Panretin - Panretin toote info LISA I

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Panretin, 0,1% geel

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 g geeli sisaldab 1 mg alitretinoiini (0,1%).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Geel

Läbipaistev kollane geel

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Panretin geel on näidustatud nahalesioonide paikseks raviks AIDS-iga seonduva Kaposi sarkoomiga (KS) patsientidel, kui:

- lesioonid ei ole haavandunud või lümfödeemsed

ja

- vistseraalse KS-i ravi ei ole vajalik

ja

- lesioonid ei allu süsteemsele antiretroviraalsele ravile

ja

- radioteraapia või kemoteraapia ei ole kohased.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ravi Panretin’iga tohivad alustada ja läbi viia ainult vastava väljaõppe saanud arstid, kel on kogemusi KS-iga patsientide ravimisel.

Mehed

Patsiendid peavad katma KS-i lesioonid nahal Panretin’iga, kasutades küllaldases koguses geeli, et katta iga lesioon paksu geelikihiga.

Manustamise sagedus

Ravi algusjärgus peavad patsiendid katma KS-i lesioonid nahal Panretin’iga kaks korda päevas. Manustamise sagedust võib suurendada järkjärgult kolme kuni nelja korrani päevas, olenevalt lesioonide individuaalsest taluvusest, jälgides, et doosi suurendamise intervall oleks vähemalt kaks nädalat. Manustamise sagedust tuleb kohandada iga lesiooni puhul eraldi. Juhul, kui manustamiskohas esineb toksilisust, võib manustamise sagedust vähendada ülalkirjeldatud viisil. Panretin’i efektiivsuse kohta manustatuna vähem kui kaks korda päevas andmed puuduvad.

Paikset nahaärritust võib hinnata viie punkti skaalas, nagu näidatud Tabelis 1. Juhtnöörid ravi kohandamiseks raviga seonduva paikse toksilisuse korral, on toodud Tabelis 2.

Tabel 1: Paikse nahaärrituse hindamine ASTE	ISELOOMULIKUD KLIINILISED NÄHUD
0 = Ärritust ei ole	Ei ole
1. = Vähene	Nahk on selgeltnähtavalt roosa või punane
2. = Mõõdukas	Nahk on tugevalt punane, võib esineda turse
3. = Raske	Nahk on väga punane, esineb turse, kas koos villide tekkega või ilma
4. = Väga raske	Nahk on sügavalt punane ja paistes, esineb turse, kas koos villide tekke ja nekroosi nähtudega või ilma

Tabel 2: Juhtnöörid ravi kohandamiseks paikse toksilisuse korral PAIKNE NAHAÄRRITUS (Astmete kirjeldus vt Tabel 1)	RAVI KOHANDAMINE
0, 1. või 2. aste	Vaja ei ole teha muud, kui jätkata jälgimist.
3. aste	Selle lesiooni ravi sagedust tuleb vähendada või ravi peatada. Kui nahaärritus paraneb astmeni 0 või 1, võib ravi taasalustada sagedusega kaks korda päevas, suurendades seda iga kahe nädala tagant vastavalt taluvusele.
4. aste	Sama, mis 3. astme ärrituse puhul. Kuid ravi ei tohi taasalustada juhul, kui 4. astme toksilisus esines manustamisel sagedusega vähem kui kaks korda päevas.

Manustamise kestus

Esmasel raviperioodil soovitatakse manustada Panretin’i lesioonidele kuni 12 nädala jooksul.

Lesioonide, mis pole 12-ndaks nädalaks vähenenud suuruselt ja/või kõrguselt, ravi tuleb lõpetada.

Nende lesioonide puhul, mis on 12-ndaks nädalaks vähenenud suuruselt ja/või kõrguselt, võib geeli manustamist jätkata, juhul kui paranemine jätkub või vähemalt vastusreaktsioon on püsiv ja ravim on jätkuvalt talutav.

Kui lesioon on kliinilise hindamise kohaselt täielikult paranenud, siis tuleb selle ravimine lõpetada.

Ettevaatusabinõud enne ravimi käsitsemist või manustamist

Patsiendid peavad pesema käsi enne ja pärast geeli kasutamist; kindaid kanda ei ole vaja.

Enne rõivastumist tuleb lasta geelil kuivada kolm kuni viis minutit. Tuleb hoiduda kitsaste, tihedalt katvate rõivaste kandmisest. Oklusioonsidet ei tohiks kasutada.

Tuleb hoolega jälgida, et geel ei satuks normaalsele nahale lesioonide ümber.

Geeli ei tohi panna silmade peale, silmaümbrusse ega limaskestadele. Pärast geeli manustamist ei tohi vähemalt kolme tunni jooksul käia duši all, vannis või ujumas.

Naised

Kliiniliste andmete vähesuse tõttu ei ole ravimi ohutus ja efektiivsus naistel kindlaks määratud. AIDS-iga seonduv Kaposi sarkoom esineb naistel harva.

Lapsed

Panretin geeli ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat pole tõestatud.

Andmed puuduvad.

Panretini kasutamist kuni 18-aastastel lastel ja noorukitel ei ole heaks kiidetud.

Eakad mehed

Erisoovitusi kasutamisel eakatel meestel (üle 65-aastastel) ei ole. AIDS-iga seonduv Kaposi sarkoom on selles rahvastikurühmas harvaesinev.

Neeru- või maksakahjustused

Panretin’i geeli kasutamise kohta neerupuudulikkuse või maksahaigusega patsientidel andmed puuduvad. Farmakokineetilised uuringud näitavad, et 9-cis-retinoolhappe määratava plasmakontsentratsiooni tase ja sagedus KS-iga patsientidel pärast ravimi manustamist olid võrreldavad tsirkuleeriva loomulikult esineva 9-cis-retinoolhappe määratava plasmakontsentratsiooni taseme ja sagedusega patsientidel, kes ei saanud ravi (vt lõik 5.2). Teoreetiliselt ei ole neerupuudulikkuse või maksahaigusega patsientide puhul vajalik annuseid kohandada, aga neid patsiente tuleb hoolega monitoorida ja ravi sagedust vähendada või ravi lõpetada, kui patsientidel esineb kõrvalnähtusid.

4.3 Vastunäidustused

• ülitundlikkus retinoidide suhtes üldiselt või alitretinoiini suhtes või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

• rasedus ja rinnaga toitmine (vt lõik 4.6).

• KS-i lesioonide ravimine, mis asuvad muude nahakahjustuste lähedal.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Retinoidide klassi kuuluvaid ravimeid seostatakse valgustundlikkusega. Kliinilistes uuringutes ei täheldatud Panretin’i geeli kasutamisega seotud valgustundlikkust. Siiski tuleb patsiente hoiatada, et nad laseksid võimalikult vähe päikesevalgust või muud ultravioletset (UV) valgust ravitavatele piirkondadele (vt lõik 5.3).

Vitamiin A võtmisel toidulisandina ei tohiks päevane annus ületada toidulisandi soovitatavat annust.

Alitretinoiin võib kahjustada loodet. Viljastumisvõimelised naised peavad kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal Panretin’i geeliga (vt lõik 4.6) ja kuni üks kuu pärast ravi lõppu.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Muude paikse toimega ravimite kasutamist Panretin’iga ravitavatel KS-i lesioonidel tuleb vältida. Panretin’i manustamiste vahepeal võib naha liigse kuivamise või sügeluse vältimiseks kasutada mineraalõli. Kuid seda ei tohi manustada vähemalt kaks tundi enne ja pärast Panretin’i manustamist.

Patsiendid ei peaks manustama Panretin’i geeli samaaegselt N,N-dietüül-m-toluamiidi (DEET) sisaldavate toodetega, mis on tavaline putukatõrjevahendite koostisosa. Loomadel tehtud toksikoloogiauuringutes ilmnes suurenenud DEET'i toksilisus, kui lahusele oli lisatud DEET'i.

9-cis-retinoolhappe mõõdetava plasma kontsentratsiooni tase ja sagedus KS-iga patsientidel, kes manustasid ravimit kuni 64-le lesioonile, olid võrreldavad vastavate väärtustega patsientidel, kes ei saanud ravi. Seepärast on vähe tõenäoline, et tekib ravimi koostoime süsteemsete toimeainetega.

Vehiikliga kontrollitud uuringus ei ilmnenud kliinilisi tõendeid ravimi koostoimete kohta süsteemsete antiretroviraalsete toimeainetega, proteaasi-inhibiitorid, makroliid-antibiootikumid ja antifungaalsed asooli preparaadid kaasa arvatud. Kuna sellekohased andmed puuduvad, on olemas võimalus, et CYP-isosüüme indutseerivate ravimite koosmanustamine võib vähendada tsirkuleeriva alitretinoiini taset, avaldades võimalikku negatiivset mõju Panretin’i geeli efektiivsusele.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja kuni üks kuu pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Panretin’i kasutavad mehed peavad rakendamaettevaatusabinõusid, et tagada oma naispartnerite mitterasestumine.

Rasedus

Raseduse ajal on Panretin vastunäidustatud (vt lõik 4.3), sest alitretinoiin võib loodet kahjustada, kui seda manustatakse rasedale naisele süsteemselt. Küülikutel kasutatuna osutus alitretinoiin teratogeenseks annuse juures, mille puhul olid plasmakontsentratsioonid umbes 60 korda kõrgemad kui kõrgeim täheldatud plasmakontsentratsioon KS-iga meessoost patsientidel pärast geeli paikset manustamist. Siiski ei ole praegu kindel, mil määral tõstab paikne ravi Panretin’i geeliga 9-cis-retinoolhappe plasmakontsentratsiooni KS-iga naistel üle loomulikult esinevate tasemete; seepärast ei tohi rasedatel naistel alitretinoiini kasutada.

Imetamine

Ei ole teada, kas see ravim eritub inimese rinnapiima. Patsientidel täheldatud plasmakontsentratsioonide põhjal võib öelda, et ilmselt on piima 9-cis-retinoolhappe kontsentratsioonid lapsele väheohtlikud. Panretin’i geeli võimalike kõrvaltoimete tõttu imikutele peavad emad siiski katkestama imetamise enne ravimi kasutamist ja loobuma imetamisest ravimi kasutamise ajal.

Tuleb hoolega jälgida, et vastsündinul ei tekiks nahakontakti piirkondadega, kuhu on hiljuti manustatud Panretin’i. HIV-i nakatunud emadel on soovitatav lapsi mitte imetada, et vältida viiruse ülekandumise ohtu.

Fertiilsus

Spetsiaalseid fertiilsusuuringuid ei ole meeste ega naistega tehtud. Alitretinoiin on siiski teratogeenne, seega peavad nii mehed kui ka naised rakendama piisavaid ettevaatusabinõusid naispartneri rasestumise vältimiseks.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Panretin’i geel on mõeldud manustamiseks naha peale ja tõenäoliselt ei oma see toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvalnähud, mida seostatakse Panretin’i geeli kasutamisega AIDS-iga seonduva KS-i ravimisel, esinesid peaaegu eranditult ainult manustamise kohas. Tüüpilisel juhul algab naha toksilisus erüteemina, Panretin’i geeli jätkuval manustamisel võib erüteem suureneda ja tekkida võib turse. Naha toksilisus võib muutuda ravi piiravaks, tekkida võivad intensiivne erüteem, turse ja villid. Panretin’i geeli manustamisel esines 69,1% patsientidest ravimi kõrvaltoimeid manustamise kohas.

Alljärgnevalt on loetletud ravimiga seotud kõrvalnähud manustamiskohas, millest teatati kliiniliste uuringute käigus KS-iga patsientidel. Kõrvalnähtude esinemissagedust klassifitseeritakse järgnevalt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harva esinev (≥1/10000 kuni <1/1000), ja väga harva esinev (<1/10000). Kõrvalnähud on loetletud koos kirjeldustega sulgudes.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vere- ja lümfisüsteemi häired

Aeg-ajalt: lümfadenopaatia

Närvisüsteemi häired

Sage: paresteesia (torkiv valu, kihelus)

Vaskulaarsed häired

Sage: hemorraagia (veritsevad lesioonid või veritsus lesioonide ümbruses), tursed (tursed, paistetus, põletik), perifeerne turse

Aeg-ajalt: flebiit, vaskulaarne häire

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: nahakahjustus (pragunemine, kärn, koorik, marrastus, eritis, nõre), lööve (erüteem, punetus, ketendus, ärritus, dermatiit), kihelus (sügelus, kihelus)

Sage: nahahaavand, seroosne eritis, eksfoliatiivne dermatiit (ketendamine, koorumine, deskvamatsioon, eksfoliatsioon), laigud nahal (pruunid laigud, ümbritsev hüperpigmentatsioon, kahvatus), naha kuivus

Aeg-ajalt: tselluliit, vesikulobulloosne lööve, makulopapuloosne lööve, allergiline reaktsioon

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: valu (põletus, valu, valulikkus)

Aeg-ajalt: infektsioon, kaasa arvatud bakteriaalne infektsioon

Panretin’i geeli ohutust on hinnatud kliinilistes uuringutes rohkem kui 469 AIDS-iga seonduva KS-iga patsiendiga, kellest 439 raviti 0,1% kontsentratsiooniga alitretinoiiniga.

Patsientidel, kes manustasid Panretin’i geeli neli korda päevas, oli ravimiga seotud nahahäirete, nahahaavandite, valu ja löövete esinemissagedus suurem kui patsientidel, kes manustasid ravimit harvem. Kuid muude samaväärsete tavaliste ravimiga seotud kõrvalnähtude, näiteks kiheluse, ödeemi, eksfoliatiivse dermatiidi ja naha kuivuse esinemissagedus ei suurenenud sagedasemal manustamisel.

Patsientidel, keda raviti vähem kui 16 nädalat, esines vähest/mõõdukat löövet (kõik juhud olenemata põhjusest) vähem kui patsientidel, keda raviti 16 või rohkem nädalat (vähene, 33% v 63%; mõõdukas, 29% v 43%). Tugeva nahalööbe esinemissagedus ei sõltunud ravi kestusest (10% mõlemal juhul).

Üldiselt leevenes Panretin’i geeli raviga seostatav paikne naha toksilisus ravi kohandamise või katkestamise järel (vt lõik 4.2).

Teatati ainult kahest tõsisest kõrvaltoimest (sepsis ja tselluliit, mõlemad ühel ja samal patsiendil).

Panretin’i geeli kasutamisel ilmnenud kõrvalnähud on sarnased kõrvalnähtudega muude paiksete retinoidide kasutamisel. On ebatõenäoline, et Panretin’i geeli kasutamisel täheldataks suukaudsete retinoididega seostatavaid süsteemseid kõrvalnähtusid, sest 9-cis-retinoolhappe mõõdetava plasmakontsentratsiooni tase ja sagedus pärast ravimi manustamist olid võrreldavad tsirkuleeriva, loomulikult esineva 9-cis-retinoolhappe mõõdetava plasmakontsentratsiooni sageduse ja tasemega isikutel, kes ei saanud ravi.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud.

Süsteemne toksilisus, mis järgneb akuutsele üleannustamisele Panretin’i geeli paiksel manustamisel, on ebatõenäoline.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: muud antineoplastilised toimeained, ATC-kood: LO1XX22

Arvatakse, et alitretinoiini molekulaarne toimemehhanism on seotud retinoid-retseptoritega, kuid ravimi täpne toimemehhanism AIDS-iga seonduvate KS-i nahalesioonide paikses ravis ei ole teada. Alitretinoiin (9-cis-retinooolhape), looduslikult esinev endogeenne hormoon, mis on seotud A-vitamiiniga, seob ja aktiveerib kõiki teadaolevaid intratsellulaarseid retinoid-retseptorite alatüüpe (RARα, RARβ, RARγ, RXRα, RXRβ, RXRγ). Aktiveerituna toimivad need retseptorid ligand-seonduvate transkriptsioonifaktoritena, mis reguleerivad spetsiifiliste geenide ekspressiooni. Geenide ekspressiooni reguleerimine alitretinoiiniga kontrollib rakkude diferentseerumise ja proliferatsiooni protsessi nii normaalsetes kui neoplastilistes rakkudes. Panretin’i geeli efektiivsus KS-i lesioonide ravimisel võib olla seotud alitretinoiini tõestatud võimega inhibeerida KS-i rakkude in vitro kasvu.

Panretin’i geelil on vaid paikne ravitoime ja see ei ole kasutatav vistseraalse KS-i ennetamiseks või raviks.

Kahe kontrollrühmaga mitmekeskuselise randomiseeritud topeltpimeda paralleelgruppidega III faasi uuringu käigus saadi andmeid Panretin’i geeli kasutamise kohta jälgitavate KS-i naha lesioonide (tabel 3) ravimisel. Patsientide vastusreaktsioone hinnati AIDS-i Kliiniliste Uuringute Grupi (AIDS Clinical Trials Group - ACTG) KS-i lesioonide vastusreaktsiooni kriteeriumide alusel. 1. uuring hõlmas ka avatud faasi, milles patsiendid ise avaldasid soovi uuringus osaleda. 2. uuringule järgnes avatud uuring (2a uuring), milles osalesid ainult 2. uuringus osalenud patsiendid, kes soovisid osalemist jätkata.

Tabel 3: Vastavalt ACTG kriteeriumidele parim vastusreaktsioon vehiikliga kontrollitud faasis 1. uuring (TID, QID)1						2. uuring (BD)2
Panretin N= 134		Vehiikel N=134		Panretin N=62			Vehiikel N=72
Kliiniliselt täielik paranemine (CCR) %	0,7		0,0		1,6			0,0
Osaline paranemine (PR) %	34,3		17,9		35,5			6,9
Haiguse stabiliseerumine %	50,0		59,0		43,5			58,3
Haiguse süvenemine %	14,9		23,1		19,4			34,7
Üldine vastusreaktsioon %	35,1		17,9 p=0,002		37,1			6,9 p= 0,00003

1. 1. uuring, 6 jälgitavat lesiooni; 2. uuring, kuni 8 jälgitavat lesiooni

2. Igat jälgitavat lesiooni uuriti individuaalselt vastusreaktsiooni suhtes

3. Lesioonide ravile allumine esimese 12 uuringunädala jooksul, esialgses pimefaasis, määratleti vähemalt 4 uuringunädala jooksul

4. Protsendi arvutamiseks jagati ravile allunud lesioonidega patsientide arv kogu patsientide arvuga esialgses pimefaasis.

Ühes uuringus allus 29% lesioonidest osaliselt ravile, kuid ei saavutanud kliinilist täielikku ravile allumist esimese 12 ravinädala jooksul, vaid kliiniliselt täielik ravile allumine tekkis alles jätkuva ravi jooksul pärast 12 ravinädalat. Kavandatud aeg osaliselt ravile allunud lesioonide kliiniliselt täieliku ravile allumise saavutamiseks oli 168 päeva. Esialgse ravina soovitatakse Panretin’i geeli manustada kuni 12 nädalat. Lesioone, mis on selle aja jooksul ravile allunud, võib jätkuvalt geeliga määrida juhul, kui vastusreaktsioon paraneb või püsib stabiilsem, ja ravim on jätkuvalt talutav. Kui saabub lesiooni täielik ravivastus, siis pole ravile allunud lesiooni enam vaja Panretin’i geeliga määrida.

Panretin’i geeli efektiivsuse kohta manustatuna komplitseeritud lesioonidele (näiteks kui esineb lümfödeem) andmed puuduvad.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kliiniliste uuringute ajal hinnati 9-cis-retinooohappe plasmakontsentratsioone AIDS-iga seotud KS lesioonidega patsientidel pärast Panretin’i geeli manustamist mitu korda päevas kuni 60 nädala jooksul. 44 nädala (vahemik 2…44, mediaan 15 nädalat) jooksul jälgiti nende patsientide alarühma, kellel raviti kuni 64 lesiooni (vahemik 4…64, mediaan 11,5 lesiooni). Selles viimases rühmas määratud KS-iga patsientide 9-cis-retinoolhappe mõõdetavate plasmakontsentratsioonide tase ja sagedus ravimi määrimise järgselt olid võrreldavad tsirkuleeriva, loomulikult esineva 9-cis- retinoolhappe mõõdetavate plasmakontsentratsioonide taseme ja sagedusega ravimata patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogia

Naha toksikoloogilises uuringus manustati rottidele 28 päeva jooksul kolm doosi alitretinoiini (0,01%, 0,05% või 0,5%) paikselt geeli vormis. Määrimise kohas täheldatud mõjud olid punetus, epidermise paksenemine, ketendus, sarvkihi kadumine. Kliinilis-patoloogilised uuringud näitasid polümorfsete leukotsüütide, monotsüütide absoluutarvu ja monotsüütide protsendi märkimisväärset suurenemist ja lümfotsüütide protsendi vähenemist valgevere valemis alitretinoiini 0,5% geeliga ravitud rottidel 29-ndal päeval. Kliinilise keemia hinnangud näitasid oluliselt märkimisväärset keskmise vere uurea lämmastiku kontsentratsiooni ja aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemist emastel rottidel 28-päevase ravi järgselt. Seerumi LDL tase suurenes nii isaste kui emaste rottide rühmas 29-ndal päeval. 14-päevase perioodi järgselt ei olnud bioloogiliselt olulisi hematoloogilisi erinevusi või seerumi biokeemilisi erinevusi. Täheldatud kehakaalumuutuste soolised erinevused olid peamiselt tingitud terminaalkaalude erinevustest. Jätkates ravi 0,5% alitretinoiini geeliga, olid keskmised plasmakontsentratsioonid emastel rottidel üldiselt alla alumist määramispiiri (5 nMol) ja keskmised plasmakontsentratsioonid isastel rottidel olid umbes 200 nMol. Vastupidiselt rottidel saadud tulemustele ei ülatanud 9-cis-retinoolhappe plasmakontsentratsioonid KS-iga patsientidel, kes manustasid Panretin’i geeli, 0,638 ng/ml (2.13 nMol). See väärtus on umbes 1/100 keskmisest isastel rottidel mõõdetud kontsentratsioonist.

Genotoksilisus

Alitretinoiini uuriti potentsiaalse genotoksilisuse suhtes Ames’i testiga, in vivo hiirte mikrotuumade testiga, kromosoomide aberratsiooni testiga inimese lümfotsüütidel ja CHO raku mutatsioontestiga. Ravim ei olnud genotoksiline.

Kartsinogenees, mutagenees, viljakuse häired

Uuringuid alitretinoiini võimaliku kartsinogeensuse määramiseks ei ole läbi viidud. Kuid on hinnatud mutageenset võimet ja alitretinoiin on hinnatud negatiivseks Ames’i testi, in vivo hiirte mikrotuumade testi, inimese lümfotsüütide kromosomaalse aberratsiooni testi ja CHO raku mutatsioonanalüüsiga.

Teratogeensus

Erinevate suukaudsete annustega läbi viidud uuringus küülikutel kutsus alitretinoiin esile suurel hulgal väärarenguid, kui seda manustati annuses, mis oli 35 korda suurem inimese paikse ravi annusest. See doos küülikutel andis plasmakontsentratsiooniks 60 korda kõrgema tulemuse kui kõrgeim plasmakontsentratsiooni väärtus KS-ga patsientidel, kes manustasid paikselt Panretin’i geeli. Küülikutel ei täheldatud suuri väärarenguid pärast inimestel paikselt kasutatavast 12-kordselt suurema annuse suukaudset manustamist (mille tulemusena oli plasmakontsentratsioon 60 korda suurem kõrgeimast KS-iga patsientide plasmakontsentratsioonist geeli paiksel manustamisel). Kuid täheldati sternumi lõhestumise sagenemist.

Fototoksilisus

Alitretinoiini fototoksilist potentsiaali uuriti tema keemiliste omaduste ja in vitro testidest saadud andmete alusel. Tulemused näitasid, et alitretinoiin neelab valgust UV lainepikkusel ja muutub fotodegradatsioonil teisteks isomeerideks (peamiselt all-trans-retinoolhape). On näidatud, et alitretinoiinil on nõrk fotoärritust tekitav võime histidiini ja fotovalgu sidumise alusel. Rakkudel põhinevates in vitro analüüsides näitas alitretinoiin nõrka fototoksilisuse potentsiaali.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Etanool

Makrogool 400

Hüdroksüpropüültselluloos

Butüülhüdroksütolueen

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada. Muude paiksete ravimite kasutamist ravitavatel KS-i lesioonidel tuleb vältida. Panretin’i geeli ei tohi kasutada samaaegselt toodetega, mis sisaldavad DEET'i.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata: 2 aastat.

Kasutamisel: 90 päeva möödumisel tuubi esmakordsest avamisest tuleb tuub ära visata.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Hoida originaalpakendis, et toode oleks valguse eest kaitstud.

Hoida pakend tihedalt suletuna.

Pärast tuubi avamist ravimi manustamiseks tuleb tuubi kork tagasi panna ja tihedalt kinni keerata, et tuub oleks õhukindlalt suletud. Panretin’i geeli avatud tuube tuleb hoida temperatuuril kuni 25 °C ja kaitstuna tugeva valguse ja kuumuse (näiteks otsese päikesevalguse) eest.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Panretin’i geel on saadaval korduvkasutatavas 60 g epoksüvaiguga kaetud alumiiniumtuubis.

Igas karbis on üks tuub geeli.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

Panretin’i geel sisaldab alkoholi, hoida tuleleegist eemal.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eisai Ltd.

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/00/149/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise: 11. oktoober. 2000

Viimane müügiloa uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel