PERGOVERIS – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pergoveris 150 RÜ/75 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 150 RÜ (samaväärne 11 mikrogrammiga) alfafollitropiini* (r-hFSH) ja 75 RÜ (samaväärne 3 mikrogrammiga) alfalutropiini* (r-hLH).

Valmislahuses sisaldab iga ml 150 RÜ r-hFSH ja 75 RÜ r-hLH ühe milliliitri kohta.

* Toodetud geneetiliselt muundatud Hiina hamstri munasarja (CHO) rakkudest.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Pulber: valge või valkjas lüofiliseeritud pellet. Lahusti: selge värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pergoveris on näidustatud folliikulite arengu stimuleerimiseks raske LH ja FSH vaegusega täiskasvanud naistel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Pergoveris’ega tohib alustada viljakushäirete ravi alal kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine Pergoveris-ravi eesmärgiks LH ja FSH vaegusega naistel on follikulaarse arengu soodustamine, millele järgneb folliikulite lõplik küpsemine pärast inimese kooriongonadotropiini (hCG) manustamist. Pergoveris’t tuleb manustada igapäevaste süstete kuurina. Kui patsiendil on amenorröa ja madal endogeense östrogeeni sekretsioon, võib ravi alustada igal ajal.

Soovitatav raviskeem alustamisel on üks Pergoveris’e viaal ööpäevas. Juhul kui kasutatakse vähem kui üks viaal ööpäevas, võib folliikuli vastus olla mitterahuldav, kuna alfalutropiini kogus ei pruugi olla piisav (vt lõik 5.1).

Ravi tuleb kohandada individuaalselt vastavalt patsiendi ravivastusele, mida hinnatakse folliikuli suuruse mõõtmisega ultraheliuuringul ja östrogeeni vastuse alusel.

Kui peetakse vajalikuks FSH annust suurendada, siis tuleks eelistatult annuse kohandamiseks lisada 37,5…75 RÜ litsentseeritud alfafollitropiini preparaati 7…14-päevaste intervallide tagant. Stimulatsiooniperioodi lubatakse pikendada ühe tsükli jooksul kuni 5 nädalani.

Kui optimaalne vastus on saavutatud, tuleb manustada 250 mikrogrammi r-hCG-d või 5000 kuni 10 000 RÜ hCG-d ühe süstena 24…48 tundi pärast viimast Pergoveris’e süstet. Patsiendil on soovitatav olla sugulises vahekorras samal päeval ja päev pärast hCG manustamist. Alternatiivselt

võib kasutada emakasisest viljastamist või muud kunstliku viljastamise meditsiinilist protseduuri, lähtuvalt arsti hinnangust kliinilisele juhule.

Võib kaaluda luteaalfaasi toetamist, kuna luteotroopse aktiivsusega ainete (LH/hCG) puudus pärast ovulatsiooni võib viia kollaskeha enneaegse puudulikkuseni.

Kui saadakse liiga tugev vastus, tuleb ravi katkestada ja hCG-d mitte manustada. Ravi tuleb järgmises tsüklis uuesti alustada madalama FSH annusega kui eelmises tsüklis (vt lõik 4.4).

Patsientide erirühmad

Eakad Puudub asjakohane näidustus Pergoveris’e kasutamiseks eakatel. Ravimi ohutus ja efektiivsus eakatel patsientidel ei ole tõestatud.

Neeru- ja maksakahjustus Ravimi ohutus, efektiivsus ja farmakokineetika neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole tõestatud.

Lapsed Puudub ravimi asjakohane kasutus lastel.

Manustamisviis

Pergoveris on mõeldud subkutaanseks manustamiseks. Esimene süst tuleb teha meediku otsese järelevalve all. Pulbrit tuleks lahustada ette nähtud lahusega vahetult enne kasutamist. Ise tohivad manustada vaid hästi motiveeritud, piisavalt koolitatud patsiendid, kes vajadusel saavad meedikult nõu küsida.

Ravimpreparaadi lahjendamise täiendavad juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Pergoveris on vastunäidustatud patsientidel, kellel on:

• ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes
• hüpotalamuse ja hüpofüüsi tuumorid
• munasarjade suurenemine või munasarjatsüst, mis ei ole seotud munasarja polütsüstilise haigusega, ja on teadmata põhjustega
• teadmata põhjustega günekoloogilised verejooksud
• munasarja-, emaka- või rinnanäärmekartsinoom

Pergoveris’t ei tohi kasutada, kui efektiivset ravivastust ei ole võimalik saada, näiteks:

• primaarne munasarjade puudulikkus
• rasedusega kokkusobimatud seksuaalorganite väärarendid
• rasedusega kokkusobimatud emaka fibroidkasvajad

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Üldised soovitused

Pergoveris sisaldab tugevatoimelisi gonadotroopseid aineid, mis võivad põhjustada kergeid kuni raskeid kõrvaltoimeid ning seda tohivad kasutada ainult arstid, kes tunnevad põhjalikult viljatusprobleeme ja nende käsitlemist.

Enne ravi alustamist tuleb paari viljatust sobilike meetoditega hinnata ja teha uuringud raseduse arvatavate vastunäidustuste suhtes. Eriti tuleks patsiente uurida hüpotüreoidismi, neerupealiste puudulikkuse, hüperprolaktineemia suhtes ning vajadusel rakendada sobilikku ravi.

Gonadotropiin-ravi eeldab arstidelt ja tervishoiutöötajatelt kindlat ajalist pühendumist, samuti ka sobivate jälgimisvahendite kättesaadavust. Pergoveris’e ohutuks ja efektiivseks kasutamiseks tuleb naistel regulaarselt jälgida munasarjade vastust, kas ultraheliga üksi või eelistatult kombinatsioonis seerumi östradiooli taseme regulaarse määramisega. Vastuses FSH/LH manustamisele võib esineda teatud määral patsientide vahelist varieeruvust, kus osade patsientide vastus FSH/LH-le on liiga nõrk. Naistel tuleks kasutada madalaimat efektiivset annust, millega on võimalik ravitulemuseni jõuda.

Porfüüria

Porfüüriaga patsiendid või need, kelle suguvõsa anamneesis on porfüüria, peaksid ravi ajal Pergoveris’ega olema hoolikal jälgimisel. Pergoveris võib neil patsientidel ägeda ataki riski suurendada. Seisundi halvenemisel või esimeste haigusnähtude ilmnemisel võib osutuda vajalikuks ravi katkestamine.

Munasarjade hüperstimulatsiooni sündroom (Ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)

Munasarjade juhitud stimulatsiooni üheks eeldatavaks toimeks on munasarja suurenemine teatud määral. Seda täheldatakse sagedamini polütsüstiliste munasarjadega naistel ning tavaliselt taandub see ravita.

Erinevalt tüsistumata munasarjade suurenemisest on OHSS seisund, mis võib avalduda suureneva raskusastmega. OHSS korral on munasarjad märkimisväärselt suurenenud, steroidsete suguhormoonide seerumitasemed kõrgenenud ning veresoonte läbilaskvus suurenenud, mis võib põhjustada vedeliku kogunemist peritoneaal-, pleura- ja harva perikardiõõnde.

OHSS-i rasketel juhtudel võib täheldada järgmisi sümptomeid: kõhuvalu, kõhupuhitus, munasarjade oluline suurenemine, kehakaalu tõus, hingeldus, oliguuria ja seedetraktisümptomaatika, sealhulgas iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Kliinilise seisundi hindamisel võivad ilmneda hüpovoleemia, hemokontsentratsioon, elektrolüütide tasakaalu häired, astsiit, hemoperitoneum, pleura efusioon, hüdrotooraks või äge pulmonaalne distress ja trombemboolia ilmingud.

Väga harva võib raske OHSS komplitseeruda munasarjade torsiooni või trombembooliliste sündmuste kujul, nt kopsuemboolia, isheemiline insult või müokardiinfarkt.

OHSS-i tekkimise sõltumatuteks riskifaktoriteks on noorus, väike kehamass, polütsüstilised munasarjad, suuremad eksogeensete gonadotropiinide annused, seerumi östradioolitaseme absoluutselt kõrge või kiiresti tõusev kontsentratsioon (nt > 900 pg/ml või > 3300 pmol/l anovulatoorses faasis), varasemad OHSS-i juhud ja suur arv arenevaid munasarjafolliikuleid (nt 3 folliikulit, mille diameeter ≥ 14 mm anovulatoorses faasis).

Pergoveris’e ja FSH soovitatud annustest ja manustamisskeemist kinnipidamine võib minimeerida munasarjade hüperstimulatsiooni tekkeriski. Riskifaktorite varaseks tuvastamiseks on soovitatav jälgida stimulatsioonitsükleid ultraheli abil ning mõõta östradiooli kontsentratsiooni.

On tõendeid, mis lubavad arvata, et hCG-l on OHSS-i vallandamisel võtmeroll ja sündroom võib olla raskem ja pikaajalisem raseduse korral. Seetõttu, kui tekivad munasarjade hüperstimulatsiooni nähud, nt seerumi östradiooli kontsentratsioon > 5500 pg/ml või > 20 200 pmol/l ja/või kokku on ≥ 40 folliikulit, on soovitatav hCG manustamine ära jätta ja patsiendil soovitada vähemalt 4 päeva jooksul suguühtest hoiduda või kasutada kontratseptsiooniks barjäärimeetodil põhinevaid vahendeid. OHSS võib progresseeruda kiiresti (24 tunni kestel) või mitme päeva jooksul ning kujuneda tõsiseks meditsiiniliseks probleemiks. Kõige sagedamini tekib see siis, kui hormoonravi on lõpetatud, ning jõuab maksimumini umbes 7…10 päeva pärast ravi. Tavaliselt laheneb OHSS iseeneslikult koos menstruatsiooni algusega. Seepärast tuleb patsiente pärast hCG manustamist vähemalt kahe nädala jooksul jälgida.

Raske OHSS tekkimisel tuleb gonadotropiinravi, kui see veel käib, katkestada. Patsient tuleb hospitaliseerida ja alustada spetsiifilist OHSS ravi. Sagedamini tekib see sündroom polütsüstilise munasarjahaigusega naistel.

Kui oletatakse OHSS-i ohtu, peaks kaaluma ravi katkestamist.

Munasarjade torsioon

Teiste gonadotropiinidega ravimise järel on teatatud munasarjade torsiooni esinemisest. See võib olla seotud muude riskiteguritega, näiteks OHSS-i, raseduse, varasema kõhupiirkonna operatsiooni, varem esinenud munasarjade torsiooni, varasema või praeguse munasarjatsüsti ja polütsüstiliste munasarjade sündroomiga. Vähenenud verevarustuse tõttu tekkivat munasarjakahjustust saab piirata varase diagnoosimise ja viivitamatu detorsiooni abil.

Mitmikrasedus

Patsientidel, kellel kutsutakse esile ovulatsioon, on mitmikraseduste ja -sündide tekkevõimalus suurem kui loomuliku viljastumise korral. Suurem osa mitmikrasedustest on kaksikud. Mitmikrasedus, eriti suure loodete arvu korral, kujutab endast suurenenud ohtu nii emale kui loodetele. Mitmikraseduste ohu vähendamiseks on soovitatav munasarjade reaktsiooni hoolikas jälgimine.

Patsiente tuleb teavitada mitmike sündimise võimalusest enne ravi algust. Kui oletatakse mitmikraseduste ohtu, peaks kaaluma ravi katkestamist.

Raseduse katkemine Raseduse katkemiste ja abortide arv on ovulatsiooni indutseerimiseks tehtava folliikulite kasvu stimuleerimise korral kõrgem kui normaalses populatsioonis.

Emakaväline rasedus

Naistel, kelle anamneesis on munajuha haigus, on oht emakaväliseks raseduseks nii juhul, kui viljastumine toimub spontaanselt kui ka viljatusravi foonil. Emakaväline rasedus ilmnes pärast kunstliku viljastamise tehnikate (assisted reproductive technologies, ART) kasutamist sagedamini kui üldpopulatsioonis.

Suguorganite kasvajad

Kombineeritud raviskeemidel põhinevat viljatusravi saanud naistel on täheldatud munasarjade ning teiste suguorganite hea- ja pahaloomulisi kasvajaid. Praeguseks ajaks ei ole kindlaks tehtud, kas ravi gonadotropiinidega suurendab viljatutel naistel nimetatud kasvajate riski või mitte.

Kaasasündinud väärarendid

Kaasasündinud väärarendite esinemissagedus on ART rakendamisel olnud pisut kõrgem kui spontaanse viljastumise korral. Arvatakse, et see on tingitud erinevustest vanemaid iseloomustavates tunnustes (nt ema vanus, spermatosoidide omadused) ja mitmikrasedustest.

Trombemboolilised nähud

Äsja läbipõetud või hetkel põetava trombemboolilise haigusega naistel või naistel, kellel on isiklikus või perekondlikus anamneesis trombembooliliste nähtude üldiselt tuntud riskifaktoreid, trombofiilia või tõsine ülekaal (kehamassiindeks > 30 kg/m2), võib ravi gonadotropiinidega haiguse ägenemise või tekkimise riski veelgi suurendada. Neil naistel tuleb hinnata gonadotropiinide kasutamisest saadava kasu ja võimalike ohtude suhet. Sealjuures tuleb silmas pidada, et ka rasedus ja OHSS ise kujutavad endast trombembooliliste nähtude riskifaktorit.

Naatrium

Pergoveris sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, mis tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pergoveris’t ei tohi manustada segatuna samas süstlas teiste preparaatidega. Erandiks on alfafollitropiin, mille samaaegse manustamise kohta teostatud uuringute käigus ei ilmnenud märkimisväärseid hälbeid toimeainete aktiivsuse, stabiilsuse, farmakokineetiliste ega farmakodünaamiliste omaduste osas.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Pergoveris’e kasutamiseks raseduse ajal näidustus puudub. Andmed piiratud arvu ravimile eksponeeritud raseduste kohta ei osuta mingitele alfafollitropiini ja alfalutropiini kõrvaltoimetele, mis kontrollitud munasarjade stimulatsiooni järel võiksid mõjutada rasedust, embrüo ja loote arengut, sünnitust või sünnijärgset arengut. Loomkatsetes ei ole nende gonadotropiinide teratogeenset mõju täheldatud. Kliinilised andmed on ebapiisavad, et välistada Pergoveris’e teratogeenset mõju pärast ravimi kasutamist raseduse ajal. Imetamine

Pergoveris ei ole imetamise ajal näidustatud.

Fertiilsus

Pergoveris on näidustatud kasutamiseks viljatuse korral (vt lõik 4.1).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pergoveris ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks on peavalu, munasarjatsüstid ja paiksed süstekoha reaktsioonid (nt valu, erüteem, hematoom, turse ja/või ärritus süstekohal). Sageli on teatatud kergest või mõõdukast OHSS-ist ning seda tuleks pidada stimulatsiooniprotseduuri vahetuks riskiks. Rasket OHSS-i esineb aeg-ajalt (vt lõik 4.4).

Väga harva võib esineda trombembooliat, tavaliselt on see seotud raske OHSS-iga (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete tabel

Allpool on üles loetletud kõrvaltoimed MedDRA-organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kaupa. Esinemissageduse kategooriad on: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Immuunsüsteemi häired Väga harv: kerged kuni rasked ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaktilised reaktsioonid ja šokk

Närvisüsteemi häired Väga sage: peavalu

Vaskulaarsed häired Väga harv: trombemboolia, tavaliselt seoses raske OHSS-iga

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga harv: astma ägenemine või süvenemine

Seedetrakti häired Sage: kõhuvalu, kõhupuhitus, ebamugavustunne kõhus, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Väga sage: munasarja tsüstid Sage: valu rindades, vaagnas, kerge kuni mõõdukas OHSS (sh sellega seotud sümptomid) Aeg-ajalt: raske OHSS (sh sellega seotud sümptomid) (vt lõik 4.4) Harv: raske OHSS-i tüsistus Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: kerge kuni raske süstekoha reaktsioon (nt valu, erüteem, hematoom, verevalum, turse ja/või ärritus süstekohal)

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Pergoveris’e üleannustamise tagajärgi ei teata. Siiski on võimalik, et tekkida võib OHSS, mida on kirjeldatud lõigus 4.4.

Tegevus

Ravi on suunatud sümptomitele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: suguhormoonid ja genitaalsüsteemi modulaatorid, gonadotropiinid, ATC- kood: G03GA30.

Pergoveris on rekombinantse inimese folliikuleid stimuleeriva hormooni (alfafollitropiin, r-hFSH) ja rekombinantse inimese luteiniseeriva hormooni (alfalutropiin, r-hLH) preparaat, mis on toodetud rekombinantse DNA-tehnoloogiaga Hiina hamstri munasarja (CHO) rakkudes.

Toimemehhanism

Luteiniseeriv hormoon (LH) ja folliikuleid stimuleeriv hormoon (FSH) erituvad hüpofüüsi esiosast vastusena gonadotropiini vabastavale hormoonile (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) ja neil on toetav roll folliikulite arengus ja ovulatsioonis. Teekarakkudes stimuleerib LH granuloosrakkudesse üle kantavate androgeenide sekretsiooni, mis muundatakse aromataasi vahendusel östradiooliks (E2). Granuloosrakkudes stimuleerib FSH munasarjafolliikulite arengut, samas kui LH toime on seotud folliikulite arengu, steroidogeneesi ja küpsemisega.

Farmakodünaamilised toimed

Pärast r-hFSH manustamist suureneb inhibiini ja östradiooli sisaldus, millele järgneb follikulaarse arengu indutseerimine. Inhibiinisisaldus seerumis suureneb kiiresti ja seda võib täheldada juba r-hFSH manustamise kolmandal päeval, samas kui östradioolisisalduse suurenemine võtab rohkem aega ja seda täheldatakse alles alates neljandast ravipäevast. Folliikulite kogumaht hakkab suurenema umbes 4…5 päeva pärast r-hFSH igapäevast manustamist ja maksimaalne toime saavutatakse olenevalt patsiendi ravivastusest ligikaudu 10 päeva möödumisel gonadotropiini manustamise algusest. r-hLH manustamise tulemusel tekkiv esmane toime on E2 sekretsiooni suurenemine, mis parandab r-hFSH toimet folliikulite kasvule.

Kliiniline efektiivsus Kliinilistes uuringutes määratleti FSH ja LH raske vaegusega naistena patsiendid, kelle endogeense LH tase vereseerumis oli < 1,2 RÜ/l, määratuna kesklaboratooriumis. Eelnimetatud uuringutes oli ovulatsioonide sagedus tsükli kohta 70...75%. Arvestada tuleb fakti, et erinevates laboratooriumides määratud LH tasemed erinevad teatud määral.

Ühes kliinilises uuringus uuriti naisi hüpogonadotroopse hüpogonadismiga ning endogeense seerumi LH tasemega < 1,2 RÜ/l sobiva r-hLH annuse suhtes. Annusega 75 RÜ r-hLH ööpäevas (kombinatsioonis 150 RÜ r-hFSH-ga) oli tulemuseks adekvaatne folliikulite areng ning östrogeeni produktsioon. Annusega 25 RÜ r-hLH ööpäevas (kombinatsioonis 150 RÜ r-hFSH-ga) oli tulemuseks puudulik folliikulite areng.

Seega, vähem kui ühe viaali Pergoveris’e manustamine ööpäevas ei pruugi tagada piisavat LH-aktiivsust, et kindlustada adekvaatset folliikulite arengut.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pergoveris’e kliinilised uuringud viidi läbi külmkuivatatud ravimvormiga. Külmkuivatatud ja vedela ravimvormi võrdlev kliiniline uuring näitas nende kahe ravimvormi bioekvivalentsust.

Alfafollitropiini ja alfalutropiini samaaegse manustamise korral farmakokineetilisi koostoimeid ei esine.

Alfafollitropiin

Jaotumine Intravenoosse manustamise järel jaotub alfafollitropiin ekstratsellulaarses vedelikuruumis esialgse poolväärtusajaga umbes 2 tundi ning eritub organismist terminaalse poolväärtusajaga 14…17 tundi. Tasakaaluseisundi tingimustes on jaotusruumala vahemikus 9…11 l.

Subkutaanse manustamise korral on ravimi absoluutne biosaadavus 66% ja näiv terminaalne poolväärtusaeg vahemikus 24…59 tundi. Annusega proportsionaalsust pärast subkutaanset manustamist täheldati kuni 900 RÜ korral. Pärast korduvat manustamist kumuleerub alfafollitropiin kolmekordselt ja saavutab tasakaaluseisundi tingimused 3…4 päeva jooksul.

Eritumine Totaalne kliirens on 0,6 l/h ja uriiniga eritub ligikaudu 12% alfafollitropiini annusest.

Alfalutropiin

Jaotumine Intravenoosse manustamise järel jaotub alfalutropiin kiiresti ekstratsellulaarses vedelikuruumis esialgse poolväärtusajaga umbes 1 tund ning eritub organismist terminaalse poolväärtusajaga umbes 9…11 tundi. Tasakaaluseisundi tingimustes on jaotusruumala vahemikus 5...14 l. Manustatud annusega otseselt võrdelise AUC-ga hinnates näitab alfalutropiin lineaarset farmakokineetikat.

Subkutaanse manustamise korral on ravimi absoluutne biosaadavus 56% ning näiv terminaalne poolväärtusaeg vahemikus 8…21 tundi. Annusega proportsionaalsust pärast subkutaanset manustamist täheldati kuni 450 RÜ korral. Alfalutropiini farmakokineetika on üksiku ja kordusmanustamise järgselt võrreldav ning alfalutropiini akumulatsiooni määr on minimaalne.

Eritumine Totaalne kliirens on vahemikus 1,7…1,8 l/h ning uriiniga eritub vähem kui 5% annusest.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber

Sahharoos Polüsorbaat 20 Metioniin Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat Kontsentreeritud fosforhape (pH kohandamiseks) Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks)

Lahusti

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid

3 aastat.

Lahustatud lahus

Pergoveris on ühekordseks kasutamiseks ning see tuleb pärast avamist ja lahuse valmistamist kohe ära kasutada. Seetõttu ei saa juba avatud ja lahustatud toodet säilitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pulber: 3 ml viaalid (I tüüpi klaas), mis on varustatud bromobutüülkummist punnkorgi ja alumiiniumist eemaldatava kattega. 1 viaal sisaldab 11 mikrogrammi r-hFSH ja 3 mikrogrammi r-hLH.

Lahusti: 3 ml viaalid (I tüüpi klaas), mis on varustatud tefloniga kaetud kummist punnkorgi ja alumiiniumist eemaldatava kattega. 1 viaal sisaldab 1 ml süstevett.

Pakendid on suurustes 1, 3 või 10 pulbri viaali koos vastavalt 1, 3 või 10 lahustiviaaliga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ainult ühekordseks kasutamiseks; kasutada ära kohe pärast avamist ja lahuse valmistamist.

Lahustamine

Valmislahuse pH on 6,5…7,5.

Pergoveris’e pulber tuleb enne tarvitamist ettevaatlikult loksutades lahustis lahustada. Kui valmislahus sisaldab nähtavaid osiseid või ei ole selge, ei tohi seda manustada.

Pergoveris’t võib segada alfafollitropiiniga ja manustada koos ühe süstena.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/396/001 EU/1/07/396/002 EU/1/07/396/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. juuni 2007 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 8. mai 2017.

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK.AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pergoveris (300 RÜ + 150 RÜ)/0,48 ml süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks mitmeannuseline pen-süstel sisaldab 300 RÜ (samaväärne 22 mikrogrammiga) alfafollitropiini* (r-hFSH) ja 150 RÜ (samaväärne 6 mikrogrammiga) alfalutropiini* (r-hLH) 0,48 ml lahuses.

* Rekombinantne inimese alfafollitropiin ja rekombinantne inimese alfalutropiin on toodetud rekombinantse DNA-tehnoloogiaga Hiina hamstri munasarja (CHO) rakkudes.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik). Selge, värvitu kuni kergelt kollane lahus.

Lahuse pH on 6,5…7,5 ja osmolaalsus 250…400 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pergoveris on näidustatud folliikulite arengu stimuleerimiseks raske LH ja FSH vaegusega täiskasvanud naistel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Pergoveris’ega tohib alustada viljatusprobleemide ravi alal kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine Pergoveris-ravi eesmärgiks LH ja FSH vaegusega naistel on follikulaarse arengu soodustamine, millele järgneb folliikulite lõplik küpsemine pärast inimese kooriongonadotropiini (hCG) manustamist. Pergoveris’t tuleb manustada igapäevaste süstete kuurina. Kui patsiendil on amenorröa ja madal endogeense östrogeeni sekretsioon, võib ravi alustada igal ajal.

Raviskeem algab Pergoveris’e soovitatava annusega 150 RÜ r-hFSH/75 RÜ r-hLH, üks kord ööpäevas. Kui Pergoveris’t kasutatakse vähem kui soovitatud annuses üks kord ööpäevas, ei pruugi folliikulite ravivastus olla rahuldav, sest alfalutropiini kogus võib olla ebapiisav (vt lõik 5.1).

Ravi tuleb kohandada individuaalselt vastavalt patsiendi ravivastusele, mida hinnatakse folliikuli suuruse mõõtmisega ultraheliuuringul ja östrogeeni vastuse alusel.

Kui peetakse vajalikuks FSH annust suurendada, siis tuleks eelistatult annuse kohandamiseks lisada 37,5…75 RÜ litsentseeritud alfafollitropiini preparaati 7…14-päevaste intervallide tagant. Stimulatsiooniperioodi lubatakse pikendada ühe tsükli jooksul kuni 5 nädalani.

Kui optimaalne vastus on saavutatud, tuleb manustada 250 mikrogrammi r-hCG-d või 5000 kuni 10 000 RÜ hCG-d ühe süstena 24…48 tundi pärast viimast Pergoveris’e süstet. Patsiendil on soovitatav olla sugulises vahekorras samal päeval ja päev pärast hCG manustamist. Alternatiivselt

võib kasutada emakasisest viljastamist või muud kunstliku viljastamise meditsiinilist protseduuri, lähtuvalt arsti hinnangust kliinilisele juhule.

Võib kaaluda luteaalfaasi toetamist, kuna luteotroopse aktiivsusega ainete (LH/hCG) puudus pärast ovulatsiooni võib viia kollaskeha enneaegse puudulikkuseni.

Kui saadakse liiga tugev vastus, tuleb ravi katkestada ja hCG-d mitte manustada. Ravi tuleb järgmises tsüklis uuesti alustada madalama FSH annusega kui eelmises tsüklis (vt lõik 4.4).

Patsientide erirühmad

Eakad Puudub asjakohane näidustus Pergoveris’e kasutamiseks eakatel. Ravimi ohutus ja efektiivsus eakatel patsientidel ei ole tõestatud.

Neeru- ja maksakahjustus Ravimi ohutus, efektiivsus ja farmakokineetika neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole tõestatud.

Lapsed Puudub ravimi asjakohane kasutus lastel.

Manustamisviis

Pergoveris on mõeldud subkutaanseks manustamiseks. Esimene süst tuleb teha meediku otsese järelevalve all. Ise tohivad manustada vaid hästi motiveeritud, piisavalt koolitatud patsiendid, kes vajadusel saavad meedikult nõu küsida.

Ravimpreparaadi kasutusjuhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Pergoveris on vastunäidustatud patsientidel, kellel on:

• ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes
• hüpotalamuse ja hüpofüüsi tuumorid
• munasarjade suurenemine või munasarjatsüst, mis ei ole seotud munasarja polütsüstilise haigusega, ja on teadmata põhjustega
• teadmata põhjustega günekoloogilised verejooksud
• munasarja-, emaka- või rinnanäärmekartsinoom

Pergoveris’t ei tohi kasutada, kui efektiivset ravivastust ei ole võimalik saada, näiteks:

• primaarne munasarjade puudulikkus
• rasedusega kokkusobimatud seksuaalorganite väärarendid
• rasedusega kokkusobimatud emaka fibroidkasvajad

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Üldised soovitused

Pergoveris sisaldab tugevatoimelisi gonadotroopseid aineid, mis võivad põhjustada kergeid kuni raskeid kõrvaltoimeid ning seda tohivad kasutada ainult arstid, kes tunnevad põhjalikult viljatusprobleeme ja nende käsitlemist.

Enne ravi alustamist tuleb paari viljatust sobilike meetoditega hinnata ja teha uuringud raseduse arvatavate vastunäidustuste suhtes. Eriti tuleks patsiente uurida hüpotüreoidismi, neerupealiste puudulikkuse, hüperprolaktineemia suhtes ning vajadusel rakendada sobilikku ravi.

Gonadotropiin-ravi eeldab arstidelt ja tervishoiutöötajatelt kindlat ajalist pühendumist, samuti ka sobivate jälgimisvahendite kättesaadavust. Pergoveris’e ohutuks ja efektiivseks kasutamiseks tuleb naistel regulaarselt jälgida munasarjade vastust, kas ultraheliga üksi või eelistatult kombinatsioonis seerumi östradiooli taseme regulaarse määramisega. Vastuses FSH/LH manustamisele võib esineda teatud määral patsientide vahelist varieeruvust, kus osade patsientide vastus FSH/LH-le on liiga nõrk. Naistel tuleks kasutada madalaimat efektiivset annust, millega on võimalik ravitulemuseni jõuda.

Porfüüria

Porfüüriaga patsiendid või need, kelle suguvõsa anamneesis on porfüüria, peaksid ravi ajal Pergoveris’ega olema hoolikal jälgimisel. Pergoveris võib neil patsientidel ägeda ataki riski suurendada. Seisundi halvenemisel või esimeste haigusnähtude ilmnemisel võib osutuda vajalikuks ravi katkestamine.

Munasarjade hüperstimulatsiooni sündroom (Ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)

Munasarjade juhitud stimulatsiooni üheks eeldatavaks toimeks on munasarja suurenemine teatud määral. Seda täheldatakse sagedamini polütsüstiliste munasarjadega naistel ning tavaliselt taandub see ravita.

Erinevalt tüsistumata munasarjade suurenemisest on OHSS seisund, mis võib avalduda suureneva raskusastmega. OHSS korral on munasarjad märkimisväärselt suurenenud, steroidsete suguhormoonide seerumitasemed kõrgenenud ning veresoonte läbilaskvus suurenenud, mis võib põhjustada vedeliku kogunemist peritoneaal-, pleura- ja harva perikardiõõnde.

OHSS-i rasketel juhtudel võib täheldada järgmisi sümptomeid: kõhuvalu, kõhupuhitus, munasarjade oluline suurenemine, kehakaalu tõus, hingeldus, oliguuria ja seedetraktisümptomaatika, sealhulgas iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus.

Kliinilise seisundi hindamisel võivad ilmneda hüpovoleemia, hemokontsentratsioon, elektrolüütide tasakaalu häired, astsiit, hemoperitoneum, pleura efusioon, hüdrotooraks või äge pulmonaalne distress ja trombemboolia ilmingud. Väga harva võib raske OHSS komplitseeruda munasarjade torsiooni või trombembooliliste sündmuste kujul, nt kopsuemboolia, isheemiline insult või müokardiinfarkt.

OHSS-i tekkimise sõltumatuteks riskifaktoriteks on noorus, väike kehamass, polütsüstilised munasarjad, suuremad eksogeensete gonadotropiinide annused, seerumi östradioolitaseme absoluutselt kõrge või kiiresti tõusev kontsentratsioon (nt > 900 pg/ml või > 3300 pmol/l anovulatoorses faasis), varasemad OHSS-i juhud ja suur arv arenevaid munasarjafolliikuleid (nt 3 folliikulit, mille diameeter ≥ 14 mm anovulatoorses faasis).

Pergoveris’e ja FSH soovitatud annustest ja manustamisskeemist kinnipidamine võib minimeerida munasarjade hüperstimulatsiooni tekkeriski. Riskifaktorite varaseks tuvastamiseks on soovitatav jälgida stimulatsioonitsükleid ultraheli abil ning mõõta östradiooli kontsentratsiooni.

On tõendeid, mis lubavad arvata, et hCG-l on OHSS-i vallandamisel võtmeroll ja sündroom võib olla raskem ja pikaajalisem raseduse korral. Seetõttu, kui tekivad munasarjade hüperstimulatsiooni nähud, nt seerumi östradiooli kontsentratsioon > 5500 pg/ml või > 20 200 pmol/l ja/või kokku on ≥ 40 folliikulit, on soovitatav hCG manustamine ära jätta ja patsiendil soovitada vähemalt 4 päeva jooksul suguühtest hoiduda või kasutada kontratseptsiooniks barjäärimeetodil põhinevaid vahendeid. OHSS võib progresseeruda kiiresti (24 tunni kestel) või mitme päeva jooksul ning kujuneda tõsiseks

meditsiiniliseks probleemiks. Kõige sagedamini tekib see siis, kui hormoonravi on lõpetatud, ning jõuab maksimumini umbes 7…10 päeva pärast ravi. Tavaliselt laheneb OHSS iseeneslikult koos menstruatsiooni algusega. Seepärast tuleb patsiente pärast hCG manustamist vähemalt kahe nädala jooksul jälgida.

Raske OHSS tekkimisel tuleb gonadotropiinravi, kui see veel käib, katkestada. Patsient tuleb hospitaliseerida ja alustada spetsiifilist OHSS ravi. Sagedamini tekib see sündroom polütsüstilise munasarjahaigusega naistel.

Kui oletatakse OHSS-i ohtu, peaks kaaluma ravi katkestamist.

Munasarjade torsioon

Teiste gonadotropiinidega ravimise järel on teatatud munasarjade torsiooni esinemisest. See võib olla seotud muude riskiteguritega, näiteks OHSS-i, raseduse, varasema kõhupiirkonna operatsiooni, varem esinenud munasarjade torsiooni, varasema või praeguse munasarjatsüsti ja polütsüstiliste munasarjade sündroomiga. Vähenenud verevarustuse tõttu tekkivat munasarjakahjustust saab piirata varase diagnoosimise ja viivitamatu detorsiooni abil.

Mitmikrasedus

Patsientidel, kellel kutsutakse esile ovulatsioon, on mitmikraseduste ja -sündide tekkevõimalus suurem kui loomuliku viljastumise korral. Suurem osa mitmikrasedustest on kaksikud. Mitmikrasedus, eriti suure loodete arvu korral, kujutab endast suurenenud ohtu nii emale kui loodetele. Mitmikraseduste ohu vähendamiseks on soovitatav munasarjade reaktsiooni hoolikas jälgimine.

Patsiente tuleb teavitada mitmike sündimise võimalusest enne ravi algust. Kui oletatakse mitmikraseduste ohtu, peaks kaaluma ravi katkestamist.

Raseduse katkemine

Raseduse katkemiste ja abortide arv on ovulatsiooni indutseerimiseks tehtava folliikulite kasvu stimuleerimise korral kõrgem kui normaalses populatsioonis.

Emakaväline rasedus

Naistel, kelle anamneesis on munajuha haigus, on oht emakaväliseks raseduseks nii juhul, kui viljastumine toimub spontaanselt kui ka viljatusravi foonil. Emakaväline rasedus ilmnes pärast kunstliku viljastamise tehnikate (assisted reproductive technologies, ART) kasutamist sagedamini kui üldpopulatsioonis. Suguorganite kasvajad

Kombineeritud raviskeemidel põhinevat viljatusravi saanud naistel on täheldatud munasarjade ning teiste suguorganite hea- ja pahaloomulisi kasvajaid. Praeguseks ajaks ei ole kindlaks tehtud, kas ravi gonadotropiinidega suurendab viljatutel naistel nimetatud kasvajate riski või mitte.

Kaasasündinud väärarendid

Kaasasündinud väärarendite esinemissagedus on ART rakendamisel olnud pisut kõrgem kui spontaanse viljastumise korral. Arvatakse, et see on tingitud erinevustest vanemaid iseloomustavates tunnustes(nt ema vanus, spermatosoidide omadused) ja mitmikrasedustest.

Trombemboolilised nähud

Äsja läbipõetud või hetkel põetava trombemboolilise haigusega naistel või naistel, kellel on isiklikus või perekondlikus anamneesis trombembooliliste nähtude üldiselt tuntud riskifaktoreid, trombofiilia või tõsine ülekaal (kehamassiindeks > 30 kg/m2), võib ravi gonadotropiinidega haiguse ägenemise või tekkimise riski veelgi suurendada. Neil naistel tuleb hinnata gonadotropiinide kasutamisest saadava kasu ja võimalike ohtude suhet. Sealjuures tuleb silmas pidada, et ka rasedus ja OHSS ise kujutavad endast trombembooliliste nähtude riskifaktorit.

Naatrium

Pergoveris sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, mis tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pergoveris’e süstelahust pen-süstlis ei tohi manustada samas süstlis teiste ravimpreparaatidega kokkusegatuna.

Pergoveris’e süstelahust pen-süstlis võib manustada samaaegselt litsentseeritud alfafollitropiini preparaadiga eraldi süstetena.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Pergoveris’e kasutamiseks raseduse ajal näidustus puudub. Andmed piiratud arvu ravimile eksponeeritud raseduste kohta ei osuta mingitele alfafollitropiini ja alfalutropiini kõrvaltoimetele, mis kontrollitud munasarjade stimulatsiooni järel võiksid mõjutada rasedust, embrüo ja loote arengut, sünnitust või sünnijärgset arengut. Loomkatsetes ei ole nende gonadotropiinide teratogeenset mõju täheldatud. Kliinilised andmed on ebapiisavad, et välistada Pergoveris’e teratogeenset mõju pärast ravimi kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Pergoveris ei ole imetamise ajal näidustatud. Fertiilsus

Pergoveris on näidustatud kasutamiseks viljatuse korral (vt lõik 4.1).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pergoveris ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks on peavalu, munasarjatsüstid ja paiksed süstekoha reaktsioonid (nt valu, erüteem, hematoom, turse ja/või ärritus süstekohal). Sageli on teatatud kergest või mõõdukast OHSS-ist ning seda tuleks pidada stimulatsiooniprotseduuri vahetuks riskiks. Rasket OHSS-i esineb aeg-ajalt (vt lõik 4.4).

Väga harva võib esineda trombembooliat, tavaliselt on see seotud raske OHSS-iga (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete tabel

Allpool on üles loetletud kõrvaltoimed MedDRA-organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kaupa. Esinemissageduse kategooriad on: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Immuunsüsteemi häired Väga harv: kerged kuni rasked ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaktilised reaktsioonid ja šokk

Närvisüsteemi häired Väga sage: peavalu

Vaskulaarsed häired Väga harv: trombemboolia, tavaliselt seoses raske OHSS-iga

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga harv: astma ägenemine või süvenemine

Seedetrakti häired Sage: kõhuvalu, kõhupuhitus, ebamugavustunne kõhus, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Väga sage: munasarja tsüstid Sage: valu rindades, vaagnas, kerge kuni mõõdukas OHSS (sh sellega seotud sümptomid) Aeg-ajalt: raske OHSS (sh sellega seotud sümptomid) (vt lõik 4.4) Harv: raske OHSS-i tüsistus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: kerge kuni raske süstekoha reaktsioon (nt valu, erüteem, hematoom, verevalum, turse ja/või ärritus süstekohal)

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Pergoveris’e üleannustamise tagajärgi ei teata. Siiski on võimalik, et tekkida võib OHSS, mida on kirjeldatud lõigus 4.4.

Tegevus

Ravi on suunatud sümptomitele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: suguhormoonid ja genitaalsüsteemi modulaatorid, gonadotropiinid, ATC- kood: G03GA30.

Pergoveris on rekombinantse inimese folliikuleid stimuleeriva hormooni (alfafollitropiin, r-hFSH) ja rekombinantse inimese luteiniseeriva hormooni (alfalutropiin, r-hLH) preparaat, mis on toodetud rekombinantse DNA-tehnoloogiaga Hiina hamstri munasarja (CHO) rakkudes.

Toimemehhanism

Luteiniseeriv hormoon (LH) ja folliikuleid stimuleeriv hormoon (FSH) erituvad hüpofüüsi esiosast vastusena gonadotropiini vabastavale hormoonile (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) ja neil on toetav roll folliikulite arengus ja ovulatsioonis. Teekarakkudes stimuleerib LH granuloosrakkudesse üle kantavate androgeenide sekretsiooni, mis muundatakse aromataasi vahendusel östradiooliks (E2). Granuloosrakkudes stimuleerib FSH munasarjafolliikulite arengut, samas kui LH toime on seotud folliikulite arengu, steroidogeneesi ja küpsemisega.

Farmakodünaamilised toimed

Pärast r-hFSH manustamist suureneb inhibiini ja östradiooli sisaldus, millele järgneb follikulaarse arengu indutseerimine. Inhibiinisisaldus seerumis suureneb kiiresti ja seda võib täheldada juba r-hFSH manustamise kolmandal päeval, samas kui östradioolisisalduse suurenemine võtab rohkem aega ja seda täheldatakse alles alates neljandast ravipäevast. Folliikulite kogumaht hakkab suurenema umbes 4…5 päeva pärast r-hFSH igapäevast manustamist ja maksimaalne toime saavutatakse olenevalt patsiendi ravivastusest ligikaudu 10 päeva möödumisel gonadotropiini manustamise algusest. r-hLH manustamise tulemusel tekkiv esmane toime on E2 sekretsiooni suurenemine, mis parandab r-hFSH toimet folliikulite kasvule.

Kliiniline efektiivsus

Kliinilistes uuringutes määratleti FSH ja LH raske vaegusega naistena patsiendid, kelle endogeense LH tase vereseerumis oli < 1,2 RÜ/l, määratuna kesklaboratooriumis. Eelnimetatud uuringutes oli ovulatsioonide sagedus tsükli kohta 70...75%. Arvestada tuleb fakti, et erinevates laboratooriumides määratud LH tasemed erinevad teatud määral.

Ühes kliinilises uuringus uuriti naisi hüpogonadotroopse hüpogonadismiga ning endogeense seerumi LH tasemega < 1,2 RÜ/l sobiva r-hLH annuse suhtes. Annusega 75 RÜ r-hLH ööpäevas (kombinatsioonis 150 RÜ r-hFSH-ga) oli tulemuseks adekvaatne folliikulite areng ning östrogeeni produktsioon. Annusega 25 RÜ r-hLH ööpäevas (kombinatsioonis 150 RÜ r-hFSH-ga) oli tulemuseks puudulik folliikulite areng. Seega, vähem kui 75 RÜ r-hLH sisaldava Pergoveris’e manustamine ööpäevas ei pruugi tagada piisavat LH-aktiivsust, et kindlustada adekvaatset folliikulite arengut.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pergoveris’e kliinilised uuringud viidi läbi külmkuivatatud ravimvormiga. Külmkuivatatud ja vedela ravimvormi võrdlev kliiniline uuring näitas nende kahe ravimvormi bioekvivalentsust.

Alfafollitropiini ja alfalutropiini samaaegse manustamise korral farmakokineetilisi koostoimeid ei esine.

Alfafollitropiin

Jaotumine Intravenoosse manustamise järel jaotub alfafollitropiin ekstratsellulaarses vedelikuruumis esialgse poolväärtusajaga umbes 2 tundi ning eritub organismist terminaalse poolväärtusajaga 14…17 tundi. Tasakaaluseisundi tingimustes on jaotusruumala vahemikus 9…11 l.

Subkutaanse manustamise korral on ravimi absoluutne biosaadavus 66% ja näiv terminaalne poolväärtusaeg vahemikus 24…59 tundi. Annusega proportsionaalsust pärast subkutaanset manustamist täheldati kuni 900 RÜ korral. Pärast korduvat manustamist kumuleerub alfafollitropiin kolmekordselt ja saavutab tasakaaluseisundi tingimused 3…4 päeva jooksul.

Eritumine Totaalne kliirens on 0,6 l/h ja uriiniga eritub ligikaudu 12% alfafollitropiini annusest.

Alfalutropiin

Jaotumine Intravenoosse manustamise järel jaotub alfalutropiin kiiresti ekstratsellulaarses vedelikuruumis esialgse poolväärtusajaga umbes 1 tund ning eritub organismist terminaalse poolväärtusajaga umbes 9…11 tundi. Tasakaaluseisundi tingimustes on jaotusruumala vahemikus 5...14 l. Manustatud annusega otseselt võrdelise AUC-ga hinnates näitab alfalutropiin lineaarset farmakokineetikat.

Subkutaanse manustamise korral on ravimi absoluutne biosaadavus 56% ning näiv terminaalne poolväärtusaeg vahemikus 8…21 tundi. Annusega proportsionaalsust pärast subkutaanset manustamist täheldati kuni 450 RÜ korral. Alfalutropiini farmakokineetika on üksiku ja kordusmanustamise järgselt võrreldav ning alfalutropiini akumulatsiooni määr on minimaalne.

Eritumine Totaalne kliirens on vahemikus 1,7…1,8 l/h ning uriiniga eritub vähem kui 5% annusest.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sahharoos Arginiinmonovesinikkloriid Poloksameer 188 Metioniin Fenool Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks) Kontsentreeritud fosforhape (pH kohandamiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 28 päeva jooksul temperatuuril 25°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks võib ravimit pärast esmast avamist säilitada maksimaalselt 28 päeva temperatuuril 25°C, sellest erinevate ravimi säilitamisaegade ning -tingimuste eest vastutab kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimusi kasutamisel vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitu 3 ml klaasist kolbampull (I tüüp boorsilikaatklaasist, halli bromobutüülkummist kolvi punnkorgi ja lainelise korgiga, valmistatud halli kummist punnkorgi membraaniga ja alumiiniumist) kokkumonteeritud pen-süstlis.

Üks Pergoveris (300 RÜ + 150 RÜ)/0,48 ml pen-süstel sisaldab 0,48 ml süstelahust ja sellest saab manustada kaks Pergoveris 150 RÜ/75 RÜ annust.

Pakendis on 1 Pergoveris (300 RÜ + 150 RÜ)/0,48 ml pen-süstel ja 5 süstenõela.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutada võib ainult selget, nähtavate osakesteta lahust. Kasutamata lahus tuleb hävitada mitte hiljem kui 28 päeva pärast esmast avamist.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Juhiseid ravimpreparaadi kasutamiseks vt pakendi infoleht ja lõik „Kasutusjuhised“.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/396/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. juuni 2007 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 8. mai 2017.

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK.AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pergoveris (450 RÜ + 225 RÜ)/0,72 ml süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks mitmeannuseline pen-süstel sisaldab 450 RÜ (samaväärne 33 mikrogrammiga) alfafollitropiini* (r-hFSH) ja 225 RÜ (samaväärne 9 mikrogrammiga) alfalutropiini* (r-hLH) 0,72 ml lahuses.

* Rekombinantne inimese alfafollitropiin ja rekombinantne inimese alfalutropiin on toodetud rekombinantse DNA-tehnoloogiaga Hiina hamstri munasarja (CHO) rakkudes.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik). Selge, värvitu kuni kergelt kollane lahus.

Lahuse pH on 6,5…7,5 ja osmolaalsus 250…400 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pergoveris on näidustatud folliikulite arengu stimuleerimiseks raske LH ja FSH vaegusega täiskasvanud naistel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Pergoveris’ega tohib alustada viljatusprobleemide ravi alal kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine Pergoveris-ravi eesmärgiks LH ja FSH vaegusega naistel on follikulaarse arengu soodustamine, millele järgneb folliikulite lõplik küpsemine pärast inimese kooriongonadotropiini (hCG) manustamist. Pergoveris’t tuleb manustada igapäevaste süstete kuurina. Kui patsiendil on amenorröa ja madal endogeense östrogeeni sekretsioon, võib ravi alustada igal ajal.

Raviskeem algab Pergoveris’e soovitatava annusega 150 RÜ r-hFSH/75 RÜ r-hLH, üks kord ööpäevas. Kui Pergoveris’t kasutatakse vähem kui soovitatud annuses üks kord ööpäevas, ei pruugi folliikulite ravivastus olla rahuldav, sest alfalutropiini kogus võib olla ebapiisav (vt lõik 5.1).

Ravi tuleb kohandada individuaalselt vastavalt patsiendi ravivastusele, mida hinnatakse folliikuli suuruse mõõtmisega ultraheliuuringul ja östrogeeni vastuse alusel.

Kui peetakse vajalikuks FSH annust suurendada, siis tuleks eelistatult annuse kohandamiseks lisada 37,5…75 RÜ litsentseeritud alfafollitropiini preparaati 7…14-päevaste intervallide tagant. Stimulatsiooniperioodi lubatakse pikendada ühe tsükli jooksul kuni 5 nädalani.

Kui optimaalne vastus on saavutatud, tuleb manustada 250 mikrogrammi r-hCG-d või 5000 kuni 10 000 RÜ hCG-d ühe süstena 24…48 tundi pärast viimast Pergoveris’e süstet. Patsiendil on soovitatav olla sugulises vahekorras samal päeval ja päev pärast hCG manustamist. Alternatiivselt

võib kasutada emakasisest viljastamist või muud kunstliku viljastamise meditsiinilist protseduuri, lähtuvalt arsti hinnangust kliinilisele juhule.

Võib kaaluda luteaalfaasi toetamist, kuna luteotroopse aktiivsusega ainete (LH/hCG) puudus pärast ovulatsiooni võib viia kollaskeha enneaegse puudulikkuseni.

Kui saadakse liiga tugev vastus, tuleb ravi katkestada ja hCG-d mitte manustada. Ravi tuleb järgmises tsüklis uuesti alustada madalama FSH annusega kui eelmises tsüklis (vt lõik 4.4).

Patsientide erirühmad

Eakad Puudub asjakohane näidustus Pergoveris’e kasutamiseks eakatel. Ravimi ohutus ja efektiivsus eakatel patsientidel ei ole tõestatud.

Neeru- ja maksakahjustus Ravimi ohutus, efektiivsus ja farmakokineetika neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole tõestatud.

Lapsed Puudub ravimi asjakohane kasutus lastel.

Manustamisviis

Pergoveris on mõeldud subkutaanseks manustamiseks. Esimene süst tuleb teha meediku otsese järelevalve all. Ise tohivad manustada vaid hästi motiveeritud, piisavalt koolitatud patsiendid, kes vajadusel saavad meedikult nõu küsida.

Ravimpreparaadi kasutusjuhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Pergoveris on vastunäidustatud patsientidel, kellel on:

• ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes
• hüpotalamuse ja hüpofüüsi tuumorid
• munasarjade suurenemine või munasarjatsüst, mis ei ole seotud munasarja polütsüstilise haigusega, ja on teadmata põhjustega
• teadmata põhjustega günekoloogilised verejooksud
• munasarja-, emaka- või rinnanäärmekartsinoom

Pergoveris’t ei tohi kasutada, kui efektiivset ravivastust ei ole võimalik saada, näiteks:

• primaarne munasarjade puudulikkus
• rasedusega kokkusobimatud seksuaalorganite väärarendid
• rasedusega kokkusobimatud emaka fibroidkasvajad

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Üldised soovitused

Pergoveris sisaldab tugevatoimelisi gonadotroopseid aineid, mis võivad põhjustada kergeid kuni raskeid kõrvaltoimeid ning seda tohivad kasutada ainult arstid, kes tunnevad põhjalikult viljatusprobleeme ja nende käsitlemist.

Enne ravi alustamist tuleb paari viljatust sobilike meetoditega hinnata ja teha uuringud raseduse arvatavate vastunäidustuste suhtes. Eriti tuleks patsiente uurida hüpotüreoidismi, neerupealiste puudulikkuse, hüperprolaktineemia suhtes ning vajadusel rakendada sobilikku ravi.

Gonadotropiin-ravi eeldab arstidelt ja tervishoiutöötajatelt kindlat ajalist pühendumist, samuti ka sobivate jälgimisvahendite kättesaadavust. Pergoveris’e ohutuks ja efektiivseks kasutamiseks tuleb naistel regulaarselt jälgida munasarjade vastust, kas ultraheliga üksi või eelistatult kombinatsioonis seerumi östradiooli taseme regulaarse määramisega. Vastuses FSH/LH manustamisele võib esineda teatud määral patsientide vahelist varieeruvust, kus osade patsientide vastus FSH/LH-le on liiga nõrk. Naistel tuleks kasutada madalaimat efektiivset annust, millega on võimalik ravitulemuseni jõuda.

Porfüüria

Porfüüriaga patsiendid või need, kelle suguvõsa anamneesis on porfüüria, peaksid ravi ajal Pergoveris’ega olema hoolikal jälgimisel. Pergoveris võib neil patsientidel ägeda ataki riski suurendada. Seisundi halvenemisel või esimeste haigusnähtude ilmnemisel võib osutuda vajalikuks ravi katkestamine.

Munasarjade hüperstimulatsiooni sündroom (Ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)

Munasarjade juhitud stimulatsiooni üheks eeldatavaks toimeks on munasarja suurenemine teatud määral. Seda täheldatakse sagedamini polütsüstiliste munasarjadega naistel ning tavaliselt taandub see ravita.

Erinevalt tüsistumata munasarjade suurenemisest on OHSS seisund, mis võib avalduda suureneva raskusastmega. OHSS korral on munasarjad märkimisväärselt suurenenud, steroidsete suguhormoonide seerumitasemed kõrgenenud ning veresoonte läbilaskvus suurenenud, mis võib põhjustada vedeliku kogunemist peritoneaal-, pleura- ja harva perikardiõõnde.

OHSS-i rasketel juhtudel võib täheldada järgmisi sümptomeid: kõhuvalu, kõhupuhitus, munasarjade oluline suurenemine, kehakaalu tõus, hingeldus, oliguuria ja seedetraktisümptomaatika, sealhulgas iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus.

Kliinilise seisundi hindamisel võivad ilmneda hüpovoleemia, hemokontsentratsioon, elektrolüütide tasakaalu häired, astsiit, hemoperitoneum, pleura efusioon, hüdrotooraks või äge pulmonaalne distress ja trombemboolia ilmingud. Väga harva võib raske OHSS komplitseeruda munasarjade torsiooni või trombembooliliste sündmuste kujul, nt kopsuemboolia, isheemiline insult või müokardiinfarkt.

OHSS-i tekkimise sõltumatuteks riskifaktoriteks on noorus, väike kehamass, polütsüstilised munasarjad, suuremad eksogeensete gonadotropiinide annused, seerumi östradioolitaseme absoluutselt kõrge või kiiresti tõusev kontsentratsioon (nt > 900 pg/ml või > 3300 pmol/l anovulatoorses faasis), varasemad OHSS-i juhud ja suur arv arenevaid munasarjafolliikuleid (nt 3 folliikulit, mille diameeter ≥ 14 mm anovulatoorses faasis).

Pergoveris’e ja FSH soovitatud annustest ja manustamisskeemist kinnipidamine võib minimeerida munasarjade hüperstimulatsiooni tekkeriski. Riskifaktorite varaseks tuvastamiseks on soovitatav jälgida stimulatsioonitsükleid ultraheli abil ning mõõta östradiooli kontsentratsiooni.

On tõendeid, mis lubavad arvata, et hCG-l on OHSS-i vallandamisel võtmeroll ja sündroom võib olla raskem ja pikaajalisem raseduse korral. Seetõttu, kui tekivad munasarjade hüperstimulatsiooni nähud, nt seerumi östradiooli kontsentratsioon > 5500 pg/ml või > 20 200 pmol/l ja/või kokku on ≥ 40 folliikulit, on soovitatav hCG manustamine ära jätta ja patsiendil soovitada vähemalt 4 päeva jooksul suguühtest hoiduda või kasutada kontratseptsiooniks barjäärimeetodil põhinevaid vahendeid. OHSS võib progresseeruda kiiresti (24 tunni kestel) või mitme päeva jooksul ning kujuneda tõsiseks

meditsiiniliseks probleemiks. Kõige sagedamini tekib see siis, kui hormoonravi on lõpetatud, ning jõuab maksimumini umbes 7…10 päeva pärast ravi. Tavaliselt laheneb OHSS iseeneslikult koos menstruatsiooni algusega. Seepärast tuleb patsiente pärast hCG manustamist vähemalt kahe nädala jooksul jälgida.

Raske OHSS tekkimisel tuleb gonadotropiinravi, kui see veel käib, katkestada. Patsient tuleb hospitaliseerida ja alustada spetsiifilist OHSS ravi. Sagedamini tekib see sündroom polütsüstilise munasarjahaigusega naistel.

Kui oletatakse OHSS-i ohtu, peaks kaaluma ravi katkestamist.

Munasarjade torsioon

Teiste gonadotropiinidega ravimise järel on teatatud munasarjade torsiooni esinemisest. See võib olla seotud muude riskiteguritega, näiteks OHSS-i, raseduse, varasema kõhupiirkonna operatsiooni, varem esinenud munasarjade torsiooni, varasema või praeguse munasarjatsüsti ja polütsüstiliste munasarjade sündroomiga. Vähenenud verevarustuse tõttu tekkivat munasarjakahjustust saab piirata varase diagnoosimise ja viivitamatu detorsiooni abil.

Mitmikrasedus

Patsientidel, kellel kutsutakse esile ovulatsioon, on mitmikraseduste ja -sündide tekkevõimalus suurem kui loomuliku viljastumise korral. Suurem osa mitmikrasedustest on kaksikud. Mitmikrasedus, eriti suure loodete arvu korral, kujutab endast suurenenud ohtu nii emale kui loodetele. Mitmikraseduste ohu vähendamiseks on soovitatav munasarjade reaktsiooni hoolikas jälgimine.

Patsiente tuleb teavitada mitmike sündimise võimalusest enne ravi algust. Kui oletatakse mitmikraseduste ohtu, peaks kaaluma ravi katkestamist.

Raseduse katkemine

Raseduse katkemiste ja abortide arv on ovulatsiooni indutseerimiseks tehtava folliikulite kasvu stimuleerimise korral kõrgem kui normaalses populatsioonis.

Emakaväline rasedus

Naistel, kelle anamneesis on munajuha haigus, on oht emakaväliseks raseduseks nii juhul, kui viljastumine toimub spontaanselt kui ka viljatusravi foonil. Emakaväline rasedus ilmnes pärast kunstliku viljastamise tehnikate (assisted reproductive technologies, ART) kasutamist sagedamini kui üldpopulatsioonis. Suguorganite kasvajad

Kombineeritud raviskeemidel põhinevat viljatusravi saanud naistel on täheldatud munasarjade ning teiste suguorganite hea- ja pahaloomulisi kasvajaid. Praeguseks ajaks ei ole kindlaks tehtud, kas ravi gonadotropiinidega suurendab viljatutel naistel nimetatud kasvajate riski või mitte.

Kaasasündinud väärarendid

Kaasasündinud väärarendite esinemissagedus on ART rakendamisel olnud pisut kõrgem kui spontaanse viljastumise korral. Arvatakse, et see on tingitud erinevustest vanemaid iseloomustavates tunnustes(nt ema vanus, spermatosoidide omadused) ja mitmikrasedustest.

Trombemboolilised nähud

Äsja läbipõetud või hetkel põetava trombemboolilise haigusega naistel või naistel, kellel on isiklikus või perekondlikus anamneesis trombembooliliste nähtude üldiselt tuntud riskifaktoreid, trombofiilia või tõsine ülekaal (kehamassiindeks > 30 kg/m2), võib ravi gonadotropiinidega haiguse ägenemise või tekkimise riski veelgi suurendada. Neil naistel tuleb hinnata gonadotropiinide kasutamisest saadava kasu ja võimalike ohtude suhet. Sealjuures tuleb silmas pidada, et ka rasedus ja OHSS ise kujutavad endast trombembooliliste nähtude riskifaktorit.

Naatrium

Pergoveris sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, mis tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pergoveris’e süstelahust pen-süstlis ei tohi manustada samas süstlis teiste ravimpreparaatidega kokkusegatuna.

Pergoveris’e süstelahust pen-süstlis võib manustada samaaegselt litsentseeritud alfafollitropiini preparaadiga eraldi süstetena.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Pergoveris’e kasutamiseks raseduse ajal näidustus puudub. Andmed piiratud arvu ravimile eksponeeritud raseduste kohta ei osuta mingitele alfafollitropiini ja alfalutropiini kõrvaltoimetele, mis kontrollitud munasarjade stimulatsiooni järel võiksid mõjutada rasedust, embrüo ja loote arengut, sünnitust või sünnijärgset arengut. Loomkatsetes ei ole nende gonadotropiinide teratogeenset mõju täheldatud. Kliinilised andmed on ebapiisavad, et välistada Pergoveris’e teratogeenset mõju pärast ravimi kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Pergoveris ei ole imetamise ajal näidustatud. Fertiilsus

Pergoveris on näidustatud kasutamiseks viljatuse korral (vt lõik 4.1).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pergoveris ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks on peavalu, munasarjatsüstid ja paiksed süstekoha reaktsioonid (nt valu, erüteem, hematoom, turse ja/või ärritus süstekohal). Sageli on teatatud kergest või mõõdukast OHSS-ist ning seda tuleks pidada stimulatsiooniprotseduuri vahetuks riskiks. Rasket OHSS-i esineb aeg-ajalt (vt lõik 4.4).

Väga harva võib esineda trombembooliat, tavaliselt on see seotud raske OHSS-iga (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete tabel

Allpool on üles loetletud kõrvaltoimed MedDRA-organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kaupa. Esinemissageduse kategooriad on: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Immuunsüsteemi häired Väga harv: kerged kuni rasked ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaktilised reaktsioonid ja šokk

Närvisüsteemi häired Väga sage: peavalu

Vaskulaarsed häired Väga harv: trombemboolia, tavaliselt seoses raske OHSS-iga

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga harv: astma ägenemine või süvenemine

Seedetrakti häired Sage: kõhuvalu, kõhupuhitus, ebamugavustunne kõhus, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Väga sage: munasarja tsüstid Sage: valu rindades, vaagnas, kerge kuni mõõdukas OHSS (sh sellega seotud sümptomid) Aeg-ajalt: raske OHSS (sh sellega seotud sümptomid) (vt lõik 4.4) Harv: raske OHSS-i tüsistus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: kerge kuni raske süstekoha reaktsioon (nt valu, erüteem, hematoom, verevalum, turse ja/või ärritus süstekohal)

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Pergoveris’e üleannustamise tagajärgi ei teata. Siiski on võimalik, et tekkida võib OHSS, mida on kirjeldatud lõigus 4.4.

Tegevus

Ravi on suunatud sümptomitele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: suguhormoonid ja genitaalsüsteemi modulaatorid, gonadotropiinid, ATC- kood: G03GA30.

Pergoveris on rekombinantse inimese folliikuleid stimuleeriva hormooni (alfafollitropiin, r-hFSH) ja rekombinantse inimese luteiniseeriva hormooni (alfalutropiin, r-hLH) preparaat, mis on toodetud rekombinantse DNA-tehnoloogiaga Hiina hamstri munasarja (CHO) rakkudes.

Toimemehhanism

Luteiniseeriv hormoon (LH) ja folliikuleid stimuleeriv hormoon (FSH) erituvad hüpofüüsi esiosast vastusena gonadotropiini vabastavale hormoonile (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) ja neil on toetav roll folliikulite arengus ja ovulatsioonis. Teekarakkudes stimuleerib LH granuloosrakkudesse üle kantavate androgeenide sekretsiooni, mis muundatakse aromataasi vahendusel östradiooliks (E2). Granuloosrakkudes stimuleerib FSH munasarjafolliikulite arengut, samas kui LH toime on seotud folliikulite arengu, steroidogeneesi ja küpsemisega.

Farmakodünaamilised toimed

Pärast r-hFSH manustamist suureneb inhibiini ja östradiooli sisaldus, millele järgneb follikulaarse arengu indutseerimine. Inhibiinisisaldus seerumis suureneb kiiresti ja seda võib täheldada juba r-hFSH manustamise kolmandal päeval, samas kui östradioolisisalduse suurenemine võtab rohkem aega ja seda täheldatakse alles alates neljandast ravipäevast. Folliikulite kogumaht hakkab suurenema umbes 4…5 päeva pärast r-hFSH igapäevast manustamist ja maksimaalne toime saavutatakse olenevalt patsiendi ravivastusest ligikaudu 10 päeva möödumisel gonadotropiini manustamise algusest. r-hLH manustamise tulemusel tekkiv esmane toime on E2 sekretsiooni suurenemine, mis parandab r-hFSH toimet folliikulite kasvule.

Kliiniline efektiivsus

Kliinilistes uuringutes määratleti FSH ja LH raske vaegusega naistena patsiendid, kelle endogeense LH tase vereseerumis oli < 1,2 RÜ/l, määratuna kesklaboratooriumis. Eelnimetatud uuringutes oli ovulatsioonide sagedus tsükli kohta 70...75%. Arvestada tuleb fakti, et erinevates laboratooriumides määratud LH tasemed erinevad teatud määral.

Ühes kliinilises uuringus uuriti naisi hüpogonadotroopse hüpogonadismiga ning endogeense seerumi LH tasemega < 1,2 RÜ/l sobiva r-hLH annuse suhtes. Annusega 75 RÜ r-hLH ööpäevas (kombinatsioonis 150 RÜ r-hFSH-ga) oli tulemuseks adekvaatne folliikulite areng ning östrogeeni produktsioon. Annusega 25 RÜ r-hLH ööpäevas (kombinatsioonis 150 RÜ r-hFSH-ga) oli tulemuseks puudulik folliikulite areng. Seega, vähem kui 75 RÜ r-hLH sisaldava Pergoveris’e manustamine ööpäevas ei pruugi tagada piisavat LH-aktiivsust, et kindlustada adekvaatset folliikulite arengut.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pergoveris’e kliinilised uuringud viidi läbi külmkuivatatud ravimvormiga. Külmkuivatatud ja vedela ravimvormi võrdlev kliiniline uuring näitas nende kahe ravimvormi bioekvivalentsust.

Alfafollitropiini ja alfalutropiini samaaegse manustamise korral farmakokineetilisi koostoimeid ei esine.

Alfafollitropiin

Jaotumine Intravenoosse manustamise järel jaotub alfafollitropiin ekstratsellulaarses vedelikuruumis esialgse poolväärtusajaga umbes 2 tundi ning eritub organismist terminaalse poolväärtusajaga 14…17 tundi. Tasakaaluseisundi tingimustes on jaotusruumala vahemikus 9…11 l.

Subkutaanse manustamise korral on ravimi absoluutne biosaadavus 66% ja näiv terminaalne poolväärtusaeg vahemikus 24…59 tundi. Annusega proportsionaalsust pärast subkutaanset manustamist täheldati kuni 900 RÜ korral. Pärast korduvat manustamist kumuleerub alfafollitropiin kolmekordselt ja saavutab tasakaaluseisundi tingimused 3…4 päeva jooksul.

Eritumine Totaalne kliirens on 0,6 l/h ja uriiniga eritub ligikaudu 12% alfafollitropiini annusest.

Alfalutropiin

Jaotumine Intravenoosse manustamise järel jaotub alfalutropiin kiiresti ekstratsellulaarses vedelikuruumis esialgse poolväärtusajaga umbes 1 tund ning eritub organismist terminaalse poolväärtusajaga umbes 9…11 tundi. Tasakaaluseisundi tingimustes on jaotusruumala vahemikus 5...14 l. Manustatud annusega otseselt võrdelise AUC-ga hinnates näitab alfalutropiin lineaarset farmakokineetikat.

Subkutaanse manustamise korral on ravimi absoluutne biosaadavus 56% ning näiv terminaalne poolväärtusaeg vahemikus 8…21 tundi. Annusega proportsionaalsust pärast subkutaanset manustamist täheldati kuni 450 RÜ korral. Alfalutropiini farmakokineetika on üksiku ja kordusmanustamise järgselt võrreldav ning alfalutropiini akumulatsiooni määr on minimaalne.

Eritumine Totaalne kliirens on vahemikus 1,7…1,8 l/h ning uriiniga eritub vähem kui 5% annusest.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sahharoos Arginiinmonovesinikkloriid Poloksameer 188 Metioniin Fenool Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks) Kontsentreeritud fosforhape (pH kohandamiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 28 päeva jooksul temperatuuril 25°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks võib ravimit pärast esmast avamist säilitada maksimaalselt 28 päeva temperatuuril 25°C, sellest erinevate ravimi säilitamisaegade ning -tingimuste eest vastutab kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimusi kasutamisel vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitu 3 ml klaasist kolbampull (I tüüp boorsilikaatklaasist, halli bromobutüülkummist kolvi punnkorgi ja lainelise korgiga, valmistatud halli kummist punnkorgi membraaniga ja alumiiniumist) kokkumonteeritud pen-süstlis.

Üks Pergoveris (450 RÜ + 225 RÜ)/0,72 ml pen-süstel sisaldab 0,72 ml süstelahust ja sellest saab manustada kolm Pergoveris 150 RÜ/75 RÜ annust.

Pakendis on 1 Pergoveris (450 RÜ + 225 RÜ)/0,72 ml pen-süstel ja 7 süstenõela.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutada võib ainult selget, nähtavate osakesteta lahust. Kasutamata lahus tuleb hävitada mitte hiljem kui 28 päeva pärast esmast avamist.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Juhiseid ravimpreparaadi kasutamiseks vt pakendi infoleht ja lõik „Kasutusjuhised“.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/396/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. juuni 2007 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 8. mai 2017.

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK.AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pergoveris (900 RÜ + 450 RÜ)/1,44 ml süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks mitmeannuseline pen-süstel sisaldab 900 RÜ (samaväärne 66 mikrogrammiga) alfafollitropiini* (r-hFSH) ja 450 RÜ (samaväärne 18 mikrogrammiga) alfalutropiini* (r-hLH) 1,44 ml lahuses.

* Rekombinantne inimese alfafollitropiin ja rekombinantne inimese alfalutropiin on toodetud rekombinantse DNA-tehnoloogiaga Hiina hamstri munasarja (CHO) rakkudes.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik). Selge, värvitu kuni kergelt kollane lahus.

Lahuse pH on 6,5…7,5 ja osmolaalsus 250…400 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pergoveris on näidustatud folliikulite arengu stimuleerimiseks raske LH ja FSH vaegusega täiskasvanud naistel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Pergoveris’ega tohib alustada viljatusprobleemide ravi alal kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine Pergoveris-ravi eesmärgiks LH ja FSH vaegusega naistel on follikulaarse arengu soodustamine, millele järgneb folliikulite lõplik küpsemine pärast inimese kooriongonadotropiini (hCG) manustamist. Pergoveris’t tuleb manustada igapäevaste süstete kuurina. Kui patsiendil on amenorröa ja madal endogeense östrogeeni sekretsioon, võib ravi alustada igal ajal.

Raviskeem algab Pergoveris’e soovitatava annusega 150 RÜ r-hFSH/75 RÜ r-hLH, üks kord ööpäevas. Kui Pergoveris’t kasutatakse vähem kui soovitatud annuses üks kord ööpäevas, ei pruugi folliikulite ravivastus olla rahuldav, sest alfalutropiini kogus võib olla ebapiisav (vt lõik 5.1).

Ravi tuleb kohandada individuaalselt vastavalt patsiendi ravivastusele, mida hinnatakse folliikuli suuruse mõõtmisega ultraheliuuringul ja östrogeeni vastuse alusel.

Kui peetakse vajalikuks FSH annust suurendada, siis tuleks eelistatult annuse kohandamiseks lisada 37,5…75 RÜ litsentseeritud alfafollitropiini preparaati 7…14-päevaste intervallide tagant. Stimulatsiooniperioodi lubatakse pikendada ühe tsükli jooksul kuni 5 nädalani.

Kui optimaalne vastus on saavutatud, tuleb manustada 250 mikrogrammi r-hCG-d või 5000 kuni 10 000 RÜ hCG-d ühe süstena 24…48 tundi pärast viimast Pergoveris’e süstet. Patsiendil on soovitatav olla sugulises vahekorras samal päeval ja päev pärast hCG manustamist. Alternatiivselt

võib kasutada emakasisest viljastamist või muud kunstliku viljastamise meditsiinilist protseduuri, lähtuvalt arsti hinnangust kliinilisele juhule.

Võib kaaluda luteaalfaasi toetamist, kuna luteotroopse aktiivsusega ainete (LH/hCG) puudus pärast ovulatsiooni võib viia kollaskeha enneaegse puudulikkuseni.

Kui saadakse liiga tugev vastus, tuleb ravi katkestada ja hCG-d mitte manustada. Ravi tuleb järgmises tsüklis uuesti alustada madalama FSH annusega kui eelmises tsüklis (vt lõik 4.4).

Patsientide erirühmad

Eakad Puudub asjakohane näidustus Pergoveris’e kasutamiseks eakatel. Ravimi ohutus ja efektiivsus eakatel patsientidel ei ole tõestatud.

Neeru- ja maksakahjustus Ravimi ohutus, efektiivsus ja farmakokineetika neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole tõestatud.

Lapsed Puudub ravimi asjakohane kasutus lastel.

Manustamisviis

Pergoveris on mõeldud subkutaanseks manustamiseks. Esimene süst tuleb teha meediku otsese järelevalve all. Ise tohivad manustada vaid hästi motiveeritud, piisavalt koolitatud patsiendid, kes vajadusel saavad meedikult nõu küsida.

Ravimpreparaadi kasutusjuhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Pergoveris on vastunäidustatud patsientidel, kellel on:

• ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes
• hüpotalamuse ja hüpofüüsi tuumorid
• munasarjade suurenemine või munasarjatsüst, mis ei ole seotud munasarja polütsüstilise haigusega, ja on teadmata põhjustega
• teadmata põhjustega günekoloogilised verejooksud
• munasarja-, emaka- või rinnanäärmekartsinoom

Pergoveris’t ei tohi kasutada, kui efektiivset ravivastust ei ole võimalik saada, näiteks:

• primaarne munasarjade puudulikkus
• rasedusega kokkusobimatud seksuaalorganite väärarendid
• rasedusega kokkusobimatud emaka fibroidkasvajad

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Üldised soovitused

Pergoveris sisaldab tugevatoimelisi gonadotroopseid aineid, mis võivad põhjustada kergeid kuni raskeid kõrvaltoimeid ning seda tohivad kasutada ainult arstid, kes tunnevad põhjalikult viljatusprobleeme ja nende käsitlemist.

Enne ravi alustamist tuleb paari viljatust sobilike meetoditega hinnata ja teha uuringud raseduse arvatavate vastunäidustuste suhtes. Eriti tuleks patsiente uurida hüpotüreoidismi, neerupealiste puudulikkuse, hüperprolaktineemia suhtes ning vajadusel rakendada sobilikku ravi.

Gonadotropiin-ravi eeldab arstidelt ja tervishoiutöötajatelt kindlat ajalist pühendumist, samuti ka sobivate jälgimisvahendite kättesaadavust. Pergoveris’e ohutuks ja efektiivseks kasutamiseks tuleb naistel regulaarselt jälgida munasarjade vastust, kas ultraheliga üksi või eelistatult kombinatsioonis seerumi östradiooli taseme regulaarse määramisega. Vastuses FSH/LH manustamisele võib esineda teatud määral patsientide vahelist varieeruvust, kus osade patsientide vastus FSH/LH-le on liiga nõrk. Naistel tuleks kasutada madalaimat efektiivset annust, millega on võimalik ravitulemuseni jõuda.

Porfüüria

Porfüüriaga patsiendid või need, kelle suguvõsa anamneesis on porfüüria, peaksid ravi ajal Pergoveris’ega olema hoolikal jälgimisel. Pergoveris võib neil patsientidel ägeda ataki riski suurendada. Seisundi halvenemisel või esimeste haigusnähtude ilmnemisel võib osutuda vajalikuks ravi katkestamine.

Munasarjade hüperstimulatsiooni sündroom (Ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)

Munasarjade juhitud stimulatsiooni üheks eeldatavaks toimeks on munasarja suurenemine teatud määral. Seda täheldatakse sagedamini polütsüstiliste munasarjadega naistel ning tavaliselt taandub see ravita.

Erinevalt tüsistumata munasarjade suurenemisest on OHSS seisund, mis võib avalduda suureneva raskusastmega. OHSS korral on munasarjad märkimisväärselt suurenenud, steroidsete suguhormoonide seerumitasemed kõrgenenud ning veresoonte läbilaskvus suurenenud, mis võib põhjustada vedeliku kogunemist peritoneaal-, pleura- ja harva perikardiõõnde.

OHSS-i rasketel juhtudel võib täheldada järgmisi sümptomeid: kõhuvalu, kõhupuhitus, munasarjade oluline suurenemine, kehakaalu tõus, hingeldus, oliguuria ja seedetraktisümptomaatika, sealhulgas iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus.

Kliinilise seisundi hindamisel võivad ilmneda hüpovoleemia, hemokontsentratsioon, elektrolüütide tasakaalu häired, astsiit, hemoperitoneum, pleura efusioon, hüdrotooraks või äge pulmonaalne distress ja trombemboolia ilmingud. Väga harva võib raske OHSS komplitseeruda munasarjade torsiooni või trombembooliliste sündmuste kujul, nt kopsuemboolia, isheemiline insult või müokardiinfarkt.

OHSS-i tekkimise sõltumatuteks riskifaktoriteks on noorus, väike kehamass, polütsüstilised munasarjad, suuremad eksogeensete gonadotropiinide annused, seerumi östradioolitaseme absoluutselt kõrge või kiiresti tõusev kontsentratsioon (nt > 900 pg/ml või > 3300 pmol/l anovulatoorses faasis), varasemad OHSS-i juhud ja suur arv arenevaid munasarjafolliikuleid (nt 3 folliikulit, mille diameeter ≥ 14 mm anovulatoorses faasis).

Pergoveris’e ja FSH soovitatud annustest ja manustamisskeemist kinnipidamine võib minimeerida munasarjade hüperstimulatsiooni tekkeriski. Riskifaktorite varaseks tuvastamiseks on soovitatav jälgida stimulatsioonitsükleid ultraheli abil ning mõõta östradiooli kontsentratsiooni.

On tõendeid, mis lubavad arvata, et hCG-l on OHSS-i vallandamisel võtmeroll ja sündroom võib olla raskem ja pikaajalisem raseduse korral. Seetõttu, kui tekivad munasarjade hüperstimulatsiooni nähud, nt seerumi östradiooli kontsentratsioon > 5500 pg/ml või > 20 200 pmol/l ja/või kokku on ≥ 40 folliikulit, on soovitatav hCG manustamine ära jätta ja patsiendil soovitada vähemalt 4 päeva jooksul suguühtest hoiduda või kasutada kontratseptsiooniks barjäärimeetodil põhinevaid vahendeid. OHSS võib progresseeruda kiiresti (24 tunni kestel) või mitme päeva jooksul ning kujuneda tõsiseks

meditsiiniliseks probleemiks. Kõige sagedamini tekib see siis, kui hormoonravi on lõpetatud, ning jõuab maksimumini umbes 7…10 päeva pärast ravi. Tavaliselt laheneb OHSS iseeneslikult koos menstruatsiooni algusega. Seepärast tuleb patsiente pärast hCG manustamist vähemalt kahe nädala jooksul jälgida.

Raske OHSS tekkimisel tuleb gonadotropiinravi, kui see veel käib, katkestada. Patsient tuleb hospitaliseerida ja alustada spetsiifilist OHSS ravi. Sagedamini tekib see sündroom polütsüstilise munasarjahaigusega naistel.

Kui oletatakse OHSS-i ohtu, peaks kaaluma ravi katkestamist.

Munasarjade torsioon

Teiste gonadotropiinidega ravimise järel on teatatud munasarjade torsiooni esinemisest. See võib olla seotud muude riskiteguritega, näiteks OHSS-i, raseduse, varasema kõhupiirkonna operatsiooni, varem esinenud munasarjade torsiooni, varasema või praeguse munasarjatsüsti ja polütsüstiliste munasarjade sündroomiga. Vähenenud verevarustuse tõttu tekkivat munasarjakahjustust saab piirata varase diagnoosimise ja viivitamatu detorsiooni abil.

Mitmikrasedus

Patsientidel, kellel kutsutakse esile ovulatsioon, on mitmikraseduste ja -sündide tekkevõimalus suurem kui loomuliku viljastumise korral. Suurem osa mitmikrasedustest on kaksikud. Mitmikrasedus, eriti suure loodete arvu korral, kujutab endast suurenenud ohtu nii emale kui loodetele. Mitmikraseduste ohu vähendamiseks on soovitatav munasarjade reaktsiooni hoolikas jälgimine.

Patsiente tuleb teavitada mitmike sündimise võimalusest enne ravi algust. Kui oletatakse mitmikraseduste ohtu, peaks kaaluma ravi katkestamist.

Raseduse katkemine

Raseduse katkemiste ja abortide arv on ovulatsiooni indutseerimiseks tehtava folliikulite kasvu stimuleerimise korral kõrgem kui normaalses populatsioonis.

Emakaväline rasedus

Naistel, kelle anamneesis on munajuha haigus, on oht emakaväliseks raseduseks nii juhul, kui viljastumine toimub spontaanselt kui ka viljatusravi foonil. Emakaväline rasedus ilmnes pärast kunstliku viljastamise tehnikate (assisted reproductive technologies, ART) kasutamist sagedamini kui üldpopulatsioonis. Suguorganite kasvajad

Kombineeritud raviskeemidel põhinevat viljatusravi saanud naistel on täheldatud munasarjade ning teiste suguorganite hea- ja pahaloomulisi kasvajaid. Praeguseks ajaks ei ole kindlaks tehtud, kas ravi gonadotropiinidega suurendab viljatutel naistel nimetatud kasvajate riski või mitte.

Kaasasündinud väärarendid

Kaasasündinud väärarendite esinemissagedus on ART rakendamisel olnud pisut kõrgem kui spontaanse viljastumise korral. Arvatakse, et see on tingitud erinevustest vanemaid iseloomustavates tunnustes(nt ema vanus, spermatosoidide omadused) ja mitmikrasedustest.

Trombemboolilised nähud

Äsja läbipõetud või hetkel põetava trombemboolilise haigusega naistel või naistel, kellel on isiklikus või perekondlikus anamneesis trombembooliliste nähtude üldiselt tuntud riskifaktoreid, trombofiilia või tõsine ülekaal (kehamassiindeks > 30 kg/m2), võib ravi gonadotropiinidega haiguse ägenemise või tekkimise riski veelgi suurendada. Neil naistel tuleb hinnata gonadotropiinide kasutamisest saadava kasu ja võimalike ohtude suhet. Sealjuures tuleb silmas pidada, et ka rasedus ja OHSS ise kujutavad endast trombembooliliste nähtude riskifaktorit.

Naatrium

Pergoveris sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, mis tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pergoveris’e süstelahust pen-süstlis ei tohi manustada samas süstlis teiste ravimpreparaatidega kokkusegatuna.

Pergoveris’e süstelahust pen-süstlis võib manustada samaaegselt litsentseeritud alfafollitropiini preparaadiga eraldi süstetena.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Pergoveris’e kasutamiseks raseduse ajal näidustus puudub. Andmed piiratud arvu ravimile eksponeeritud raseduste kohta ei osuta mingitele alfafollitropiini ja alfalutropiini kõrvaltoimetele, mis kontrollitud munasarjade stimulatsiooni järel võiksid mõjutada rasedust, embrüo ja loote arengut, sünnitust või sünnijärgset arengut. Loomkatsetes ei ole nende gonadotropiinide teratogeenset mõju täheldatud. Kliinilised andmed on ebapiisavad, et välistada Pergoveris’e teratogeenset mõju pärast ravimi kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Pergoveris ei ole imetamise ajal näidustatud. Fertiilsus

Pergoveris on näidustatud kasutamiseks viljatuse korral (vt lõik 4.1).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pergoveris ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks on peavalu, munasarjatsüstid ja paiksed süstekoha reaktsioonid (nt valu, erüteem, hematoom, turse ja/või ärritus süstekohal). Sageli on teatatud kergest või mõõdukast OHSS-ist ning seda tuleks pidada stimulatsiooniprotseduuri vahetuks riskiks. Rasket OHSS-i esineb aeg-ajalt (vt lõik 4.4).

Väga harva võib esineda trombembooliat, tavaliselt on see seotud raske OHSS-iga (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete tabel

Allpool on üles loetletud kõrvaltoimed MedDRA-organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kaupa. Esinemissageduse kategooriad on: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Immuunsüsteemi häired Väga harv: kerged kuni rasked ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaktilised reaktsioonid ja šokk

Närvisüsteemi häired Väga sage: peavalu

Vaskulaarsed häired Väga harv: trombemboolia, tavaliselt seoses raske OHSS-iga

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga harv: astma ägenemine või süvenemine

Seedetrakti häired Sage: kõhuvalu, kõhupuhitus, ebamugavustunne kõhus, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Väga sage: munasarja tsüstid Sage: valu rindades, vaagnas, kerge kuni mõõdukas OHSS (sh sellega seotud sümptomid) Aeg-ajalt: raske OHSS (sh sellega seotud sümptomid) (vt lõik 4.4) Harv: raske OHSS-i tüsistus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: kerge kuni raske süstekoha reaktsioon (nt valu, erüteem, hematoom, verevalum, turse ja/või ärritus süstekohal)

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Pergoveris’e üleannustamise tagajärgi ei teata. Siiski on võimalik, et tekkida võib OHSS, mida on kirjeldatud lõigus 4.4.

Tegevus

Ravi on suunatud sümptomitele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: suguhormoonid ja genitaalsüsteemi modulaatorid, gonadotropiinid, ATC- kood: G03GA30.

Pergoveris on rekombinantse inimese folliikuleid stimuleeriva hormooni (alfafollitropiin, r-hFSH) ja rekombinantse inimese luteiniseeriva hormooni (alfalutropiin, r-hLH) preparaat, mis on toodetud rekombinantse DNA-tehnoloogiaga Hiina hamstri munasarja (CHO) rakkudes.

Toimemehhanism

Luteiniseeriv hormoon (LH) ja folliikuleid stimuleeriv hormoon (FSH) erituvad hüpofüüsi esiosast vastusena gonadotropiini vabastavale hormoonile (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) ja neil on toetav roll folliikulite arengus ja ovulatsioonis. Teekarakkudes stimuleerib LH granuloosrakkudesse üle kantavate androgeenide sekretsiooni, mis muundatakse aromataasi vahendusel östradiooliks (E2). Granuloosrakkudes stimuleerib FSH munasarjafolliikulite arengut, samas kui LH toime on seotud folliikulite arengu, steroidogeneesi ja küpsemisega.

Farmakodünaamilised toimed

Pärast r-hFSH manustamist suureneb inhibiini ja östradiooli sisaldus, millele järgneb follikulaarse arengu indutseerimine. Inhibiinisisaldus seerumis suureneb kiiresti ja seda võib täheldada juba r-hFSH manustamise kolmandal päeval, samas kui östradioolisisalduse suurenemine võtab rohkem aega ja seda täheldatakse alles alates neljandast ravipäevast. Folliikulite kogumaht hakkab suurenema umbes 4…5 päeva pärast r-hFSH igapäevast manustamist ja maksimaalne toime saavutatakse olenevalt patsiendi ravivastusest ligikaudu 10 päeva möödumisel gonadotropiini manustamise algusest. r-hLH manustamise tulemusel tekkiv esmane toime on E2 sekretsiooni suurenemine, mis parandab r-hFSH toimet folliikulite kasvule.

Kliiniline efektiivsus

Kliinilistes uuringutes määratleti FSH ja LH raske vaegusega naistena patsiendid, kelle endogeense LH tase vereseerumis oli < 1,2 RÜ/l, määratuna kesklaboratooriumis. Eelnimetatud uuringutes oli ovulatsioonide sagedus tsükli kohta 70...75%. Arvestada tuleb fakti, et erinevates laboratooriumides määratud LH tasemed erinevad teatud määral.

Ühes kliinilises uuringus uuriti naisi hüpogonadotroopse hüpogonadismiga ning endogeense seerumi LH tasemega < 1,2 RÜ/l sobiva r-hLH annuse suhtes. Annusega 75 RÜ r-hLH ööpäevas (kombinatsioonis 150 RÜ r-hFSH-ga) oli tulemuseks adekvaatne folliikulite areng ning östrogeeni produktsioon. Annusega 25 RÜ r-hLH ööpäevas (kombinatsioonis 150 RÜ r-hFSH-ga) oli tulemuseks puudulik folliikulite areng. Seega, vähem kui 75 RÜ r-hLH sisaldava Pergoveris’e manustamine ööpäevas ei pruugi tagada piisavat LH-aktiivsust, et kindlustada adekvaatset folliikulite arengut.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pergoveris’e kliinilised uuringud viidi läbi külmkuivatatud ravimvormiga. Külmkuivatatud ja vedela ravimvormi võrdlev kliiniline uuring näitas nende kahe ravimvormi bioekvivalentsust.

Alfafollitropiini ja alfalutropiini samaaegse manustamise korral farmakokineetilisi koostoimeid ei esine.

Alfafollitropiin

Jaotumine Intravenoosse manustamise järel jaotub alfafollitropiin ekstratsellulaarses vedelikuruumis esialgse poolväärtusajaga umbes 2 tundi ning eritub organismist terminaalse poolväärtusajaga 14…17 tundi. Tasakaaluseisundi tingimustes on jaotusruumala vahemikus 9…11 l.

Subkutaanse manustamise korral on ravimi absoluutne biosaadavus 66% ja näiv terminaalne poolväärtusaeg vahemikus 24…59 tundi. Annusega proportsionaalsust pärast subkutaanset manustamist täheldati kuni 900 RÜ korral. Pärast korduvat manustamist kumuleerub alfafollitropiin kolmekordselt ja saavutab tasakaaluseisundi tingimused 3…4 päeva jooksul.

Eritumine Totaalne kliirens on 0,6 l/h ja uriiniga eritub ligikaudu 12% alfafollitropiini annusest.

Alfalutropiin

Jaotumine Intravenoosse manustamise järel jaotub alfalutropiin kiiresti ekstratsellulaarses vedelikuruumis esialgse poolväärtusajaga umbes 1 tund ning eritub organismist terminaalse poolväärtusajaga umbes 9…11 tundi. Tasakaaluseisundi tingimustes on jaotusruumala vahemikus 5...14 l. Manustatud annusega otseselt võrdelise AUC-ga hinnates näitab alfalutropiin lineaarset farmakokineetikat.

Subkutaanse manustamise korral on ravimi absoluutne biosaadavus 56% ning näiv terminaalne poolväärtusaeg vahemikus 8…21 tundi. Annusega proportsionaalsust pärast subkutaanset manustamist täheldati kuni 450 RÜ korral. Alfalutropiini farmakokineetika on üksiku ja kordusmanustamise järgselt võrreldav ning alfalutropiini akumulatsiooni määr on minimaalne.

Eritumine Totaalne kliirens on vahemikus 1,7…1,8 l/h ning uriiniga eritub vähem kui 5% annusest.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sahharoos Arginiinmonovesinikkloriid Poloksameer 188 Metioniin Fenool Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks) Kontsentreeritud fosforhape (pH kohandamiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 28 päeva jooksul temperatuuril 25°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks võib ravimit pärast esmast avamist säilitada maksimaalselt 28 päeva temperatuuril 25°C, sellest erinevate ravimi säilitamisaegade ning -tingimuste eest vastutab kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimusi kasutamisel vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitu 3 ml klaasist kolbampull (I tüüp boorsilikaatklaasist, halli bromobutüülkummist kolvi punnkorgi ja lainelise korgiga, valmistatud halli kummist punnkorgi membraaniga ja alumiiniumist) kokkumonteeritud pen-süstlis.

Üks Pergoveris (900 RÜ + 450 RÜ)/1,44 ml pen-süstel sisaldab 1,44 ml süstelahust ja sellest saab manustada kuus Pergoveris 150 RÜ/75 RÜ annust.

Pakendis on 1 Pergoveris (900 RÜ + 450 RÜ)/1,44 ml pen-süstel ja 14 süstenõela.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutada võib ainult selget, nähtavate osakesteta lahust. Kasutamata lahus tuleb hävitada mitte hiljem kui 28 päeva pärast esmast avamist.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Juhiseid ravimpreparaadi kasutamiseks vt pakendi infoleht ja lõik „Kasutusjuhised“.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/396/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. juuni 2007 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 8. mai 2017.

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK.AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISTE TOIMEAINETE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISTE TOIMEAINETE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogiliste toimeainete tootjate nimed ja aadressid

Merck Serono S.A. Zone Industrielle de l’Ouriettaz 1170 Aubonne Šveits

Merck S.L. C/ Batanes 1 Tres Cantos 28760 Madrid Hispaania

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Merck Serono S.p.A. Via delle Magnolie 15 (Zona Industriale) 70026 Modugno (Bari) Itaalia

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pergoveris 150 RÜ/75 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti alfafollitropiin/alfalutropiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 150 RÜ (samaväärne 11 mikrogrammiga) alfafollitropiini (r-hFSH) ja 75 RÜ (samaväärne 3 mikrogrammiga) alfalutropiini (r-hLH).

3. ABIAINED

Teised koostisosad: Pulber: dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat, naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat, metioniin, polüsorbaat 20, sahharoos, naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks) ja kontsentreeritud fosforhape (pH kohandamiseks). Lahusti: süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber ja lahusti.

1 viaal pulbriga. 1 lahustiviaal. 3 viaali pulbriga. 3 lahustiviaali. 10 viaali pulbriga. 10 lahustiviaali.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Kasutusvalmis ravimi kõlblikkusaega vaadake infolehelt.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/396/001 1 viaal süstelahuse pulbriga. 1 lahustiviaal.

EU/1/07/396/002 3 viaali süstelahuse pulbriga. 3 lahustiviaali.

EU/1/07/396/003 10 viaali süstelahuse pulbriga. 10 lahustiviaali.

13. PARTII NUMBER

Partii nr: Lahusti partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

pergoveris 150 rü/75 rü

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PERGOVERIS 150 RÜ/75 RÜ, VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Pergoveris 150 RÜ/75 RÜ süstelahuse pulber alfafollitropiin/alfalutropiin s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

150 RÜ r-hFSH/75 RÜ r-hLH

6. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

LAHUSTIVIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Pergoveris’e lahusti süstevesi

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PERGOVERIS (300 RÜ + 150 RÜ)/0,48 ML SÜSTELAHUS PEN-SÜSTLIS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pergoveris (300 RÜ + 150 RÜ)/0,48 ml süstelahus pen-süstlis alfafollitropiin/alfalutropiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 300 RÜ (samaväärne 22 mikrogrammiga) alfafollitropiini (r-hFSH) ja 150 RÜ (samaväärne 6 mikrogrammiga) alfalutropiini (r-hLH) 0,48 ml-s.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, arginiinmonovesinikkloriid, poloksameer 188, metioniin, fenool, dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat, naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat, naatriumhüdroksiid ja kontsentreeritud fosforhape (pH kohandamiseks) ja süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 mitmeannuseline pen-süstel 0,48 ml lahusega 5 süstenõela

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: Pärast esmast avamist võib ravimit säilitada maksimaalselt 28 päeva temperatuuril 25°C.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/396/004

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

pergoveris (300 rü + 150 rü)/0,48 ml pen-süstel

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PERGOVERIS (300 RÜ + 150 RÜ)/0,48 ML SÜSTELAHUS PEN-SÜSTLIS, PEN-SÜSTLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Pergoveris (300 RÜ + 150 RÜ)/0,48 ml süstevedelik alfafollitropiin/alfalutropiin Subkutaanne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kõlblikkusaeg pärast esmast kasutamist: 28 päeva

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

300 RÜ r-hFSH–150 RÜ r-hLH/0,48 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PERGOVERIS (450 RÜ + 225 RÜ)/0,72 ML SÜSTELAHUS PEN-SÜSTLIS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pergoveris (450 RÜ + 225 RÜ)/0,72 ml süstelahus pen-süstlis alfafollitropiin/alfalutropiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 450 RÜ (samaväärne 33 mikrogrammiga) alfafollitropiini (r-hFSH) ja 225 RÜ (samaväärne 9 mikrogrammiga) alfalutropiini (r-hLH) 0,72 ml-s.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, arginiinmonovesinikkloriid, poloksameer 188, metioniin, fenool, dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat, naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat, naatriumhüdroksiid ja kontsentreeritud fosforhape (pH kohandamiseks) ja süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 mitmeannuseline pen-süstel 0,72 ml lahusega 7 süstenõela

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: Pärast esmast avamist võib ravimit säilitada maksimaalselt 28 päeva temperatuuril 25°C.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/396/005

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

pergoveris (450 rü + 225 rü)/0,72 ml pen-süstel

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PERGOVERIS (450 RÜ + 225 RÜ)/0,72 ML SÜSTELAHUS PEN-SÜSTLIS, PEN-SÜSTLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Pergoveris (450 RÜ + 225 RÜ)/0,72 ml süstevedelik alfafollitropiin/alfalutropiin Subkutaanne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kõlblikkusaeg pärast esmast kasutamist: 28 päeva

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

450 RÜ r-hFSH–225 RÜ r-hLH/0,72 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PERGOVERIS (900 RÜ + 450 RÜ)/1,44 ML SÜSTELAHUS PEN-SÜSTLIS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pergoveris (900 RÜ + 450 RÜ)/1,44 ml süstelahus pen-süstlis alfafollitropiin/alfalutropiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 900 RÜ (samaväärne 66 mikrogrammiga) alfafollitropiini (r-hFSH) ja 450 RÜ (samaväärne 18 mikrogrammiga) alfalutropiini (r-hLH) 1,44 ml-s.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, arginiinmonovesinikkloriid, poloksameer 188, metioniin, fenool, dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat, naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat, naatriumhüdroksiid ja kontsentreeritud fosforhape (pH kohandamiseks) ja süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 mitmeannuseline pen-süstel 1,44 ml lahusega 14 süstenõela

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: Pärast esmast avamist võib ravimit säilitada maksimaalselt 28 päeva temperatuuril 25°C.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/396/006

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

pergoveris (900 rü + 450 rü)/1,44 ml pen-süstel

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PERGOVERIS (900 RÜ + 450 RÜ)/1,44 ML SÜSTELAHUS PEN-SÜSTLIS, PEN-SÜSTLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Pergoveris (900 RÜ + 450 RÜ)/1,44 ml süstevedelik alfafollitropiin/alfalutropiin Subkutaanne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kõlblikkusaeg pärast esmast kasutamist: 28 päeva

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

900 RÜ r-hFSH–450 RÜ r-hLH/1,44 ml

6. MUU