraadiga koges 56% patsientidest vähemalt ühte kõrvaltoimet ning 78% nendest nähtudest loeti mitteseotuks naatriumfenüülbutüraadiga.

Kõrvaltoimed olid enamasti seotud reproduktiivsüsteemi ja seedetraktiga.

Kõrvaltoimed tabelina

Kõrvaltoimed on esitatud alljärgnevas tabelis organsüsteemi ja sageduse põhjal. Sagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harva (≥1/10,000 kuni <1/1,000), väga harva (<1/10,000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas sagedusgrupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

vere kaaliumi-, albumiini-, üldvalgu- ja fosfaadisisalduse vähenemine; aluselise fosfataasi, transaminaaside, bilirubiini-, kusihappe-, kloriidi-, fosfaadi- ja naatriumisisalduse suurenemine veres; kaalutõus.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

On registreeritud üks võimalik toksiline reaktsioon naatriumfenüülbutüraadile (450 mg/kg ööpäevas) 18-aastasel anorektilisel naispatsiendil, kellel arenes välja metaboolne entsefalopaatia koos laktatsidoosi, tugeva hüpokaleemia, pantsütopeenia, perifeerse neuropaatia ja pankreatiidiga. Ta paranes pärast annuse vähendamist, kuid pankreatiidi atakkide kordumise tõttu tuli ravi lõpuks katkestada.

4.9 Üleannustamine

Üks üleannustamise juhtum esines 5-kuusel imikul juhusliku ühekordse annuse 10 g (1370 mg/kg) manustamisel. Patsiendil tekkis kõhulahtisus, ärritatavus ja metaboolne atsidoos hüpokaleemiaga. Patsient paranes 48 tunniga sümptomaatilise ravi tulemusel.

Need sümptomid on kooskõlas fenüülatsetaadi akumulatsiooniga, mis näitas annusest sõltuvat neurotoksilisust, kui ravimit manustati intravenoosselt annustes kuni 400 mg/kg ööpäevas. Neurotoksilisuse ilminguteks olid ülekaalukalt somnolentsus, väsimus ja peapööritus. Harvemini esinevad sümptomid olid segasus, peavalu, maitsetundlikkuse häired, kuulmislangus, desorientatsioon, mäluhäired ja olemasoleva neuropaatia ägenemine.

Üleannustamise korral tuleb ravi lõpetada ning rakendada toetavaid meetmeid. Hemodialüüs või peritoneaaldialüüs võivad olla kasulikud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised ainevahetust ja seedetrakti mõjutavad ained, ATC kood: A16AX03.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Naatriumfenüülbutüraat on eelravim ja metaboliseerub kiiresti fenüülatsetaadiks. Fenüülatsetaat on metaboolselt aktiivne ühend, mis konjugeerub glutamiiniga atsetüleerumise teel, moodustades fenüülatsetüülglutamiini, mis seejärel eritatakse neerude kaudu. Molaarsel tasandil on fenüülatsetüülglutamiin võrreldav uureaga (mõlemad sisaldavad 2 mooli lämmastikku) ning seetõttu on alternatiivseks vahendiks lämmastikujääkide eritumisel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Fenüülatsetüülglutamiini eritumise uuringud uureatsükli häiretega patsientidel näitavad, et iga manustatud grammi naatriumfenüülbutüraadi kohta toodetakse 0,12 kuni 0,15 g fenüülatsetüülglutamiinlämmastikku. Seega vähendab naatriumfenüülbutüraat ammoniaagi ja glutamiini kõrgenenud plasmakontsentratsiooni uureatsükli häiretega patsientidel. Parandamaks elulemust ja kliinilisi tulemusi, on oluline varane diagnoos ning ravi kohene alustamine.

Haiguse hilise algusega patsientidel, sealhulgas ornitiini transkarbamülaasi vaegusega heterosügootsetel naispatsientidel, kes paranesid hüperammoneemilisest entsefalopaatiast, said ravi naatriumfenüülbutüraadiga ja kelle dieedi valgusisaldust piirati, oli elulemus 98%. Enamikul kontrollitud patsientidest oli IQ keskmine või alla keskmise kuni piiripealse vaimse arengupeetuseni. Nende kognitiivne talitlus püsis fenüülbutüraadiga ravimise ajal suhteliselt stabiilsena. Juba olemasolev neuroloogiline häire tõenäoliselt raviga ei parane ja võib mõnedel patsientidel süveneda.

PHEBURANE’t võib olla vaja kasutada kogu elu, välja arvatud juhtudel, kui valitakse maksa siirdamine.

Lapsed

Varem olid vastsündinueas avalduvad uureatsükli häired peaaegu alati letaalsed juba esimese eluaasta jooksul, isegi vaatamata peritoneaaldialüüsile ja ravile asendamatute aminohapete või nende lämmastikuvabade analoogidega. Hemodialüüsi, lämmastikujääkide eritumise alternatiivsete teede (naatriumfenüülbutüraadi, naatriumbensoaadi ja naatriumfenüülatsetaadi) kasutamise, dieedis valgu piiramise ja mõnel juhul asendamatute aminohapete lisamise tulemusel on elulemus vastsündinuna haigestunutel ja õigeaegse diagnoosiga (esimese elukuu jooksul) imikutel tõusnud peaaegu 80%-ni, kusjuures enamus surmajuhtudest esineb ägeda hüperammoneemilise entsefalopaatia episoodi ajal. Vastsündinueas avalduva haiguse puhul esines sageli vaimne mahajäämus.

Patsientidel, kellel häire diagnoositi raseduse ajal ja kelle ravi alustati enne hüperammoneemilise entsefalopaatia episoodi teket, oli elulemus 100%, ent ka nendel patsientidel leiti hiljem mitmeid kognitiivseid häireid või teisi neuroloogilisi nähte.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Fenüülbutüraat oksüdeerub fenüülatsetaadiks, mis ensümaatiliselt konjugeeritakse glutamiiniga fenüülatsetüülglutamiiniks maksas ja neerudes. Maksas ja veres hüdrolüüsitakse fenüülatsetaati ka esteraaside abil.

Fenüülbutüraadi ja selle metaboliitide kontsentratsioone vereplasmas ja uriinis on uuritud paastuvatel tervetel täiskasvanutel, kes said ühe doosi (5 g) naatriumfenüülbutüraati, ja uureatsükli häirete, hemoglobinopaatiate ja tsirroosiga patsientidel, kes said üksikannuse ja korduvaid suukaudseid doose kuni 20 g ööpäevas (kontrollrühmata uuringud). Fenüülbutüraadi ja selle metaboliitide käitumist organismis on uuritud ka vähihaigetel, kes said intravenoosse infusioonina naatriumfenüülbutüraati (kuni 2 g/m²) või fenüülatsetaati.

Imendumine

Fenüülbutüraat imendub tühja kõhuga kiiresti. Pärast ühekordset suukaudset naatriumfenüülbutüraadi 5 g graanulitena manustamist on plasmas juba 15 minuti pärast võimalik leida määratavas koguses fenüülbutüraati. Kontsentratsiooni maksimum saabus keskmiselt 1 tunni pärast ja keskmine maksimaalne kontsentratsioon oli 195 mikrogrammi/ml. Eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 0,8 tundi.

Toidu mõju imendumisele ei ole teada.

Jaotumine

Fenüülbutüraadi jaotusruumala on 0,2 l/kg.

Biotransformatsioon

Pärast naatriumfenüülbutüraadi ühekordset 5 g graanulitena manustatud annust tuvastati plasmas fenüülatsetaadi ja fenüülatsetüülglutamiini määratavad kogused vastavalt 30 ja 60 minuti järel pärast manustamist. Keskmiselt saabus kontsentratsioonimaksimum vastavalt 3,55 ja 3,23 tunni pärast ning maksimaalne kontsentratsioon oli vastavalt 45,3 ja 62,8 mikrogrammi/ml. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on vastavalt 1,3 ja 2,4 tundi.

Uuringud fenüülatsetaadi kõrgete intravenoossete annustega näitavad mittelineaarset farmakokineetikat, mida iseloomustab küllastuv metabolism fenüülatsetüülglutamiiniks. Korduv manustamine koos fenüülatsetaadiga näitas kliirensi induktsiooni ilminguid.

Enamikel uureatsükli häiretega või hemoglobinopaatiatega patsientidel, kes said erinevates annustes fenüülbutüraati (300…650 mg/kg ööpäevas, kuni 20 g ööpäevas) ei tuvastatud hommikul tühja kõhuga võetud plasmas fenüülatsetaati. Maksafunktsiooni häirega patsientidel võib fenüülatsetaadi muundumine fenüülatsetüülglutamiiniks olla suhteliselt aeglasem. Kolmel tsirroosiga patsiendil (6 uuritust), kes said suukaudset korduvravi naatriumfenüülbutüraadiga (20 g ööpäevas kolme annusena), oli fenüülatsetaadi kontsentratsioon kolmandal ravipäeval viis korda kõrgem kui see, mis saavutati esimese annusega.

Tervetel vabatahtlikel leiti soolisi erinevusi fenüülbutüraadi ja fenüülatsetaadi farmakokineetilistes parameetrites (AUC ja Cmax naistel ligikaudu 30...50% kõrgem) kuid mitte fenüülatsetüülglutamiini puhul. See võib olla seotud naatriumfenüülbutüraadi lipofiilsusega ja sellest tulenevate erinevustega jaotusruumalas.

Eritumine

Ligikaudu 80...100% ravimist eritatakse neerude kaudu 24 tunni jooksul konjugeeritud produkti fenüülatsetüülglutamiinina.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Naatriumfenüülbutüraat andis negatiivse tulemuse kahes mutageensustestis – Amesi testis ja mikrotuuma testis. Amesi testi tulemuste kohaselt ei põhjustanud naatriumfenüülbutüraat mingeid mutageenseid efekte metaboolse aktivatsiooniga ega ilma. Mikrotuuma testi tulemused näitasid, et naatriumfenüülbutüraadil ei olnud klastogeenset toimet rottidele, keda raviti nii toksilistes kui ka mittetoksilistes annustes (tulemusi mõõdeti 24 ja 48 tunni möödudes pärast 878 kuni 2800 mg/kg ühekordset suukaudset manustamist).

Naatriumfenüülbutüraadiga ei ole läbi viidud kartsinogeensus- ega fertiilsusuuringuid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Suhkrugraanulid (sahharoos ja maisitärklis)

Hüpromelloos

Etüültselluloos N7

Makrogool 1500

Povidoon K25

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast esmast avamist kasutada ära 45 päevaga.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Lapsekindla korgiga varustatud HDPE pudel sisaldab 174 g graanuleid.

Igas pappkarbis on üks pudel.

Keeratav kork sisaldab kuivatusainet.

Kaasas on kalibreeritud mõõtelusikas.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kui graanuleid segatakse tahke toidu või vedelikega, tuleb ravim tarvitada kohe pärast segamist.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Lucane Pharma

172 rue de Charonne

75011 Paris

Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/822/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel