PERILEXIN - PERILEXIN ravimi omadyste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PERILEXIN, 4 mg/1,25 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 3,338 mg perindopriili (naatriumisoolana), mis on võrdne 4 mg perindopriiltertbutüülamiiniga ja 1,25 mg indapamiidi. INN. Perindoprilum, indapamidum
Abiaine: Iga tablett sisaldab 59,499 mg veevaba laktoosi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.
Valge kuni kreemikas, pikliku kujuga tablett, mille mõlemal poolel on sügav poolitusjoon.
Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti
võrdseteks annusteks jagamiseks. 

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Essentsiaalse hüpertensiooni ravi patsientidel, kellel perindopriili monoteraapia ei taga piisavat vererõhu kontrolli.

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Suukaudne.
Üks PERILEXIN 4 mg/1,25 mg tablett päevas ühe annusena, eelistatult hommikul enne sööki.  Võimalusel tuleb eelnevalt eraldi komponentidega kindlaks teha patsiendile sobiv annus. PERILEXIN 4 mg/1,25 mg  tuleks kasutada juhul kui PERILEXIN 2 mg/0,625 mg tabletiga ei saavutata adekvaatset vererõhu kontrolli. Kui kliiniliselt on sobiv, võib kaaluda kohest üleminekut monoteraapialt ravile PERILEXIN 4 mg/1,25 mg´ga.
Eakad (vt lõik 4.4)
Ravi PERILEXIN 4 mg/1,25 mg´iga võib alustada peale vererõhu vastuse ja neerufunktsiooni hindamist.
Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid (vt lõik 4.4)
Raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) on ravi vastunäidustatud.  Mõõduka neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens 30…60 ml/min) on soovitatav alustada ravi sobivas annuses eraldi komponentidega. 
Annust ei ole vaja muuta, kui kreatiniini kliirens on suurem või võrdne kui 60 ml/min.
Ravi ajal tuleb sageli määrata kreatiniini ja kaaliumi sisaldust. 
Maksafunktsiooni kahjutusega  patsiendid (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2)
Raske maksakahjustuse korral on ravi vastunäidustatud. Mõõduka maksakahjustuse korral ei ole annust vaja kohandada.
Lapsed ja noorukid
PERILEXIN´i ei soovitata kasutada laste ja noorukite raviks, kuna perindopriili ohutus ja efektiivsus (monoteraapiana või kombinatsioonis) lastel ja noorukitel ei ole tõestatud.

4.3 Vastunäidustused
Perindopriiliga seotud:
-    ülitundlikkus perindopriili või teiste AKE inhibiitorite suhtes
-    anamneesis AKE inhibiitori kasutamisel tekkinud angioödeem (Quincke ödeem)
-    pärilik/idiopaatiline angioödeem
-    raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6)
Indapamiidiga seotud:
-    ülitundlikkus indapamiidi või teiste sulfoonamiidide suhtes
-    raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min)
-    hepaatiline entsefalopaatia
-    raske maksakahjustus
-    hüpokaleemia
-    üldjuhul ei ole soovitatav kasutada koos mittearütmiliste ravimitega, mis põhjustavad torsades de pointes (vt lõik 4.5).
-    imetamine (vt lõik 4.6)
PERILEXIN’iga seotud:
-    Ülitundlikkus ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Piisava kliinilise kogemuse puudumise tõttu ei ole PERILEXIN’i soovitatav kasutada:
-    dialüüsitavatel patsientidel
-    ravimata dekompenseerunud südamepuudulikkusega patsientidel.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Hoiatused
Perindopriili ja indapamiidiga seotud:
Liitium:
Liitiumi samaaegne manustamine perindopriili ja indapamiidi kombinatsiooniga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).
Perindopriiliga seotud:
Neutropeenia/agranulotsütoos:
AKE inhibiitorit saavatel patsientidel on teatatud neutropeeniast/agranulotsütoosist, trombotsütopeeniast ja aneemiast. Patsientidel, kellel on normaalne neerufunktsioon ja pole muid komplitseerivaid faktoreid, tekib neutropeenia harva. 
Kollageenhaigusi põdevate patsientide, immuunreaktsiooni pärssivat ravi, allopurinooli või prokaiinamiidi ravi saavate patsientide, või nende kõigi kombinatsiooniga patsientide puhul (eriti kui sinna juurde lisandub neerukahjustus) tuleks perindopriili kasutada äärmiselt ettevaatlikult. Mõnedel sellistel patsientidel on tekkinud tõsised infektsioonid, mis mõnel juhul ei allunud antibiootilisele ravile. Kui sellised patsiendid saavad perindopriili, tuleks jälgida nende vere valgeliblede hulka ja patsiente peaks instrueerima teatama igast infektsioonile viitavast märgist (nt kurguvalu, palavik).
Ülitundlikkus/angioödeem:
Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoriga, kaasa arvatud perindopriiliga ravitud patsientidel on harva täheldatud näo, jäsemete, huulte, keele, glottise ja/või kõri angioödeemi. See võib ravi käigus ilmneda ükskõik millisel ajal. Sellistel puhkudel tuleb perindopriili kasutamine kohe lõpetada ja alustada jälgimist, mida tuleks jätkata kuni sümptomite täieliku taandumiseni. Kui turse haarab ainult nägu ja huuli, laheneb seisund tavaliselt ilma vastava ravita, kuigi sümptomite leevendamiseks võib kasutada antihistamiinikume. 
Kõritursega seotud angioödeem võib osutuda fataalseks. Kui angioödeem haarab keele, glottise või kõri (kohad, kus see saab tekitada hingamisteede sulgust), tuleks viivitamatult rakendada esmaabi. Raviks tuleb koheselt süstida subkutaanselt adrenaliinilahust 1:1000 (0,3 ml kuni 0,5 ml) ja/või hoida vabana patsiendi hingamisteed. 
AKE inhibiitorid põhjustavad angioödeemi enam mustanahalistel patsientidel kui teistel.
Patsientidel, kellel on varem olnud angiödeemi, mis ei ole seotud AKE inhibiitori manustamisega, on AKE inhibiitorit kasutades suurem oht angioödeemi tekkeks (vt lõik 4.3).
Harva on teatatud intestinaalsest angioödeemist AKE inhibiitoriga ravitud patsientidel. Nendel patsientidel esines kõhuvalu (koos iivelduse ja oksendamisega või ilma); mõnel juhul ei esinenud varem näoturset ja C-1 esteraasi tase oli normaalne. Angioödeem diagnoositi kõhu CT skanneeringu, ultraheli või kirurgilise operatsiooni käigus ning sümptomid kadusid pärast AKE inhibiitori kasutamise lõpetamist. Intestinaalne angioödeem peab kuuluma kõhuvalu esinemise korral AKE inhibiitorit kasutava patsiendi diferentsiaaldiagnoosi.
Anafülaktoidsed reaktsioonid desensibiliseeriva ravi ajal:
On üksikuid andmeid eluohtlike anafülaktoidsete reaktsioonide kohta patsientidel, kes saavad AKE inhibiitoriga ravi ajal desensibiliseerivat ravi kiletiivaliste (mesilased, herilased) mürgiga. Allergilistel, desensibiliseerivat ravi saavatel patsientidel peab AKE inhibiitoreid kasutama ettevaatlikult. Ravimi kasutamist tuleb vältida immunoteraapia ajal. Reaktsioone saab vältida AKE inhibiitorite ravi ajutise katkestamisega vähemalt 24 tundi enne desensibiliseerivat ravi.
Anafülaktoidsed reaktsioonid LDL-afereesi ajal:
Harva on madala tihedusega lipoproteiin (LDL) afereesil dekstraansulfaadiga AKE inhibiitoritega
ravitud patsientidel olnud eluohtlikke anafülaktoidseid reaktsioone. Neid reaktsioone on ära hoitud
peatades ajutiselt AKE inhibiitori manustamise enne iga afereesi.

Hemodialüüsi saavad patsiendid:
Anafülaktoidsetest reaktsioonidest on teatatud patsientidel, kes on saanud dialüüsi high-flux
membraane (nt AN 69®) kasutava dialüsaatoriga ning keda on samal ajal ravitud AKE inhibiitoriga.
Selliste patsientide puhul peaks kaaluma teistsugust tüüpi dialüüsimembraane või teise klassi kuuluva
antihüpertensiivse ravimi kasutamist.

Kaaliumit säästvad diureetikumid, kaaliumisoolad:
Perindopriili kombinatsioon kaaliumit säästvate diureetikumidega, kaaliumisooladega ei ole tavaliselt  soovitatav (vt lõik 4.5).
Rasedus:
Ravi AKE inhibiitoritega ei tohi alustada raseduse ajal. Juhul kui ravi jätkamine AKE inhibiitoritega ei ole tingimata vajalik, peaksid rasestumist planeerivad patsiendid üle minema alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Kui rasedus on avastatud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega koheselt katkestada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).
Indapamiidiga seotud:
Maksafunktsiooni häire kaasumisel võivad tiasiiddiureetikumid ja tiasiididega sarnased diureetikumid põhjustada hepaatilist entsefalopaatiat. Selle tekkimisel tuleb ravi diureetikumiga kohe katkestada.
Valgustundlikkus:
Seoses tiasiidide ja tiasiididele sarnaste diureetikumide kasutamisega on teatatud valgustundlikkuse reaktsioonidest (vt lõik 4.8). Kui valgustundlikkuse reaktsioon ilmneb ravi ajal, on soovitatav ravi lõpetada. Kui diureetikumi manustamine on siiski vajalik, on soovitatav katta kehaosad päikese või kunstliku UVA-kiirguse eest.
Ettevaatusabinõud ravimi kasutamisel
Perindopriili ja indapamiidiga seotud:
Neerufunktsiooni kahjustus:
Raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) on ravi vastunäidustatud. Teadaoleva neerukahjustuseta hüpertensiivsetel patsientidel, kellel analüüsid näitavad funktsionaalset neerupuudulikkust, tuleb ravi peatada ja võimalusel jätkata ravi väiksema annusega või ainult ühe komponendiga.  Sellistel patsientidel tuleb stabiilse raviperioodi ajal sageli kontrollida kaaliumi ja kreatiniini sisaldust (2 nädalat pärast ravi alustamist ja seejärel iga kahe kuu järel). Neerupuudulikkus on peamiselt tekkinud raske südamehaigusega patsientidel või kaasuva neeruhaiguse korral, sealhulgas neeruarteri stenoos. Ravim ei ole soovitatav juhul, kui esineb bilateraalne neeruarteristenoos või üks funktsioneeriv neer.
Hüpotensioon ning vee ja elektrolüütide sisalduse vähenemine:
Kaasuva hüponatreemia korral (esineb eriti neeruarteri stenoosiga haigetel) on suurem risk järsu hüpotensiooni tekkeks. Seetõttu tuleb regulaarselt kontrollida kliinilisi nähte, mis viitavad vee- ja elektrolüütide sisalduse vähenemisele, mis võivad tekkida näiteks samaaegse oksendamise ja kõhulahtisuse korral. Sellistel patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida elektrolüütide sisaldust plasmas. Väljendunud hüpotensiooni korral võib osutuda vajalikuks intravenoosse isotoonilise naatriumkloriidi lahuse infusioon. Mööduv hüpotensioon ei ole ravi jätkamise vastunäidustuseks. Pärast veremahu ja vererõhu taastamist võib raviga taasalustada kas väiksemates annustes või ühe komponendiga.
Kaaliumisisaldus:
Perindopriili ja indapamiidi kombinatsioon ei väldi hüpokalieemia teket, seda eriti diabeediga ja neerupuudulikkusega patsientidel. Nagu iga antihüpertensiivse ravi korral, mis sisaldab diureetikumi, tuleb regulaarselt kontrollida kaaliumisisaldust plasmas. 
Perindopriiliga seotud
Köha:
AKE inhibiitorite kasutamisel on tekkinud kuiv köha. Köha on püsiv ning kaob ravi katkestamisel. Selle sümptomi esinemisel tuleb kaaluda iatrogeenset etioloogiat. Kui siiski eelistatakse ravi jätkata AKE inhibiitoriga, võib seda kaaluda.
Lapsed ja noorukid:
Perindopriili (monoteraapiana või kombinatsioonravis) efektiivsust ja ohutust lastel ei ole uuritud.
Arteriaalse hüpotensiooni ja/või neerupuudulikkuse oht (südamepuudulikkuse, vee- ja elektrolüütide sisalduse vähenemise jne korral):
Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi märgatavat stimuleerimist on eriti täheldatud vee- ja elektrolüütide sisalduse väljendunud vähenemise korral (range naatriumivaba dieet või pikaajaline ravi diureetikumidega), algselt madala vererõhuga patsientidel, neeruarteri stenoosi korral, südame paispuudulikkuse korral või tursete ja astsiidiga maksatsirroosi korral.
AKE inhibiitor võib selle süsteemi blokeerida ning põhjustada, eriti esimese annuse manustamisel ning ravi esimesel paaril nädalal, vererõhu järsku langust ja/või kreatiniini sisalduse suurenemist plasmas, mis viitab funktsionaalsele neerupuudulikkusele. Selle algus võib harva olla äge ning tekkeaeg võib olla erinev. Sellistel juhtudel tuleb ravi alustada väikeste annustega ning ravi käigus ettevaatlikult annuseid suurendada.
Eakad patsiendid:
Enne ravi alustamist tuleb kontrollida neerufunktsiooni ja määrata kaaliumisisaldus plasmas. Hüpotensiooni vältimiseks peavad algannusele järgnevad annused olenema vererõhu vastusest ravile, seda eriti vee- ja elektrolüütide sisalduse vähenemise korral.
Ateroskleroosiga patsiendid:
Hüpotensiooni oht on kõigil patsientidel, kuid eriline ettevaatus on vajalik südame isheemiatõvega või aju verevarustuse häiretega patsientidel. Nendel juhtudel tuleb ravi alustada väiksemate annustega.
Renovaskulaarne hüpertensioon:
Renovaskulaarse hüpertensiooni ravi on revaskulariseerimine. AKE inhibiitoreid võib kasutada revaskulariseerivat operatsiooni ootavatel patsientidel või nendel, kellel operatsiooni ei ole võimalik teha. Kui PERILEXIN 4 mg/1,25 mg kirjutatakse välja patsiendile, kellel on või kahtlustatakse neeruarteristenoosi, tuleb ravi alustada haiglas väikese annusega, jälgides neerufunktsiooni ja kaaliumi sisaldust, sest mõnedel patsientidel on tekkinud funktsionaalne neerupuudulikkus, mis oli ravi katkestamisel pöörduv.
Teised riskigrupid:
Ravi tuleb alustada arsti järelvalvel ja väiksema algannusega raske (IV astme) südamepuudulikkuse või insuliinsõltuva diabeediga haigetel (kaaliumi sisalduse spontaanse suurenemise oht). Hüpertensiooniga koronaarpuudulikkusega patsientidel ei tohi lõpetada ravi beetaadrenoblokaatoritega – AKE inhibiitorit tuleb manustada lisaks beeta-adrenoblokaatorile.
Diabeedihaiged:
Diabeedihaigetel, kes kasutavad suukaudseid diabeediravimeid või insuliini, tuleks AKE inhibiitori kasutamise ajal, eriti ravi esimesel kuul, jälgida glükoosisisaldust.
Rass:
Nagu kõigi teistegi AKE inhibiitorite puhul, võib perindopriili vererõhku alandav mõju olla mustanahaliste juures väiksem kui teistel. Võimalikuks põhjuseks on ilmselt madala reniinitaseme suurem levik mustanahaliste hüpertensiooniga haigete populatsioonis.
Kirurgia/anesteesia:
AKE inhibiitorid võivad anesteesia ajal põhjustada hüpotensiooni, eriti juhul, kui kasutatav anesteetikum on hüpotensiivse toimega. Seetõttu on soovitatav võimalusel katkestada ravi pika toimeajaga AKE inhibiitoriga (nagu seda on perindopriil) üks päev enne kirurgilist operatsiooni.
Aordi- või mitraalklapi hüpertroofiline kardiomüopaatia:
Südame vasaku vatsakese väljavoolu trakti obstruktsiooniga patsientidel tuleb AKE inhibiitoreid kasutada ettevaatlikult.
Maksapuudulikkus:
Harvadel juhtudel on AKE inhibiitorite kasutamisel täheldatud sündroomi, mis algab kolestaatilise ikterusega ja viib fulminantse maksanekroosi tekkeni ning (mõnikord) isegi surmani. Sellise sündroomi mehhanism on ebaselge. Patsientidel, kellel tekib ikterus või maksaensüümide aktiivsuse märkimisväärne suurenemine, tuleb ravi AKE inhibiitoriga lõpetada ja jääda arstliku järelvalve alla (vt lõik 4.8)
Hüperkaleemia:
Mõnedel patsientidel on ilmnenud ravi ajal AKE-inhibiitoritega, sealhulgas perindopriiliga, kaaliumisisalduse tõus veres. Hüperkaleemia tekkerisk on suurem patsientidel, kellel on neerupuudulikkus, neerufunktsiooni halvenemine, vanus (> 70-aastased), kontrollimatu diabetes mellitus, eriti dehüdratatsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos ja samuti neil, kes samaaegselt kasutavad kaaliumit säästvaid diureetikume (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid), kes kasutavad kaaliumilisandit või kaaliumit sisaldavaid soolaasendajaid; samuti on hüperkaleemia tekkerisk suurem neil patsientidel, kes kasutavad muid ravimeid, mis tõstavad vere kaaliumisisaldust (nt hepariin). Kaaliumilisandite,  kaaliumit säästvate diureetikumide või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kasutamine, eriti halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel, võib viia vere kaaliumisisalduse märkimisväärse tõusuni. Hüperkaleemia võib põhjustada raskeid, mõnikord fataalseid, arütmiaid. Kui eelnevalt mainitud ravimite samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, peab neid kasutama ettevaatlikult ja on soovitatav regulaarselt kontrollida vere kaaliumisisaldust (vt lõik 4.5).
Indapamiidiga seotud
Vee- ja elektrolüütide tasakaal: Naatriumi sisaldus:
Naatriumi sisaldust tuleb kontrollida enne ravi alustamist ning regulaarselt ravi ajal. Ravi diureetikumidega võib vähendada naatriumi sisaldust, mis võib viia tõsiste tagajärgedeni. Naatriumi sisalduse vähenemine võib algselt olla asümptomaatiline, mistõttu on vajalik regulaarne kontroll. Naatriumi sisaldust tuleb sagedamini määrata eakatel ja maksatsirroosiga patsientidel (vt lõigud 4.8 ja 4.9).
Kaaliumi sisaldus:
Kaaliumi sisalduse vähenemine ja hüpokaleemia on tiasiiddiureetikumide ja nendega sarnaste diureetikumide kasutamisel suurimaks ohuks. Kaaliumi sisalduse vähenemist alla 3,4 mmol/l tuleb vältida riskigrupi patsientidel: eakad ja raskes üldseisundis patsiendid (olenemata sellest, kas nad võtavad mitut ravimit või mitte), tursete ja astsiidiga maksatsirroosiga patsiendid, koronaarhaiguse ja südamepuudulikkusega patsiendid. Sellistel juhtudel suurendab hüpokalieemia südameglükosiidide kardiotoksilisust ja südame rütmihäirete ohtu. Riskigruppi kuuluvad ka kaasasündinud või iatrogeense QT intervalli pikenemisega patsiendid. Hüpokaleemia on bradükardia korral raskeid rütmihäireid (eriti torsades de pointes) soodustavaks faktoriks, mis võib lõppeda surmaga. Kõigil juhtudel on vajalik sagedasem kaaliumi sisalduse määramine. Esimest korda tuleb kaaliumi sisaldust plasmas määrata esimesel ravinädalal. Kaaliumi sisalduse vähenemise korral on vajalik korrigeeriv ravi.
Kaltsiumi sisaldus:
Tiasiiddiureetikumid ja nendega sarnased diureetikumid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ja põhjustada sellega kerge kuni mõõduka kaltsiumi sisalduse suurenemise plasmas. Kaltsiumi sisalduse märkimisväärne suurenemine võib olla seotud diagnoosimata hüperparatüreoidismiga. Sellistel juhtudel tuleb enne paratüreoidnäärme funktsiooni uuringut ravi katkestada.
Veresuhkur:
Glükoosi sisalduse määramine on oluline diabeediga haigetel, seda eriti juhul, kui kaasneb madal kaaliumi sisaldus.
Kusihape:
Hüperurikeemiaga patsientidel võivad tekkida podagrahood.
Neerufunktsioon ja diureetikumid:
Tiasiiddiureetikumid ja nendega sarnased diureetikumid toimivad täie efektiivsusega ainult juhul, kui
neerufunktsioon on normaalne või kergelt häiritud (täiskasvanutel kreatiniini sisaldus vähem kui 25
mg/l, st 220 mikromol/l).
Eakatel patsientidel tuleb plasma kreatiniini sisaldus kohandada vanuse, kehakaalu ja sooga vastavalt
Cockrofti valemile:
kreatiniini sisaldus eakal = (140-vanus) x kehakaal / 0,814 x kreatiniini sisaldus.

(Vanus väljendatuna aastates, kehakaal kilogrammides ja kreatiniini sisaldus plasmas mikromol/l).  See valem on sobiv eakate meeste puhul. Naistel tuleb saadud tulemus korrutada 0,85-ga.
Diureetikumiga ravi alustamisel põhjustab vee ja naatriumi kaost tekkiv hüpovoleemia glomerulaarfiltratsiooni vähenemist. See võib põhjustada uurea ja kreatiniini sisalduse suurenemist veres. Selline mööduv funktsionaalne neerupuudulikkus ei oma tagajärgi normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuid ta võib halvendada olemasolevat neerukahjustust. 
Sportlased:
Sportlasi tuleb hoiatada, et ravim sisaldab ainet, mis võib dopingukontrollis anda positiivse tulemuse. 
Abiained:
PERILEXIN´i ei tohi kasutada patsiendid, kellel esineb harvaesineva pärilik galaktoosi talumatus, laktaasi defitsiit ja glükoos-galaktoosi imendumishäired.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Perindopriili ja indapamiidiga seotud:
Kombinatsioonid, mida ei soovitata:
Liitium: Liitiumi ja AKE-inhibiitori samaaegne kasutamine on põhjustanud vere liitiumi kontsentratsiooni ja toksilisuse suurenemise. Samaaegne kasutamine tiasiid-diureetikumidega võib suurendada liitiumi mürgistuse ohtu ja suurendada veelgi AKE inhibiitoritest tingitud suurenenud liitiumi mürgistuse ohtu. Perindopriili ja liitiumi kooskasutamine ei ole soovitatav, kuid juhul kui taoline kombinatsioon on vajalik, tuleks hoolikalt jälgida liitiumi sisaldust veres (vt lõik 4.4).
Kombinatsioonid, mis nõuavad erilist hoolikust:
-Baklofeen: Antihüpertensiivse toime tugevnemine. Vajalik on vererõhu ja neerufunktsiooni jälgimine ning selle põhjal ka vajadusel antihüpertensiivse ravi korrigeerimine.
-Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (sh atsetüülsalitsüülhape suurtes annustes): AKE inhibiitorite manustamisel samaaegselt mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega (nt atsetüülsalitsüühape põletikuvastase toimega annuste korral, COX-2 inhibiitorid ja mitte-selektiivsed MSPVA-d) võib väheneda antihüpertensiivne toime. AKE inhibiitorite ja MSPVA-de samaaegne kasutamine võib suurendada riski neerufunktsiooni halvenemiseks, sh võimalik äge neerupuudulikkus, ja põhjustada vere kaaliumisisalduse langust, eriti eelneva kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel. Seda kombinatsiooni tuleks kasutada ettevaatusega, eriti eakatel. Patsiendid peavad olema piisavalt hüdreeritud, samuti tuleb kaaluda neerufunktsiooni jälgimist pärast kombinatsioonravi alustamist ning regulaarselt ravi ajal.
Kombinatsioonid mille kasutamine nõuab mõningast ettevaatlikust:
-Imipramiini sarnased antidepressandid (tritsüklilised), neuroleptikumid: Antihüpertensiivse toime tugevnemine, suurenenud risk ortostaatiliseks hüpotensiooniks (farmakoloogiline sünergism).
-Glükokortikosteroidid, tetrakosaktiid: Antihüpertensiivse toime nõrgenemine (glükokortikosteroididest põhjustatud soola ja vee retentsioon).
-Teised antihüpertensiivsed ravimid: Teiste antihüpertensiivsete ravimite kasutamine samaaegselt perindopriili/indapamiidiga võib põhjustada liigset vererõhu alanemist.
Perindopriiliga seotud:
Kombinatsioonid mida ei soovitata kasutada:
-Kaaliumi säästvad diureetikumid (spironolaktoon, triamtereen kas üksi või kombinatsioonis teiste ravimitega), kaalium (ka kaaliumisoolad): AKE inhibiitorid nõrgendavad diureetilist kaaliumikadu. Kaaliumisäästvad diureetikumid (nt spironolaktoon, triamptereen või amiloriid), kaaliumipreparaadid või kaaliumisisaldavad soolaasendajad võivad põhjustada märkimisväärse vere kaaliumisisalduse tõusu (potentsiaalselt letaalne). Kui samaaegne kasutus hüperkaleemia tõttu on siiski vajalik, tuleks sellise kombinatsiooni juures olla ettevaatlik ja jälgida pidevalt vere kaaliumisisaldust ja EKG-d.
Kombinatsioonid, mis nõuavad erilist hoolikust:
-Antidiabeetilised ravimid (insuliin, hüpoglükeemilised sulfoonamiidid): Kaptopriili ja enalapriili kasutamisel esinenud kõrvatoimed. AKE inhibiitorite kasutamine võib suurendada suhkrutõvehaigetel insuliini ja veresuhkru taset langetavate sulfoonamiidide hüpoglükeemilist toimet. Hüpoglükeemiliste episoodide teke on väga harv (glükoosi tolerantsus paraneb ja sellest tulenevalt väheneb insuliini vajadus).
Kombinatsioonid, mille kasutamine nõuab mõningast ettevaatlikust:
-Allopurinool, tsütostaatikumid või immunosupressandid, süsteemselt kasutatavad glükokortikosteroidid või prokaiinamiid: Samaaegne kasutamine AKE inhibiitoritega võib suurendada leukopeenia tekke riski.
-Anesteetilised ravimid: AKE inhibiitorid võivad tugevdada mõningate anesteetikumide vererõhku alandavat toimet.
-Diureetikumid (tiasiidid või lingudiureetikumid): Eelnev ravi suures annuses diureetikumiga enne perindopriiliga ravi alustamist võib põhjustada veremahu langust ja riski hüpotensiooni tekkeks.
-Kuld: Harva on teatatud nitritoidreaktsioonidest (sümptomiteks on näo punetus, iiveldus, oksendamine ja hüpotensioon) patsientidel, kes saavad ravi kullapreparaadi (naatriumaurotiomalaat) süstelahusega ja samaaegselt AKE inhibiitor-ravi perindopriiliga.
Indapamiidiga seotud:
Kombinatsioonid, mis nõuavad erilist tähelepanu:
-Ravimid, mis põhjustavad torsades de pointes’t: Hüpokaleemia ohu tõttu tuleks indapamiidi
manustada ettevaatusega koos ravimitega, mis võivad indutseerida torsades de pointes’t, nt IA klassi
antiarütmilised ravimid (kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid), III klassi antiarütmilised ravimid
(amiodaroon, dofetiliid, ibutiliid, bretüülium, sotalool), mõned neuroleptikumid (kloorpromasiin,
tsüamemasiin, levomepromasiin, tioridasiin, trifluoperasiin), bensamiidid (amisulpriid, sulpiriid,
sultopriid, tiapriid), butürofenoonid (droperidool, haloperidool), teised neuroleptikumid (pimosiid) ja
teised ravimid nagu bepridiil, tsisapriid, difemaniil, IV erütromütsiin, halofantriin, misolastiin,
moksifloksatsiin, pentamidiin, sparfloksatsiin, IV vinkamiin, metadoon, astemisool, terfenadiin.
Vajadusel tuleks ennetada ja korrigeerida madalat kaaliumisisaldust, samuti jälgida QT intervalli.

-Kaaliumi sisaldust vähendavad ravimid: intravenoosne amfoteritsiin B, süsteemselt
manustatavad glüko- ja mineralokortikosteroidid, tetrakosaktiid, stimuleeriva toimega lahtistid:
Suurenenud risk madala kaaliumi kontsentratsiooni tekkeks (aditiivne toime).
Kaaliumi sisalduse jälgimine ja vajadusel korrektsioon. Erilist hoolikust on vaja juhtudel kui
kasutatakse südameglükosiide. Kasutada tuleks mitteosmootse toimega lahtisteid.

-Südameglükosiidid: Madala kaaliumi kontsentratsiooni korral on suurem risk
südameglükosiidide toksiliste kõrvaltoimete tekkeks. Tuleks mõõta kaaliumisisaldust ja jälgida 
EKG-d. Vajadusel korrigeerida ravi.

Kombinatsioonid, mis nõuavad mõningast ettevaatlikust:
-Metformiin: Diureetikumidest ja eriti just lingudiureetikumidest tingitud neerupuudulikkuse korral võib metformiin põhjustada laktatsidoosi. Kui plasma kreatiniini sisaldus on meestel üle 15 mg/l (135 mikromol/l) ja naistel üle 12 mg/l (110 mikromol/l) ei tohi metformiini kasutada.
-Joodi sisaldavad kontrastained: Diureetikumide põhjustatud dehüdratatsiooni korral on oht neerupuudulikkuse tekkeks, eriti siis kui samaaegselt kasutatakse suurtes doosides joodi sisaldavaid kontrastaineid. Enne joodi sisaldavat kontrastainet tuleb patsient korralikult hüdreerida. -Kaltsiumi soolad: Kaltsiumi vähenenud eritumise tõttu võib kaltsiumi sisaldus plasmas suureneda.
-Tsüklosporiin: Risk kreatiniini sisalduse suurenemiseks (ilma, et muutuks tsüklosporiini sisaldus) esineb ka siis, kui organismis ei ole soola- ja veepuudust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Arvestades selles ravimis sisalduvate toimeainete toimet rasedusele ja imetamisele, ei soovitata
PERILEXIN´i raseduse esimesel trimestril kasutada. Raseduse teisel ja kolmandal trimestril on
PERILEXIN´i kasutamine vastunäidustatud. 
Rinnaga toitmise ajal on PERILEXIN´i kasutamine vastunäidustatud. Arvestades ravi vajadust emale,
tuleb kas imetamine lõpetada või katkestada PERILEXIN´i kasutamine.

Rasedus:
Perindopriiliga seotud:
AKE inhibiitorite kasutamine raseduse esimesel trimestril ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). AKE inhibiitorite kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
AKE inhibiitorite kasutamise korral raseduse esimesel trimestril ei ole epidemioloogiline tõestusmaterjal teratogeensuse riski tekke osas lõplik; kuigi väikest riski suurenemist ei saa siiski välistada. Juhul kui ravi jätkamine AKE inhibiitoritega ei ole tingimata vajalik, peaksid rasestumist planeerivad patsiendid üle minema alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Kui rasedus on avastatud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega koheselt katkestada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi. AKE inhibiitorite kasutamine raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal võib teadaolevalt põhjustada fetotoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, oligohüdramnion, koljuluude luustumise peetumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkust, hüpotensiooni, hüperkaleemiat) (vt lõik 5.3). Kui AKE inhibiitoreid on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, soovitatakse ultraheliga kontrollida neerufunktsiooni ja koljut. Imikuid, kelle emad on raseduse ajal kasutanud AKE inhibiitoreid, tuleb pidevalt jälgida hüpotensiooni võimaliku tekke suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Indapamiidiga seotud:
Tiasiidi kasutamine raseduse kolmanda trimestri ajal võib põhjustada emal veremahu vähenemist,
samuti väheneb ka verevool platsentasse, mis võib põhjustada feto-platsentaarset isheemiat ja
kasvupeetust. Lisaks on harva teatatud hüpoglükeemiast ja trombotsütopeeniast vastsündinutel, kui
kokkupuude ravimiga on olnud vahetult enne sünnitust.

Imetamine:
Rinnaga toitmise ajal on PERILEXIN´i kasutamine vastunäidustatud.

Perindopriiliga seotud:
Kuna ei ole saadaval infot perindopriili kasutamise kohta rinnaga toitmise ajal, ei ole see soovitatav ning eelistatult tuleks kasutada alternatiivset ravi, mille ohutuse profiil rinnaga toitmise ajal on paremini tõestatud, eriti kui imetatakse vastsündinut või enneaegset imikut.
Indapamiidiga seotud:
Indapamiid eritub rinnapiima. Indapamiid on väga sarnane tiasiiddiureetikumidele, mis vähendavad või pidurdavad rinnapiima teket, kui kasutada neid rinnaga toitmise ajal. Võib ilmneda ülitundlikkus sulfoonamiidide derivaatide suhtes, hüpokaleemia ja nukleaarikterus. 

4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Perindopriili, indapamiidi ja PERILEXIN’iga seotud
Kaks toimeainet eraldi või nende kombinatsioon (PERILEXIN) ei vähenda tähelepanuvõimet, kuid
mõnedel patsientidel võivad vererõhu langusest tekkida häired, seda eriti ravi algul või
kombinatsioonis teiste antihüpertensiivsete ravimitega.
Selle tulemusena võib autojuhtimise ja masinate käsitlemise võime väheneda.


4.8 Kõrvaltoimed
Perindopriili manustamine pärsib reniini-angiotensiini-aldosterooni telge ja tundub vähendavat
indapamiidist tingitud kaaliumi sisalduse vähenemist. 4%-l PERILEXIN’i saanud patsientidest tekkis
hüpokaleemia (kaaliumisisaldus väiksem kui 3,4 mmol/l).

Ravimi kasutamisel on ilmenenud järgmised kõrvaltoimed, mis on järjestatud sageduse alusel:
Väga sage (≥1/10); sage (≥1/100, <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100); harv (≥1/10000, <1/1000); väga
harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass  Väga sage  Sage  Arg-ajalt  Harv  Väga harv  Teadmata 
Vere ja  Trombotsütopeenia, 
lümfisüsteemi  leukopeenia/neutro
häired  peenia, agranulotsütoos, aplastiline aneemia, hemolüütiline aneemia. - Aneemia (vt lõik 4.4), mille tekkest on teatatud AKE inhibiitori kasutamisel teatud juhtudel (neerutransplantaadiga või hemodialüüsitavad patsiendid). 
Psühhiaatrilised häired  Meeleolu-või unehäired 
Närvisüsteemi  Paresteesia,  Segasus 
häired  peavalu, asteenia, pearingluse tunne, vertiigo 
Silma kahjustused   Nägemishäired 
Kõrva ja labürindi kahjustused   Tinnitus 
Vaskulaarsed   Hüpotensioon 
häired  ortostaatiline või mitte (vt lõik 4.4) 
Südame häired  Arütmia, sh bradükardia, ventrikulaarne tahhükardia, kodade fibrillatsioon, stenokardia ja müokardiinfarkt, mis võivad kõrge riskifaktoriga patsientide puhul olla sekundaarsed sügavale hüpotensioonile (vt lõik 4.4). 
Respiratoor-sed, rindkere ja mediastiinumi häired  AKE inhibiitorite kasutamisel on teatatud kuiva köha tekkest.  Bronhospasm  Eosinifiilne pneumoonia, riniit 

Köha on püsiv ja möödub ravi lõpetamisel. Sellise sümptomi olemasolul tuleb mõelda iatrogeensele etioloogiale. Düspnoe. 
Seedetrakti   Kõhukinnisus,  Pankreatiit 
häired  suukuivus, iiveldus, epigastraalne valu, anoreksia, oksendamine, kõhuvalu, maitsetundlikk use häired, düspepsia, kõhulahtisus. 
Maksa ja  Tsütolüütiline või  Maksapuudulik
sapiteede  kolestaatiline hepatiit  kuse korral võib 
häired  (vt lõik 4.4)  tekkida hepaatiline entsefalopaatia (vt lõigud 4.3 ja 4.4). 
Naha ja  Lööve,  -Näo, jäsemete,   Multiformne erüteem, 
nahaaluskoe  kihelus,  huulte,  toksiline epidermaalne 
kahjustused   makulopapuloosne lööve.  limaskestade, keele, häälepilu piirkonna ja/või kõri angioödeem, nõgestõbi (vt lõik 4.4). - Allergia ja astma eelsoodumusega patsientidel ülitundlikkusreaktsioonid, peamiselt dermatoloogilised reaktsioonid. - Purpur. Olemasoleva dissemineeritud süsteemse luupuse võimalik ägenemine.  nekrolüüs, Steven Johnson’i sündroom. Teatatud on valgustundlikkuse reaktsioonidest (vt lõik 4.4). 
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused   Krambid 
Neerude ja kuseteede häired  Neerupuudulikkus  Äge neerupuudulikkus 

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired  Impotentsus 
Üldised häired ja manustamisko ha reaktsioonid  Asteenia  Higistamine 

Uuringud
-    Kaaliumi sisalduse vähenemine, mis riskigrupi patsientidel võib esineda raskel kujul (vt lõik 4.4).
-    Naatriumi sisalduse vähenemine koos hüpovoleemiaga, mis põhjustavad dehüdratatsiooni ja ortostaatilist hüpotensiooni.
-    Kusihappe ja glükoosi sisalduse suurenemine veres ravi ajal.
-Uurea ja kreatiniini sisalduse kerge suurenemine plasmas, mis on pöörduv ravi katkestamisel. Tekivad sagedamini neeruarteri stenoosi, diureetikumidega ravitava arteriaalse hüpertensiooni ja neerupuudulikkuse korral.
-    Kaaliumisisalduse suurenemine, tavaliselt pöörduv.
Harv: Kaltsiumi sisalduse suurenemine plasmas.

4.9 Üleannustamine
Üleannustamise kõige sagedasem tunnus on hüpotensioon, mis võib vahel esineda samaaegselt koos iivelduse, oksendamise, soolespasmide, uimasuse, unisuse, segasuse, anuuriani progresseeruda võiva oliguuriaga (hüpovoleemiast tingitud). Võivad esineda ka soolade- ja veetasakaalu häired (madal naatriumi- ja kaaliumisisaldus). Esimeseks ravivõtteks peaks olema sissevõetud ravimi eemaldamine maoloputuse ja/või söepreparaatide manustamise teel. Seejärel tuleks haiglas püüda taastada vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu kuni nende näitajate normaliseerumiseni. Kui tekib raskekujuline hüpotensioon, tuleb patsient paigutada lamavasse asendisse, pea allapoole. Vajadusel tuleb infundeerida intravenoosselt füsioloogilist lahust või kasutada mõnda teist meetodit vere mahu taastamiseks.  Perindoprilaat, perindopriili aktiivne vorm, on eemaldatav dialüüsi teel (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: perindopriil ja diureetikum. ATC-kood: C09BA04
PERILEXIN on angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori, perindopriil tert-butüülamiini soola ja klorosulfamoüülide klassi kuuluva diureetikumi, indapamiidi kombinatsioon. Selle ravimi farmakoloogilised omadused tulenevad tema toimeainetest, ning neile lisandub kahe toimeaine kombineerimisel tekkiv farmakoloogiline sünergism.
Farmakoloogiline toimemehhanism
PERILEXIN’iga seotud:
PERILEXIN´i kasutamisel tekkiv sünergism on tingitud tema kahe toimeaine liituvast antihüpertensiivsest toimest.
Perindopriiliga seotud:
Perindopriil on angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitor. Selle ensüümi toimel tekkib angiotensiin I-st vasokonstriktoorsete omadustega angiotensiin II. Sellele lisaks stimuleerib perindopriil neerupealistes aldosterooni sekretsiooni ja soodustab vasodilatatiivse toimega bradükiniini lagunemist inaktiivseteks heptapeptiidideks. Sellest on ka tingitud:
-    aldosterooni sekretsiooni vähenemine;
-    plasma reniini aktiivsuse tõus, mis on tingitud sellest, et aldosteroon ei edasta enam negatiivse tagasiside signaale;
-    perifeerse resistentsuse langus. See toime on väljendunum lihaste ja neerude veresoonkonnas ning kroonilise ravi korral ei kaasne sellega soolade ja vee retentsiooni või reflektoorset bradükardiat.
Perindopriili antihüpertensiivne toime on olemas ka nendel patsientidel, kel reniini sisaldus on madal
või normis.

Perindopriili toime on tingitud tema aktiivsest metaboliidist, perindoprilaadist. Teised metaboliidid ei
ole aktiivsed.
Perindopriil vähendab südame töö koormust:

-    tänu veenide vasodilatatsioonile. See efekt on ilmselt tingitud prostaglandiinide metabolismi muutustest: eelkoormuse vähenemine;
-    totaalse perifeerse resistentsuse vähenemine: järelkoormuse vähenemine.
Südamepuudulikkusega patsientidel teostatud uuringud on näidanud, et:
-    vasaku ja parema vatsakese täitumisrõhk väheneb;
-    totaalne perifeerne vastupanu väheneb;
-    südame väljutusmaht suureneb ja südame indeks paraneb;
-lokaalne verevool lihastes paraneb; Koormustestide tulemused on samuti paranenud.
Indapamiidiga seotud:
Indapamiid on indoolringi sisaldav sulfoonamiidi derivaat, mis farmakoloogilise klassifikatsiooni kohaselt kuulub tiasiiddiureetikumide hulka. Indapamiid pärsib naatriumi reabsorbtsiooni neerukoores. Indapamiid suurendab naatriumi ja kloriidide ning vähesel määral ka kaaliumi ja magneesiumi eritumist uriiniga. Selle tulemusena suureneb eritatava uriini hulk ja alaneb vererõhk.
Antihüpertensiivse toime iseloomustus
PERILEXIN’iga seotud
Sõltumata hüpertensiooniga haigete vanusest alandab PERILEXIN annusest sõltuvalt nii süstoolset kui diastoolset vererõhku nii seisvas kui lamavas asendis patsientidel. See antihüpertensiivne toime kestab 24 tundi. Vererõhk alaneb kiiremini kui 1 kuu jooksul pärast ravi alustamist ning selle toime nõrgenemist ei ole täheldatud. Ravi katkestamisel ei teki tagasilöögi efekti. Kliinilistes uuringutes leiti, et perindopriili ja indapamiidi kooskasutamisel oli vererõhku alandav toime tugevam kui võinuks eeldada nende toimete liitumisel tekkivast.
Multitsentrilises, randomiseeritud, topeltpimedas kontrollitud uuringus (PICXEL) hinnati ehhokardiograafia abil perindopriili/indapamiidi kombinatsiooni toimet vasaku vatsakese hüpertroofiale (LVH) võrreldes enalapriili monoteraapia. 
PICXEL uuringus randomiseeriti vasaku vatsakese hüpertroofiaga (LVH) hüpertensiivsed patsiendid (eristati vasaku vatsakese massi indeksi (LVMI) >120 g/m2 meestel ja >100 g/m2 naistel) ühe aastaseks raviks kas perindopriil 2 mg/indapamiid 0,625 mg gruppi või enalapriili gruppi (10 mg 1 kord päevas). Annus kohandati vastavalt vererõhu kontrollile, kuni 8 mg perindopriili ja 2,5 mg indapamiidi või 40 mg enalapriili üks kord päevas. Ainult 34% katsealustest raviti jätkuvalt perindopriil 2 mg/indapamiid 0,625 mg (versus 20% enalapriili 10 mg).
Ravi lõpus vähenes LVMI oluliselt rohkem perindopriil/indapamiid rühmas (-10,1 g/m2) võrreldes enalapriili rühmaga (-1,1 g/m2) kõigis randomiseeritud patsientkonnas. LVMI muutuse erinevus  rühmade vahel oli -8,3 (95% CI (-11.5,-5.0), p < 0.0001).
LVMI parem toime avaldus suuremate perindopriili/indapamiidi annuste juures, kui on märgitud PERILEXIN´i ravimi omaduste kokkuvõttes.
Süstoolse vererõhu hinnanguline rühmadevahelise keskmise erinevus randomiseeritud patsientkonnas oli -5.8 mmHg (95% CI (-7.9, -3.7), p < 0.0001) ja süstoolse vererõhu keskmise erinevus oli vastavalt -2.3 mmHg (95% CI (-3.6,-0.9),  p = 0.0004), mis näitab et süstoolne/diastoolne vererõhk langes oluliselt rohkem perindopriil/indapamiidi rühmas.
Perindopriiliga seotud:
Perindopriil toimib kõigi hüpertensiooni raskusastmete korral: kergest mõõduka või raskeni. Süstoolse
ja diastoolse vererõhu langus on täheldatav nii lamavas kui seisvas asendis.
Ühekordse annuse järel tekkiv vererõhu langus on tugevaim 4…6 tundi pärast manustamist ja see
toime kestab üle 24 tunni.
Angiotensiini konverteeriv ensüüm on blokeeritud 80% ulatuses ka 24 tundi pärast ravimi
manustamist.
Ravile reageerivatel patsientidel normaliseerub vererõhk pärast 1 kuu kestnud ravimi kasutamist ja see
jääb püsima ilma toime nõrgenemiseta.
Ravi katkestamine ei põhjusta tagasilöögi fenomeni.
Perindopriilil on vasodilatatiivne toime ning ta taastab peamiste arteriaalsete veresoonte elastsuse,
korrigeerib resistentsust tagavate arterite histomorfomeetrilisi muutusi ja vähendab vasaku vatsakese
hüpertroofiat.
Vajadusel lisatav tiasiidi tüüpi diureetikum põhjustab täiendavat farmakoloogilist sünergismi.
Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori ja tiasiiddiureetikumi kombinatsioon vähendab
hüpokalieemia riski, mis tekiks juhul, kui kasutataks ainult diureetikumi.

Indapamiidiga seotud:
Indapamiidil on monoteraapia korral vererõhku alandav toime, mis kestab 24 tundi. See toime ilmneb annustes, mille kasutamisel diureetiline toime on minimaalne. Selle ravimi vererõhku alandav toime on proportsionaalne arteriaalse süsteemi elastsuse paranemisele ja totaalse ja perifeerse veresoonte resistentsuse vähenemisele. Indapamiid vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat. Tiasiiddiureetikumi ja tiasiidi tüüpi diureetikumi annuse suurendamisel saavutab nende ravimite vererõhku alandav toime platoo, samas sagenevad kõrvaltoimed ja süveneb nende raskus. Kui ravi ei ole efektiivne, ei tohi annust suurendada. On tõestatud, et nii lühiajalise, keskmise pikkusega kui pikaajalise ravi jooksul indapamiid:
-ei mõjuta lipiidide metabolismi: triglütseriidid, LDL-kolesterool, HDL-kolesterool,
-ei mõjuta süsivesikute metabolismi, isegi mitte kõrgvererõhutõvega diabeeti põdevatel patsientidel.

5.2 Farmakokineetilised omadused 
PERILEXIN’iga seotud:
Perindopriili ja indapamiidi koosmanustamine ei muuda nende ainete farmakokineetilisi omadusi, need on samasugused kui monoteraapia korral.
Perindopriiliga seotud:
Perindopriil imendub suukaudse manustamise järgselt kiiresti, plasmakontsentratsiooni maksimum
saabub 1 tunni jooksul. Perindopriili plasma poolväärtusaeg on 1 tund.
Perindopriil on eelravim, 27% manustatud ravimist jõuab vereringesse selle aktiivse metaboliidi
perindoprilaadina. Lisaks aktiivsele perindoprilaadile, tekib veel 5 inaktiivset metaboliiti.
Perindoprilaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 3...4 tunni jooksul. 
Toit vähendab perindopriili muutmist perindoprilaadiks, sellest tulenevalt ka biosaadavust, seega
tuleks perindopriilarginiini päevane annus manustada suukaudselt hommikuti enne sööki. 
On tõestatud, et perindopriili annuse ja plasmakontsentratsiooni vahel on lineaarne seos.

Seondumata perindoprilaadi jaotusruumala on ligikaudu 0,2 l/kg. Plasmavalkudega seondumine on 20%, kuid see on kontsentratsioonist sõltuv. Perindoprilaat eritub uriiniga, mitteseotud fraktsiooni poolväärtusaeg on 17 tundi, mistõttu püsikontsentratsioon saabub 4 päeva jooksul. Perindoprilaadi eritumine on vähenenud eakatel ning samuti südame- või neerukahjustusega patsientidel. Neerupuudulikkuse puhul sõltub annuse suurus neerupuudulikkuse raskusastmest (kreatiniini kliirens). Perindoprilaadi kliirens dialüüsil on 70 ml/min. Perindopriili farmakokineetika on muutunud maksatsirroosiga haigetel: perindopriili maksakliirens on vähenenud poole võrra. Samas ei ole tekkiva perindoprilaadi moodustumine vähenenud ja annust ei ole vaja korrigeerida (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Indapamiidiga seotud:
Indapamiid imendub seedetraktist kiiresti ja täielikult.
Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse inimestel ligikaudu 1 tund pärast ravimi
suukaudset manustamist. Ravim seondub 79% ulatuses plasma valkudega.
Poolväärtusaeg on 14 ja 24 tunni vahel (keskmine 18 tundi). Korduval manustamisel kumulatsiooni ei
teki. Põhiliselt eritub inaktiivsete metaboliitidena uriini (70% manustatud annusest) ja roojaga (22%).
Neerupuudulikkusega haigetel ei ole farmakokineetilised näitajad muutunud.


5.3 Prekliinilised ohutusandmed
PERILEXIN’i toksilisus on veidi suurem kui tema komponentidel. Rottidel ei ole suurenenud
neerukahjustust leitud. Kombinatsioon on põhjustanud gastrointestinaalset toksilisust koertel ja näib,
et tiinetel rottidel on toksiline toime tugevam (võrreldes perindopriiliga).
Siiski, need kõrvaltoimed on esinenud annustes, mis on palju suuremad, kui terapeutilised doosid.
Prekliinilised uuringud, mis viidi läbi perindopriili ja indapamiidiga eraldi, ei näidanud genotoksilist,
kartsinogeenset ega teratogeenset toimet.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Laktoos, veevaba Maisitärklis Mikrokristalne tselluloos Talk Magneesiumstearaat (E470B)

6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg
18 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
ALU-ALU/blistrid 30 tabletti karbis.

6.6 Erinõuded ravimi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Galex, d.d. Tišinska ulica 29g 9000 Murska Sobota Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER

697110

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

31.08.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud septembris 2010.