Prokanazol - kõvakapsel (100mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPRREPARAADI NIMETUS

PROKANAZOL, 100 mg kõvakapslid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab 100 mg itrakonasooli. INN. Itraconazolum

Teadaolevat toimet omav abiaine: sukroos

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Läbipaistmatud rohelised kapslid, mis sisaldavad itrakonasooli mikrograanuleid.

KLIINILISED ANDMED

.Näidustused

Orofarüngeaalne ja vulvovaginaalne kandidiaas.

Naha seenhaigused (Pityriasis versicolor jt dermatofüütide poolt põhjustatud infektsioonid) ja onühhomükoos.

Fungaalne keratiit.

Aspergilloos. Süsteemne kandidiaas.

Mitte-meningeaalne krüptokokoos (kesknärvisüsteemi krüptokokoosi korral ja ravi immuunpuudulikkusega haigetel on näidustatud juhul, kui esimese valiku ravimid on vastunäidustatud või pole efektiivsed).

Histoplasmoos, sporotrihhoos, blastomükoos, parakoktsidioidmükoos ja teised harvaesinevad süsteemsed või troopilised mükoosid.

Seenevastaste ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhiseid.

Kliiniliselt oluline toimespekter: Epidermophyton, Microsporum, Pityrosporum, Trichophyton, Candida, non-albicans Candida (esineb resistentseid tüvesid), Paracoccidioides, Aspergillus, Blastomyces, Coccidioides, Cryptococcus neoformans, Histoplasma, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp, Cladosporium spp.

.Annustamine ja manustamisviis

Seenekultuuri külvid ja teised vajalikud labori analüüsid (“wet mount”, histopatoloogia, seroloogia), tuleb teha enne ravi algust, et isoleerida ja identifitseerida haigustekitaja. Raviga võib alustada ka enne laborivastuste selgumist, pärast vastuste saabumist on võimalik infektsioonivastast ravi täpsustada. PROKANAZOL kapslid peab optimaalse imendumise tagamiseks manustama pärast sööki.

Annustamine

Vulvovaginaalne kandidiaas

200 mg üks kord ööpäevas 3 päeva jooksul või 200 mg kaks korda ööpäevas (hommikul ja õhtul) 1 päeval.

Pityriasis versicolor

200 mg üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul.

Dermatomükoosid

100 mg üks kord ööpäevas, ravi kestus 15 päeva (Tinea corporis, cruris) ning 30 päeva (Tinea pedis, manuum) või 200 mg kaks korda ööpäevas (hommikul ja õhtul) ühe nädala jooksul.

Orofarüngeaalne kandidiaas

100 mg üks kord ööpäevas 15 päeva jooksul.

Fungaalne keratiit

200 mg 1 kord ööpäevas 21 päeva. Ravi kestus sõltub kliinilisest vastusest.

Süsteemsed mükoosid (annustamise soovitused varieeruvad sõltuvalt ravitavast infektsioonist)

Ravi alustamiseks eluohtlikus seisundis süsteemsete mükoosidega haigetel itrakonasooli kapslid ei sobi.

Ravi kestus kohaldatakse sõltuvalt ravivastusest.

• Aspergilloos

200 mg 1 kord ööpäevas 2...5 kuud. Invasiivse või dissemineerunud haiguse korral suurendada annust kuni 200 mg 2 korda ööpäevas.

• Kandidiaas

100…200 mg 1 kord ööpäevas 3 nädalat…7 kuud. Invasiivse või dissemineerunud haiguse korral suurendada annust kuni 200 mg 2 korda ööpäevas.

• Mittemeningeaalne krüptokokoos

200 mg 1 kord ööpäevas 2 kuud kuni 1 aasta.

• Krüptokokkmeningiit

200 mg 2 korda ööpäevas 2 kuud kuni 1 aasta. Säilitusravi : alalõik 4.4

• Histoplasmoos

200 mg 1 või 2 korda ööpäevas 8 kuud.

• Lümfokutaanne või kutaanne sporotrihhoos 100 mg 1 kord ööpäevas 3 kuud.
• Blastomükoos

100 mg 1 kord ööpäevas kuni 200 mg 2 korda ööpäevas 6 kuud.

- Parakokkidioidomükoos 100 mg 1 kord ööpäevas 6 kuud.

Puuduvad andmed itrakonasooli kapslite efektiivsusest soovitatud annuses parakokkidioidomükoosi ravis AIDSi- haigetel.

• Kromomükoos

100..200 mg 1 kord ööpäevas 6 kuud

Onühhomükoos

Soovitatav annus on 200 mg itrakonasooli üksikannusena 12 järjestikusel nädalal.

Optimaalne kliiniline ja mükoloogiline toime saabub 1...4 nädalat pärast ravi lõppu ning küünte infektsioonide korral 6...9 kuud pärast ravi lõppu. Selle põhjuseks on asjaolu, et itrakonasool eritub nahast, küüntest ja limaskestadest aeglasemalt kui plasmast.

Onühhomükoosi pulssravi:

Seejärel peatatakse ravi 3 nädalaks, misjärel tsüklit korratakse – üks kord sõrmeküünte infektsiooni korral ja kaks korda varbaküünte haigestumise korral (kas ilma või koos sõrmeküünte haigestumisega). Vt alljärgnevat tabelit.

Lapsed

Kliiniliste uuringute andmeid itrakonasooli kõvakapslite kasutamisest lastel on vähe. Seetõttu ei soovitata itrakonasooli kõvakapsleid lastel kasutada, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu ületab võimaliku ohu (vt. lõik 4.4).

Kasutamine neerupuudulikkusega haigetel

Neerupuudulikkuse korral võib itrakonasooli suukaudsel manustamisel olla biosaadavus väiksem. Vajadusel kohandada ravimi annust (vt. lõik 4.4).

Kasutamine maksapuudulikkusega haigetel

Itrakonasool metaboliseeritakse peamiselt maksas. Maksatsirroosiga haigetel on itrakonasooli plasma poolväärtusaeg mõnevõrra pikenenud. Biosaadavus suukaudsel manustamisel on maksatsirroosi korral mõnevõrra vähenenud. Vajadusel kohandada ravimi annust (vt. lõik 4.4).

AIDS-i haiged ning neutropeeniaga patsiendid

Puudulik imendumine võib põhjustada AIDS-i haigetel ning neutropeeniaga patsientidel itrakonasooli madalat kontsentratsiooni vereplasmas ning toime puudumist. Sellistel juhtudel on vajalik itrakonasooli kontsentratsiooni jälgimine vereplasmas ning annuse kohaldamine, vt lõik 4.4.

Vastunäidustused

Järgmiste ravimite samaaegne manustamine koos itrakonasooliga on vastunäidustatud: (vt lõik 4.5).

• CYP3A4 kaudu metaboliseeritavad ravimid, mis võivad põhjustada QTintervalli pikenemist, nagu astemisool, bepridiil, tsisapriid, dofetiliid, levatsetüülmetadool (levometadüül), misolastiin, pimosiid, kinidiin, sertindool ja terfenadiin. Itrakonasooli kapslitega samaaegsel manustamisel võib nende ravimite plasmakontsentratsioon suureneda ja see võib põhjustada QTintervalli pikenemist ning harvadel juhtudel torsades de pointestüüpi ventrikulaarset arütmiat. CYP3A4 kaudu metabolisreeritavad HMGCoA reduktaasi inhibiitorid simvastatiin ja lovastatiin, suureneb oht rabdomüolüüsi tekkeks.
• Triasolaam või suukaudselt manustatav midasolaam
• Ergotamiini alkaloidid, nagu dihüdroergotamiin, ergometriin (ergonoviin), ergotamiin ja metüülergometriin (metüülergonoviin).
• Eletriptaan
• Nisoldipiin.

Itrakonasooli ei tohi kasutada onühhomükoosi raviks rasedatel või rasedust planeerivatel naistel (v.a. eluohtliku süsteemse seeninfektsiooni raviks) - vt lõik 4.6. Fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid kuni ravikuurile järgneva menstruatsiooni saabumiseni.

Itrakonasooli kõvakapsleid ei tohiks manustada patsientidele, kellel on vasaku vatsakese düsfunktsiooni tunnused, nagu näiteks südamepuudulikkus, välja arvatud eluohtlike või muude tõsiste infektsioonide raviks (vt lõik 4.4).

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Ravim on vastunäidustatud teadaoleva ülitundlikkuse korral itrakonasooli või ravimi abiainete suhtes. Teadaolevalt ei eksisteeri itrakonasooli ja teiste seentevastaste ravimite vahel ristuvat ülitundlikkust. Ettevaatusega tuleb itrakonasooli määrata patsientidele, kellel on teadaolev ülitundlikkus asoolide suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kardiaalsed toimed

Tervetel vabatahtlikel teostatud uuringus täheldati itrakonasooli i/v lahuse manustamise järgselt vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemist, mis kulges asümptomaatiliselt ja möödus iseenesest. Selle leiu kliiniline tähendus suukaudsete ravimvormide kasutamisel pole teada.

Itrakonasoolil on leitud negatiivne inotroopne efekt ja ravimi kasutamist on seostatud südamepuudulikkuse juhtudega. Spontaanselt on teatatud südamepuudulikkuse juhtudest enamasti siis, kui ööpäevane itrakonasooli annus oli 400 mg, erinevalt väiksematest ööpäevastest annustest. Seega südamepuudulikkuse risk suureneb ööpäevase itrakonasooli annuse tõstmisel.

Itrakonasooli ei soovitata kasutada südamepuudulikkusega haigetel, välja arvatud juhtudel, kui oodatav kasu ületab võimalikud ohud. Võimaliku riski/kasu suhte hindamisel tuleb arvestada ravi näidustust, annustamise skeemi (sh. ööpäevast annust) ja konkreetsel haigel esinevaid südamepuudulikkuse riskifaktoreid. Südamepuudulikkuse tekkest on ohustatud haiged, kel esineb südame isheemiatõbi, klapirikked, väljendunud kopsuhaigused (krooniline obstruktiivne kopsuhaigus), raske neerupuudulikkus ja teised tursetega kulgevad seisundid. Neil juhtudel tuleb haiget informeerida südamepuudulikkuse tunnustest, jälgida ravi käigus haige seisundit ja südamepuudulikkuse tekkel ravi lõpetada.

Kaltsiumikanalite blokaatoritel on negatiivne inotroopne toime, mis võib itrakonasooliga koosmanustamisel tugevneda. Lisaks võib itrakonasool inhibeerida kaltsiumikanalite blokaatorite metabolismi. Suurenenud südamepuudulikkuse riski tõttu nõuab nimetatud ravimite kooskasutamine ettevaatust.

Maksapuudulikkus

Itrakonasool metaboliseeritakse peamiselt maksas. Maksatsirroosiga haigetel on itrakonasooli poolväärtusaeg mõnevõrra pikenenud. Biosaadavus suukaudsel manustamisel on maksatsirroosi korral mõnevõrra vähenenud. Vajadusel kohandada ravimi annust.

Itrakonasoolravi ajal on soovitatav jälgida maksafunktsiooni näitajaid. Väga harvadel juhtudel on itrakonasooli kasutanud haigetel täheldatud raske maksakahjustuse (s.h. letaalse lõppega maksapuudulikkuse) teket, enamasti eelneva maksahaiguse, raske üldseisundi või hepatotoksiliste ravimite samaaegse kasutamise foonil. Haigeid on soovitav informeerida maksafunktsiooni häirete võimalikest sümptomitest, nagu isutus, iiveldus, oksendamine, väsimus, kõhuvalu või uriini värvuse tumenemine. Harva on maksafunktsiooni häired tekkinud esimese ravikuu jooksul. Maksafunktsiooni häirete tekkimisel tuleb itrakonasoolravi lõpetada.

Maksaensüümide suurenenud aktiivsusega patsientidel, samuti haigetel, kel teised ravimid on põhjustanud hepatotoksilisust, ei tohi itrakonasooli manustamist alustada, kui loodetud kasu ei ületa maksakahjustuse ohtu. Kindlasti on neil juhtudel vajalik ravi ajal hinnata maksafunktsiooni näitajaid.

Vähenenud maohappesus

Itrakonasooli manustatakse pärast söögikorda.

Tühja kõhuga on itrakonasooli imendumine vähenenud, sest maohappesus on langenud. Itrakonasooli imendumine võib väheneda ka antatsiidide või maohappe sekretsiooni pärssivate ravimite samaaegsel manustamisel. Haigetel, kel esineb akloorhüdria (näit. teatud AIDSi-haiged) või maosekretsiooni pärssivate ravimite -blokaatorid,(H prootonpumba inhibiitorid) samaaegsel kasutamisel on soovitav itrakonasooli kapsleid manustada koos coca-cola joogiga.

Kasutamine lastel

Itrakonasooli efektiivsust ja ohutust lastel ei ole kindlaks tehtud. Samuti puuduvad farmakokineetilised andmed lastel.

Neerupuudulikkus

Neerupuudulikkuse korral võib itrakonasooli suukaudsel manustamisel olla biosaadavus väiksem. Vajadusel kohandada ravimi annust.

Immuunpuudulikkusega haiged

Mõnedel immuunpuudulikkusega haigetel (nt neutropeenia korral, AIDS-i haigetel või transplantatsiooni järgselt) võib itrakonasooli kapslite biosaadavus olla vähenenud.

AIDS-i haiged

AIDS-i haigetel, kes on saanud ravi süsteemse mükoosi (sporotrihhoos, blastomükoos, histoplasmoos või meningeaalne või mitte-meningeaalne krüptokokoos) tõttu ning kel esineb oht haiguse retsidiveerumiseks, tuleb kaaluda säilitusravi vajadust.

Ristuv ülitundlikkus

Ei ole andmeid ristuva ülitundlikkuse kohta itrakonasooli ja teiste asoolidega. Itrakonasooli kõvakapsleid soovitatakse siiski ettevaatusega kasutada haigetel, kel on esinenud ülitundlikkus teiste asoolide suhtes.

Neuropaatia

Kui itrakonasooli kasutamisel ilmneb neuropaatia, tuleb ravi koheselt lõpetada.

PROKANAZOLi kapslid sisaldavad sukroosi

Päriliku fruktoositalumatuse, glükoos-galaktoos malabsorptsiooni või sukraas-isomaltaas puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimid, mis mõjutavad itrakonasooli imendumist

Maohappesust vähendavad ravimid halvendavad itrakonasooli imendumist kapslitest (vt lõik 4.4).

Ravimid, mis mõjutavad itrakonasooli metabolismi

Itrakonasool metaboliseeritakse peamiselt tsütokroom CYP3A4 vahendusel.

Koostoime uuringutes vähendavad tugevad CYP3A4 indutseerijad nagu rifampitsiin, rifabutiin ja fenütoiin oluliselt itrakonasooli ja hüdroksü-itrakonasooli biosaadavust ja seeläbi ka terapeutilist efektiivsust kliiniliselt olulisel määral, mistõttu pole itrakonasooli koosmanustamine loetletud tugevate maksaensüüme industeerivate ravimitega soovitatav. Koostoime uuringuid pole teostatud teiste maksaensüüme indutseerivate ravimitega, nagu karbamasepiin, fenobarbitaal ja isoniasiid, kuid eeldada võib sarnast itrakonasooli biosaadavuse vähenemist.

Tugevad CYP3A4 inhibiitorid, nagu ritonaviir, indinaviir, klaritromütsiin ja erütromütsiin võivad suurendada itrakonasooli biosaadavust.

Itrakonasooli mõju teiste ravimite metabolismile

Itrakonasool võib pärssida nende ravimite metabolismi, mis metaboliseeruvad tsütokroom 3A tüübi kaudu. See põhjustab nende ravimite toime (ka kõrvaltoimete) tugevnemist ja/või pikenemist. Ravimite kooskasutamisel tuleb jälgida vastava ravimi omaduste kokkuvõtet metaboliseerumisradade kohta. Ravi lõpetamisel väheneb itrakonasooli plasmakontsentratsioon järk-järgult, vastavalt eelnenud ravikuuri kestusele ja kasutatud annustele (vt lõik 5.2.). Seda tuleb arvestada teiste ravimite annuste kohaldamisel.

Järgmiste ravimite kooskasutamine itrakonasooliga on vastunäidustatud:

• Astemisool, bepridiil, tsisapriid, dofetiliid, levatsetüülmetadool (levometadüül), misolastiin, pimosiid, kinidiin, sertindool ja terfendaiin, kuna kooskasutamisel võib nimetatud ravimite plasmakontsentratsioon suureneda, mis võib omakorda põhjustada QTintervalli pikenemist ja torsade de pointes tüüpi rütmihäireid.
• CYP3A4 kaudu metaboliseeritavad HMGCoA reduktaasi inhibiitorid, nagu lovastatiin ja simvastatiin.
• Triasolaam ja suu kaudu manustatuna midasolaam.
• Ergotamiini alkaloidid, nagu dihüdroergotamiin, ergometriin (ergonoviin), ergotamiin ja metüülergometriin (metüülergonoviin).
• Eletriptaan.
• Nisoldipiin.

Suurenenud südamepuudulikkuse riski tõttu peab olema ettevaatlik juhtudel, kui itrakonasooliga samaaegselt manustatakse kaltsiumikanalite blokaatoreid. Itrakonasool inhibeerib kaltsiumikanalite blokaatorite metabolismi CYP3A4 kaudu, ning lisaks on nimetatud ravimitel negatiivne inotroopne toime, mis võib itrakonasooliga koosmanustamisel tugevneda.

Ravimid, mille kooskasutamine itrakonasooliga nõuab ettevaatust, ning mille plasmakontsentratsiooni, kõrvaltoimeid ja toimeid tuleb jälgida ning vajadusel annust vähendada, on järgmised:

• suukaudselt manustatavad antikoagulandid;
• HIV proteaasi inhibiitorid, nagu ritonaviir, indinaviir, sakvinaviir;
• kasvajatevastased ravimid, nagu busulfaan, dotsetakseel, trimetreksaat vinblastiin, vinkristiin;
• CYP3A4 kaudu metaboliseeritavad kaltsiumikanalite blokaatorid, nagu dihüdropüridiinid ja verapamiil;
• teatud immuunosupressandid, nagu tsüklosporiin, rapamütsiin (ehk siroliimus), takroliimus
• teatud CYP3A4 kaudu metaboliseeritavad HMGCoA reduktaasi inhibiitorid nagu atorvastatiin
• teatud glükokortikosterodid, nagu budesoniid, deksametasoon ja metüülprednisoloon
• digoksiin (Pglükoproteiini inhibeerimise tõttu)
• teised ravimid: alfetaniil, alprasolaam, brotisolaam, buspiroon, karbamasepiin, tsilostasool, disopüramiid, ebastiin, fentanüül, halofrantiin, IV midasolaam, reboksetiin, repagliniid, rifabutiin.

Itrakonasooli ja sidovudiini (AZT), samuti itrakonasooli ja fluvastatiini vahel ei ole koostoimet. Itrakonasool ei indutseeri etinüülöstradiooli ja noretisterooni metabolismi.

Mõju plasmavalkudega seondumisele

In vitro katsetes on näidatud, et seondumisel plasmavalkudega ei konkureeri itrakonasool imipramiini, propranolooli, diasepaami, tsimetidiini, indometatsiini, tolbutamiidi ega sulfametasiiniga.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Itrakonasool on raseduse ajal vastunäidustatud, v.a. eluohtliku süsteemse seeninfektsiooni raviks, kui võimalik kasu emale ületab võimaliku kahju lootele (vt lõik 4.3).

Loomkatsetes on ilmnenud itrakonasooli toksiline mõju reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Rasedatel naistel ei ole uuringuid tehtud. Ravimi turustamisjärgse kasutamise käigus on esinenud kaasasündinud väärarengute juhtusid. Nende hulgas on kirjeldatud luustiku, kuse-suguelundite, kardiovaskulaarsüsteemi ja silmade väärarenguid, ning ka kromosomaalseid ja multiformseid väärarenguid. Samas ei ole kindlaks tehtud põhjuslikku seost itrakonasooliga.

Imetamine

Itrakonasool eritub rinnapiima, seetõttu ei tohi itrakonasooli määrata imetavatele naistele.

Fertiilsus

Fertiilses eas naised peavad itrakonasoolravi ajal kasutama rasestumisvastaseid vahendeid. Efektiivne rasestumisvastane kaitse peab jätkuma kuni ravikuurile järgneva menstruatsiooni saabumiseni.

Toime reaktsioonikiirusele

PROKANAZOL ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Kõrvaltoimed

Itrakonasool võib põhjustada maksakahjustust (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimed avalduvad itrakonasooli kasutamise ajal umbes 9% patsientidest. Patsientidel, kellele on määratud pikendatud (ligikaudu 1 kuu) ravikuur, on tõenäosus kõrvaltoimete tekkimiseks suurem (ca 15% patsientidest). Kõige sagedamini võivad tekkida seedetrakti kõrvaltoimed, maksa ning naha häired.

Kõrvaltoimed on liigitatud iga organsüsteemi kohta eraldi vastavalt esinemissagedusele, kasutades järgmist konventsiooni:

Väga sage (>1/10), sage (>1/100, <1/10), aeg-ajalt (>1/1000, <1/100), harv (>1/10000, <1/1000), väga harv (<1/10000), sealhulgas üksikjuhud.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Itrakonasool ei ole dialüüsitav. Juhusliku üleannustamise korral rakendatakse üldist toetavat ravi, vajadusel maoloputust naatriumbikarbonaadiga.

Itrakonasooli suukaudsel manustamisel hiirtele ja rottidele annuses 320 mg/kg või koertel 200 mg/kg ei esinenud letaalse lõppega juhtumeid.

FARMAKOLOOGILISED ANDMED

.Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: süsteemse toimega seentevastane aine, triasooli derivaat, ATC-kood: J02AC02

Toimemehhanism

Itrakonasool pärsib ergosterooli sünteesi seenerakus. Ergosterool on seeneraku membraani eluliselt oluline komponent. Selle sünteesi pärssimine tagab ravimi seenevastase toime.

In vitro uuringud on näidanud, et itrakonasool inhibeerib erinevate inimesele patogeensete seente kasvu kontsentratsiooni vahemikus ≤0,025…0,8 µg/ml.

Näiteks: Candida albicans, paljud Candida mitte-albicans spp., Aspergillus spp., Trichosporon spp.,

Geotrichum spp., Cryptococcus neoformans, dermatofüüdid ja paljud seened, mis kuuluvad dermatiaceae-perekonda, nt Fonsecaea spp., Histoplasma spp., Pseudallescheria boydii ja Penicillium marneffei.

Candida glabrata ja Candida tropicalis on tavaliselt vähem tundlikud Candida-liigid, koos mõnede tüvedega, mis ilmutavad selget resistentsust itrakonasooli suhtes in vitro. Järgmisi seenetüüpe itrakonasool ei inhibeeri: Zygomycetes (nt Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. ja Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. ja Scopulariopsis spp.

.Farmakokineetilised omadused

Imendumine

1. Tühja kõhuga tehtud uuringud näitasid, et kokakoola manustamine suurendas suhtelise või absoluutse aklorhüüdriaga AIDSi haigetel või maohappe produktsiooni pärssivaid preparaate (nt H-antagonistid) võtnud vabatahtlikel itrakonasooli imendumist. Itrakonasooli imendumine suurenes koos koolajoogiga võtmisel, AUC0-24 ja CMAX suurenesid vastavalt 75±121% ja 95±128%.
2. tervet meessoost vabatahtlikku said itrakonasooli ühekordses annuses 200 mg tühja kõhuga 1) veega, 2) veega pärast 150 mg ranitidiini manustamist kaks korda päevas kolme päeva jooksul, 3) kokakoolaga pärast ranitidiini manustamist kaks korda päevas kolme päeva jooksul. Kui itrakonasooli manustati pärast ranitidiini eelravi, imendus see vähemal määral kui manustatuna üksi, AUC0-24 ja CMAX vähenesid vastavalt 39±37% ja 42±39%.

Kui itrakonasooli manustati kokakoolaga pärast ranitidiin eelravi, oli selle imendumine võrreldav itrakonasooli üksi manustamisega.

Püsikontsentratsioon saavutatakse 15 päeva pärast itrakonasooli suukaudse ravi alustamist annuses 50…400 mg päevas. Alltoodud tabelis antud väärtused (keskmine±standardhälve) on saadud uuringust 27 tervel meessoost vabatahtlikul, kes said 200 mg itrakonasooli kaks korda päevas pärast sööki 15 päeva vältel.

Itrakonasooli absoluutne suukaudne biosaadavus on 55%. Itrakonasooli suukaudne biosaadavus on maksimaalne siis, kui ravimit võtta pärast sööki.

Jaotumine

Itrakonasool seondub plasmavalkudega 99,8% ja hüdroksüitrakonasool 99,5%. Itrakonasool ei ole hemodialüüsitav.

Loomkatsetes tungib itrakonasool eriti hästi lipofiilsetesse kudedesse. Itrakonasooli kontsentratsioon rasvkoes, omentumis, maksas, neerudes ja nahas on 2…20 korda kõrgem plasmatasemest. Vesivedelikud nagu tserebrospinaalvedelik ja sülg sisaldavad ravimit tühistes kogustes.

Biotransformatsioon

Farmakokineetilised uuringud näitavad, et korduvmanustamisel itrakonasooli metabolism küllastub. Itrakonasool metaboliseerub maksas paljudeks metaboliitideks, k.a peamiseks metaboliidiks, hüdroksüitrakonasooliks.

Eritumine

Manustatud ravimist eritub roojaga 3…18%. Renaalne ekskretsioon on alla 0,03% manustatud annusest. Umbes 40% annusest eritub inaktiivsete metaboliitidena uriiniga. Ühtki uriiniga eritunud metaboliiti ei ole üle 5% annusest.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Itrakonasooli farmakokineetika on mittelineaarne - annuse kahekordistamisel suureneb plasmakontsentratsioon ligikaudu kolm korda.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Itrakonasooli plasmakontsentratsioon neerupuudulikkusega inimestel on võrreldav kontsentratsiooniga tervetel isikutel. Maksapuudulikkuse mõju itrakonasooli plasmakontsentratsioonile ei ole teada. Maksapuudulikkusega patsientidel on soovitatav itrakonasooli plasmakontsentratsiooni hoolikalt jälgida.

Itrakonasooli totaalse plasmakliirensi väärtus on 381±95 ml/min ning jaotusruumala väärtus 796±185 liitrit.

.Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogeensus

Itrakonasool ei avaldanud kartsinogeenset toimet hiirtele, kellele manustati suu kaudu 23 kuu vältel itrakonasooli annuses 80 mg/kg/päevas (s.o ligikaudu 10-kordne inimesel soovitatav maksimaalne annus). Isastel hiirtel, kellele manustati 25 mg/kg/päevas (s.o 3,1-kordne inimesel soovitatav maksimaalne annus), sagenes pehmete kudede sarkoomi esinemine. Need sarkoomid võivad olla tekkinud ka hüperkolesteroleemia tagajärjel, mis tekib rottidel, kuid mitte koertel ja inimesel, itrakonasooli kroonilise manustamise tagajärjel. Emastel rottidel, kellele manustati 50 mg/kg/päevas (s.o 6,25-kordne inimesel soovitatav maksimaalne annus) esines rohkem kopsude skvamoosrakulist kartsinoomi (2/50) võrreldes ravi mitte saanud grupiga, kuid saadud tulemus polnud statistiliselt oluline.

Mutageensus

Itrakonasool ei oma mutageenset toimet bakteritel, mitteimetajatel ega imetajatel.

Reproduktsioonitoksilisus.

Itrakonasool ei avaldanud isaste ja emaste rottide fertiilsusele toimet, kui neile manustati itrakonasooli suukaudu annuses 40 mg/kg/päevas (s.o 5-kordne inimesel soovitatav maksimaalne annus), kuigi ilmnesid üldised kõrvaltoimed.

Teratogeensus

Rasedus: kategooria C: itrakonasool omab annuses 40…160 mg/kg/päevas (s.o 5…20-kordne inimesel soovitatav maksimaalne annus) emastel rottidel ja annuses 80 kg/kg/päevas (s.o 10-kordne inimesel soovitatav maksimaalne annus) emastel hiirtel annusest sõltuvalt embrüotoksilisi ja teratogeenseid kõrvaltoimeid. Rottidel väljendus teratogeensus ulatuslikes skeletideformatsioonides, hiirtel entsefalotseeles ja/või makroglossias.

FARMATSEUTILISED ANDMED

.Abiainete loetelu

Suhkrusfäärid (sukroos, maisitärklis, puhastatud vesi), poloksameer 188, hüpromelloos, kõva želatiinkapsel (indigokarmiin, titaandioksiid, kinoliinkollane, želatiin ja vesi).

.Sobimatus

Ei kohaldata.

.Kõlblikkusaeg

2 aastat

.Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

.Pakendi iseloomustus ja sisu

Termovormitud alumiiniumblister. Pakendis 4, 14, 18, 28 või 30 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

.Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

PRO.MED.CS Praha a.s.

Telčská 377/1, Michle, 140 00 Praha 4

Tšehhi Vabariik

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.03.2004

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31.03.2014

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2018