Plavocorin - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

1
RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Plavocorin, 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid


2
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (vesiniksulfaadina).INN.
Clopidogrelum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3
RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Õhukese polümeerikattega roosa ümmargune tablette, mille ühele poolele on sisse pressitud `SZ"

ja teine pool on märgistamata.
75


4
KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Klopidogreel on näidustatud täiskasvanutel aterotrombootiliste nähtude vältimiseks:

· müokardiinfarkti (tekkinud mõni päev kuni 35 päeva tagasi), isheemilise insuldi (tekkinud 7
päeva kuni 6 kuud tagasi) või perifeersete arterite kindlakstehtud haiguse korral;

Lisainformatsiooni vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

·
Täiskasvanud ja eakad
Klopidogreeli manustatakse ühekordse ööpäevase 75 mg annusena koos toiduga või ilma.


· Lapsed
Klopidogreeli kasutamise ohutuse ja efektiivsuse kohta lastel ja noorukitel andmed puuduvad.

Neerukahjustus
Klopidogreeli kasutamise kogemus neerukahjustusega patsientidel on piiratud (vt lõik 4.4).

· Maksakahjustus
Klopidogreeli kasutamise kogemus mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kellel võib olla
verejooksu diatees (vt lõik 4.4), on piiratud.

4.3 Vastunäidustused

· Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
· Raske maksakahjustus.
· Äge verejooks, nt peptilisest haavandist või koljusisene verejooks.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Veritsusohu ja hematoloogiliste kõrvaltoimete riski tõttu tuleb vererakkude arvu määrata ja/või kõiki
muid vajalikke analüüse teha otsekohe, kui ravi ajal ilmnevad mingidki veritsusele viitavad kliinilised
sümptomid (vt lõik 4.8). Nii nagu teiste trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ainetega tuleb ka
klopidogreeli manustamisel olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on traumade, operatsioonide või
muude patoloogiliste seisundite tõttu verejooksu oht suurenenud, samuti patsientide puhul, keda
ravitakse ASH, hepariini, glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorite või mittesteroidsete põletikuvastaste
ravimite, sealhulgas Cox-2 inhibiitoritega. Kõiki patsientide verejooksule viitavaid sümptomeid tuleb
väga hoolikalt tähele panna, sealhulgas varjatud verejooksud, eriti ravi esimeste nädalate jooksul
ja/või pärast invasiivset kardiaalset või kirurgilist protseduuri. Klopidogreeli samaaegset kasutamist
suukaudsete antikoagulantidega ei soovitata, sest see võib suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik
4.5).

Kui patsiendile kavatsetakse teha plaaniline operatsioon ja trombotsüütide agregatsiooni vastane toime
ei ole ajutiselt soovitud, tuleb klopidogreeli manustamine lõpetada 7 päeva enne operatsiooni.
Patsiendid peavad teavitama arste ja hambaarste klopidogreeli kasutamisest enne iga kirurgilist
protseduuri, samuti enne iga uue ravimi kasutamist. Klopidogreel pikendab veritsusaega, seda tuleb
kasutada ettevaatlikult patsientide puhul, kellel esinevad veritsusele kalduvad kahjustused (eriti
seedetrakti ja silmasisesed kahjustused).
Patsientidele tuleb öelda, et ravi ajal klopidogreeliga (kombinatsioonis ASH-ga või ilma) võib
verejooksu peatumine võtta kauem aega kui tavaliselt ning et nad peavad kõigist ebatavalistest
(esinemiskohast või kestusest) veritsustest arstile teatama.

Väga harvadel juhtudel on klopidogreeli manustamise järel teatatud trombootilise
trombotsütopeenilise purpuri (TTP) esinemisest, mõnikord isegi pärast lühiajalist kasutamist. Seda
iseloomustab trombotsütopeenia ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia koos neuroloogiliste
nähtude, neerufunktsiooni häirete või palavikuga. TTP on potentsiaalselt surmaga lõppev seisund, mis
vajab kohest ravi, sh plasmafereesi.

Vastavate andmete puudumisel ei soovitata klopidogreeli kasutamist ägeda isheemilise insuldi esimese
7 päeva jooksul.

Farmakogeneetika: kirjandusandmete järgi on geneetiliselt väiksema CYP2C19 esinemisega
patsientidel klopidogreeli aktiivsete metaboliitide süsteemne toime ja trombotsüütide agregatsioon
väiksem ning südame-veresoonkonna häirete esinemine pärast müokardiinfarkti üldiselt sagedam kui
normaalse CYP2C19 esinemisega patsientidel (vt lõik 5.2).

Et klopidogreeli metabolism toimub osaliselt CYP2C19 osalusel, võivad selle ensüümi aktiivsust
pidurdavate ravimite tarvitamise korral klopidogreeli aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon ja
ravimi kliiniline toime väheneda. Klopidogreeli tarvitamist koos CYP2C19 inhibeerivate ravimitega
tuleb vältida (vt lõik 4.5. CYP2C19 inhibiitorite kohta ja ka lõik 5.2).
Kuigi tõendid prootonpumba inhibiitorite CYP2C19 pidurdava toime kohta on erinevad, kinnitavad
kliinilistes uuringutes kogutud tõendid koostoimet klopidogreeli ja kõigi prootonpumba inhibiitorite
klassi kuuluvate ravimite vahel. Seetõttu tuleb vältida prootonpumba inhibiitorite samaaegset
kasutamist, kui see ei ole vältimatult vajalik. Puuduvad tõendid teiste maohappesust vähendavate
ravimite, nagu H2 blokaatorite või antatsiidide, klopidogreeli trombotsüütide agregatsiooni mõjutava
toime kohta.

Klopidogreeli kasutamise kogemus neerukahjustusega patsientidel on piiratud. Seetõttu tuleb taoliste
patsientide puhul klopidogreeli kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Kogemused on piiratud mõõduka maksahaigusega ja veritsusdiateesiga patsientide ravis. Sellistel
juhtudel tuleb klopidogreeli kasutada väga ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Suukaudsed antikoagulandid
Klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete antikoagulantidega ei soovitata, sest see võib
suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.4).

Glükoproteiin IIb/IIIa inihibiitorid
Klopidogreeli manustamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on traumade, operatsioonide
või muude patoloogiliste seisundite tõttu verejooksu oht suurenenud ja keda samal ajal ravitakse
glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitoritega (vt lõik 4.4).

Atsetüülsalitsüülhape (ASH)
ASH ei muutnud klopidogreeli toimet pärssida ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide
agregatsiooni, küll aga võimendas klopidogreel ASH toimet kollageeni poolt esile kutsutud
trombotsüütide agregatsioonile. Siiski, 500 mg ASH samaaegne manustamine kaks korda päevas ühe
päeva jooksul ei tugevdanud klopidogreeli poolt esile kutsutud veritsusaja pikenemist. Klopidogreeli
ja atsetüülsalitsüülhappe vaheline farmakodünaamiline interaktsioon, mis suurendab verejooksu riski,
on võimalik. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). ASH ja
klopidogreeli on siiski korraga kasutatud kuni ühe aasta jooksul (vt lõik 5.1).

Hepariin
Tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus ei nõudnud klopidogreeli manustamine hepariini
annuse muutmist ega muutnud hepariini toimet koagulatsioonile. Hepariini samaaegne manustamine ei
avaldanud mõju klopidogreeli poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimisele.
Võimalik on klopidogreeli ja hepariini vaheline farmakodünaamiline koostoime, mis suurendab
verejooksu riski. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Trombolüütikumid
Klopidogreeli, fibriinispetsiifiliste või mittespetsiifiliste trombolüütiliste ravimite ja hepariinide
samaaegse manustamise ohutust hinnati ägeda müokardiinfarktiga patsientidel. Kliiniliselt oluliste
veritsuste esinemissagedus oli sarnane sellega, mida täheldati trombolüütiliste ravimite ja hepariini
manustamisel koos ASH-ga (vt lõik 4.8).

Mittesteroidsed põletikuvastased preparaadid (MSPVA-d)
Tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus suurendas klopidogreeli ja naprokseeni
samaaegne manustamine varjatud verekaotust seedetraktist.
Kuid puuduvad koostoime uuringud teiste MSVPA-dega, seega on praegu ebaselge, kas seedetrakti
verejooksu suurenenud oht kaasneb kõigi MSVPA-dega. Järelikult tuleb klopidogreeli koos MSVPA
preparaatidega, sealhulgas Cox-2 inhibiitoritega manustada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Muu kaasuv ravi
Et klopidogreeli metabolism aktiivseteks metaboliitideks toimub osaliselt CYP2C19 toimel, on
võimalik selle ensüümi aktiivsust pidurdavate ravimite kasutamisel klopidogreeli metaboliitide taseme
langus ja kliinilise toime vähenemine. Samaaegset kasutamist CYP2C19 inhibeerivate ravimitega
tuleb vältida (vt lõik 4.4 ja 5.2). CYP2C19 inhibeerivate ravimite hulka kuuluvad omeprasool,
esomeprasool, fluvoksamiin, fluoksetiin, moklebemiid, vorikonasool, flukonasool, tiklopidiin,
tsiprofloksatsiin, tsimetidiin, karbamasepiin, okskarbamasepiin ja klooramfenikool.

Prootonpumba inhibiitorid
Klopidogreeli samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini ega teofülliini farmakokineetikat.
Antatsiidid ei mõjutanud klopidogreeli imendumise ulatust.

Inimese maksa mikrosoomide uuringud viitavad sellele, et klopidogreeli karboksüülhappe metaboliit
võib pärssida tsütokroom P450 2C9 aktiivsust. See võib põhjustada tsütokroom P450 2C9 vahendusel
metaboliseeruvate ravimite, näiteks fenütoiini, tolbutamiidi ja MSVPA-de plasmakontsentratsiooni
tõusu. Uuringu CAPRIE tulemused näitavad, et fenütoiini ja tolbutamiidi võib klopidogreeliga ohutult
koos manustada.

Peale ülalkirjeldatud koostoimeuuringute ei ole klopidogreeli ja mõnede teiste aterotrombootiliste
haigustega patsientidele tavapäraselt manustatavate ravimite kohta koostoimete uuringuid veel
tehtud. Siiski, kliinilistes uuringutes osalenud patsientidele manustati koos klopidogreeliga väga
paljusid erinevaid ravimeid, sh diureetikumid, beeta-adrenoblokaatorid, AKE inhibiitorid,
kaltsiumikanali blokaatorid, kolesterooli taset langetavad ained, pärgartereid laiendavad ravimid,
diabeedivastased ravimid (sh insuliin), epilepsiavastased ravimid ja GPIIb/IIIa antagonistid, millest
ükski ei põhjustanud kliiniliselt olulisi ebasoovitavaid koostoimeid.

4.6 Rasedus ja imetamine

Klopidogreeli kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad kliinilised andmed, seega ei soovitata
klopidogreeli ettevaatuse mõttes raseduse ajal kasutada.

Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule,
sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Ei ole teada, kas klopidogreel eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et klopidogreel
eritub rinnapiima. Ettevaatusabinõuna ei tohi ravi ajal Clopidogrel BMS-iga rinnaga toitmist jätkata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Klopidogreelil ei ole toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Klopidogreeli ohutust on uuritud enam kui 42 000 kliinilistes uuringutes osalenud patsiendil,
sealhulgas enam kui 9000 patsiendil, keda raviti 1 aasta või kauem. Uuringutes CAPRIE, CURE,
CLARITY ja COMMIT täheldatud kliiniliselt olulisi reaktsioone käsitletakse allpool. Kokkuvõttes oli
uuringus CAPRIE klopidogreeli annus 75 mg ööpäevas võrreldav ASH annusega 325 mg ööpäevas
sõltumata vanusest, soost ja rassist. Lisaks kliiniliste uuringute kogemusele on registreeritud
kõrvaltoimeid ka kasutamisel pärast ravimi müügiloa kinnitamist.

Veritsus on kõige sagedasem kõrvaltoime kliinilistes uuringutes, samuti turustamisjärgselt, enamasti
esimese kuu jooksul oli see kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoime.

Uuringus CAPRIE oli veritsuse esinemissagedus nii klopidogreeli kui ka ASH-ga ravitud patsientidel
9,3%. Raskeid juhtumeid esines klopidogreeliga 1,4% ja ASH-ga 1,6%.

Uuringus CURE sõltus suurte verejooksude esinemissagedus klopidogreeli + ASH rühmas ASH
annusest (< 100 mg: 2,6%; 100...200 mg: 3,5%; > 200 mg: 4,9%) nagu ka platseebo + ASH rühmas
(< 100 mg: 2,0%; 100...200 mg: 2,3%; > 200 mg: 4,0%). Verejooksu risk (eluohtlikud, suured,
vähemtähtsad ja teised) vähenes uuringu käigus: 0...1 kuu (klopidogreel: 9,6%; platseebo: 6,6%), 1...3
kuud (klopidogreel: 4,5%; platseebo 2,3%), 3...6 kuud (klopidogreel: 3,8%; platseebo 1,6%), 6...9
kuud (klopidogreel: 3,2%, platseebo: 1,5%), 9...12 kuud (klopidogreel: 1,9%, platseebo: 1,0%).
Klopidogreel + ASH rühmas ei esinenud suuri verejookse 7 päeva jooksul pärast koronaarsunteerimist
patsientidel, kes lõpetasid ravi vähemalt viis päeva enne operatsiooni (4,4% klopidogreel + ASH vs.
5,3% platseebo + ASH). Patsientidel, kes jätkasid selle viie operatsioonini jäänud päeva jooksul ravi,
oli verejooksu esinemine 9,6% klopidogreeli + ASH rühmas ja 6,3% platseebo + ASH rühmas.
Uuringus CLARITY suurenes veritsuste üldine esinemissagedus klopidogreeli + ASH rühmas (17,4%)
võrreldes platseebo + ASH rühmaga (12,9%). Suurte verejooksude esinemissagedus oli mõlemas
rühmas samaväärne (1,3% klopidogreeli + ASH rühmas versus 1,1% platseebo + ASH rühmas). Sama
täheldati lähteomaduste ja fibrinolüütilise või hepariinravi alusel määratletud patsientide alarühmades.

Uuringus COMMIT oli mittetserebraalsete ja tserebraalsete suurte verejooksude üldine
esinemissagedus väike ja samaväärne mõlemas rühmas (0,6% klopidogreeli + ASH rühmas versus
0,5% platseebo + ASH rühmas).
Kliinilistes uuringutes või ravimi registreerimise järel registreeritud teised kõrvaltoimed on loetletud
alljärgnevas tabelis. Nende esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: sage (> 1/100, < 1/10); aeg-
ajalt (> 1/1000, < 1/100); harv (> 1/10 000, < 1/1000); väga harv (< 1/10 000). Igas organsüsteemi
klassis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi Sage
Aeg-ajalt
Harv
Väga harv
klass

Vere ja
Trombotsütopeenia, Neutropeenia,
Trombootiline
lümfisüsteemi
leukopeenia,
sh
trombotsütopeeniline
häired
eosinofiilia
raske
purpur (TTP) (vt


neutropeenia.
lõik 4.4), aplastiline

aneemia,
pantsütopeenia,
agranulotsütoos,
raske
trombotsütopeenia,
granulotsütopeenia,
aneemia.
Immuunsüsteemi

Seerumtõbi,
häired
anafülaktoidsed

reaktsioonid
Psühhiaatrilised

Hallutsinatsioonid,
häired
segasus

Närvisüsteemi
Koljusisene
Maitsetundlikkuse
häired
verejooks (mõnel
häired

juhul lõppes

surmaga), peavalu,
paresteesia,
pearinglus
Silma kahjustused Veritsused
silmast



(konjunktivaalne,
silma, reetina)
Kõrva ja

Peapööritus

labürindi

kahjustused
Vaskulaarsed
Hematoom

Tõsine
hemorraagia,
häired
operatsioonihaava
veritsus,
vaskuliit,
hüpotensioon
Respiratoorsed,
Ninaverejooks

Respiratoorse
trakti
rindkere ja

veritsus (hemoptüüs,
mediastiinumi
kopsuveritsus),
häired
bronhospasm,

interstitsiaalne
pneumoniit
Seedetrakti häired
Maohaavand ja
Retroperitonea
Surmaga lõppev

Veritsus,
duodenaalhaavand,
alne
seedetrakti ja
diarröa,
gastriit,
veritsus
retroperitoneaalne
kõhuvalu,
oksendamine,

veritsus, pankreatiit,
düspepsia
iiveldus,
koliit (sealhulgas

kõhukinnisus,
haavandiline või
meteorism
lümfotsütaarne
koliit), stomatiit
Maksa ja

Äge
maksakahjustus,
sapiteede häired
hepatit,

maksafunktsiooni
ebatavalised näitajad
Naha ja
Verevalumid
Lööve, sügelemine, Bulloosne
dermatiit
nahaaluskoe
(nn sinikad)
naha
(toksiline epidermise
kahjustused

veritsemine
nekrolüüs, Stevensi-

(purpur)
Johnsoni sündroom,
multiformne
erüteem),
angioödeem,
erütematoosne
lööve, urtikaaria,
ekseem, lame lihhen
Lihas-skeleti ja

Lihas-skeleti
sidekoe
veritsus
kahjustused
(hemartroos), artriit,

artralgia, müalgia
Neerude ja
hematuuria,
Glomerulonefriit,
kuseteede häired

kreatiniinitaseme

tõus veres
Üldised häired
Süstekoha

Palavik
ja
veritsus

manustamiskoha

reaktsioonid
Uuringud
Veritsusaja



pikenemine,
neutrofiilide arvu
vähenemine,
trombotsüütide arvu
vähenemine

4.9 Üleannustamine

Üleannustamine klopidogreeli manustamisel võib viia veritsusaja pikenemisele ja järgnevatele
veritsustüsistustele. Veritsemise tekkimisel tuleb kaaluda vastavat ravi. Klopidogreeli
farmakoloogilise toime antidooti ei tunta. Kui on tarvilik kohene pikenenud veritsusaja
korrigeerimine, võib trombotsüütide infusioon avaldada klopidogreelile vastupidist toimet.


5
FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor, v.a hepariin;
ATC-kood: B01AC04.
Klopidogreel pärsib valikuliselt adenosiindifosfaadi (ADP) sidumist trombotsüütide retseptoritel ja
sellele järgnevat ADP vahendusel toimuvat GPIIb/IIIa kompleksi aktivatsiooni ning pärsib selle kaudu
trombotsüütide agregatsiooni. Trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimiseks on vajalik klopidogreeli
biotransformatsioon. Klopidogreel pärsib ka teiste agonistide poolt esile kutsutud trombotsüütide
agregatsiooni, blokeerides trombotsüütide aktivatsiooni võimendamist vabanenud ADP kaudu.
Klopidogreeli toime seisneb trombotsüüdi ADP retseptori pöördumatus muutmises. Sellest tulenevalt
on klopidogreeliga kokku puutunud trombotsüüdid mõjutatud kogu oma elutsükli lõpuni ja normaalse
trombotsüütide funktsiooni taastumine toimub sama kiiresti kui trombotsüütide uuenemine.

Korduvad annused 75 mg päevas põhjustasid ADP vahendusel toimuva trombotsüütide agregatsiooni
pärssimise esimesest päevast alates; toime suurenes progresseeruvalt ja jõudis tasakaalufaasi 3. ja 7.
päeva vahel. Tasakaalufaasis oli keskmine pärssimise ulatus päevase annusega 75 mg vahemikus 40%
ja 60%. Trombotsüütide agregatsiooni ja veritsusaja normaalsed väärtused taastusid üldiselt 5 päeva
jooksul pärast ravi katkestamist.

Klopidogreeli ohutust ja tõhusust on hinnatud neljas topeltpimemeetodil läbi viidud uuringus, milles
osales üle 80 000 patsiendi: uuringus CAPRIE võrreldi klopidogreeli ASH-ga, uuringutes CURE,
CLARITY ja COMMIT võrreldi klopidogreeli platseeboga, mõlemat ravimit manustatuna koos ASH
ja alternatiivse standardraviga.

Uuringusse CAPRIE kaasati 19 185 patsienti aterotromboosiga, mis oli väljendunud hiljutise
müokardiinfarktina (< 35 päeva), hiljutise isheemilise insuldina (7 päeva kuni 6 kuud) või perifeersete
arterite haigusena (PAD). Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes hakkasid saama klopidogreeli
75 mg päevas või ASH-d 325 mg päevas. Neid jälgiti 1...3 aastat. Müokardiinfarkti alarühmas raviti
enamikku patsiente infarktile järgnenud paari päeva jooksul ASH-ga.

Klopidogreel vähendas oluliselt uute isheemiliste ilmingute esinemist (kombineeritud tulemusnäitaja:
müokardiinfarkt, isheemiline insult ja surm vaskulaarsetel põhjustel) võrreldes ASH-ga.
Ravikavatsuse alusel tehtud analüüsis täheldati 939 juhtu klopidogreelirühmas ja 1020 juhtu ASH
rühmas (suhtelise riski vähenemine (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2...16,4]; p = 0,045), mis tähendab, et iga
1000 patsiendi kohta, keda raviti kaks aastat, välditi veel 10-l (CI: 0...20) patsiendil uue isheemilise
tüsistuse teke.
Kogusuremuse analüüsis, mis oli teisene tulemusnäitaja, ei täheldatud klopidogreeli- ja ASH rühmade
vahel olulist erinevust (vastavalt 5,8% ja 6,0%).

Haigusrühmade alusel (müokardiinfarkt, isheemiline insult ja PAD) tehtud alarühmaanalüüsis
täheldati kõige suuremat efekti (statistiliselt olulist, p = 0,003) patsientidel, kes kaasati uuringusse
PAD alusel (eriti neil, kellel anamneesis oli ka müokardiinfarkt) (RRR = 23,7%; CI: 8,9...36,2),
väiksemat efekti (ei erinenud oluliselt ASH rühmast) täheldati insuldiga patsientidel (RRR = 7,3%; CI:
­5,7...18,7 [p = 0,258]). Patsientidel, kes kaasati uuringusse ainult hiljutise müokardiinfarkti põhjal,
andis klopidogreel halvemaid tulemusi kui ASH, kuid erinevus ei olnud statistiliselt oluline (RRR =
­4,0%; CI: ­22,5...11,7 [p = 0,639]). Lisaks viitas alarühmade analüüs vanuse järgi sellele, et
klopidogreeli toime oli vanematel kui 75-aastastel patsientidel nõrgem kui patsientidel vanusega 75
aastat.

Et uuringul CAPRIE ei piisanud võimsust tõhususe hindamiseks alarühmades, ei ole selge, kas
suhtelise riski erinevused patsiendirühmade vahel on tõelised või tekkinud juhuse tõttu.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Klopidogreel imendub kiiresti pärast korduvate ­ 75 mg päevas ­ annuste manustamist. Klopidogreeli
kontsentratsioon plasmas pärast 2 tundi on väga väike ja määramise piirist (0,00025 mg/l) allpool.
Imendumine on vähemalt 50%, lähtudes klopidogreeli metaboliitide eritumisest uriiniga.

Klopidogreel metaboliseerub ulatuslikult maksas. Peamine metaboliit on karboksüülhappe derivaat,
mis on inaktiivne ja moodustab umbes 85% plasmas ringlevast ühendist. Selle metaboliidi
maksimaalne kontsentratsioon plasmas (umbes 3 mg/l pärast korduvat suukaudset 75 mg annust)
ilmnes umbes 1 tund pärast manustamist.

Klopidogreel on eelravim. Aktiivne metaboliit tioolderivaat moodustub klopidogreeli oksüdatsioonil
2-okso-klopidogreeliks ja sellele järgneval hüdrolüüsil. Oksüdatsiooni reguleerivad peamiselt
tsütokroom P450 isoensüümid 2B6 ja 3A4 ja vähemal määral 1A1, 1A2 ja 2C19. Aktiivne
tioolmetaboliit, mis on isoleeritud in vitro, seondub kiiresti ja pöördumatult trombotsüütide
retseptoritega ning inhibeerib sellega trombotsüütide agregatsiooni. Seda metaboliiti ei ole plasmas
leitud.

Peamise ringluses oleva metaboliidi kineetika oli lineaarne (plasma kontsentratsioon tõusis
proportsionaalselt annusega) klopidogreeli annuse vahemikus 50...150 mg.

Klopidogreel ja peamine ringluses olev metaboliit seonduvad in vitro pöörduvalt inimese plasma
proteiinidega (vastavalt 98% ja 94% ulatuses). Seondumine in vitro on küllastamatu laias
kontsentratsioonivahemikus.

Suukaudse klopidogreeli 14C-ga märgistatud annuse manustamise järel inimesele eritus 120 tunni
jooksul umbes 50% uriiniga ja umbes 46% väljaheitega. Peamise ringluses oleva metaboliidi
eliminatsiooni poolväärtusaeg oli pärast ühekordset annust ja korduvaid annuseid 8 tundi.

Klopidogreeli korduvate 75 mg annuste järel päevas olid ringluses oleva peamise metaboliidi tasemed
plasmas madalamad raske neeruhaigusega patsientidel (kreatiniini kliirens 5...15 ml/min) võrreldes
mõõduka neeruhaigusega patsientidega (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min) ja tasemetega, mida on
täheldatud teistes uuringutes tervetel uuritavatel. Kuigi ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide
agregatsiooni pärssimine oli võrreldes tervetel uuritavatel täheldatuga nõrgem (25%), oli veritsuse
pikenemine sarnane sellega, mida täheldati tervetel uuritavatel, kes said 75 mg klopidogreeli päevas.
Lisaks oli kliiniline talutavus hea kõigil patsientidel.

Klopidogreeli farmakokineetikat ja farmakodünaamikat hinnati ühekordsete ja korduvate annuste
uuringutes nii tervetel isikutel kui ka tsirroosiga patsientidel (Child-Pugh" klass A või B).
Klopidogreeli päevane annus 75 mg 10 päeva jooksul oli ohutu ja seda taluti hästi. Klopidogreeli
Cmax nii ühekordse annusega kui ka püsivas faasis oli palju kordi kõrgem kui tervetel isikutel. Kuid
peamise metaboliidi tasemed plasmas, samuti klopidogreeli toime ADP poolt esile kutsutud
trombotsüütide agregatsioonile ja veritsusajale olid rühmade vahel võrreldavad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja paavianidel tehtud mittekliinilistes uuringutes täheldati kõige sagedamini maksa muutusi.
Muutused ilmnesid selliste annuste kasutamisel, mis on vähemalt 25 korda suuremad kui inimestel
kasutatav kliiniline annus (75 mg päevas) ja tulenesid metabolismis osalevate maksaensüümide
mõjutamisest. Inimestel ei ole klopidogreeli raviannuse kasutamisel täheldatud mõju metabolismis
osalevatele maksaensüümide aktiivsusele.
Väga suurte annuste kasutamisel täheldati rotil ja paavianil seedetrakti häireid (gastriit, maoerosioonid
ja/või oksendamine).

Kantserogeenne toime ei ilmnenud klopidogreeli manustamisel hiirtele 78 nädala ja rottidele 104
nädala jooksul annustes kuni 77 mg/kg päevas (mis on vähemalt 25 korda suurem kui inimeste
kliiniline annus 75 mg päevas).

Klopidogreeli on uuritud paljudes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes, genotoksilist toimet ei
ole täheldatud.

Klopidogreelil puudus toime isaste ja emaste rottide fertiilsusele, samuti ei avaldanud ta ei rottidele
ega küülikutele teratogeenset toimet. Imetavatele rottidele manustamisel põhjustas klopidogreel
järglaste arengu kerge pidurdumise. Spetsiifilised farmakokineetilised uuringud radioaktiivselt
märgistatud klopidogreeliga on näidanud, et esialgne ühend või tema metaboliidid erituvad piima.
Seetõttu ei saa välistada otsest (kerge toksilisus) või kaudset (maitse halvenemine) toimet.


6
FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:
mannitool (E421),
mikrokristalne tselluloos,
väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos,
hüdrogeenitud taimne õli.

Tableti kate:
hüpromelloos (E464),
titaandioksiid (E171),
makrogool 400,
punane raudoksiid (E172).

Trükitint:
must raudoksiid (E172),
propüleenglükool,
tööstuslik metüülitud piiritus,
isopropüülalkohol,
N-butüülalkohol,
sellak (osaliselt esterdatud).

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat
Pärast esmast (pudeli) avamist: 4 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Pudel: Pärast esmast avamist: Hoida temperatuuril kuni 25°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/Al/PVC//alumiiniumblister: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ja 100 õhukese polümeerikattega
tabletti.
PVC/Aclar//alumiiniumblister: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ja 100 õhukese polümeerikattega
tabletti.

HDPE pudel lastekindla korgiga (PP) ja silikageelpakiga: 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

HDPE pudel koonilise sileda keermekorgiga (PP) ja silikageelpakiga: 500 õhukese polümeerikattega
tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erinõuded ravimi hävitamiseks <käsitsemiseks>

Erinõuded puuduvad.


7
MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.
Verovskova 57
Sl-1000 Ljubljana
Sloveenia


8
MÜÜGILOA NUMBER

654109


9
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

02.11.2009


10 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud novembris 2009.