Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Pantoprazole-Mepha, 20 mg gastroresistentsed tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks gastroresistentne tablett sisaldab 20 mg pantoprasooli (naatriumseskvihüdraadina). INN. Pantoprazolum
Teadaolevat toimet omavad abiained: Üks gastroresistentne tablett sisaldab 38,425 mg maltitooli ja 0,345 mg letsitiini (saadakse sojaõlist).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Gastroresistentne tablett. Kollane ovaalne tablett (8,2 x 4,4 mm).
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Täiskasvanud ja noorukid alates 12 aasta vanusest:
- Sümptomaatiline gastroösofageaalne reflukshaigus.
- Refluksösofagiidi pikaajaline ravi ja retsidiivi profülaktika.
Täiskasvanud:
- Mitteselektiivsete mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA) kasutamisest tingitud mao- ja kaksteistsõrmikuhaavandite ennetamine riskigrupi patsientidel, kellel on vajalik MSPVA pidev kasutamine (vt lõik 4.4).
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Täiskasvanud ja noorukid alates 12 aasta vanusest
Sümptomaatiline gastroösofageaalne reflukshaigus Soovitatud suukaudseks annuseks on üks Pantoprazole-Mepha 20 mg tablett ööpäevas. Sümptomid leevenduvad üldjuhul 2 kuni 4 nädala jooksul. Kui see ei ole piisav, saavutatakse sümptomite leevendumine tavaliselt täiendava 4 nädala jooksul. Kui sümptomid on leevendunud, saab taastekkivaid sümptomeid ravida ravirežiimiga 20 mg üks kord ööpäevas, võttes vajaduse korral ühe tableti. Üleminekut pidevale ravile võib kaaluda siis, kui vajadusel manustatava raviga ei ole võimalik tagada rahuldavat sümptomite kontrolli all hoidmist.
Refluksösofagiidi pikaajaline ravi ja retsidiivi profülaktika Pikaajaliseks raviks soovitatav säilitusannus on üks Pantoprazole-Mepha 20 mg tablett ööpäevas, mida suurendatakse retsidiivi taastekkimisel ööpäevase annuseni 40 mg pantoprasooli. Selliseks juhuks on
saadaval Pantoprazole-Mepha 40 mg. Pärast retsidiivi paranemist võib annust uuesti vähendada 20 mg pantoprasoolini.
Täiskasvanud
Mitteselektiivsete mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-d) kasutamisest tingitud mao- ja kaksteistsõrmikuhaavandite ennetamine riskigrupi patsientidel, kes vajavad pidevat ravi MSPVA-dega Soovitatav suukaudne annus on üks Pantoprazole-Mepha 20 mg tablett ööpäevas.
Patsientide erirühmad
Maksakahjustus Pantoprasooli ööpäevast annust 20 mg ei tohi raske maksakahjustusega patsientidel ületada (vt lõik 4.4).
Neerukahjustus Neerufunktsiooni häirega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).
Eakad Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).
Lapsed Pantoprazole-Mepha’t ei soovitatav kasutada alla 12-aastastel lastel seoses ohutus- ja efektiivsusandmete vähesuse tõttu selles vanuserühmas (vt lõik 5.2). Manustamisviis Suukaudne. Tablette ei tohi närida ega purustada, need tuleb neelata alla tervelt 1 tund enne sööki koos vähese veega.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine, asendatud bensimidasoolide, soja, maapähkli või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Maksakahjustus Raske maksakahjustusega patsientidel tuleb pantoprasooli ravi ajal maksaensüümide aktiivsust regulaarselt kontrollida, eriti pikaajalisel kasutamisel. Kui maksaensüümide aktiivsus tõuseb, tuleb ravi katkestada (vt lõik 4.2).
Samaaegne manustamine koos MSPVA-dega Pantoprazole-Mepha 20 mg kasutamine mitteselektiivsetest mittesteroidsetest põletikuvastastest ainetest (MSPVA-dest) tingitud mao- ja kaksteistsõrmikuhaavandite vältimiseks on õigustatud patsientidel, kes vajavad pidevat ravi MSPVA-dega ja kellel on kõrgendatud risk gastrointestinaalsete tüsistuste tekkeks. Suurenenud riski tuleb hinnata arvestades individuaalseid riskitegureid, mille hulka kuuluvad näiteks kõrge vanus (>65 aastat), varasem mao- või kaksteistsõrmikuhaavand või seedetrakti ülaosa verejooks anamneesis.
Seedetrakti pahaloomulised kasvajad Sümptomite leevendumine pantoprasooli kasutamisel võib varjata mao pahaloomulise kasvaja sümptomeid ning põhjustada diagnoosi hilinemist. Mis tahes alarmeeriva sümptomi (näiteks märkimisväärne soovimatu kehakaalu langus, korduv oksendamine, düsfaagia, veriokse, aneemia või veriroe) esinemisel või maohaavandi kahtlusel või olemasolul tuleb välistada pahaloomulise kasvaja võimalus.
Kui sümptomid püsivad adekvaatsest ravist hoolimata, tuleb kaaluda täiendavate uuringute vajadust.
Samaaegne kasutamine koos HIV proteaasi inhibiitoritega Pantoprasooli ei ole soovitatav kasutada koos HIV proteaasi inhibiitoritega, nagu atasanaviir, mille imendumine sõltub maosisese pH tasemest, nende biosaadavuse märkimisväärse vähenemise tõttu (vt lõik 4.5).
Mõju B -vitamiini imendumisele Nagu kõik happeid blokeerivad ravimid, võib pantoprasool hüpo- või aklorhüüdriast tingitult vähendada B -vitamiini (tsüanokobalamiin) imendumist. Seda peab arvesse võtma patsientidel, kellel on alanenud varud organismis, kellel on riskitegurid B -vitamiini vähenenud imendumiseks pikaajalise ravi korral või kellel täheldatakse vastavaid kliinilisi sümptomeid. Pikaajaline ravi Pikaajalise ravi korral, eriti juhul, kui raviperiood on pikem kui üks aasta, tuleb patsiente regulaarselt jälgida. Bakterite põhjustatud seedetrakti infektsioonid Ravi pantoprasooliga võib veidi suurendada bakterite (näiteks Salmonella ja Campylobacter või C. difficile) põhjustatud seedetrakti infektsioonide tekkeriski. Hüpomagneseemia Harva on teatatud raskest hüpomagneseemia tekkest patsientidel, keda on ravitud prootonpumba inhibiitoritega (PPI-d), nagu pantoprasool, vähemalt kolm kuud, ja enamikul juhtudel aasta. Hüpomagneseemia tõsiseid ilminguid, nagu väsimus, tetaania, deliirium, krambid, pearinglus ja vatsakeste arütmia võivad esineda, kuid need võivad alata varjatult ja jääda tähelepanuta. Hüpomagneseemia võib põhjustada hüpokaltseemia ja/või hüpokaleemia teket (vt lõik 4.8). Enamikul patsientidest paranes hüpomagneseemia (ja hüpomagneseemiaga seotud hüpokaltseemia ja/või hüpokaleemia) pärast magneesiumi täiendavat manustamist ja ravi lõpetamist prootonpumba inhibiitoritega. Patsientide puhul, kes peavad olema pikaajalisel ravil või kes võtavad prootonpumba inhibiitoreid koos digoksiini või ravimitega, mis võivad põhjustada hüpomagneseemiat (nt diureetikumid), peavad tervishoiutöötajad kaaluma magneesiumi taseme mõõtmist enne ravi prootonpumba inhibiitoritega ja perioodiliselt ka ravi ajal. Luumurrud Prootonpumba inhibiitorid, eriti kui neid kasutatakse suurtes annustes ja pika perioodi jooksul (> 1 aasta), võivad vähesel määral suurendada puusa, randme ja lülisamba luumurdude tekkeriski, peamiselt eakatel või teiste riskitegurite olemasolul. Uuringud näitavad, et prootonpumba inhibiitorid võivad suurendada üldist luumurdude riski 10...40%. Osa nendest murdudest võivad olla tingitud teistest riskiteguritest. Osteoporoosi riskiga patsiendid peavad saama ravi vastavalt kehtivatele kliinilistele ravijuhistele ja patsiendid peavad tarbima piisavalt D-vitamiini ja kaltsiumi.
Rasked naha kõrvaltoimed Pantoprasooli kasutamisega seoses on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest, sealhulgas mitmekujuline erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ja ravimireaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või surmavad ja mille esinemissagedus on teadmata (vt lõik 4.8). Ravimi määramisel tuleb patsiente teavitada nahareaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning neid tähelepanelikult jälgida. Kui tekivad neile reaktsioonidele viitavad nähud ja sümptomid, tuleb pantoprasooli kasutamine kohe lõpetada ja kaaluda alternatiivset ravi.
Naha subakuutne erütematoosne luupus Prootonpumba inhibiitoreid seostatakse väga harva naha subakuutse erütematoosse luupuse juhtudega. Kahjustuste ilmnemisel, eelkõige päikese eest katmata nahapiirkondadel, ja kui kaasneb artralgia, peab
patsient pöörduma viivitamata tervishoiutöötaja poole, kes peab kaaluma Pantoprazole-Mepha kasutamise katkestamist. Naha subakuutse erütematoosse luupuse teke pärast varasemat ravi prootonpumba inhibiitoriga võib suurendada naha erütematoosse luupuse tekke riski teiste prootonpumba inhibiitorite kasutamisel.
Mõju laboratoorsetele analüüsidele Kromograniin A (CgA) suurenenud sisaldus võib mõjutada neuroendokriintuumorite uuringuid. Selle toime vältimiseks tuleb ravi Pantoprazole-Mepha’ga lõpetada vähemalt 5 päeva enne CgA määramist (vt lõik 5.1). Kui CgA ja gastriini sisaldus ei ole pärast esmast määramist langenud referentsvahemikku, tuleb analüüsi korrata 14 päeva pärast prootonpumba inhibiitori ärajätmist.
Abiained
Maltitool Seda ravimit ei tohi võtta patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik fruktoositalumatus.
Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi gastroresistentses tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Ravimid, mille imendumise farmakokineetika sõltub pH tasemest Maohappe sekretsiooni põhjaliku ja pikaajalise pärssimise tõttu võib pantoprasool takistada ravimite imendumist, mille puhul mao pH tase on määravaks teguriks suukaudse biosaadavuse saavutamisel, näiteks mõned asooli-tüüpi seenevastased ravimid, nagu ketokonasool, itrakonasool ja posakonasool ning muud ravimid, nagu erlotiniib.
HIV proteaasi inhibiitorid Pantoprasooli ei ole soovitatav kasutada koos HIV proteaasi inhibiitoritega, nagu atasanaviir, mille imendumine sõltub maosisese pH tasemest, nende biosaadavuse märkimisväärse vähenemise tõttu (vt lõik 4.4). Kui HIV proteaasi inhibiitori kombinatsiooni prootonpumba inhibiitoriga peetakse vältimatult vajalikuks, on soovitatav hoolikas kliiniline jälgimine (st viiruskoormus). Pantoprasooli ööpäevast annust 20 mg ei tohi ületada. Vajalik võib olla HIV proteaasi inhibiitori annust kohandada.
Kumariini-tüüpi antikoagulandid (fenprokumoon või varfariin) Pantoprasooli manustamine koos varfariini või fenprokumooniga ei mõjutanud varfariini või fenprokumooni farmakokineetikat ega rahvusvahelist standardsuhet (International Normalised Ratio, INR). Siiski on teatatud INR ja protrombiiniaja väärtuste suurenemisest patsientidel, kes said samaaegselt PPI ja varfariini või fenprokumooni. INR tõus ja protrombiiniaja pikenemine võivad viia ebanormaalsete veritsusteni, isegi põhjustada surma. Pantoprasooli koos varfariini või fenprokumooniga saavaid patsiente tuleb jälgida INR tõusu ja protrombiiniaja pikenemise suhtes.
Metotreksaat Prootonpumba inhibiitorite samaaegsel kasutamisel metotreksaadi suurte annustega (nt 300 mg) on teatatud metotreksaadi kontsentratsioonide suurenemisest mõnedel patsientidel. Seetõttu võib olla vajalik kaaluda pantoprasooli ajutist ärajätmist selliste haiguste korral, mille raviks on vajalikud metotreksaadi suured annused, näiteks vähk ja psoriaas.
Muud koostoime uuringud Pantoprasooli metaboliseeritakse ulatuslikult maksas tsütokroom P450 ensüümsüsteemi kaudu. Peamiseks metabolismiteeks on demetüleerimine CYP2C19 poolt ja teiste metabolismiteede hulka kuulub oksüdeerimine CYP3A4 poolt.
Koostoimeuuringutes nimetatud metabolismiteedega metaboliseeritavate ravimitega (näiteks karbamasepiin, diasepaam, glibenklamiid, nifedipiin ning levonorgestreeli ja etünüülöstradiooli sisaldavad suukaudsed rasestumisvastased preparaadid) ei täheldatud kliiniliselt olulisi koostoimeid.
Ei saa välistada koostoimeid pantoprasooli ja teiste sama ensüümisüsteemi vahendusel metaboliseeruvate ravimite või ainete vahel.
Mitmesuguste koostoimeuuringute tulemused näitavad, et pantoprasool ei mõjuta CYP1A2 (näiteks kofeiin, teofülliin), CYP2C9 (näiteks piroksikaam, diklofenak, naprokseen), CYP2D6 (näiteks metoprolool) või CYP2E1 (näiteks etanool) poolt metaboliseeritavate toimeainete metabolismi ega takista p-glükoproteiiniga seotud digoksiini imendumist.
Koostoimed samaaegselt manustatud antatsiididega puuduvad.
Koostoimeuuringud on läbi viidud ka pantoprasooli samaaegsel manustamisel koos vastavate antibiootikumidega (klaritromütsiin, metronidasool, amoksitsilliin). Kliiniliselt olulisi koostoimeid ei täheldatud.
Ravimid, mis inhibeerivad või indutseerivad CYP2C19 CYP2C19 inhibiitorid, nagu fluvoksamiin,võivad suurendada pantoprasooli süsteemset biosaadavust. Patsientidel, kes saavad pikaajalist ravi pantoprasooli suurte annustega või maksakahjustusega patsientidel võib kaaluda annuse vähendamist. Ensüümide indutseerijad, mis mõjutavad CYP2C19 ja CYP3A4, näiteks rifampitsiin ja liht-naistepuna ürt (Hypericum perforatum), võivad vähendada nende ensüümisüsteemide kaudu metaboliseeruvate PPI-de kontsentratsioone plasmas.
Ravimi mõju laborianalüüsidele Pantoprasooli kasutanud patsientidelt on saadud mõningate tetrahüdrokannabinooli (THC) suhtes skriinimise uriinianalüüsidega valepositiivseid tulemusi. Positiivsete tulemuste kontrollimiseks tuleb kaaluda alternatiivset kinnitavat meetodit.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Keskmine hulk rasedate kohta saadud andmeid (300 kuni 1000 raseda andmed) näitab, et pantoprasool ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida pantoprasooli kasutamist raseduse ajal.
Imetamine Loomkatsed on näidanud, et pantoprasool eritub piima. Puudub piisav teave pantoprasooli eritumise kohta inimese rinnapiima, kuid on teatatud pantoprasooli eritumisest inimese rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja pantoprasooli ravi kasu naisele.
Fertiilsus Pantoprasooli manustamisel loomkatsetes ei leitud tõendeid fertiilsust kahjustavate mõjude kohta (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Pantoprasool ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
Esineda võivad ravimi kõrvaltoimed, nagu pearinglus ja nägemishäired (vt lõik 4.8). Nende esinemisel ei tohi patsiendid autot juhtida ega masinaid käsitseda.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte Ravimi kõrvaltoimed võivad tõenäoliselt esineda ligikaudu 5%-l patsientidest.
Kõrvaltoimete loetelu tabelina Alljärgnevas tabelis on loetletud pantoprasooliga teatatud kõrvaltoimed, lähtudes järgmisest esinemissageduse klassifikatsioonist:
Väga sage (1/10), sage (1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100), harv (1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Ühegi turuletulekujärgse kasutamise käigus teatatud kõrvaltoime korral ei ole võimalik rakendada kõrvaltoimete esinemissageduse kriteeriume ja seetõttu on nad esitatud sagedusega „teadmata”.
Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Tabel 1. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse kasutamise käigus täheldatud pantoprasooli kõrvaltoimed
Sagedus Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata
Organ- süsteemi klass Vere ja Agranulotsütoos Trombotsüto- lümfisüsteemi peenia; häired leukopeenia; Immuun- Ülitundlikkus süsteemi häired (sh Ainevahetus- ja Hüperlipidee- Hüponatreemia, toitumishäired miad ja vere hüpomagneseemia Psühhiaatrilised Unehäired Depressioon (ja Desorientatsioon Hallutsinatsioonid; häired kõigi (ja kõigi segasusseisund Närvisüsteemi Peavalu; Maitsetundlik- Paresteesia häired pearinglus kuse häired Silma Nägemishäired / kahjustused ähmane Seedetrakti Maopõhja Kõhulahtisus; Mikroskoopiline häired näärmete iiveldus / koliit polüübid oksendamine; (hea- kõhupuhitus ja loomulised) pundumine; Maksa ja Maksaensüümi- Bilirubiini- Hepatotsellulaarne sapiteede häired de taseme tõus taseme tõus kahjustus; ikterus; Naha ja Nahalööve / Nõgestõbi; Stevensi-Johnsoni nahaaluskoe eksanteem / angioödeem sündroom; Lyelli kahjustused eruptsioon; sündroom (TEN),
Sagedus Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata
Organ- süsteemi klass Lihaste, luustiku Puusa-, randme- Liigesvalu; Lihasspasmid(2) ja sidekoe või lülisamba lihasvalu kahjustused murrud (vt lõik Neerude ja Tubulointerstitsiaal kuseteede häired ne nefriit (TIN) Reproduktiivse Günekomastia süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired Asteenia, Keha- ja manustamis- väsimus ja halb temperatuuri koha enesetunne tõus; perifeersed reaktsioonid tursed (1) Hüpokaltseemia ja/või hüpokaleemia võivad olla seotud hüpomagneseemia tekkega (vt lõik 4.4) (2) Lihasspasmid tekkisid elektrolüütide tasakaaluhäire tagajärjel Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
Üleannustamisega seotud sümptomid inimestel ei ole teada. Süsteemset ekspositsiooni veenisiseselt 2 minuti jooksul manustatud annustega kuni 240 mg taluti hästi. Kuna pantoprasool seondub ulatuslikult valkudega, ei ole ta kergelt dialüüsitav.
Mürgistuse kliiniliste sümptomitega üleannustamise korral tuleb rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: prootonpumba inhibiitorid ATC-kood: A02BC02
Toimemehhanism Pantoprasool on asendatud bensimidasool, mis pärsib maos soolhappe sekretsiooni, blokeerides spetsiifiliselt parietaalrakkude prootonpumbad.
Pantoprasool muundatakse aktiivseks vormiks parietaalrakkude happelises keskkonnas, kus ta pärsib ensüümi H +, K + -ATPaasi, st soolhappe produktsiooni viimast etappi maos. Inhibitsioon sõltub annusest ning mõjutab nii basaalset kui stimuleeritud happe sekretsiooni. Enamikul patsientidel saavutatakse sümptomitest vabanemine 2 nädala jooksul. Nagu teisedki prootonpumba inhibiitorid ja H2-
retseptorite inhibiitorid, vähendab ravi pantoprasooliga mao happesust ning tõstab seeläbi gastriini taset proportsionaalselt happesuse vähenemisega. Gastriini taseme tõus on pöörduv. Kuna pantoprasool seondub ensüümiga raku retseptori tasandist distaalsemal, saab ta soolhappe sekretsiooni pärssida teiste ainete stimulatsioonist (atsetüülkoliin, histamiin, gastriin) sõltumatult. Toime on ühesugune nii ravimi suukaudsel kui ka veenisisesel manustamisel.
Farmakodünaamilised toimed Pantoprasooli kasutamisel tühja kõhu korral tõuseb gastriini tase kiiresti. Lühiajalisel kasutamisel ei ületa see üldjuhul normaaltaseme ülemist piirväärtust. Pikaajalise ravi korral kahekordistub gastriini tase enamikul juhtudel. Ülemäärast tõusu esineb siiski ainult üksikjuhtudel. Selle tulemusel on pikaaegse ravi korral üksikjuhtudel täheldatud spetsiifiliste endokriinrakkude (ECL) arvu suurenemist maos vähesel kuni mõõdukal määral (lihtne kuni adenomatoosne hüperplaasia). Käesoleva hetkeni inimestel läbi viidud uuringutes ei ole siiski täheldatud loomkatsetes leitud vähkkasvajate eellaste (atüüpiline hüperplaasia) ega maovähi teket (vt lõik 5.3).
Loomkatsete tulemustest lähtudes ei saa üle ühe aasta kestva pikaajalise ravi korral pantoprasooliga täielikult välistada mõju kilpnäärme endokriinsetele parameetritele.
Antisekretoorsete ravimpreparaatide kasutamisel suureneb gastriini sisaldus seerumis vastusena happesekretsiooni vähenemisele. Ka CgA tase tõuseb tingituna mao happesuse vähenemisest. CgA taseme tõus võib segada neuroendokriintuumorite uuringuid. Olemasolev avaldatud tõendusmaterjal näitab, et ravi prootonpumba inhibiitoritega tuleb katkestada 5 päeva kuni 2 nädalat enne CgA määramist. See on vajalik, et CgA tase, mis PPI ravi tõttu võib olla kunstlikult kõrgenenud, langeks tagasi referentsvahemikku.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Pantoprasool imendub kiiresti ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas saavutatakse isegi ühe ühekordse 20 mg suukaudse annuse manustamise järgselt. Maksimaalne seerumikontsentratsioon vahemikus ligikaudu 1...1,5 mikrogrammi/ml saavutatakse manustamisjärgselt keskmiselt ligikaudu 2,0...2,5 tunniga ja need väärtused jäävad muutumatuks pärast korduvat manustamist. Farmakokineetika on ühesugune nii ühekordse kui korduva manustamise järgselt. Annusevahemikus 10 kuni 80 mg on pantoprasooli kineetika plasmas lineaarne nii suukaudse kui veenisisese manustamise järgselt. Tableti manustamisel leiti absoluutne biosaadavus olevat ligikaudu 77%. Samaaegne söömine ei mõjutanud kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC) ega maksimaalset seerumikontsentratsiooni ning sellest tulenevalt ka biosaadavust. Samaaegsel söömisel suureneb üksnes viiteaja varieeruvus.
Jaotumine Pantoprasooli seonduvus seerumi valkudega on ligikaudu 98%. Jaotusruumala on ligikaudu 0,15 l/kg.
Biotransformatsioon Toimeaine metaboliseeritakse peaaegu täielikult maksas. Peamiseks metabolismiteeks on demetüleerimine CYP2C19 poolt, millele järgneb konjugeerimine sulfaadiga, ning teiste metabolismiteede hulka kuulub oksüdeerimine CYP3A4 poolt.
Eritumine Terminaalne poolväärtusaeg on ligikaudu 1 tund ja kliirens ligikaudu 0,1 l/h/kg. Üksikutel juhtudel on ravimi manustajatel täheldatud viivitatud eliminatsiooni. Kuna pantoprasool seondub spetsiifiliselt parietaalrakkude prootonpumpadega, ei korreleeru eliminatsiooni poolväärtusaeg oluliselt pikema kestusega toimega (happe sekretsiooni pärssimisega). Pantoprasooli metaboliitide peamiseks eritusteeks on väljutamine neerude kaudu (ligikaudu 80%), ülejäänu eritatatakse väljaheitega. Peamiseks metaboliidiks on nii seerumis kui uriinis desmetüülpantoprasool, mis konjugeeritakse sulfaadiga. Peamise metaboliidi poolväärtusaeg (ligikaudu 1,5 tundi) ei ole pantoprasoolist oluliselt pikem.
Patsientide erirühmad
Aeglased metaboliseerijad Euroopa elanikkonnast ligikaudu 3%-l puudub funktsionaalne CYP2C19 ensüüm ja neid nimetatakse aeglasteks metaboliseerijateks. Neil inimestel katalüüsib pantoprasooli metabolismi tõenäoliselt peamiselt CYP3A4. Pärast 40 mg pantoprasoooli ühekordse annuse manustamist oli plasma kontsentratsioonikõvera alune keskmine pindala aeglastel metaboliseerijatel ligikaudu 6 korda suurem kui funktsionaalse CYP2C19 ensüümiga katseisikutel (kiiretel metaboliseerijatel). Keskmised maksimaalsed plasmakontsentratsioonid oli ligikaudu 60% võrra kõrgemad. Need uuringu tulemused ei mõjuta mingil moel pantoprasooli annustamist.
Neerukahjustus Neerufunktsiooni häirega (sealhulgas dialüüsipatsientidel) patsientidele pantoprasooli manustamisel ei ole annuse vähendamine soovitatav. Sarnaselt tervetele inimestele on pantoprasooli poolväärtusaeg lühike. Ainult väga väike kogus pantoprasoolist dialüüsitakse. Kuigi peamise metaboliidi poolväärtusaeg on mõõdukalt pikenenud (2...3 h), on eritumine siiski kiire ja ravimi akumulatsiooni seetõttu ei toimu.
Maksakahjustus Kuigi maksatsirroosiga (Childi järgi klassid A ja B) patsientide korral on poolväärtusajad pikenenud 3 kuni 6 tunnini ja AUC väärtused suurenenud teguri 3...5 võrra, on maksimaalne seerumkontsentratsioon suurenenud ainult vähesel määral 1,3 korda võrreldes tervete katseisikutega. Eakad Vähene AUC ja C väärtuste suurenemine eakatel katseisikutel noorematega võrreldes ei ole samuti max kliiniliselt olulise tähtsusega. Lapsed 20 mg või 40 mg pantoprasooli ühekordse suukaudse annuse manustamise järel lastele vanuses 5 kuni 16 aastat olid AUC ja C max väärtused täiskasvanute vastavate väärtuste vahemikus. 0,8 mg/kg või 1,6 mg/kg pantoprasooli ühekordse veenisisese annuse manustamise järel lastele vanuses 2 kuni 16 aastat ei täheldatud ühtegi olulist seost pantoprasooli kliirensi ning vanuse või kehakaalu vahel. AUC ja jaotusruumala olid vastavuses täiskasvanutelt saadud andmetega.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
Kaheaastastes kartsinogeensusuuringutes rottidega leiti neuroendokriinseid kasvajaid. Lisaks leiti rottidel mao eesosas lamerakulisi papilloome. Mehhanismi, mis põhjustab maovähi teket asendatud bensimidasoolide toimel, on hoolikalt uuritud ning see võimaldab järeldada, et tegemist on teisese reaktsiooniga oluliselt suurenenud seerumi gastriini tasemetele, mis esinevad rottidel pikaajalise ravi korral kõrgete annustega. Kaheaastastes uuringutes närilistega täheldati maksakasvajate suurenenud arvu rottidel ja emastel hiirtel ning seda tõlgendati tulenevat pantoprasooli kõrgest metabolismi kiirusest maksas.
Selles rottide grupis, kellele manustati suuremaid annuseid (200 mg/kg), täheldati kilpnäärme neoplastiliste muutuste esinemissageduse mõningast suurenemist. Nende kasvajate esinemist seostatakse pantoprasoolist põhjustatud muutustega türoksiini lagundamises roti maksas. Kuna inimesel kasutatavad terapeutilised annused on väikesed, ei ole ükski kahjulik toime kilpnäärmetele tõenäoline.
Peri-postnataalses rottide reproduktsiooni uuringus, mille eesmärk oli hinnata luude arengut, täheldati kontsentratsioonidel (C ), mis ületasid ligikaudu 2 x inimestel saavutatavaid kliinilisi kontsentratsioone, järglastel toksilisuse tunnuseid (suremus, väiksem keskmine kehamass, väiksem keskmine kaaluiive ja luude kasvu vähenemine). Taastumisfaasi lõpuks olid luude parameetrid kõigil rühmadel sarnased ja ka
kehamasside vähenemise suundumus hakkas pärast ravimivaba taastumisperioodi tagasi pöörama. Suremuse suurenemisest täheldati ainult võõrutamiseelsetel rotipoegadel (kuni 21 päeva vanused), mis vastab hinnanguliselt kuni 2-aastastele väikelastele. Selle leiu olulisus laste suhtes ei ole selge. Varasemas peri-postnataalses uuringus rottidel veidi väiksemate annustega ei leitud kõrvaltoimeid annusega 3 mg/kg, võrreldes selle uuringu väikese annusega 5 mg/kg.
Uuringutest ei ilmnenud tõendeid kahjustunud fertiilsuse ega teratogeensete toimete kohta.
Rottidel uuriti platsenta läbimist ning leiti, et see suureneb tiinuse hilisemates etappides. Selle tagajärjel suureneb pantoprasooli kontsentratsioon loote veres vahetult enne sündi.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu maltitool (E965) krospovidoon (tüüp B) naatriumkarmelloos naatriumkarbonaat kaltsiumstearaat Tableti kate polüvinüülalkohol talk titaandioksiid (E171) makrogool 3350 sojaletsitiin kollane raudoksiid (E172) naatriumkarbonaat metakrüülhappe-etüülakrülaadi kopolümeer (1:1) naatriumdodetsüülsulfaat polüsorbaat 80 trietüültsitraat
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
4 aastat.
Pudelid: Pärast esmast avamist: 3 kuud.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Alu/Alu blistrid: pakendid suurusega 14, 28, 56 või 100 tabletti. HDPE pudelid polüpropüleenist (PP) korgi ja kuivatusainega: pakendid suurusega 14, 28, 56 või 100 tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland
8. MÜÜGILOA NUMBER
741611
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.05.2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 08.06.2016
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Juuli 2025