Platarex - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Platarex, 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 97,87 mg klopidogreelbisulfaati, mis vastab 75 mg
klopidogreelile.
INN: Clopidogrelum

Abiained: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 78,13 mg veevaba laktoosi ja 0,29 mg
letsitiini (sisaldab sojaõli) (E322).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.
Roosa 9 mm ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on sisse
pressitud "I".


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Klopidogreel on näidustatud täiskasvanutel aterotrombootiliste nähtude vältimiseks:
·
müokardiinfarkti (tekkinud mõni päev kuni vähem kui 35 päeva tagasi), isheemilise insuldi
(tekkinud 7 päeva kuni vähem kui 6 kuud tagasi) või perifeersete arterite kindlakstehtud haiguse
korral.

Lisainformatsiooni vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

·
Täiskasvanud ja eakad
Klopidogreeli tuleb manustada ühekordse ööpäevase annusena 75 mg koos toiduga või ilma.

·
Farmakogeneetika
Aeglase CYP2C19 metaboliseerija staatus on seotud klopidogreeli vähenenud toimega. Aeglaste
metaboliseerijate puhul ei ole optimaalset annustamisreziimi kindlaks tehtud (vt lõik 5.2).

·
Pediaatrilised patsiendid
Puuduvad andmed klopidogreeli ohutuse ja efektiivsuse kohta lastel ja noorukitel.

·
Neerukahjustus
Neerukahjustusega patsientidel on kasutamise kogemus piiratud (vt lõik 4.4).

·
Maksakahjustus
Mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kellel võib olla verejooksu diatees (vt lõik 4.4), on
kasutamise kogemus piiratud.

1
4.3 Vastunäidustused

·
Ülitundlikkus toimeaine, sojaõli, maapähkliõli või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
·
Raske maksakahjustus.
·
Äge patoloogiline verejooks, nt peptilisest haavandist või koljusisene verejooks.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Veritsusohu ja hematoloogiliste kõrvaltoimete riski tõttu tuleb vererakkude arvu määrata ja/või kõiki
muid vajalikke analüüse teha otsekohe, kui ravi ajal ilmnevad mingidki veritsusele viitavad kliinilised
sümptomid (vt lõik 4.8). Sarnaselt teiste trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ainetega tuleb
klopidogreeli manustamisel olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on traumade, operatsioonide või
muude patoloogiliste seisundite tõttu suurenenud verejooksu risk ja patsientide puhul, keda ravitakse
ASH, hepariini, glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorite või mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite
(MSVA), sealhulgas Cox-2 inhibiitoritega. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida mistahes verejooksule
viitavate sümptomite suhtes, kaasa arvatud varjatud verejooksud, eriti ravi esimeste nädalate jooksul
ja/või pärast invasiivset kardiaalset protseduuri või kirurgiat. Klopidogreeli ei ole soovitatav kasutada
samaaegselt suukaudsete antikoagulantidega, kuna see võib suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik
4.5).

Kui patsiendile kavatsetakse teha plaaniline operatsioon ja trombotsüütide agregatsiooni vastane toime
ei ole ajutiselt soovitud, tuleb klopidogreeli manustamine katkestada 7 päeva enne operatsiooni.
Patsiendid peavad informeerima arste ja hambaarste klopidogreeli kasutamisest enne iga kirurgilist
protseduuri, samuti enne iga uue ravimi võtmist. Klopidogreel pikendab veritsusaega ja seda tuleb
kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esinevad veritsusele kalduvad kahjustused (eriti seedetrakti-
ja silmasisesed).

Patsiente tuleb informeerida sellest, et klopidogreelravi ajal (kombinatsioonis ASH-ga või ilma) võib
verejooksu peatumine võtta kauem aega kui tavaliselt ning et nad peavad kõigist ebatavalistest
(lokalisatsioon või kestus) veritsustest teatama oma arstile.
Väga harva on klopidogreeli manustamise järgselt teatatud trombootilise trombotsütopeenilise purpuri
(TTP) esinemisest, mõnikord isegi pärast lühiajalist kasutamist. Seda iseloomustab trombotsütopeenia
ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia koos neuroloogiliste nähtude, neerufunktsiooni häirete
või palavikuga. TTP on potentsiaalselt fataalne seisund, mis vajab kohest ravi, sh plasmafereesi.

Kuna puuduvad vastavad andmed, ei soovitata klopidogreeli kasutada esimese 7 päeva jooksul pärast
ägedat isheemilist insulti.

Farmakogeneetika: Põhinedes kirjanduslikele andmetele on geneetiliselt vähenenud CYP2C19
funktsiooniga patsientidel väiksem süsteemne ekspositsioon klopidogreeli aktiivsele metaboliidile ja
vähenenud antitrombotsüütiline toime; üldiselt esineb neil müokardi infarkti järgselt kõrgem
kardiovaskulaarsete sündmuste tase, võrrelduna patsientidega, kellel on normaalne CYP2C19
funktsioon (vt lõik 5.2).

Kuna klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 kaudu, on selle
ensüümi inhibiitorite kasutamisel oodata klopidogreeli aktiivse metaboliidi taseme langust ja kliinilise
toime vähenemist. Samaaegset CYP2C19 inhibiitorite kasutamist tuleks vältida (CYP2C19
inhibiitorite nimekirja vt lõik 4.5; vt ka lõik 5.2).
Kuigi tõendid CYP2C19 inhibeerimise osas on prootonpumba inhibiitorite klassi piires erinevad,
viitavad kliinilised uuringud klopidogreeli ja tõenäoliselt kõikide selle ravimiklassi liikmete vahelisele
koostoimele. Seetõttu tuleks koosmanustamist prootonpumba inhibiitoritega vältida, välja arvatud
absoluutse vajaduse puhul. Puuduvad tõendid, et teised maohappesust vähendavad ravimid, nagu H2-
blokaatorid või antatsiidid mõjutaksid klopidogreeli antitrombotsüütilist toimet.

Klopidogreeli kasutamise kogemus neerukahjustusega patsientidel on piiratud. Seetõttu tuleb nendel
patsientidel klopidogreeli kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2).
2

Kogemused on piiratud patsientidega, kellel esineb mõõdukas maksahaigus ja kellel võib esineda
veritsusdiatees. Seetõttu tuleb sellistel patsientidel klopidogreeli kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Galaktoositalumatus, laktaasipuudulikkus, glükoosi-galaktoosi imendumishäire
Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi
imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

Letsitiin
Kui patsiendil esineb ülitundlikkus maapähkli või soja suhtes, ei tohi seda ravimit kasutada.

Tabletipurk sisaldab kuivatusainet, mida ei tohi alla neelata.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Suukaudsed antikoagulandid
Klopidogreeli ei ole soovitatav manustada samaaegselt suukaudsete antikoagulantidega, kuna see võib
suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.4).

Glükoproteiin IIb/IIIa inihibiitorid
Klopidogreeli tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on traumade, operatsioonide või muude
patoloogiliste seisundite tõttu suurenenud verejooksu risk ja keda samaaegselt ravitakse glükoproteiin
IIb/IIIa inhibiitoritega (vt lõik 4.4).

Atsetüülsalitsüülhape (ASH)
ASH ei muutnud klopidogreeli toimet pärssida ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni,
küll aga võimendas klopidogreel ASH toimet kollageeni poolt esile kutsutud trombotsüütide
agregatsioonile. Siiski ei suurendanud 500 mg ASH samaaegne manustamine kaks korda ööpäevas ühe
päeva jooksul märkimisväärselt klopidogreeli poolt esile kutsutud veritsusaja pikenemist. Võimalik on
klopidogreeli ja atsetüülsalitsüülhappe vaheline farmakodünaamiline koostoime, mis suurendab
verejooksu riski. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). ASH ja
klopidogreeli on siiski samaaegselt kasutatud kuni ühe aasta jooksul (vt lõik 5.1).

Hepariin
Tervetel isikutel läbi viidud kliinilises uuringus ei nõudnud klopidogreeli manustamine hepariini
annuse muutmist ega muutnud hepariini toimet koagulatsioonile. Hepariini samaaegne manustamine ei
avaldanud mingit toimet klopidogreeli poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimisele.
Võimalik on klopidogreeli ja hepariini vaheline farmakodünaamiline koostoime, mis suurendab
verejooksu riski. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Trombolüütikumid
Klopidogreeli, fibriin-spetsiifiliste või mittespetsiifiliste trombolüütiliste ravimite ja hepariinide
samaaegse manustamise ohutust hinnati ägeda müokardi infarktiga patsientidel. Kliiniliselt oluliste
veritsuste esinemissagedus oli sarnane sellele, mida täheldati trombolüütiliste ravimite ja hepariini
manustamisel koos ASH-ga (vt lõik 4.8).

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d)
Tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus suurendas klopidogreeli ja naprokseeni
samaaegne manustamine varjatud verekaotust seedetraktist. Kuid kuna puuduvad koostoime uuringud
teiste MSVPA-dega, on hetkel ebaselge, kas suurenenud seedetrakti verejooksu risk kaasneb kõigi
MSVPA-dega. Järelikult tuleb klopidogreeli koos MSVPA-dega, sealhulgas Cox-2 inhibiitoritega,
manustada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Muu kaasuv ravi
Kuna klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 kaudu, on selle
ensüümi inhibiitorite kasutamisel oodata klopidogreeli aktiivse metaboliidi taseme langust ja kliinilise
toime vähenemist. Samaaegset CYP2C19 inhibiitorite kasutamist tuleks vältida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
3

CYP2C19 inhibiitorid on omeprasool ja esomeprasool, fluvoksamiin, fluoksetiin, moklobemiid,
vorikonasool, flukonasool, tiklopidiin, tsiprofloksatsiin, tsimetidiin, karbamasepiin, okskarbasepiin ja
klooramfenikool.

Prootonpumba inhibiitorid:
Kuigi tõendid CYP2C19 inhibeerimise osas on prootonpumba inhibiitorite klassi piires erinevad,
viitavad kliinilised uuringud klopidogreeli ja tõenäoliselt kõikide selle ravimiklassi liikmete vahelisele
koostoimele. Seetõttu tuleks koosmanustamist prootonpumba inhibiitoritega vältida, välja arvatud
absoluutse vajaduse puhul. Puuduvad tõendid, et teised maohappesust vähendavad ravimid, nagu H2-
blokaatorid või antatsiidid mõjutaksid klopidogreeli antitrombotsüütilist toimet.

Klopidogreeli ja teiste ravimitega on tehtud võimalike farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste
koostoimete uurimiseks mitmeid teisi kliinilisi uuringuid. Ühtegi kliiniliselt olulist
farmakodünaamilist koostoimet ei täheldatud klopidogreeli samaaegsel manustamisel atenolooli,
nifedipiini või mõlema ­ atenolooli ja nifedipiiniga. Klopidogreeli farmakodünaamilist aktiivsust ei
mõjutanud oluliselt samaaegne fenobarbitaali, tsimetidiini ega östrogeenide manustamine.

Klopidogreeli samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini ega teofülliini farmakokineetikat.
Antatsiidid ei mõjutanud klopidogreeli imendumise ulatust.

Andmed uuringutest inimese maksa mikrosoomidega viitasid sellele, et klopidogreeli karboksüülhappe
metaboliit võis pärssida tsütokroom P450 2C9 aktiivust. See võib põhjustada tsütokroom P450 2C9
vahendusel metaboliseeruvate ravimite nagu fenütoiini, tolbutamiidi ja MSVPA-de
plasmakontsentratsiooni tõusu. CAPRIE uuringu tulemused näitavad, et fenütoiini ja tolbutamiidi võib
samaaegselt klopidogreeliga ohutult manustada.

Peale ülalkirjeldatud koostoimeuuringute ei ole klopidogreeli ja mõnede teiste, aterotrombootiliste
haigustega patsientidele sageli manustatavate ravimite kohta koostoimete alaseid uuringuid veel
teostatud. Siiski manustati kliinilistes uuringutes osalenud patsientidele koos klopidogreeliga väga
paljusid erinevaid ravimeid, sh diureetikumid, beetablokaatorid, AKE inhibiitorid, kaltsiumikanali
blokaatorid, kolesterooli taset langetavad ained, pärgartereid laiendavad ravimid, antidiabeetilised
ravimid (sh insuliin), antiepileptilised ravimid ja GPIIb/IIIa antagonistid, mis ükski ei põhjustanud
kliiniliselt olulisi ebasoovitavaid koostoimeid.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus
Kuna klopidogreeli kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad kliinilised andmed, ei soovitata
klopidogreeli ettevaatuse mõttes raseduse ajal kasutada.

Loomkatsetes ei ilmnenud tõendeid otseste ega kaudsete kahjustuste kohta rasedusele,
embrüonaalsele/loote arengule, poegimisele ja postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Ei ole teada, kas klopidogreel eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et klopidogreel
eritub rinnapiima. Ettevaatusabinõuna ei tohi klopidogreelravi ajal rinnaga toitmist jätkata.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Klopidogreel ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Klopidogreeli ohutust on hinnatud enam kui 42000 kliinilistes uuringutes osalenud patsiendil, sh enam
kui 9000 patsienti, keda raviti 1 aasta või kauem. CAPRIE, CURE, CLARITY ja COMMIT uuringutes
täheldatud kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid käsitletakse alljärgnevalt. Kokkuvõtvalt oli CAPRIE
uuringus klopidogreel annuses 75 mg/ööpäevas hästi talutav, võrreldes ASH annusega
4
325 mg/ööpäevas sõltumata vanusest, soost ja rassist. Lisaks kogemusele kliinilistest uuringutest, on
teatatud spontaansetest kõrvaltoimetest.

Veritsus on kõige sagedasem kõrvaltoime kliinilistes uuringutes, samuti turustamisjärgselt, kus sellest
teatati enamasti esimese ravikuu jooksul.

CAPRIE uuringus oli veritsuse esinemissagedus nii klopidogreeli kui ka ASH-ga ravitud patsientidel
9,3%. Raskete juhtumite esinemissagedus oli klopidogreeliga 1,4% ja ASH-ga 1,6%.
CURE uuringus sõltus suurte verejooksude esinemissagedus klopidogreel + ASH grupis ASH
annusest (<100 mg: 2,6%; 100...200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%) nagu ka platseebo + ASH grupis
(<100 mg: 2,0%; 100...200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Verejooksu risk (eluohtlikud, suured,
vähemtähtsad ja teised) vähenes uuringu käigus: 0...1 kuu (klopidogreel: 9,6%; platseebo: 6,6%), 1...3
kuud (klopidogreel: 4,5%; platseebo 2,3%), 3...6 kuud (klopidogreel: 3,8%; platseebo 1,6%), 6...9
kuud (klopidogreel: 3,2%, platseebo: 1,5%), 9...12 kuud (klopidogreel: 1,9%, platseebo: 1,0%).

Klopidogreel + ASH rühmas ei esinenud liigseid suuri verejookse 7 päeva jooksul pärast
koronaarsunteerimist patsientidel, kes lõpetasid ravi rohkem kui viis päeva enne operatsiooni (4,4%
klopidogreel + ASH grupis vs. 5,3% platseebo + ASH grupis). Patsientidel, kes jätkasid selle viie
operatsioonini jäänud päeva jooksul ravi, oli verejooksu esinemissagedus 9,6% klopidogreel + ASH
grupis ja 6,3% platseebo + ASH grupis.

CLARITY uuringus suurenes veritsuste üldine esinemissagedus klopidogreel + ASH grupis (17,4%),
võrreldes platseebo + ASH grupiga (12,9%). Suurte verejooksude esinemissagedus oli mõlemas grupis
sarnane (1,3% klopidogreel + ASH grupis vs. 1,1% platseebo + ASH grupis). Sama täheldati
lähteomaduste ning fibrinolüütilise või hepariinravi alusel määratletud patsientide alagruppides.
COMMIT uuringus oli mittetserebraalsete suurte verejooksude ja tserebraalsete verejooksude üldine
esinemissagedus väike ning sarnane mõlemas grupis (0,6% klopidogreel + ASH grupis vs. 0,5%
platseebo + ASH grupis).

Kliinilistes uuringutes või spontaanselt teatatud kõrvaltoimed on loetletud alljärgnevas tabelis. Nende
esinemissagedus on defineeritud, kasutades järgmist konventsiooni:
sage ( 1/100, < 1/10);
aeg-ajalt ( 1/1000, < 1/100);
harv ( 1/10000, < 1/1000);
väga harv (< 1/10000).

Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi
Sage
Aeg-ajalt
Harv
Väga harv
klass
Vere ja

Trombotsüto
Neutropeenia, sh
Trombootiline
lümfisüsteemi
peenia,
raske neutropeenia trombotsütopeeniline
häired
leukopeenia,

purpur (TTP) (vt

eosinofiilia
lõik 4.4), aplastiline
aneemia,
pantsütopeenia,
agranulotsütoos,
raske
trombotsütopeenia,
granulotsütopeenia,
aneemia
Immuunsüsteemi


Seerumtõbi,
häired
anafülaktoidsed

reaktsioonid
Psühhiaatrilised



Hallutsinatsioonid,
häired
segasus
5
Närvisüsteemi

Koljusisene

Maitsetundlikkuse
häired
verejooks
häired
(mõnel juhul

lõppes
surmaga),
peavalu,
paresteesia,
pearinglus
Silma

Veritsused


kahjustused
silmast

(konjunktivaa
lne, silma,
reetina)
Kõrva ja


Vertiigo

labürindi
kahjustused
Vaskulaarsed
Hematoom


Tõsine hemorraagia,
häired
operatsioonihaava
veritsus, vaskuliit,
hüpotensioon
Respiratoorsed,
Epistaksis


Hingamisteede
rindkere ja
veritsus (hemoptüüs,
mediastiinumi
kopsuveritsus),
häired
bronhospasm,
interstitsiaalne
pneumoniit
Seedetrakti
Seedetrakti
Maohaavand
Retroperitoneaalne Letaalse lõppega
häired
veritsus,
ja
veritsus
seedetrakti ja
kõhulahtisus,
duodenaalhaa

retroperitoneaalne
kõhuvalu,
vand, gastriit,
veritsus, pankreatiit,
düspepsia
oksendamine,
koliit (sealhulgas
iiveldus,
haavandiline või
kõhukinnisus,
lümfotsütaarne
meteorism
koliit), stomatiit
Maksa ja



Äge
sapiteede häired
maksapuudulikkus,

hepatiit,
maksafunktsiooni
ebatavalised näitajad
Naha ja
Verevalum Lööve,
Bulloosne dermatiit
nahaaluskoe
kihelus, naha
(toksiline epidermise
kahjustused
veritsemine
nekrolüüs, Stevensi-
(purpur)
Johnsoni sündroom,

multiformne
erüteem),
angioödeem,
erütematoosne
lööve, urtikaaria,
ekseem, lame lihhen
Lihas-skeleti,



Lihas-skeleti
sidekoe ja luude
veritsus
kahjustused
(hemartroos), artriit,

artralgia, müalgia
6
Neerude ja

Hematuuria

Glomerulonefriit,
kuseteede häired
kreatiniini tõus veres
Üldised häired ja Süstekoha


Palavik
manustamiskoha veritsus
reaktsioonid

Uuringud

Veritsusaja


pikenemine,
neutrofiilide
arvu langus,
trombotsüütid
e arvu langus

4.9 Üleannustamine

Üleannustamine klopidogreeli manustamisel võib viia veritsusaja pikenemiseni ja järgnevate
veritsustüsistusteni. Veritsemise tekkimisel tuleb kaaluda vastavat ravi. Klopidogreeli
farmakoloogilise toime antidooti ei tunta. Kui vajalik on kohene pikenenud veritsusaja korrigeerimine,
võib trombotsüütide infusioon avaldada klopidogreelile vastupidist toimet.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, v.a hepariin, ATC-kood:
B01AC04.

Klopidogreel on eelravim, mille üks metaboliitidest on trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor.
Klopidogreeli metaboliseeritakse CYP450 ensüümide abil, et saada aktiivne metaboliit, mis inhibeerib
trombotsüütide agregatsiooni. Klopidogreeli aktiivne metaboliit pärsib valikuliselt adenosiindifosfaadi
(ADP) sidumist trombotsüütide P2Y12 retseptoritele ja sellele järgnevat ADP vahendusel toimuvat
glükoproteiin GPIIb/IIIa kompleksi aktivatsiooni ning pärsib selle kaudu trombotsüütide
agregatsiooni. Pöördumatu seondumise tõttu mõjutab ravim eksponeeritud trombotsüüte kuni nende
eluea lõpuni (ligikaudu 7...10 päeva) ja normaalne trombotsüütide funktsioon taastub vastavalt uute
trombotsüütide tekkele. Teiste agonistide kui ADP poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsioon on
samuti inhibeeritud, kuna vabanenud ADP blokeerib trombotsüütide aktivatsiooni amplifikatsiooni.
Kuna aktiivne metaboliit moodustub CYP450 ensüümide toimel, millest mõned on polümorfsed või
inhibeeritavad teiste ravimite poolt, ei saavutata kõikidel patsientidel adekvaatset trombotsüütide
inhibeerimist.

Korduvad annused 75 mg ööpäevas põhjustasid ADP vahendusel toimuva trombotsüütide
agregatsiooni pärssimise esimesest päevast alates; toime suurenes progresseeruvalt ja jõudis
tasakaalufaasi 3. ja 7. päeva vahel. Tasakaalufaasis oli keskmine pärssimise ulatus ööpäevase
annusega 75 mg vahemikus 40% ja 60%. Trombotsüütide agregatsiooni ja veritsusaja normaalsed
väärtused taastusid üldiselt 5 päeva jooksul pärast ravi katkestamist.

Klopidogreeli ohutust ja efektiivsust on hinnatud 4 topeltpimedas uuringus, milles osales üle 80000
patsiendi: CAPRIE uuringus võrreldi klopidogreeli ASH-ga, CURE, CLARITY ja COMMIT
uuringutes võrreldi klopidogreeli platseeboga, mõlemat ravimit manustatuna koos ASH ja muu
standardraviga.

Äsjane müokardiinfarkt (MI), äsjane insult või väljakujunenud perifeersete arterite haigus

CAPRIE uuringusse kaasati 19185 patsienti, kellel oli aterotromboos, mis oli väljendunud hiljutise
müokardiinfarktina (< 35 päeva), hiljutise isheemilise insuldina (vahemikus 7 päeva ja 6 kuud) või
väljakujunenud perifeersete arterite haigusega (PAD). Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes
7
hakkasid saama klopidogreeli 75 mg/ööpäevas või ASH-d 325 mg/ööpäevas. Neid jälgiti 1...3 aastat.
Müokardiinfarkti alarühmas raviti enamikku patsientidest ägedale müokardiinfarktile järgnenud paari
päeva jooksul ASH-ga.

Klopidogreel vähendas oluliselt uute isheemiliste ilmingute esinemissagedust (kombineeritud
tulemusnäitaja: müokardiinfarkt, isheemiline insult ja surm vaskulaarsetel põhjustel) võrreldes ASH-
ga. Ravikavatsuse alusel tehtud analüüsis täheldati 939 juhtu klopidogreeli rühmas ja 1020 juhtu ASH
rühmas (suhtelise riski vähenemine (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2...16,4]; p=0,045), mis tähendab, et iga
1000 patsiendi kohta, keda raviti kaks aastat, välditi veel 10-l (CI: 0...20) patsiendil uue isheemilise
tüsistuse teke. Kogusuremuse analüüsis, mis oli teisene tulemusnäitaja, ei täheldatud klopidogreeli ja
ASH rühmade vahel olulist erinevust (vastavalt 5,8% ja 6,0%).

Haigusgruppide alusel (müokardiinfarkt, isheemiline insult ja PAD) teostatud alarühmaanalüüsis
täheldati kõige suuremat efekti (statistiliselt olulist, p=0,003) patsientidel, kes kaasati uuringusse PAD
alusel (eriti neil, kellel oli anamneesis ka müokardiinfarkt) (RRR=23,7%; CI: 8,9...36,2), väiksemat
efekti (ei erinenud oluliselt ASH rühmast) täheldati insuldi patsientidel (RRR=7,3%; CI: -5,7...18,7).
Patsientidel, kes kaasati uuringusse ainult hiljutise müokardiinfarkti põhjal, andis klopidogreel
halvemaid tulemusi kui ASH, kuid erinevus ei olnud statistiliselt oluline (RRR=-4,0%; CI: -
22,5...11,7). Lisaks viitas alarühmade analüüs vanuse järgi sellele, et klopidogreelist saadav kasu oli
üle 75-aastastel patsientidel väiksem kui patsientidel vanuses 75 aastat.

Kuna CAPRIE uuringul ei jätkunud võimsust hindamaks efektiivsust alarühmades, ei ole selge, kas
suhtelise riski erinevused patsiendirühmade vahel on tõelised või tekkinud juhuse tõttu.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Imendumine
Klopidogreel imendub kiiresti pärast ühekordsete või korduvate annuste 75 mg ööpäevas suukaudset
manustamist. Muutumatul kujul klopidogreeli keskmine maksimaalne plasmatase (ligikaudu
2,2...2,5 ng/ml pärast ühekordset 75 mg suukaudset annust) saavutati ligikaudu 45 minutit pärast
manustamist. Imendumine on vähemalt 50%, lähtudes klopidogreeli metaboliitide eritumisest uriiniga.

Jaotumine
Klopidogreel ja peamine ringluses olev (inaktiivne) metaboliit seonduvad in vitro pöörduvalt inimese
plasma proteiinidega (vastavalt 98% ja 94% ulatuses). Seondumine in vitro on küllastamatu laias
kontsentratsioonide vahemikus.

Metabolism
Klopidogreel metaboliseeritakse ulatuslikult maksas. Nii in vitro kui in vivo metaboliseeritakse
klopidogreel kahe peamise metaboolse raja kaudu: esimest vahendavad esteraasid, mis viib hüdrolüüsi
kaudu inaktiivsete karboksüülhappe derivaatide (85% tsirkuleerivatest metaboliitidest) tekkeni, teine
rada kulgeb erinevate P450 tsütokroomide vahendusel. Klopidogreel metaboliseeritakse esmalt
vaheastmeks 2-okso-klopidogreeliks. Edasine 2-okso-klopidogreeli metabolism viib aktiivse
metaboliidi klopidogreeli tioolderivaadi tekkeni. See metaboolne rada on in vitro vahendatud
CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 ja CYP2B6 kaudu. In vitro isoleeritud aktiivne tioolmetaboliit seondub
kiiresti ja pöördumatult trombotsüütide retseptoritega ja inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni.

Eliminatsioon
Suukaudse klopidogreeli 14C märgistatud annuse manustamise järgselt inimesele eritus 120 tunni
jooksul ligikaudu 50% manustatud annusest uriiniga ja ligikaudu 46% väljaheitega. Pärast ühekordse
suukaudse 75 mg annuse manustamist oli klopidogreeli poolväärtusaeg ligikaudu 6 tundi. Peamise
tsirkuleeriva (inaktiivse) metaboliidi eliminatsiooni poolväärtusaeg oli pärast ühekordset ja korduvat
manustamist 8 tundi.

Farmakogeneetika
8
Klopidogreeli aktiveerivad mitmed polümorfsed CYP450 ensüümid. CYP2C19 on haaratud nii
aktiivse metaboliidi kui vaheastme 2-okso-klopidogreeli moodustumisel. Klopidogreeli aktiivse
metaboliidi farmakokineetika ja antitrombotsüütiline toime erinevad vastavalt CYP2C19 genotüübile,
mõõdetuna ex vivo trombotsüütide agregatsiooni testides. CYP2C19*1 alleel vastab täies ulatuses
funktsioneerivale metabolismile, samas kui CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelid vastavad vähenenud
metabolismile. CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelid on vähenenud funktsiooniga alleelide põhjuseks
85% kaukaaslastest ja 99% asiaatidest. Teised vähenenud metabolismiga seotud alleelid on
CYP2C19*4, *5, *6, *7 ja *8, kuid nende esinemissagedus üldpopulatsioonis on väiksem. Kirjanduses
avaldatud andmed sagedamini esinevate CYP2C19 fenotüüpide ja genotüüpide esinemissageduse
kohta on esitatud allpoololevas tabelis.

CYP2C19 fenotüüpide ja genotüüpide esinemissagedus


Esinemissagedus
(%)
Mustana
Kaukaaslase
halised
Asiaadid

d (n=1356)
(n=966)
(n=573)
Kiire metabolism: CYP2C19*1/*1
74
66
38
Vahepealne metabolism: CYP2C19*1/*2 või
26
29
50
*1/*3
Aeglane metabolism: CYP2C19*2/*2, *2/*3 või
2
4
14
*3/*3

Praeguse hetkeni on CYP2C19 genotüübi mõju klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetikale
uuritud 227 inimesel 7 uuringus. Vähenenud CYP2C19 metabolism vahepealsetel ja aeglastel
metaboliseerijatel langetas pärast 300 või 600 mg algannuse ja 75 mg säilitusannuse manustamist
aktiivse metaboliidi Cmax-i ja AUC-d 30...50% võrra. Madalam aktiivse metaboliidi ekspositsioon viib
langenud trombotsüütide agregatsioonini või suurema residuaalsete trombotsüütide reaktiivsuseni.
Praeguse hetkeni on klopidogreeli manustamisele järgnenud antitrombotsüütilise vastuse langust
kirjeldatud aeglaste ja vahepealsete metaboliseerijate osas 21 avaldatud uuringus, mis hõlmasid 4520
isikut. Suhteline erinevus antitrombotsüütilise vastuse osas erinevate genotüüpide puhul on uuringust
sõltuvalt erinev, tulemus on sõltunud vastuse hindamise meetodist, kuid on tüüpiliselt olnud suurem
kui 30%.

CYP2C19 genotüübi ja klopidogreeli ravi tulemuslikkuse seost uuriti kahes post hoc kliinilise uuringu
analüüsis (CLARITY alluuring [n=465] ja TRITON-TIMI 38 [n=1477]) ning viies kohortuuringus
(kogu n=6489). CLARITY uuringus ja ühes kohortuuringus (n=765; Trenk) ei erinenud
kardiovaskulaarsete sündmuste esinemissagedus oluliselt eri genotüüpide vahel. TRITON-TIMI 38 ja
kolmes kohortuuringus (n=3516; Collet, Sibbing, Giusti) esines langenud metaboliseerijatest (aeglased
ja vahepealsed metaboliseerijad) patsientidel kõrgem kardiovaskulaarsete sündmuste (surm, müokardi
infarkt, insult) esinemissagedus või stendi tromboos, võrrelduna kiirete metaboliseerijatega. Viiendas
kohortuuringus (n=2208; Simon) esines sündmuste esinemissageduse tõus ainult aeglaste
metaboliseerijate grupis.

Farmakogeneetiline analüüs võimaldab määrata CYP2C19 aktiivsuse variaabelsusega seotud
genotüüpe.

Esineda võib ka teiste CYP450 ensüümide geneetilisi variante, mis mõjutavad klopidogreeli aktiivse
metaboliidi teket.

Eripopulatsioonid

Klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika eripopulatsioonides ei ole teada.

9
Neerukahjustus
Pärast klopidogreeli korduvate annuste 75 mg ööpäevas manustamist raske neeruhaigusega (kreatiniini
kliirens 5 kuni 15 ml/min) patsientidele, oli ADP poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsioon
madalam (25%) kui tervetel isikutel. Siiski oli veritsusaja pikenemine sarnane tervete isikutega, kellele
manustati 75 mg klopidogreeli ööpäevas. Lisaks oli kliiniline taluvus kõikidel patsientidel hea.

Maksakahjustus
Pärast klopidogreeli korduvate annuste 75 mg ööpäevas manustamist 10 päeva jooksul raske
maksakahjustusega patsientidele, oli ADP poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni
inhibeerimine sarnane tervetel isikutel täheldatuga. Keskmise veritsusaja pikenemine oli samuti
mõlemas grupis sarnane.

Rass
CYP2C19 alleelide esinemine, mis viib vahepealse ja aeglase CYP2C19 metabolismini, erineb
sõltuvalt rassist/etnilisest taustast (vt Farmakogeneetika). Kirjanduse põhjal on selleks, et hinnata selle
CYP genotüübi kliinilist osalust kliiniliste sündmuste tekkes, asiaatide populatsiooni kohta saadaval
liiga piiratud andmed.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Rottidel ja paavianidel tehtud mitte-kliinilistes uuringutes täheldati kõige sagedamini maksamuutusi.
Muutused ilmnesid selliste annuste kasutamisel, millega saavutati vähemalt 25 korda suuremad
ekspositsioonid kui inimestel kasutatava kliinilise annusega 75 mg ööpäevas ja need tulenesid
metabolismis osalevate maksaensüümide mõjutamisest. Inimestel ei ole klopidogreeli raviannuse
kasutamisel täheldatud mõju metabolismis osalevate maksaensüümide aktiivsusele.
Väga suurte annuste kasutamisel täheldati rotil ja paavianil seedetrakti häireid (gastriit, maoerosioonid
ja/või oksendamine).

Kantserogeenset toimet ei ilmnenud klopidogreeli manustamisel hiirtele 78 nädala ja rottidele 104
nädala jooksul annustes kuni 77 mg/kg ööpäevas (millega saavutati vähemalt 25 korda suuremad
ekspositsioonid kui inimestel, kes said raviannuse 75 mg ööpäevas).

Klopidogreeli on uuritud paljudes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes, genotoksilist toimet ei
ole täheldatud.

Klopidogreelil puudus toime isaste ja emaste rottide fertiilsusele, samuti ei avaldanud see rottidel ega
küülikutel teratogeenset toimet. Manustamisel lakteerivatele rottidele põhjustas klopidogreel järglase
arengu kerge pidurdumise. Spetsiifilised farmakokineetilised uuringud radioaktiivselt märgistatud
klopidogreeliga on näidanud, et esialgne ühend või selle metaboliidid erituvad piima. Järelikult ei saa
välistada otsest (kerge toksilisus) ega kaudset (piima maitse halvenemine) toimet.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Tableti sisu:
Laktoos, veevaba
Mikrokristalne tselluloos
Krospovidoon, tüüp A
Glütserooldibehenaat
Talk

Tableti kate:
Polüvinüülalkohol
Talk
10
Makrogool 3350
Letsitiin (sojaõli) (E322)
Titaandioksiid (E171)
Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

PVC/PE/PVDC-alumiinium blisterpakend: 1 aasta
Alumiinium/alumiinium blisterpakend ja tabletipurk: 3 aastat

6.4 Säilitamise
eritingimused


PVC/PE/PVDC-alumiinium blisterpakend: Hoida temperatuuril kuni 25°C.
Alumiinium/alumiinium blisterpakend ja tabletipurk: Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PVDC-alumiinium või alumiinium/alumiinium blisterpakendid. Tabletipurgid (HDPE), mis
on suletud pealeklõpsatava korgiga (LDPE), millel on võltsimiskindel rõngas ja kuivatusaine
(silikageel).

Pakendi suurused:

Blistrid: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60 ja 90 tabletti.
Tabletipurk: 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

SIA PLIVA
K. Ulmana gatve 119
LV-2167 Riga
Läti


8.
MÜÜGILOA NUMBER

665609


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

22.12.2009


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

11
Ravimiametis kinnitatud detsembris 2009.
12