ATC Kood: J05AX18

Toimeaine: letermoviir

Tootja: Merck Sharp & Dohme B.V.

Artikli sisukord

Näidustus: PREVYMIS on näidustatud tsütomegaloviiruse (CMV) reaktivatsiooni ja haiguse profülaktikaks täiskasvanutel ja lastel kehakaaluga vähemalt 5 kg, kes on CMV-seropositiivsed retsipiendid [R+] allogeense vereloome tüvirakkude siirdamisel. PREVYMIS on näidustatud CMV haiguse profülaktikaks CMV-seronegatiivsetel täiskasvanutel ja lastel kehakaaluga vähemalt 40 kg, kellele on siiratud CMV-seropositiivselt doonorilt [D+/R-] võetud neer. Antibakteriaalsete ravimite kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1 Mis ravim on PREVYMIS ja milleks seda kasutatakse

1. Mis ravim on PREVYMIS ja milleks seda kasutatakse

PREVYMIS on viirusvastane retseptiravim, mis sisaldab toimeainet letermoviiri.

PREVYMIS on ravim:

See ravim aitab teil ära hoida haigestumist tsütomegaloviiruse (CMV) tõttu. CMV on viirus. Enamikku inimestest CMV ei kahjusta. Kuid kui teie immuunsüsteem on pärast tüvirakkude siirdamist või neerusiirdamist nõrgem, siis on teil risk haigestuda CMV tõttu.

2. Mida on vaja teada enne PREVYMISe võtmist

PREVYMISt ei tohi võtta

Ärge võtke PREVYMISt, kui midagi eelnevast kehtib teie kohta. Kui te ei ole kindel, pidage enne PREVYMISe võtmist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kui te võtate PREVYMISt koos tsüklosporiiniga, ärge võtke järgmiseid ravimeid: o dabigatraani – kasutatakse verehüüvete korral

o atorvastatiini, simvastatiini, rosuvastatiini, pitavastiini – kasutatakse kõrge

kolesteroolitaseme korral

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Kui te võtate ka ravimeid kõrge kolesteroolitaseme tõttu (vt ravimite loetelu allpool lõigus „Muud ravimid ja PREVYMIS“), siis peate otsekohe rääkima oma arstile, kui teil esineb selge põhjuseta lihaste hellust või lihasvalusid, eriti juhul kui teil on halb enesetunne või palavik. Võimalik, et sel juhul tuleb vahetada teie ravimit või muuta selle annust. Lisainfot vt oma teise ravimi infolehest. Võite vajada täiendavaid vereanalüüse järgmiste ravimite kontsentratsioonide jälgimiseks:

Teatud ravimeid ei tohi võtta koos PREVYMISega (vaadake loetelu lõigus „PREVYMISt ei tohi võtta“). Lisaks on mõned ravimid, mida te ei tohi võtta koos PREVYMISe ja tsüklosporiiniga (vaadake loetelu lõigus „Kui te võtate PREVYMISt koos tsüklosporiiniga, ärge võtke järgmiseid ravimeid“).

Samuti rääkige oma arstile, kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest, sest on võimalik, et arst peab vahetama välja mõne teie ravimitest või muutma teie ravimite annuseid:

alfentaniil – tugeva valu raviks
fentanüül – tugeva valu raviks
kinidiin – südame rütmihäirete raviks
tsüklosporiin, takroliimus, siroliimus – kasutatakse siiriku äratõukereaktsiooni ärahoidmiseks
vorikonasool – seeninfektsioonide raviks statiinid, näiteks atorvastatiin, fluvastatiin, rosuvastatiin, simvastatiin, pravastatiin, pitavastatiin kõrge kolesteroolitaseme raviks
gliburiid, repagliniid – kõrge veresuhkru taseme raviks
karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin – krampide või krambihoogude raviks
dabigatraan, varfariin – kasutatakse vere vedeldamiseks või verehüüvete raviks
midasolaam – kasutatakse rahustina
amiodaroon – kasutatakse ebaregulaarse südamerütmi korrigeerimiseks
suukaudsed rasestumisvastased hormoonid – rasestumisest hoidumiseks
omeprasool, pantoprasool – maohaavandite ja teiste maoprobleemide raviks
naftsilliin – bakteriaalsete infektsioonide raviks
rifabutiin, rifampitsiin – mükobakteriaalsete infektsioonide raviks
tioridasiin – psühhiaatriliste häirete raviks
bosentaan – kõrge vererõhu raviks kopsu veresoontes
efavirens, etraviriin, nevirapiin, lopinaviir, ritonaviir – HIV raviks
modafiniil – erksust soodustav ravim

Te saate küsida oma arstilt või apteekrilt nende ravimite loetelu, millel võib olla PREVYMISega koostoimeid.

Rasedus Kui te olete rase, arvate end olevat rase või plaanite last saada, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. PREVYMISt ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal, sest selle kasutamist raseduse ajal ei ole uuritud ja on teadmata, kas PREVYMISe kasutamine raseduse ajal võib kahjustada teie last.

Imetamine Kui te imetate või kavatsete imetada, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. PREVYMISe kasutamise ajal ei ole soovitatav imetada, sest on teadmata, kas PREVYMIS jõuab teie rinnapiima ja selle kaudu teie lapseni. Autojuhtimine ja masinatega töötamine PREVYMIS võib kergelt mõjutada teie autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet (vt allpool lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“). Mõnedel patsientidel on ravi ajal PREVYMISega teatatud kurnatusest (suurest väsimusest) või vertiigost (pöörlemistundest). Kui teil tekib mõni neist kõrvaltoimetest, ärge juhtige autot ega käsitsege masinaid, kuni need toimed on möödunud.

PREVYMIS sisaldab laktoosi PREVYMIS sisaldab laktoosmonohüdraati. Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

PREVYMIS sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas PREVYMISt võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju ravimit võtta Teie PREVYMISe annus sõltub teie kehakaalust ja sellest, kas te võtate ka tsüklosporiini. Arst ütleb teile, mitu tabletti te peate võtma.

PREVYMISe soovitatavad suukaudsed annused on esitatud tabelites 1 ja 2. Tabel 1. PREVYMISe õhukese polümeerikattega tablettide soovitatavad annused kasutamisel ilma tsüklosporiinita Kehakaal PREVYMISe ööpäevane PREVYMIS tablettide arv üks 30 kg või enam 480 mg või 15 kg kuni 30 kg 240 mg Üks 240 mg tablett Tabel 2. PREVYMISe õhukese polümeerikattega tablettide soovitatavad annused kasutamisel koos tsüklosporiiniga Kehakaal PREVYMISe ööpäevane PREVYMISe tablettide arv üks 30 kg või enam 240 mg Üks 240 mg tablett 15 kg kuni 30 kg 120 mg graanulid kotikeses pakendi

Kuidas ravimit võtta

Kui te võtate PREVYMISt rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate PREVYMISt rohkem, kui ette nähtud, helistage otsekohe oma arstile.

Kui te unustate PREVYMISt võtta On väga tähtis, et te ei unustaks ega jätaks vahele ühtki PREVYMISe annust.

Ärge lõpetage PREVYMISe võtmist Ärge lõpetage PREVYMISe võtmist ilma eelnevalt arstiga rääkimata. Jälgige, et teie PREVYMISe varud ei saaks otsa, sest nii aitab selle ravimi kasutamine teil kõige tõhusamalt vältida haigestumist CMV tõttu pärast tüvirakkude või neeru siirdamist. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Sage: võivad esineda kuni 1 inimesel 10st

Aeg-ajalt: võivad esineda kuni 1 inimesel 100st

allergiline reaktsioon (ülitundlikkus) – nähtudeks võivad olla vilisev hingamine, hingamisraskus, nahalööve või nõgestõbi, sügelus, turse isukaotus maitsetundlikkuse muutused peavalu pöörlemistunne (vertiigo) maovalu kõrvalekalded maksafunktsiooni laboratoorsetes analüüsides (st maksaensüümide aktiivsuse suurenemine) lihasspasmid kõrge kreatiniini tase veres - nähtav vereanalüüsides suur väsimustunne (kurnatus) labakäte või -jalgade turse

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas PREVYMISt säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida PREVYMIS sisaldab Toimeaine on letermoviir. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 240 mg letermoviiri või 480 mg letermoviiri.

Teised koostisosad on:

Tableti tuum

Mikrokristalliline tselluloos (E460), naatriumkroskarmelloos (E468), povidoon (E1201), kolloidne veevaba ränidioksiid (E551), magneesiumstearaat (E470b).

Tableti kate

Laktoosmonohüdraat, hüpromelloos (E464), titaandioksiid (E171), triatsetiin, kollane raudoksiid (E172), punane raudoksiid (ainult 480 mg tabletid) (E172), karnaubavaha (E903). Vt lõik 2 „PREVYMIS sisaldab laktoosi“ ja „PREVYMIS sisaldab naatriumi“:

Kuidas PREVYMIS välja näeb ja pakendi sisu

PREVYMIS 240 mg õhukese polümeerikattega tablett (tablett) on kollane ovaalne tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „591“ ja teisel küljel ettevõtte logo. Tableti pikkus on 16,5 mm ja laius on 8,5 mm.

PREVYMIS 480 mg õhukese polümeerikattega tablett (tablett) on roosa ovaalne kaksikkumer tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „595“ ja teisel küljel ettevõtte logo. Tableti pikkus on 21,2 mm ja laius on 10,3 mm.

Karbis on 28x1 tabletti, mis on polüamiid/alumiinium/PVC-alumiiniumist üksikannuselistes blistrites (kokku 28 tabletti). Müügiloa hoidja Tootja Merck Sharp & Dohme B.V. Organon Heist bv Waarderweg 39 Industriepark 30 2031 BN Haarlem 2220 Heist-op-den-Berg Holland Belgia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva MSD Belgium UAB Merck Sharp & Dohme Tél/Tel: +32(0)27766211 Tel. +370 5 2780 247 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. България Luxembourg/Luxemburg Мерк Шарп и Доум България ЕООД MSD Belgium Тел.: +359 2 819 3737 Tél/Tel: +32(0)27766211 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Merck Sharp & Dohme s.r.o. MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +420 277 050 000 Tel.: +36 1 888 5300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Danmark Malta MSD Danmark ApS Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tlf.: +45 4482 4000 Tel: 8007 4433 (+356 99917558) See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Deutschland Nederland MSD Sharp & Dohme GmbH Merck Sharp & Dohme B.V. Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500 Tel: 0800 9999000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. (+31 23 5153153)

Ελλάδα Österreich MSD Α.Φ.Ε.Ε. Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Τηλ: +30 210 98 97 300 Tel: +43 (0) 1 26 044 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

España Polska Merck Sharp & Dohme de España, S.A. MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +34 91 321 06 00 Tel.: +48 22 549 51 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal MSD France Merck Sharp & Dohme, Lda Tél: +33 (0)1 80 46 40 40 Tel.: +351 21 4465700

Hrvatska România Merck Sharp & Dohme d.o.o. Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 385 1 6611 333 Tel.: +40 21 529 29 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ireland Slovenija

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Tel: +386 1 520 4201 Limited See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Tel: +353 (0)1 2998700 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Vistor ehf. Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Sími: +354 535 7000 Tel.: +421 2 58282010 Italia Suomi/Finland MSD Italia S.r.l. MSD Finland Oy Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) Tel: +46 77 5700488 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: +371 67025300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud {KK.AAAA}.

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: hhttttppss::////wwwwww..eemmaa..eeuurrooppaa..eeuu..

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi teile manustamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on PREVYMIS ja milleks seda kasutatakse

PREVYMIS on viirusvastane retseptiravim, mis sisaldab toimeainet letermoviiri.

PREVYMIS on ravim:

2. Mida on vaja teada enne PREVYMISe manustamist

PREVYMISt ei tohi kasutada

Teile ei tohi manustada PREVYMISt, kui midagi eelnevast kehtib teie kohta. Kui te ei ole kindel, pidage enne PREVYMISe manustamist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kui te saate PREVYMISt koos tsüklosporiiniga, ärge võtke järgmiseid ravimeid: o dabigatraani – kasutatakse verehüüvete korral o atorvastatiini, simvastatiini, rosuvastatiini, pitavastiini – kasutatakse kõrge kolesteroolitaseme korral

Võite vajada täiendavaid vereanalüüse järgmiste ravimite kontsentratsioonide jälgimiseks:

Lapsed ja noorukid PREVYMIS ei ole kasutamiseks alla 5 kg kehakaaluga lastele, kellele on tehtud tüvirakkude (luuüdi) siirdamine, või alla 40 kg kehakaaluga lastele ja noorukitele, kellele on tehtud neerusiirdamine, sest PREVYMIS’t ei ole selles vanuserühmas uuritud. Muud ravimid ja PREVYMIS Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. See on tähtis, sest PREVYMIS võib mõjutada teiste ravimite toimet, samuti võivad teised ravimid mõjutada PREVYMISe toimet. Teie arst või apteeker ütleb teile, kas on ohutu kasutada PREVYMISt koos teiste ravimitega. Teatud ravimeid ei tohi võtta koos PREVYMISega (vaadake loetelu lõigus „PREVYMISt ei tohi kasutada“). Lisaks on mõned ravimid, mida te ei tohi võtta koos PREVYMISe ja tsüklosporiiniga (vaadake loetelu lõigus „Kui te saate PREVYMISt koos tsüklosporiiniga, ärge võtke järgmiseid ravimeid“).

Samuti rääkige oma arstile, kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest, sest on võimalik, et arst peab vahetama välja mõne teie ravimitest või muutma teie ravimite annuseid:

alfentaniil – tugeva valu raviks
fentanüül – tugeva valu raviks
kinidiin – südame rütmihäirete raviks
tsüklosporiin, takroliimus, siroliimus – kasutatakse siiriku äratõukereaktsiooni ärahoidmiseks
vorikonasool – seeninfektsioonide raviks statiinid, näiteks atorvastatiin, fluvastatiin, rosuvastatiin, simvastatiin, pravastatiin, pitavastatiin kõrge kolesteroolitaseme raviks
gliburiid, repagliniid – kõrge veresuhkru taseme raviks
karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin – krampide või krambihoogude raviks
dabigatraan, varfariin – kasutatakse vere vedeldamiseks või verehüüvete raviks
midasolaam – kasutatakse rahustina
amiodaroon – kasutatakse ebaregulaarse südamerütmi korrigeerimiseks
suukaudsed rasestumisvastased hormoonid – rasestumisest hoidumiseks
omeprasool, pantoprasool – maohaavandite ja teiste maoprobleemide raviks
naftsilliin – bakteriaalsete infektsioonide raviks
rifabutiin, rifampitsiin – mükobakteriaalsete infektsioonide raviks
tioridasiin – psühhiaatriliste häirete raviks
bosentaan – kõrge vererõhu raviks kopsu veresoontes
efavirens, etraviriin, nevirapiin, lopinaviir, ritonaviir – HIV raviks
modafiniil – erksust soodustav ravim

Te saate küsida oma arstilt või apteekrilt nende ravimite loetelu, millel võib olla PREVYMISega koostoimeid.

Rasedus Kui te olete rase, arvate end olevat rase või plaanite last saada, pidage enne selle ravimi manustamist nõu oma arstiga. PREVYMISt ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal, sest selle kasutamist raseduse ajal ei ole uuritud ja on teadmata, kas PREVYMISe kasutamine raseduse ajal võib kahjustada teie last.

Imetamine Kui te imetate või kavatsete imetada, pidage enne selle ravimi manustamist nõu oma arstiga. PREVYMISe võtmise ajal ei ole soovitatav imetada, sest on teadmata, kas PREVYMIS jõuab teie rinnapiima ja selle kaudu teie lapseni. Autojuhtimine ja masinatega töötamine PREVYMIS võib kergelt mõjutada teie autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet (vt allpool lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“). Mõnedel patsientidel on ravi ajal PREVYMISega teatatud kurnatusest (suurest väsimusest) või vertiigost (pöörlemistundest). Kui teil tekib mõni neist kõrvaltoimetest, ärge juhtige autot ega käsitsege masinaid, kuni need toimed on möödunud.

PREVYMIS sisaldab naatriumi PREVYMIS sisaldab naatriumi. Kui olete piiratud naatriumisisaldusega dieedil, siis pidage enne selle ravimi teile manustamist nõu oma arstiga.

Ravim sisaldab 23 mg naatriumi (söögisoola peamine koostisosa) ühes 240 mg viaalis. See on võrdne 1,15%-ga naatriumi maksimaalsest soovitatud ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel.

Ravim sisaldab 46 mg naatriumi (söögisoola peamine koostisosa) ühes 480 mg viaalis. See on võrdne 2,30%-ga naatriumi maksimaalsest soovitatud ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel.

PREVYMIS sisaldab tsüklodekstriini Ravim sisaldab 300 mg tsüklodekstriini ühes 40 mg annuses. Ravim sisaldab 450 mg tsüklodekstriini ühes 60 mg annuses. Ravim sisaldab 900 mg tsüklodekstriini ühes 120 mg annuses. Ravim sisaldab 1800 mg tsüklodekstriini ühes 240 mg annuses. Ravim sisaldab 3600 mg tsüklodekstriini ühes 480 mg annuses.

Kui teil on neeruhaigus, pidage enne ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

3. Kuidas PREVYMISt teile manustatakse

Teie PREVYMISe annus sõltub teie kehakaalust ja sellest, kas te võtate ka tsüklosporiini. Arst ütleb teile, milline on teie õige PREVYMISe annus. Teile manustatakse PREVYMISt (tilk)infusioonina veeni. Selleks kulub ligikaudu 1 tund. Teile manustatakse PREVYMISt üks kord ööpäevas.

PREVYMISe soovitatavad intravenoossed annused on esitatud tabelis 1.

Tabel 1. PREVYMISe infusioonilahuse kontsentraadi soovitatav annus kasutamisel koos tsüklosporiiniga või ilma Kehakaal Ööpäevane intravenoosne Ööpäevane intravenoosne 30 kg ja enam 480 mg 240 mg Kehakaal Ööpäevane intravenoosne annus koos tsüklosporiiniga või ilma 15 kg kuni 30 kg 120 mg 7,5 kg kuni 15 kg 60 mg 5 kg kuni 7,5 kg 40 mg

Kui teile manustatakse PREVYMISt rohkem, kui ette nähtud Kui te arvate, et teile manustati PREVYMISt rohkem, kui ette nähtud, rääkige sellest otsekohe oma arstile.

Kui te ei läinud kokkulepitud ajal PREVYMISt manustama On väga tähtis, et te ei unustaks ega jätaks vahele ühtki PREVYMISe annust.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Sage: võivad esineda kuni 1 inimesel 10st

Aeg-ajalt: võivad esineda kuni 1 inimesel 100st

allergiline reaktsioon (ülitundlikkus) – nähtudeks võivad olla vilisev hingamine, hingamisraskus, nahalööve või nõgestõbi, sügelus, turse isukaotus maitsetundlikkuse muutused peavalu pöörlemistunne (vertiigo) maovalu kõrvalekalded maksafunktsiooni laboratoorsetes analüüsides (st maksaensüümide aktiivsuse suurenemine) lihasspasmid kõrge kreatiniini tase veres - nähtav vereanalüüsides suur väsimustunne (kurnatus) labakäte või -jalgade turse

5. Kuidas PREVYMISt säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja viaalil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. See ravim ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 48 tunni jooksul temperatuuril 25°C ja 48 tunni jooksul temperatuuril 2°C…8°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi

temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Kogu kasutamata infusioonilahus tuleb ära visata.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida PREVYMIS sisaldab Toimeaine on letermoviir. Üks viaal sisaldab 240 mg letermoviiri või 480 mg letermoviiri. Üks ml kontsentraati sisaldab 20 mg letermoviiri. Teised koostisosad on: hüdroksüpropüülbetadeks (tsüklodekstriin), naatriumkloriid, naatriumhüdroksiid (E524), süstevesi. Vt lõik 2 „PREVYMIS sisaldab naatriumi“ ja „PREVYMIS sisaldab tsüklodekstriini“.

Kuidas PREVYMIS välja näeb ja pakendi sisu PREVYMIS 240 mg ja 480 mg infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat) on selge värvitu vedelik, mis võib sisaldada väikest hulka tootega seotud väikeseid läbipaistvaid või valgeid osakesi. 240 mg ja 480 mg infusioonilahuse kontsentraat on pakendatud värvitutesse klaasviaalidesse. Iga viaal on pakendatud karpi.

Müügiloa hoidja Tootja Merck Sharp & Dohme B.V. Organon Heist bv Waarderweg 39 Industriepark 30 2031 BN Haarlem 2220 Heist-op-den-Berg Holland Belgia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

Deutschland Nederland MSD Sharp & Dohme GmbH Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: +49 (0) 89 20 300 4500 Tel: 0800 9999000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. (+31 23 5153153) Eesti Norge Merck Sharp & Dohme OÜ MSD (Norge) AS Tel: +372 614 4200 Tlf: +47 32 20 73 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal MSD France Merck Sharp & Dohme, Lda Tél: +33 (0)1 80 46 40 40 Tel.: +351 21 4465700

Ireland Slovenija Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Limited Tel: +386 1 520 4201 Tel: +353 (0)1 2998700 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: +371 67025300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud {KK.AAAA}.

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: hhttttppss::////wwwwww..eemmaa..eeuurrooppaa..eeuu..

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

PREVYMIS infusioonilahuse kontsentraadi manustamine

PREVYMIS infusioonilahuse kontsentraadi viaalid on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kogu kasutamata ravim tuleb ära visata.

Manustamine läbi steriilse 0,2- või 0,22-mikronilise PES süsteemisisese filtri

PREVYMIS infusioonilahuse kontsentraat võib sisaldada väikest hulka tootega seotud väikeseid läbipaistvaid või valgeid osakesi. PREVYMIS lahjendatud lahust peab alati manustama läbi steriilse 0,2-mikronilise või 0,22-mikronilise PES süsteemisisese filtri, sõltumata sellest, kas neid tootega seotud väikeseid osakesi on viaalis või lahjendatud lahuses näha või mitte.

Ettevalmistamine

PREVYMIS infusioonilahuse kontsentraat tuleb enne intravenoosset manustamist lahjendada.

Tabel 1. PREVYMISe intravenoosse lahuse ettevalmistamine annuste 120 mg või 60 mg jaoks Intravenoosne 20 mg/ml PREVYMISe Infusiooni Letermoviiri annus infusioonilahuse lõppmaht lõppkontsentratsioon 120 mg 6 ml kontsentratsiooniga 75 ml 1,6 mg/ml 60 mg 3 ml kontsentratsiooniga 50 ml 1,2 mg/ml

Tabel 2. PREVYMISe intravenoosse lahuse ettevalmistamine 40 mg annuse jaoks Intravenoosne 2 mg/ml PREVYMISe Infusiooni Letermoviiri annus lahjendatud lahuse (1 : 10) lõppmaht lõppkontsentratsioon 40 mg 20 ml kontsentratsiooniga 20 ml 2 mg/ml * 2 mg/ml kontsentratsiooniga PREVYMISe lahjendatud lahuse ettevalmistamiseks lisada 5 ml 20 mg/ml PREVYMIS infusioonilahuse kontsentraati viaalist 45 ml lahjendile (naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahus või 5% glükoos) ja segada ettevaatlikult.

Manustamine

Kokkusobivad intravenoossed lahused ja teised ravimpreparaadid

Loetelu kokkusobivatest ravimpreparaatidest, kui PREVYMISe ja ravimpreparaadi* lahustamiseks kasutatakse 0,9% naatriumkloriidi lahust

Naatriumampitsilliin • Flukonasool
Naatriumampitsilliin/ naatriumsulbaktaam • Humaaninsuliin
Antitümotsüütglobuliin • Magneesiumsulfaat
Kaspofungiin • Metotreksaat
Daptomütsiin • Mikafungiin
Fentanüültsitraat

* Lugege tooteinfot, et teha kindlaks ravimi kokkusobivus samaaegsel manustamisel.

Loetelu kokkusobivatest ravimpreparaatidest, kui PREVYMISe ja ravimpreparaadi* lahustamiseks kasutatakse 5% glükoosilahust

Amfoteritsiin B (lipiidide kompleks) † • Hüdrokortisoonnaatriumsuktsinaat
Anidulafungiin • Morfiinsulfaat
Naatriumtsefasoliin • Norepinefriinbitartraat
Tseftaroliin • Naatriumpantoprasool
Naatriumtseftriaksoon • Kaaliumkloriid
Doripeneem • Kaaliumfosfaat
Famotidiin • Takroliimus
Foolhape • Telavantsiin
Naatriumgantsikloviir • Tigetsükliin

* Lugege tooteinfot, et teha kindlaks ravimi kokkusobivus samaaegsel manustamisel. † Amfoteritsiin B (lipiidide kompleks) on PREVYMISega kokkusobiv preparaat, kuid (liposomaalne) amfoteritsiin B ei ole kokkusobiv (vt lõik 6.2). Kokkusobivad infusioonikotid ja infusioonisüsteemide materjalid PREVYMIS on kokkusobiv järgmiste infusioonikottide ja infusioonisüsteemide materjalidega. Allpool loetlemata materjalidest infusioonikotte ega infusioonisüsteeme ei tohi kasutada.

Infusioonikoti materjalid Polüvinüülkloriid (PVC), etüleenvinüülatsetaat (EVA) ja polüolefiin (polüpropüleen ja polüetüleen)

Infusioonisüsteemi materjalid PVC, polüetüleen (PE), polübutadieen (PBD), silikoonkummi (SR), stüreen–butadieen kopolümeer (SBC), stüreen-butadieen-stüreen kopolümeer (SBS), polüstüreen (PS)

Plastifikaatorid Tris(2-etüülheksüül)trimellitaat (TOTM), butüülbensüülftalaat (BBP)

Kanüülid Röntgenkontrastne polüuretaan

Kokkusobimatud ravimpreparaadid

PREVYMIS infusioonilahuse kontsentraat on füüsiliselt kokkusobimatu järgmiste ravimitega: amiodaroonvesinikkloriid, (liposomaalne) amfoteritsiin B, astreonaam, tsefepiimvesinikkloriid, tsiprofloksatsiin, tsüklosporiin, diltiaseemvesinikkloriid, filgrastiim, gentamütsiinsulfaat, levofloksatsiin, linesoliid, lorasepaam, midasolaamvesinikkloriid, mükofenolaatmofetiilvesinikkloriid, ondansetroon, palonosetroon. Kokkusobimatud infusioonikotid ja infusioonisüsteemide materjalid

PREVYMIS infusioonilahuse kontsentraat on kokkusobimatu dietüülheksüülftalaadi (DEHP) plastifikaatoreid ja polüuretaani sisaldavate intravenoosse manustamissüsteemi voolikutega.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on PREVYMIS ja milleks seda kasutatakse

PREVYMIS on viirusvastane retseptiravim, mis sisaldab toimeainet letermoviiri.

PREVYMIS on ravim:

2. Mida on vaja teada enne PREVYMISe võtmist

PREVYMISt ei tohi võtta

Samuti rääkige oma arstile, kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest, sest on võimalik, et arst peab vahetama välja mõne teie ravimitest või muutma teie ravimite annuseid:

alfentaniil – tugeva valu raviks
fentanüül – tugeva valu raviks
kinidiin – südame rütmihäirete raviks
tsüklosporiin, takroliimus, siroliimus – kasutatakse siiriku äratõukereaktsiooni ärahoidmiseks
vorikonasool – seeninfektsioonide raviks statiinid, näiteks atorvastatiin, fluvastatiin, rosuvastatiin, simvastatiin, pravastatiin, pitavastatiin kõrge kolesteroolitaseme raviks
gliburiid, repagliniid – kõrge veresuhkru taseme raviks
karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin – krampide või krambihoogude raviks
dabigatraan, varfariin – kasutatakse vere vedeldamiseks või verehüüvete raviks
midasolaam – kasutatakse rahustina
amiodaroon – kasutatakse ebaregulaarse südamerütmi korrigeerimiseks
suukaudsed rasestumisvastased hormoonid – rasestumisest hoidumiseks
omeprasool, pantoprasool – maohaavandite ja teiste maoprobleemide raviks
naftsilliin – bakteriaalsete infektsioonide raviks
rifabutiin, rifampitsiin – mükobakteriaalsete infektsioonide raviks
tioridasiin – psühhiaatriliste häirete raviks
bosentaan – kõrge vererõhu raviks kopsu veresoontes
efavirens, etraviriin, nevirapiin, lopinaviir, ritonaviir – HIV raviks
modafiniil – erksust soodustav ravim

Te saate küsida oma arstilt või apteekrilt nende ravimite loetelu, millel võib olla PREVYMISega koostoimeid.

PREVYMIS sisaldab laktoosi PREVYMIS sisaldab laktoosmonohüdraati. Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

PREVYMIS sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kotikeses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas PREVYMISt võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju ravimit võtta Teie PREVYMISe annus sõltub teie kehakaalust ja sellest, kas te võtate ka tsüklosporiini. Arst ütleb teile, mitu kotikest te peate võtma.

PREVYMISe soovitatavad suukaudsed annused on esitatud tabelites 1 ja 2.

Tabel 1. PREVYMISe ravimvormi graanulid kotikeses soovitatavad annused kasutamisel ilma tsüklosporiinita Kehakaal PREVYMISe ööpäevane PREVYMISe tablettide arv üks 30 kg ja enam 480 mg Neli 120 mg kotikest 15 kg kuni 30 kg 240 mg Kaks 120 mg kotikest 7,5 kg kuni 15 kg 120 mg Üks 120 mg kotike 5 kg kuni 7,5 kg 80 mg Neli 20 mg kotikest

Tabel 2. PREVYMISe ravimvormi graanulid kotikeses soovitatavad annused kasutamisel koos tsüklosporiiniga Kehakaal PREVYMISe ööpäevane PREVYMISe tablettide arv üks 30 kg ja enam 240 mg Kaks 120 mg kotikest 15 kg kuni 30 kg 120 mg Üks 120 mg kotike 7,5 kg kuni 15 kg 60 mg Kolm 20 mg kotikest 5 kg kuni 7,5 kg 40 mg Kaks 20 mg kotikest

Kuidas ravimit võtta

Kui te võtate PREVYMISt rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate PREVYMISt rohkem, kui ette nähtud, helistage otsekohe oma arstile. Kui te unustate PREVYMISt võtta On väga tähtis, et te ei unustaks ega jätaks vahele ühtki PREVYMISe annust.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Sage: võivad esineda kuni 1 inimesel 10st

Aeg-ajalt: võivad esineda kuni 1 inimesel 100st

allergiline reaktsioon (ülitundlikkus) – nähtudeks võivad olla vilisev hingamine, hingamisraskus, nahalööve või nõgestõbi, sügelus, turse isukaotus maitsetundlikkuse muutused peavalu pöörlemistunne (vertiigo) maovalu kõrvalekalded maksafunktsiooni laboratoorsetes analüüsides (st maksaensüümide aktiivsuse suurenemine) lihasspasmid kõrge kreatiniini tase veres - nähtav vereanalüüsides suur väsimustunne (kurnatus) labakäte või -jalgade turse

5. Kuidas PREVYMISt säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja kotikesel pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida PREVYMIS sisaldab

PREVYMIS 20 mg graanulid kotikeses: Toimeaine on letermoviir. Üks kotike sisaldab 20 mg letermoviiri.

PREVYMIS 120 mg graanulid kotikeses: Toimeaine on letermoviir. Üks kotike sisaldab 120 mg letermoviiri.

Teised koostisosad on: mikrokristalliline tselluloos (E460), naatriumkroskarmelloos (E468), povidoon (E1201), kolloidne veevaba ränidioksiid (E551), magneesiumstearaat (E470b), laktoosmonohüdraat, hüpromelloos (E464), titaandioksiid (E171), triatsetiin, kollane raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172).

Vt lõik 2 „PREVYMIS sisaldab laktoosi“ ja „PREVYMIS sisaldab naatriumi“:

Kuidas PREVYMIS välja näeb ja pakendi sisu PREVYMIS 20 mg graanulid kotikeses on beežid graanulid. PREVYMIS 120 mg graanulid kotikeses on beežid graanulid.

Graanulid on saadaval kotikestes.

Müügiloa hoidja ja tootja

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: België/Belgique/Belgien Lietuva MSD Belgium UAB Merck Sharp & Dohme Tél/Tel: +32(0)27766211 Tel. +370 5 2780 247 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburg Мерк Шарп и Доум България ЕООД MSD Belgium Тел.: +359 2 819 3737 Tél/Tel: +32(0)27766211 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország

Merck Sharp & Dohme s.r.o. MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +420 277 050 000 Tel.: +36 1 888 5300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge Merck Sharp & Dohme OÜ MSD (Norge) AS Tel: +372 614 4200 Tlf: +47 32 20 73 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Ελλάδα Österreich MSD Α.Φ.Ε.Ε. Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Τηλ: +30 210 98 97 300 Tel: +43 (0) 1 26 044 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal MSD France Merck Sharp & Dohme, Lda Tél: +33 (0)1 80 46 40 40 Tel.: +351 21 4465700

Ísland Slovenská republika Vistor ehf. Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Sími: +354 535 7000 Tel.: +421 2 58282010

Italia Suomi/Finland MSD Italia S.r.l. MSD Finland Oy Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) Puh/Tel: +358 (0)9 804 650

See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Κύπρος Sverige

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) Tel: +46 77 5700488 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: +371 67025300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud {KK.AAAA}.

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: hhttttppss::////wwwwww..eemmaa..eeuurrooppaa..eeuu..

See „Kasutusjuhend“ sisaldab teavet selle kohta, kuidas PREVYMISt võtta

Tähtis teave, mida te peate teadma enne PREVYMISe võtmist

Helistage oma arstile, kui teil jäi annus võtmata; te ei võtnud kogu annust või sülitasite osa sellest välja.

Kuidas PREVYMISt võtta Küsige oma arstilt, kuidas seda ravimit võtta.

PREVYMISe võtmisel järgige ÜHTE neist kahest viisist:

Segage pehme toiduga – jätkake lõigust „Segades pehme toiduga“.
Manustage toitmissondi kaudu – jätkake lõigust „Manustades toitmissondi kaudu“.

Segades pehme toiduga

Tähtis teave PREVYMISe pehme toiduga segamise kohta

Segades pehme toiduga

1. samm. Peske käed seebi ja veega, kuivatage käed.

2. samm. Kontrollige karbi pealt kõlblikkusaega.

Segades pehme toiduga

Märkus. Arst ütleb teile, mitu kotikest te oma annuse saamiseks vajate.

3. samm. Pange kõik tarvikud puhtale pinnale valmis.

Segades pehme toiduga

5. samm. Pange väikesesse kaussi 1…3 teelusikatäit (väike lusikas) pehmet

toitu.

6. samm. Koputage kotikes(t)ele, et vabastada graanulid ja suunata need

kotikes(t)e põhja.

Segades pehme toiduga

7. samm. Lõigake kotike(sed) kääridega piki punktiirjoont lahti.

8. samm. Koputage kergelt kotikes(t)ele, et puistata kõik graanulid

ettevaatlikult selles samas väikeses kausis olevale pehmele toidule.

Segades pehme toiduga

9. samm. Segage toit ja PREVYMIS ettevaatlikult lusikaga kokku.

Segades pehme toiduga

10. samm. Manustage KOGU PREVYMISe segu.

Ajastus on tähtis! Te peate kogu segu ära sööma 10 minuti jooksul pärast PREVYMISe toiduga segamist.

Segades pehme toiduga

11. samm. Tehke kõik korda.

Manustades toitmissondi kaudu

See juhend kehtib ainult toitmissondiga patsientidele.

Maosond (gastraalsond) Nina-maosond (nasogastraalsond)

Küsige oma arstilt, kuidas manustada PREVYMISt toitmissondi kaudu ja kuidas toitmissondi puhastada.

Manustades toitmissondi kaudu

Oluline teave PREVYMISe vedelikega segamise kohta

Manustades toitmissondi kaudu

1. samm. Peske käed seebi ja veega, kuivatage käed.

2. samm. Kontrollige karbi pealt kõlblikkusaega.

Manustades toitmissondi kaudu

Märkus. Arst ütleb teile, mitu kotikest te oma annuse saamiseks vajate.

3. samm. Pange kõik tarvikud puhtale pinnale valmis.

Manustades toitmissondi kaudu

4. samm. Valige vedelik: piim, õunamahl või imiku piimasegu(IPS).

5. samm. Valage klaasi väike kogus vedelikku.

6. samm. Tõmmake süstlakolvi abil vedelik klaasist süstlasse.

Manustades toitmissondi kaudu

7. samm. Suruge vedelik süstlast väikesesse puhtasse ravimitopsi.

8. samm. Koputage kotikes(t)ele, et vabastada graanulid ja suunata need

kotikes(t)e põhja.

Manustades toitmissondi kaudu

9. samm. Lõigake kotike(sed) kääridega piki punktiirjoont lahti.

10. samm. Koputage kergelt kotikes(t)ele, et puistata graanulid ettevaatlikult

sellesse samasse ravimitopsi.

Manustades toitmissondi kaudu

11. samm. Kasutage kella või stopperit ja oodake 10 minutit.

Manustades toitmissondi kaudu

12. samm. Segage segu ettevaatlikult süstlaotsaga.

13. samm. Kallutage ravimitopsi ja tõmmake süstlakolvi abil süstlasse kogu

ravimitopsis olev segu.

Manustades toitmissondi kaudu

14. samm. Manustage PREVYMISe segu.

Manustades toitmissondi kaudu

15. samm. Loputamiseks kasutage sama süstalt ja tõmmake süstlakolvi abil

vedelik samast klaasist süstlasse.

16. samm. Suruge vedelik süstlast kolvi abil aeglaselt sellesse samasse

ravimitopsi.

Manustades toitmissondi kaudu

17. samm. Segage segu ettevaatlikult süstlaotsaga.

18. samm. Kallutage ravimitopsi ja tõmmake süstlakolvi abil süstlasse kogu

ravimitopsis olev segu.

Manustades toitmissondi kaudu

19. samm. Manustage loputamisel saadud segu.

Manustades toitmissondi kaudu

20. samm. Loputage kohe toitmissondi veega.

Manustades toitmissondi kaudu

21. samm. Tehke kõik korda

Kuidas PREVYMISe kotikesi säilitada

Lugege lisa PEVYMISe kohta Kui vajate rohkem teavet selle kohta, kuidas PREVYMISt kasutada, küsige oma arstilt või apteekrilt ning lugege PREVYMISe pakendi infolehte.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PREVYMIS 240 mg õhukese polümeerikattega tabletid PREVYMIS 480 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

PREVYMIS 240 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 240 mg letermoviiri.

PREVYMIS 480 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 480 mg letermoviiri.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks 240 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 4 mg laktoosi (monohüdraadina). Üks 480 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 6,4 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

PREVYMIS 240 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kollane ovaalne tablett mõõtudega 16,5 mm x 8,5 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „591“ ja teisel küljel ettevõtte logo.

PREVYMIS 480 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Roosa ovaalne kaksikkumer tablett mõõtudega 21,2 mm x 10,3 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „595“ ja teisel küljel ettevõtte logo.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

PREVYMIS on näidustatud tsütomegaloviiruse (CMV) reaktivatsiooni ja haiguse profülaktikaks täiskasvanutel ja lastel kehakaaluga vähemalt 15 kg, kes on CMV-seropositiivsed retsipiendid [R+] allogeense vereloome tüvirakkude siirdamisel. PREVYMIS on näidustatud CMV haiguse profülaktikaks CMV-seronegatiivsetel täiskasvanutel ja lastel kehakaaluga vähemalt 40 kg, kellele on siiratud CMV-seropositiivselt doonorilt [D+/R-] võetud neer.

Antibakteriaalsete ravimite kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi letermoviiriga tohib alustada arst, kes on spetsialiseerunud allogeense vereloome tüvirakkude siirdamise või neerusiirdamise läbinud patsientide ravimisele.

Annustamine

Letermoviir on saadaval ka ravimvormina graanulid kotikeses (20 mg ja 120 mg) ning infusioonilahuse kontsentraadina (240 mg ja 480 mg).

Letermoviiri tablette, graanuleid kotikeses ja infusioonilahuse kontsentraati võib kasutada vaheldumisi vastavalt arsti äranägemisele. Lastel kehakaaluga alla 30 kg võib olla vajalik kohandada annust, kui patsient viiakse üle suukaudselt ravimvormilt intravenoossele või vastupidi. Lugege teavet annustamise kohta letermoviiri infusioonilahuse kontsentraadi ravimiteabest. Vereloome tüvirakkude siirdamine (HSCT - Hematopoietic Stem Cell Transplant) Letermoviiri manustamist tuleb alustada pärast vereloome tüvirakkude siirdamist. Letermoviiri manustamist võib alustada siirdamise päeval, kuid mitte hiljem kui 28 päeva pärast HSCT-d. Letermoviiri manustamist võib alustada nii enne kui ka pärast siirdamist. Profülaktika letermoviiriga peab kestma 100 päeva pärast HSCT-d.

Letermoviiriga profülaktika pikendamisest üle 100 päeva pärast HSCT-d võib olla kasu mõnel patsiendil, kellel on suur risk CMV hiliseks reaktivatsiooniks (vt lõik 5.1). Letermoviiri ohutust ja efektiivsust kasutamisel kauem kui 200 päeva ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud.

HSCT retsipientidest täiskasvanud ja lapsed kehakaaluga vähemalt 30 kg Soovitatav letermoviiri annus on 480 mg üks kord ööpäevas, mille võib manustada kas ühe 480 mg tabletina või kahe 240 mg tabletina.

Patsientide puhul, kes ei ole võimelised tablette neelama, vt teavet annustamise kohta letermoviiri ravimvormi graanulid kotikeses ravimiteabest.

Annuse kohandamine HSCT retsipientidest täiskasvanutel ja lastel kehakaaluga vähemalt 30 kg Kui letermoviiri manustatakse koos tsüklosporiiniga, tuleb letermoviiri annust vähendada 240 mg-ni üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

HSCT retsipientidest lapsed kehakaaluga vähemalt 15 kg kuni 30 kg Letermoviiri soovitatav annus on 240 mg üks kord ööpäevas, mille võib manustada ühe 240 mg tabletina (vt ka lõik 5.2). Laste puhul, kes ei ole võimelised tablette neelama, vt teavet annustamise kohta letermoviiri ravimvormi graanulid kotikeses ravimiteabest. Annuse kohandamine HSCT retsipientidest lastel kehakaaluga vähemalt 15 kg kuni 30 kg Kui suukaudset letermoviiri manustatakse koos tsüklosporiiniga, tuleb letermoviiri annust vähendada kuni 120 mg-ni ööpäevas (vt lõigud 4.5 ja 5.2). Patsiendid, kes vajavad 120 mg annust, vt teavet annustamise kohta letermoviiri ravimvormi graanulid kotikeses ravimiteabest.

Neerusiirdamine Letermoviiri manustamist tuleb alustada siirdamise päeval, aga mitte hiljem kui 7 päeva pärast neerusiirdamist ning see peab kestma 200 päeva pärast siirdamist.

Neerutransplantaadi retsipientidest täiskasvanud ja lapsed kehakaaluga vähemalt 40 kg Letermoviiri soovitatav annus on 480 mg üks kord ööpäevas, mille võib manustada kas ühe 480 mg tabletina või kahe 240 mg tabletina. Patsientide puhul, kes ei ole võimelised tablette neelama, vt teavet annustamise kohta letermoviiri ravimvormi graanulid kotikeses ravimiteabest.

Annuse kohandamine neerutransplantaadi retsipientidest täiskasvanutel ja lastel kehakaaluga vähemalt 40 kg Kui letermoviiri manustatakse koos tsüklosporiiniga, tuleb letermoviiri annust vähendada kuni 240 mg-ni ööpäevas (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Maksakahjustus Kerge (Childi-Pugh’ klass A) kuni mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) maksakahjustuse korral ei ole letermoviiri annust vaja kohandada. Letermoviir ei ole soovitatav raske (Childi-Pugh’ klass C) maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 5.2).

Kombineeritud maksa- ja neerukahjustus Letermoviir ei ole soovitatav mõõduka maksakahjustusega patsientidele, kellel on ka mõõdukas või raske neerukahjustus (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel ei ole letermoviiri annust soovitatav kohandada. Lõppstaadiumis neeruhaigusega (end stage renal diseage, ESRD) patsientide kohta, kes saavad või ei saa dialüüsi, ei ole võimalik soovitusi anda. ESRD patsientide puhul ei ole efektiivsus ja ohutus tõestatud.

Lapsed Letermoviiri ohutust ja efektiivsust HSCT patsientidel kehakaaluga alla5 kg või neerutransplantaadi patsientidel kehakaaluga alla 40 kg ei ole uuritud. Andmed puuduvad. Farmakokineetiline/farmakodünaamiline ekstrapoleerimine ei saa toetada ühtegi annustamissoovitust neerutransplantaadi patsientidele kehakaaluga alla 40 kg. Manustamisviis

Suukaudne.

Tablett tuleb neelata tervelt, selle võib võtta koos toiduga või ilma. Tabletti ei tohi poolitada, purustada ega närida, sest neid meetodeid ei ole uuritud.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Samaaegne manustamine pimosiidiga (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Samaaegne manustamine tungaltera alkaloididega (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Samaaegne manustamine naistepuna ürdiga (Hypericum perforatum) (vt lõik 4.5). Kui letermoviiri kasutatakse kombinatsioonis tsüklosporiiniga:

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

CMV DNA jälgimine HSCT retsipientidel

III faasi uuringus (P001) on tõestatud letermoviiri ohutus ja efektiivsus HSCT patsientidel, kellel enne profülaktika alustamist on CMV DNA testi tulemus negatiivne. CMV DNA jälgiti iganädalaselt kuni 14. transplantatsioonijärgse nädalani ning seejärel iga kahe nädala järel kuni 24. nädalani. Kliiniliselt olulise CMV DNA verekontsentratsiooni või CMV haigestumise esinemisel peatati profülaktika letermoviiriga ning alustati ennetavat standardravi (pre-emptive therapy, PET) või ravi. Patsientidel, kellel alustati profülaktikat letermoviiriga ja ravieelselt võetud CMV DNA analüüs osutus seejärel positiivseks, lubati profülaktikat jätkata tingimusel, et patsiendi seisund ei vastanud PET kriteeriumitele (vt lõik 5.1).

Ravimite koostoimetest tingitud risk kõrvaltoimete tekkeks või ravitoime vähenemiseks

Letermoviiri kasutamine samaaegselt teatud ravimitega võib põhjustada teadaolevaid või potentsiaalselt olulisi ravimi koostoimeid, mis mõnel juhul võivad viia:

Meetmeid nende teadaolevate või potentsiaalselt oluliste ravimi koostoimete ärahoidmiseks või raviks (kaasa arvatud annustamissoovitused) vt tabelist 1 (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Ravimi koostoimed Letermoviiri tuleb kasutada ettevaatusega koos ravimpreparaatidega, mis on kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A substraadid (nt alfentaniil, fentanüül ja kinidiin), sest samaaegne manustamine võib suurendada CYP3A substraatide plasmakontsentratsioone. Soovitatav on hoolikas jälgimine ja/või samaaegselt manustatavate CYP3A substraatide annuste kohandamine (vt lõik 4.5). Üldiselt on soovitatav tsüklosporiini, takroliimuse, siroliimuse intensiivsem jälgimine esimesel 2 nädalal pärast letermoviiriga ravi alustamist või lõpetamist (vt lõik 4.5), samuti pärast letermoviiri manustamistee muutmist.

Letermoviir on ensüümide ja transporterite mõõdukas indutseerija. Indutseerimine võib põhjustada mõnede metaboliseeritavate ja transporditavate ravimpreparaatide plasmakontsentratsioonide vähenemist (vt lõik 4.5). Vorikonasooli kasutamisel on seetõttu soovitatav ravimikontsentratsioonide terapeutiline jälgimine (therapeutic drug monitoring, TDM). Samaaegsest dabigatraani kasutamisest tuleb hoiduda dabigatraani efektiivsuse vähenemise riski tõttu. Letermoviir võib suurendada OATP1B1/3 vahendusel transporditavate ravimpreparaatide (nagu paljud statiinid) plasmakontsentratsioone (vt lõik 4.5 ja tabel 1).

Abiained

PREVYMIS sisaldab laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Üldine teave ekspositsiooni erinevuste kohta letermoviiri erinevate raviskeemide puhul

Letermoviiri hinnangulised plasmakontsentratsioonid on erinevad sõltuvalt kasutatavast

annustamisskeemist (vt tabel lõigus 5.2). Seetõttu sõltuvad letermoviiri ravimi koostoimete kliinilised tagajärjed sellest, millist letermoviiri raviskeemi kasutatakse ning kas letermoviiri kasutatakse kombinatsioonis tsüklosporiiniga või mitte.

Tsüklosporiini ja letermoviiri kombinatsioon võib viia samaaegselt manustatavate ravimpreparaatide

enam väljendunud või täiendavate toimeteni võrreldes ainult letermoviiriga (vt tabel 1).

Teiste ravimpreparaatide mõju letermoviirile

Letermoviiri eliminatsioonirajad in vivo on eritumine sapiga ja glükuronisatsioon. Nende radade suhteline tähtsus on teadmata. Mõlemad eliminatsioonirajad hõlmavad aktiivset haaramist maksarakkudesse maksa tagasihaarde transporterite OATP1B1/3 kaudu. Pärast maksarakku haaramist toimub letermoviiri glükuronisatsioon UGT1A1 ja 3 vahendusel. Letermoviir näib alluvat ka P-gp ja BCRP poolt vahendatud väljavoolule maksas ja sooles (vt lõik 5.2).

Ravimi metabolismis osalevate ensüümide või transporterite indutseerimine

Letermoviiri (koos tsüklosporiiniga või ilma) samaaegne manustamine tugevate ja mõõdukate transporterite (nt P-gp) ja/või ensüümide (nt UGT-d) indutseerijatega ei ole soovitatav, sest see võib viia letermoviiri subterapeutilise ekspositsioonini (vt tabel 1).

Tugevad indutseerijad on näiteks rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin, rifabutiin ja fenobarbitaal.
Mõõdukad indutseerijad on näiteks tioridasiin, modafiniil, ritonaviir, lopinaviir, efavirens ja

etraviriin.

Rifampitsiini samaaegne manustamine põhjustas algul letermoviiri plasmakontsentratsioonide suurenemise (OATP1B1/3 ja/või P-gp inhibeerimise tõttu), mis ei ole kliiniliselt oluline, kuid millele järgneb rifampitsiini samaaegse manustamise jätkumisel letermoviiri plasmakontsentratsioonide kliiniliselt oluline vähenemine (P-gp/UGT indutseerimise tagajärjel) (vt tabel 1).

Teiste ravimpreparaatide täiendavad toimed letermoviirile juhul kui letermoviiri kasutatakse kombinatsioonis tsüklosporiiniga OATP1B1 või 3 inhibiitorid Letermoviiri manustamine koos ravimitega, mis inhibeerivad OATP1B1/3 transportereid, võib põhjustada letermoviiri plasmakontsentratsioonide suurenemist. Letermoviiri manustamisel koos tsüklosporiiniga (mis on tugev OATP1B1/3 inhibiitor) on letermoviiri soovitatav annus täiskasvanutel ja lastel kehakaaluga vähemalt 30 kg 240 mg üks kord ööpäevas (vt tabel 1 ja lõigud 4.2 ja 4.5). Kui suukaudset letermoviiri manustatakse koos tsüklosporiiniga lastele kehakaaluga alla 30 kg, tuleb annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Ettevaatus on soovitav teiste OATP1B1/3 inhibiitorite lisamisel letermoviiri ja tsüklosporiini kombinatsioonile.

OATP1B1 inhibiitorid on näiteks gemfibrosiil, erütromütsiin, klaritromütsiin ja mitmed proteaasi

inhibiitorid (atasanaviir, simepreviir).

P-gp/BCRP inhibiitorid In vitro tulemused viitavad sellele, et letermoviir on P-gp/BCRP substraat. Letermoviiri plasmakontsentratsioonide muutused P-gp/BCRP inhibeerimise tagajärjel itrakonasooli poolt ei olnud kliiniliselt olulised.

Letermoviiri mõju teistele ravimpreparaatidele Ravimpreparaadid, mille eliminatsioon toimub peamiselt metabolismi teel või on mõjutatud aktiivse transpordi poolt Letermoviir on ensüümide ja transporterite üldine indutseerija in vivo. Eeldada võib indutseerivat toimet, välja arvatud juhtudel, kui inhibeeritakse ka teatud ensüüme või transportereid (vt allpool). Seetõttu võib letermoviir viia plasmaekspositsioonide vähenemiseni ja võimaliku samaaegselt manustatavate ravimpreparaatide toime nõrgenemiseni, kui nende ravimpreparaatide eliminatsioon toimub põhiliselt metabolismi või aktiivse transpordi teel.

Ei ole teada, kas letermoviir võib mõjutada piperatsilliini/tasobaktaami, amfoteritsiin B ja mikafungiini ekspositsiooni. Võimalikke koostoimeid letermoviiri ja nende ravimpreparaatide vahel ei ole uuritud. Esineb teoreetiline risk ekspositsioonide vähenemiseks indutseerimise tagajärjel, kuid selle mõju ulatus ja seega ka kliiniline tähendus on praegu teadmata.

Ravimpreparaadid, mille metabolism toimub CYP3A vahendusel Letermoviir on CYP3A mõõdukas inhibiitor in vivo. Letermoviiri ja suukaudse midasolaami (CYP3A substraat) samaaegne manustamine suurendab 2…3-kordselt midasolaami plasmakontsentratsioone. Letermoviiri samaaegne manustamine võib põhjustada samaaegselt manustatavate CYP3A substraatide plasmakontsentratsioonide kliiniliselt olulist suurenemist (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Selliste ravimpreparaatide hulka kuuluvad näiteks teatud immunosupressandid (nagu tsüklosporiin,

takroliimus, siroliimus), HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid ja amiodaroon (vt tabel 1). Pimosiidi ja tungaltera alkaloidide kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

CYP3A inhibeeriva toime ulatus sõltub letermoviiri manustamisteest ja sellest, kas samaaegselt kasutatakse ka tsüklosporiini.

Ajast sõltuva inhibeerimise ja samaaegse indutseerimise tõttu ei pruugi ensüümi üldine inhibeeriv toime saabuda varem kui 10…14 päeva pärast. Aeg, mis on vajalik spetsiifilise mõjutatud ravimpreparaadi tasakaaluseisundi saavutamiseks, mõjutab ühtlasi ka aega, mis on vajalik täieliku toime avaldumiseks plasmakontsentratsioonidele. Ravi lõpetamisel kulub 10…14 päeva, kuni inhibeeriv toime kaob. Kui rakendada jälgimist, siis on see soovitatav esimese 2 nädala jooksul pärast letermoviiriga ravi alustamist ja lõpetamist (vt lõik 4.4), samuti pärast letermoviiri manustamistee muutmist. Ravimpreparaadid, mille transport toimub OATP1B1/3 vahendusel Letermoviir on OATP1B1/3 transporterite inhibiitor. Letermoviiri manustamine võib põhjustada samaaegselt manustatavate OATP1B1/3 substraatide plasmakontsentratsioonide kliiniliselt olulist suurenemist.

Selliste ravimpreparaatide hulka kuuluvad näiteks HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, feksofenadiin,

repagliniid ja gliburiid (vt tabel 1). Võrreldes letermoviiri ilma tsüklosporiinita manustamise

raviskeeme, on toime pärast letermoviiri intravenoosset manustamist enam väljendunud kui pärast suukaudset manustamist. OATP1B1/3 inhibeerimise toime ulatus samaaegselt manustatavatele ravimitele on tõenäoliselt suurem, kui letermoviiri manustatakse koos tsüklosporiiniga (mis on OATP1B1/3 tugev inhibiitor). Sellega tuleb arvestada, kui letermoviiri raviskeemi muudetakse ravi ajal OATP1B1/3 substraadiga.

Ravimpreparaadid, mille metabolism toimub CYP2C9 ja/või CYP2C19 vahendusel Letermoviiri samaaegne manustamine vorikonasooliga (CYP2C19 substraat) põhjustab vorikonasooli plasmakontsentratsioonide märkimisväärset vähenemist, mis viitab sellele, et letermoviir on CYP2C19 indutseerija. Tõenäoline on ka CYP2C9 indutseerimine. Letermoviiril on võime vähendada CYP2C9 ja/või CYP2C19 substraatide ekspositsiooni, põhjustades potentsiaalselt subterapeutilisi kontsentratsioone.

Selliste ravimpreparaatide hulka kuuluvad näiteks varfariin, vorikonasool, diasepaam, lansoprasool,

omeprasool, esomeprasool, pantoprasool, tilidiin, tolbutamiid (vt tabel 1). Toime on eeldatavasti vähem väljendunud suukaudse letermoviiri kasutamisel ilma tsüklosporiinita võrreldes intravenoosse letermoviiriga (koos tsüklosporiiniga või ilma) või suukaudse letermoviiri kasutamisel koos tsüklosporiiniga. Sellega tuleb arvestada, kui letermoviiri raviskeemi muudetakse ravi ajal CYP2C9 või CYP2C19 substraadiga. Vaadake eestpoolt ka üldist teavet indutseerimise kohta, mis puudutab koostoimete ajalisi piire. Ravimpreparaadid, mille metabolism toimub CYP2C8 vahendusel Letermoviir inhibeerib CYP2C8 in vitro, kuid võib ka indutseerida CYP2C8, lähtudes selle indutseerivast potentsiaalist. Kombineeritud toime in vivo on teadmata.

Selline ravimpreparaat, mis põhiliselt elimineerub CYP2C8 vahendusel, on näiteks repagliniid (vt

tabel 1). Repagliniidi ja letermoviiri samaaegne kasutamine koos tsüklosporiiniga või ilma ei ole soovitatav.

Ravimpreparaadid, mille transport toimub P-gp vahendusel sooles Letermoviir on soole P-gp indutseerija. Letermoviiri manustamine võib põhjustada samaaegselt manustatavate ravimite kliiniliselt olulist plasmakontsentratsioonide vähenemist, kui nende ravimite transport sooles toimub olulisel määral P-gp vahendusel, näiteks dabigatraan ja sofosbuviir.

Ravimpreparaadid, mille metabolism toimub CYP2B6, UGT1A1 vahendusel või transport toimub BCRP või OATP2B1 vahendusel In vivo on letermoviir üldiselt indutseerija, kuid on täheldatud ka, et see inhibeerib in vitro CYP2B6, UGT1A1, BCRP ja OATP2B1. Kombineeritud toime in vivo on teadmata. Seetõttu võivad nende ensüümide või transporterite substraatideks olevate ravimpreparaatide plasmakontsentratsioonid samaaegsel manustamisel letermoviiriga kas suureneda või väheneda. Soovitatav võib olla täiendav jälgimine; selliste ravimpreparaatide puhul vaadake nende tooteinfot.

Ravimite hulka, mille metabolism toimub CYP2B6 vahendusel, kuulub näiteks bupropioon.
Ravimite hulka, mille metabolism toimub UGT1A1 vahendusel, kuuluvad näiteks raltegraviir ja

dolutegraviir.

Ravimite hulka, mille transport toimub BCRP vahendusel, kuuluvad näiteks rosuvastatiin ja

sulfasalasiin.

OATP2B1 vahendusel transporditav ravimpreparaat on näiteks tseliprolool.

Ravimpreparaadid, mille transport toimub renaalse transporteri OAT3 vahendusel In vitro andmed näitavad, et letermoviir on OAT3 inhibiitor; seetõttu võib letermoviir olla OAT3 inhibiitor ka in vivo. OAT3 poolt transporditavate ravimpreparaatide plasmakontsentratsioonid võivad suureneda.

OAT3 poolt transporditavad ravimpreparaadid on näiteks tsiprofloksatsiin, tenofoviir, imipeneem ja

tsilastiin.

Üldine teave

Kui ravi tõttu letermoviiriga kohandatakse samaaegselt kasutatavate ravimite annuseid, tuleb pärast letermoviiriga ravi lõpetamist annuseid taas kohandada. Ka manustamistee või immunosupressandi vahetamisel võib olla vajalik kohandada annust.

Tabelis 1 on loetletud tõestatud või potentsiaalselt kliiniliselt olulised ravimi koostoimed. Kirjeldatud ravimi koostoimed põhinevad täiskasvanutel letermoviiriga läbi viidud uuringutel või on letermoviiri kasutamisel oodatavad ravimi koostoimed (vt lõigud 4.3, 4.4, 5.1 ja 5.2). Tabel 1. Koostoimed ja annustamissoovitused manustamisel koos teiste ravimpreparaatidega. Pange tähele, et tabelis olevad andmed ei ole ulatuslikud, kuid sisaldavad näiteid kliiniliselt oluliste koostoimete kohta. Vaadake ka üldist teavet ravimitevaheliste koostoimete kohta eestpoolt.

Kui ei ole märgitud teisiti, siis on koostoimeuuringud läbi viidud täiskasvanutel suukaudse letermoviiriga, ilma tsüklosporiinita. Palun pange tähele, et koostoimete potentsiaal ja kliinilised tagajärjed võivad olla erinevad sõltuvalt sellest, kas letermoviiri manustatakse suukaudselt või intravenoosselt, ning sellest, kas seda kasutatakse samaaegselt tsüklosporiiniga või eraldi. Manustamistee muutmisel või immunosupressandi vahetamisel tuleb uuesti lugeda soovitusi samaaegseks manustamiseks.

Samaaegselt kasutatav Mõju kontsentratsioonile† Soovitused samaaegsel ravimpreparaat AUC, C keskmine suhe manustamisel letermoviiriga Antibiootikumid naftsilliin Koostoimeid ei ole uuritud. Naftsilliin võib vähendada Seenevastased ained flukonasool flukonasool ↔ Annust ei ole vaja kohandada. (400 mg ühekordne AUC 1,03 (0,99; 1,08) annus)/letermoviir (480 mg C 0,95 (0,92; 0,99) ühekordne annus) itrakonasool itrakonasool ↔ Annust ei ole vaja kohandada. (200 mg üks kord ööpäevas AUC 0,76 (0,71; 0,81) suukaudselt)/ letermoviir C 0,84 (0,76; 0,92) (480 mg üks kord ööpäevas suukaudselt) letermoviir ↔ posakonasool ‡ posakonasool ↔ Annust ei ole vaja kohandada.

Samaaegselt kasutatav Mõju kontsentratsioonile† Soovitused samaaegsel ravimpreparaat AUC, C keskmine suhe manustamisel letermoviiriga (300 mg ühekordne annus)/ AUC 0,98 (0,82; 1,17) letermoviir (480 mg C 1,11 (0,95; 1,29) ööpäevas) vorikonasool ‡ vorikonasool ↓ Kui samaaegne manustamine on (200 mg kaks korda AUC 0,56 (0,51; 0,62) vajalik, on soovitatav ööpäevas)/ letermoviir C max 0,61 (0,53; 0,71) vorikonasooli TDM esimesel (480 mg ööpäevas) 2 nädalal pärast letermoviiriga Mükobakterite vastased ained rifabutiin Koostoimeid ei ole uuritud. Rifabutiin võib vähendada rifampitsiin (600 mg ühekordne annus letermoviir ↔ suukaudselt)/letermoviir AUC 2,03 (1,84; 2,26) (480 mg ühekordne annus C 1,59 (1,46; 1,74) suukaudselt) C 2,01 (1,59; 2,54) (600 mg ühekordne annus letermoviir ↔ intravenoosselt)/letermoviir AUC 1,58 (1,38; 1,81) (480 mg ühekordne annus C 1,37 (1,16; 1,61) suukaudselt) C 0,78 (0,65; 0,93) (600 mg üks kord ööpäevas letermoviir ↓ Letermoviiri samaaegne suukaudselt)/letermoviir AUC 0,81 (0,67; 0,98) manustamine rifampitsiiniga ei (480 mg üks kord ööpäevas C max 1,01 (0,79; 1,28) ole soovitatav. suukaudselt) C 0,14 (0,11; 0,19) (600 mg üks kord ööpäevas letermoviir ↓ suukaudselt (24 h pärast AUC 0,15 (0,13; 0,17) rifampitsiini))§/letermoviir C 0,27 (0,22; 0,31) (480 mg üks kord ööpäevas C 0,09 (0,06; 0,12) suukaudselt) Antipsühhootikumid tioridasiin Koostoimeid ei ole uuritud. Tioridasiin võib vähendada

Samaaegselt kasutatav Mõju kontsentratsioonile† Soovitused samaaegsel ravimpreparaat AUC, C keskmine suhe manustamisel letermoviiriga Endoteliini antagonistid bosentaan Koostoimeid ei ole uuritud. Bosentaan võib vähendada Viirusvastased ained atsikloviir ‡ atsikloviir ↔ Annust ei ole vaja kohandada. (400 mg ühekordne annus)/ AUC 1,02 (0,87; 1,2) letermoviir (480 mg C 0,82 (0,71; 0,93) ööpäevas) valatsikloviir Koostoimeid ei ole uuritud. Annust ei ole vaja kohandada. Taimsed ravimid naistepuna ürt (Hypericum Koostoimeid ei ole uuritud. Naistepuna ürt võib vähendada perforatum) Oodatav: letermoviiri kontsentratsioone HIV ravimid efavirens Koostoimeid ei ole uuritud. Efavirens võib vähendada etraviriin, nevirapiin, Koostoimeid ei ole uuritud. Need viirusvastased ained võivad ritonaviir, lopinaviir Oodatav: vähendada letermoviiri

Samaaegselt kasutatav Mõju kontsentratsioonile† Soovitused samaaegsel ravimpreparaat AUC, C keskmine suhe manustamisel letermoviiriga HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid atorvastatiin ‡ atorvastatiin ↑ Jälgida hoolikalt statiinidega (20 mg ühekordne annus)/ AUC 3,29 (2,84; 3,82) seotud kõrvaltoimete suhtes. letermoviir (480 mg C 2,17 (1,76; 2,67) Samaaegsel manustamisel ööpäevas) letermoviiriga ei tohi simvastatiin, pitavastatiin, Koostoimeid ei ole uuritud. Letermoviir võib oluliselt rosuvastatiin Oodatav: suurendada nende statiinide

Samaaegselt kasutatav Mõju kontsentratsioonile† Soovitused samaaegsel ravimpreparaat AUC, C keskmine suhe manustamisel letermoviiriga fluvastatiin, pravastatiin Koostoimeid ei ole uuritud. Letermoviir võib suurendada Immunosupressandid tsüklosporiin tsüklosporiin ↑ Letermoviiri samaaegsel (50 mg ühekordne annus)/ AUC 1,66 (1,51; 1,82) manustamisel tsüklosporiiniga letermoviir (240 mg C 1,08 (0,97; 1,19) tuleb letermoviiri annust ööpäevas) vähendada 240 mg-ni üks kord tsüklosporiin letermoviir ↑ lõigud 4.2 ja 5.1) ja lastel (200 mg ühekordne annus)/ AUC 2,11 (1,97; 2,26) kehakaaluga vähemalt 30 kg (vt letermoviir (240 mg C 1,48 (1,33; 1,65) lõik 4.2) Kui suukaudset ööpäevas) letermoviiri manustatakse koos mükofenolaatmofetiil mükofenoolhape ↔ Annust ei ole vaja kohandada. (1 g ühekordne annus)/ AUC 1,08 (0,97; 1,20) letermoviir (480 mg C 0,96 (0,82; 1,12) ööpäevas)

Samaaegselt kasutatav Mõju kontsentratsioonile† Soovitused samaaegsel ravimpreparaat AUC, C keskmine suhe manustamisel letermoviiriga siroliimus ‡ siroliimus ↑ Ravi ajal letermoviiriga, (2 mg ühekordne annus)/ AUC 3,40 (3,01; 3,85) letermoviiri manustamistee letermoviir (480 mg C 2,76 (2,48; 3,06) vahetamisel ja pärast ravi ööpäevas) lõpetamist tuleb tihti jälgida takroliimus takroliimus ↑ Ravi ajal letermoviiriga, (5 mg ühekordne annus)/ AUC 2,42 (2,04; 2,88) letermoviiri manustamistee letermoviir (480 mg C 1,57 (1,32; 1,86) vahetamisel ja pärast ravi ööpäevas) (CYP3A inhibeerimine) lõpetamist tuleb tihti jälgida takroliimus täisverekontsentratsioone ning (5 mg ühekordne annus)/ letermoviir ↔ kohandada vastavalt takroliimuse letermoviir (80 mg kaks AUC 1,02 (0,97; 1,07) annust#. korda ööpäevas) C 0,92 (0,84; 1,00) Suukaudsed kontratseptiivid etünüülöstradiool (EE) EE ↔ Annust ei ole vaja kohandada. (0,03 mg)/ levonorgestreel AUC 1,42 (1,32; 1,52) (LNG) ‡ (0,15 mg) ühekordne annus/ letermoviir (480 mg LNG ↔ ööpäevas) AUC 1,36 (1,30; 1,43)

Samaaegselt kasutatav Mõju kontsentratsioonile† Soovitused samaaegsel ravimpreparaat AUC, C keskmine suhe manustamisel letermoviiriga Teised süsteemse toimega Rasestumisvastaste Letermoviir võib vähendada suukaudsed hormoonide ↓ risk teiste suukaudsete rasestumisvastased rasestumisvastaste hormoonide hormoonid plasmakontsentratsioone ning Diabeedivastased ravimpreparaadid repagliniid Koostoimeid ei ole uuritud. Letermoviir võib suurendada või

Samaaegselt kasutatav Mõju kontsentratsioonile† Soovitused samaaegsel ravimpreparaat AUC, C keskmine suhe manustamisel letermoviiriga gliburiid Koostoimeid ei ole uuritud. Letermoviir võib suurendada Epilepsiavastased ravimpreparaadid (lugege ka üldist teksti) karbamasepiin Koostoimeid ei ole uuritud. Karbamasepiin või fenobarbitaal fenobarbitaal Oodatav: võivad vähendada letermoviiri fenütoiin Koostoimeid ei ole uuritud. Fenütoiin võib vähendada

Suukaudsed antikoagulandid varfariin Koostoimeid ei ole uuritud. Letermoviir võib vähendada

Samaaegselt kasutatav Mõju kontsentratsioonile† Soovitused samaaegsel ravimpreparaat AUC, C keskmine suhe manustamisel letermoviiriga dabigatraan Koostoimeid ei ole uuritud. Letermoviir võib vähendada Rahustid midasolaam midasolaam ↑ Letermoviiri samaaegsel (1 mg ühekordne annus intravenoosne: manustamisel midasolaamiga intravenoosselt)/ letermoviir AUC 1,47 (1,37; 1,58) tuleb rakendada hoolikat kliinilist (240 mg üks kord ööpäevas C 1,05 (0,94; 1,17) jälgimist hingamise pärssimise p.o.) ja/või sedatsiooni pikenemise midasolaam (2 mg ühekordne AUC 2,25 (2,04; 2,48) midasolaami annuse annus p.o.)/ letermoviir C 1,72 (1,55; 1,92) kohandamist#. Midasolaami (240 mg üks kord ööpäevas plasmakontsentratsioonide p.o.) (CYP3A inhibeerimine) suurenemine võib olla Opioidi agonistid Näited: alfentaniil, fentanüül Koostoimeid ei ole uuritud. Samaaegsel manustamisel on

Samaaegselt kasutatav Mõju kontsentratsioonile† Soovitused samaaegsel ravimpreparaat AUC, C keskmine suhe manustamisel letermoviiriga Arütmiavastased ravimpreparaadid amiodaroon Koostoimeid ei ole uuritud. Letermoviir võib suurendada kinidiin Koostoimeid ei ole uuritud. Letermoviir võib suurendada Kardiovaskulaarsed ravimpreparaadid digoksiin ‡ digoksiin ↔ Annust ei ole vaja kohandada. (0,5 mg ühekordne annus)/ AUC 0,88 (0,80; 0,96) letermoviir (240 mg kaks C 0,75 (0,63; 0,89) korda ööpäevas) Prootonpumba inhibiitorid omeprasool Koostoimeid ei ole uuritud. Letermoviir võib vähendada pantoprasool Koostoimeid ei ole uuritud. Letermoviir võib vähendada

Samaaegselt kasutatav Mõju kontsentratsioonile† Soovitused samaaegsel ravimpreparaat AUC, C keskmine suhe manustamisel letermoviiriga Erksust soodustavad ained modafiniil Koostoimeid ei ole uuritud. Modafiniil võib vähendada * Tabelis antud info ei ole täielik. † ↓ = vähenemine, ↑ = suurenemine ↔ = kliiniliselt ebaoluline muutus ‡ Ühesuunaline koostoimeuuring, milles hinnati letermoviiri mõju samaaegselt kasutatavale ravimpreparaadile. § Need andmed näitavad rifampitsiini mõju letermoviirile 24 tundi pärast viimast rifampitsiini annust. # Vt vastavat tooteinfot. Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad andmed letermoviiri kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

Letermoviiri ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ega rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas letermoviir eritub inimese rinnapiima.

Olemasolevad farmakodünaamika/toksikoloogia andmed loomade kohta on näidanud, et letermoviir eritub rinnapiima (vt lõik 5.3).

Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Tuleb langetada otsus, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada/loobuda ravist letermoviiriga, võttes arvesse imetamise kasulikkust lapsele ja ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus

Puudus mõju emaste rottide viljakusele. Pöördumatut testikulaarset toksilisust ja kahjulikku toimet fertiilsusele täheldati isastel rottidel, kuid mitte isastel hiirtel ega isastel ahvidel (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Letermoviir võib kergelt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mõnedel patsientidel on ravi ajal letermoviiriga teatatud väsimusest ja peapööritusest, mis võivad mõjutada patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Letermoviiri ohutust hinnati kolme III faasi kliinilise uuringu põhjal. HSCT Uuringus P001 said 565 täiskasvanud HSCT retsipienti ravi letermoviiriga või platseeboga 14 transplantatsioonijärgsel nädalal ning neid jälgiti ohutuse suhtes kuni 24. transplantatsioonijärgse nädalani (vt lõik 5.1). Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks, mis esinesid vähemalt 1% letermoviiri rühma patsientidest ja suurema esinemissagedusega kui platseeborühmas, olid iiveldus (7,2%), kõhulahtisus (2,4%) ja oksendamine (1,9%). Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed, mis viisid letermoviiriga ravi katkestamiseni, olid iiveldus (1,6%), oksendamine (0,8%) ja kõhuvalu (0,5%).

Uuringus P040 said 218 täiskasvanud HSCT retsipienti ravi letermoviiriga või platseeboga alates 14. HSCT-järgsest nädalast (ligikaudu 100 päeva) kuni 28. nädalani (ligikaudu 200 päeva) ning neid jälgiti ohutuse suhtes kuni 48. HSCT-järgse nädalani (vt lõik 5.1). Teatatud kõrvaltoimed olid kooskõlas uuringus P001 kirjeldatud letermoviiri ohutusprofiiliga.

Neerusiirdamine Uuringus P002 said 292 täiskasvanud neerutransplantaadi retsipienti ravi letermoviiriga kuni 28. transplantatsioonijärgse nädalani (ligikaudu 200 päeva) (vt lõik 5.1).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Kliinilistes uuringutes letermoviiri võtnud täiskasvanud patsientidel identifitseeriti järgmised kõrvaltoimed. Allpool on loetletud kõrvaltoimed organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni< 1000) või väga harv (< 1/10 000).

Tabel 2. Letermoviiri kasutamisel identifitseeritud kõrvaltoimed Esinemissagedus Kõrvaltoimed Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt ülitundlikkus Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt söögiisu vähenemine Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt düsgeusia, peavalu Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt peapööritus Seedetrakti häired Sage iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine Aeg-ajalt kõhuvalu Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt alaniinaminotransferaasi aktiivsuse tõus, Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt lihasspasmid Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt kreatiniini taseme tõus veres Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt väsimus, perifeersed tursed

Lapsed ja noorukid

Letermoviiri ohutushinnang lastel alates sünnist kuni 18 aasta vanuseni põhines IIb faasi kliinilisel uuringul (P030). Uuringus P030 raviti 63 HSCT retsipienti letermoviiriga 14 nädala jooksul pärast HSCT-d. Laste vanuseline jaotus oli järgmine: 28 noorukit, 14 last vanuses 7 kuni 12 aastat, 13 last vanuses 2 kuni 7 aastat ning 8 last vanuses alla 2 aasta (neist 5 last alla 1 aasta vanused). Kõrvaltoimed olid kooskõlas nendega, mida täheldati letermoviiri kliinilistes uuringutes täiskasvanutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Puudub kogemus letermoviiri üleannustamisega inimesel. I faasi kliinilistes uuringutes manustati kuni 14 päeva 86 tervele täiskasvanud isikule letermoviiri annuseid, mis ulatusid 720 mg-st ööpäevas kuni 1440 mg-ni ööpäevas. Kõrvaltoimete profiil oli sarnane kliinilise annusega 480 mg ööpäevas. Letermoviiri üleannustamisel puudub spetsiifiline antidoot. Üleannustamise korral on soovitatav jälgida patsienti kõrvaltoimete suhtes ja rakendada sobivat sümptomaatilist ravi.

On teadmata, kas letermoviiri saab olulisel määral süsteemsest vereringest dialüüsi abil eemaldada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, otsese toimega viirusvastased ained, ATC-kood: J05AX18

Toimemehhanism

Letermoviir pärsib CMV DNA terminaasi kompleksi, mis on vajalik viiruse progeense DNA lõikamiseks ja pakkimiseks. Letermoviir takistab õige ühikupikkusega genoomi moodustamist ja häirib viriooni küpsemist.

Viirusvastane aktiivsus

Letermoviiri EC väärtuse mediaan kliiniliste CMV isolaatide kollektsiooni rakukultuuri infektsioonide mudelis oli 2,1 nM (vahemikus 0,7 nM kuni 6,1 nM, n=74). Viirusresistentsus

Kliinilistes uuringutes IIb faasi uuringus, milles hinnati letermoviiri annuseid 60, 120 või 240 mg ööpäevas võrreldes platseeboga kuni 84 päeva jooksul 131 täiskasvanud HSCT retsipiendil, viidi läbi DNA järjestuse analüüs UL56 valitud regioonis (aminohapped 231 kuni 369). Testmaterjal pärines 12-lt letermoviiriga ravitud patsiendilt, kellel profülaktika ebaõnnestus ning kellelt oli kogutud analüüsiks vajalik testmaterjal. Ühel patsiendil (kelle annus oli 60 mg ööpäevas) oli letermoviiri suhtes resistentne genotüübi variant (GV) (V236M). III faasi uuringus (P001) viidi läbi DNA järjestuse analüüs kodeerimispiirkondade UL56 ja UL89 kogu ulatuses. Testmaterjal pärines 40-lt letermoviiriga ravitud täiskasvanud patsiendilt FAS populatsioonis, kellel profülaktika ebaõnnestus ning kellelt oli kogutud analüüsiks vajalik testmaterjal. Kahel patsiendil tuvastati letermoviiri suhtes resistentsed GV-d, mõlemad asendused hõlmasid pUL56. Ühel patsiendil oli V236M asendus ja teisel patsiendil oli E237G asendus. Veel ühel patsiendil, kellel ravieelselt esines määratav CMV DNA (ja seetõttu ei kuulunud FAS populatsiooni), tuvastati pUL56 asendused C325W ja R369T pärast letermoviiri ärajätmist.

III faasi uuringus (P040) viidi läbi DNA järjestuse analüüs kodeerimispiirkondade UL51, UL56 ja UL89 kogu ulatuses. Testmaterjal pärines 32-lt täiskasvanud patsiendilt (sõltumata ravirühmast), kellel profülaktika ebaõnnestus või kes katkestasid ravi CMV vireemiaga enneaegselt. Ühtegi letermoviiri resistentsusega seotud asendust üle valideeritud määramispiiri 5% ei täheldatud.

III faasi uuringus (P002) viidi läbi DNA järjestuse analüüs kodeerimispiirkondade UL51, UL56 ja UL89 kogu ulatuses. Testmaterjal pärines 52-lt letermoviiriga ravitud täiskasvanud patsiendilt, kellel oli CMV haigus või kes katkestasid ravi CMV vireemiaga enneaegselt. Ühtegi letermoviiri resistentsusega seotud asendust üle valideeritud määramispiiri 5% ei täheldatud.

IIb faasi uuringus (P030) viidi läbi DNA järjestuse analüüs kodeerimispiirkondade UL51, UL56 ja UL89 kogu ulatuses, kasutades 10 letermoviiriga ravitud lapselt saadud testmaterjali, mis koguti CMV-infektsiooni hindamise visiidil. Kokku tuvastati 2 isikul 2 letermoviiriresistentsusega seotud asendust, mis mõlemad kattusid pUL56-ga. Ühel isikul oli R369S asendus ja teisel isikul C325W asendus.

Ristuv resistentsus

Ristuv resistentsus ravimitega, millel on teistsugune toimemehhanism, on ebatõenäoline. Viiruspopulatsioonid, mille asendused põhjustavad resistentsust CMV DNA polümeraasi inhibiitorite suhtes (gantsükloviir, tsidofoviir ja foskarnet), on täielikult tundlikud letermoviiri toimele. Letermoviiri suhtes resistentsete asendustega rekombinantsete CMV tüvede paneel oli täielikult tundlik tsidofoviiri, foskarneti ja gantsükloviiri suhtes, erandiks oli pUL56 E237G asendusega rekombinantne tüvi, mille tundlikkus gantsükloviiri suhtes oli 2,1 korda väiksem võrreldes metsikut tüüpi viirusega.

Südame elektrofüsioloogia

Kuni 960 mg intravenoossete letermoviiri annuste mõju QTc intervallile hinnati randomiseeritud ühekordse annusega, platseebo- ja võrdlusravimiga (400 mg moksifloksatsiini suukaudselt) kontrollitud 4 perioodiga ristuvas põhjalikus QT intervalli uuringus 38 tervel täiskasvanud isikul. Pärast 960 mg intravenoosse letermoviiri manustamist ei pikenenud QTc intervall kliiniliselt olulisel määral plasmakontsentratsioonide juures, mis ületasid 480 mg intravenoosse annuse manustamise järgselt esinevat kontsentratsiooni ligikaudu 2-kordselt.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Täiskasvanud CMV-seropositiivsed allogeensete hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsiooni retsipiendid [R+]

P001: profülaktika 14 HSCT-järgse nädala kestel (ligikaudu 100 päeva) Et hinnata profülaktikat letermoviiriga kui preventiivset strateegiat CMV infektsiooni või haiguse ennetamisel, uuriti letermoviiri efektiivsust mitmekeskuselises topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus (P001) täiskasvanud CMV-seropositiivsetel HSCT retsipientidel [R+]. Patsiendid randomiseeriti (2:1) saama kas 480 mg letermoviiri annust üks kord ööpäevas (mis kohandati 240 mg-ni manustamisel koos tsüklosporiiniga) või platseebot. Randomiseerimine kihitati vastavalt uurimiskohale ja CMV reaktivatsiooni riskile (kõrge või madal risk) uuringusse kaasamise hetkel. Letermoviiri manustamist alustati pärast HSCT-d (0. kuni 28. HSCT-järgsel päeval) ning jätkati kuni 14. HSCT-järgse nädalani. Letermoviiri manustati kas suukaudselt või intravenoosselt; letermoviiri annus jäi samaks sõltumata manustamisteest. Patsiente jälgiti 24 HSCT-järgse nädala jooksul esmase efektiivsuse tulemusnäitaja suhtes ning jätku-uuringus 48 HSCT-järgse nädalal jooksul. Patsiente jälgiti CMV DNA suhtes üks kord nädalas kuni 14. HSCT-järgse nädalani ja seejärel iga kahe nädala järel kuni 24. HSCT-järgse nädalani, alustades CMV ennetavat standardravi, kui CMV DNA sisaldust veres peeti kliiniliselt oluliseks. Isikuid jälgiti jätku-uuringus kuni 48. HSCT-järgse nädalani.

Kokku sai ravi 565 patsienti, neist 373 said letermoviiri (sealhulgas 99 patsienti, kes said vähemalt ühe intravenoosse annuse) ja 192 said platseebot (sealhulgas 48 patsienti, kes said vähemalt ühe intravenoosse annuse). Aja mediaan letermoviiri manustamise alguseni oli 9 päeva pärast transplantatsiooni. Kolmkümmend seitse protsenti (37%) patsientidest olid algselt läbinud siirdamise. Vanuse mediaan oli 54 aastat (vahemikus 18 kuni 78 aastat); 56 isikut (15,0%) olid 65-aastased või vanemad; 58% oli meessoost; 82% valgenahalised; 10% Aasia päritolu; 2% mustanahalised või Aafrika päritolu; 7% Hispaania või Ladina-Ameerika päritolu. Uuringu alghetkel sai 50% patsientidest müeloablatiivset ravi, 52% sai tsüklosporiini ja 42% sai takroliimust. Transplantatsiooni peapõhjuseks olid kõige sagedamini äge müeloidne leukeemia (38%), müeloblastiline sündroom (15%) ja lümfoom (13%). Kaksteist protsenti (12%) patsientidest olid uuringu algul CMV DNA suhtes positiivsed.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja, kliiniliselt oluline CMV infektsioon defineeriti uuringus P001 kui CMV-vastase ennetava ravi alustamist vajava CMV DNA verekontsentratsiooni esinemissagedus või lõpp-organi CMV haiguse esinemus. Rakendati põhimõtet ravi mitteläbija=ebaõnnestumine (Non- Completer=Failure, NC=F), mille puhul kõik juhtumid, kus patsiendid katkestasid ravi enne 24 nädala möödumist HSCT-st või puudus tulemus 24. HSCT-järgsel nädalal, loeti ebaõnnestumisteks. Esmase tulemusnäitaja analüüsis tõestati letermoviiri efektiivsuse paremus platseebo ees, nagu näidatud tabelis 3. Arvestuslik ravierinevus -23,5% loeti statistiliselt oluliseks (ühepoolne p-väärtus < 0,0001).

Tabel 3. P001: efektiivsustulemused HSCT retsipientidel (NC=F põhimõte, FAS populatsioon) Parameeter n (%) n (%) Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja 122 (37,5) 103 (60,6) (Isikute osakaal, kellel profülaktika ebaõnnestus

24. nädalaks)

Ebaõnnestumise põhjused† Kliiniliselt oluline CMV infektsioon 57 (17,5) 71 (41,8) CMV-vastase PET alustamiseks nõutav CMV 52 (16,0) 68 (40,0) DNA sisaldus veres Lõpporgani CMV haigus 5 (1,5) 3 (1,8) Katkestas uuringu 56 (17,2) 27 (15,9) Puuduvad tulemused 9 (2,8) 5 (2,9) Kihtidele kohandatud ravierinevus (letermoviir- platseebo)§ Erinevus (95% CI) -23,5 (-32,5; -14,6) p-väärtus < 0,0001 † Ebaõnnestumise kategooriad olid vastastikku välistavad ning põhinesid kategooriate hierarhial loetelu järjekorras. § Protsentuaalse ravivastuse ravierinevuste 95% usaldusvahemikud ja p-väärtus on arvutatud kihtidele kohandatud Manteli-Haenszeli meetodil; erinevust kaaluti valimi suuruse harmoniseeritud keskmisega mõlemas raviharus mõlema kihi puhul (kõrge või madal risk). Statistilise olulisuse kinnitamiseks kasutati ühepoolset p-väärtust ≤0,0249. FAS=täielik analüüsivalim (Full analysis set); FAS hõlmab randomiseeritud patsiente, kes said vähemalt ühe annuse uuringuravimit ning välistab isikud, kellel ravieelselt esines määratav CMV DNA. Puuduvate väärtuste arvestamisel lähtuti põhimõttest: ravi mitteläbija=ebaõnnestumine (NC=F). NC=F põhimõttel defineeriti ebaõnnestumisena kõik kliiniliselt olulise CMV infektsiooniga isikud või kes katkestasid ravi enneaegselt või puudus tulemus 24. HSCT-järgse nädala visiidi lahtris. N=patsientide arv igas ravirühmas. n (%)=patsientide arv (protsent) igas alamkategoorias. Märkus. Patsientide osakaal, kellel oli määratav CMV viiruse DNA 1. päeval, mis arenes edasi kliiniliselt oluliseks CMV infektsiooniks, oli 24. HSCT-järgseks nädalaks letermoviiri rühmas 64,6% (31/48) võrreldes 90,9%-ga (20/22) platseeborühmas. Hinnanguline erinevus (erinevuse 95% CI) oli -26,1% (-45,9%, -6,3%), nominaalse ühepoolse p-väärtusega < 0,0048.

Tegurid, mis olid seotud CMV DNA sisaldusega veres letermoviiriga ravitud patsientidel pärast 14. HSCT-järgset nädalat, hõlmasid ravieelset kõrget riski CMV reaktivatsiooniks, GVHD, kortikosteroidide kasutamist ja doonori CMV-negatiivset seroloogilist staatust.

Joonis 1. P001: aeg CMV-vastase PET alustamiseni või lõpporgani CMV haiguse alguseni 24 transplantatsioonijärgse nädala kestel HSCT retsipientidel - Kaplani-Meieri kõver (FAS populatsioon)

Letermoviiri ja platseeborühmades puudusid erinevused siirdamiste esinemissagedustes või siirdamiseni kulunud ajas.

Efektiivsustulemused olid püsivalt letermoviiri kasuks alagruppide lõikes, sh CMV reaktivatsiooni madal ja kõrge risk, ettevalmistavad raviskeemid ja samaaegsed immunosupressiooni raviskeemid (vt joonis 2).

Joonis 2. P001: CMV-vastast ennetavat ravi alustanud või CMV lõpporgani haigusega isikute osakaalud 24. HSCT-järgsel nädalal valitud alarühmade kaupa blobogrammil (NC=F põhimõte, FAS populatsioon)

Kokku (N=325, 170) Riskivahemik Tüvirakkude allikas Doonori sobimatus Haploidentne doonor Ettevalmistav raviskeem Immunosupressiooni raviskeem NC=F, mitteläbija=ebaõnnestumine. NC=F põhimõttel loeti ebaõnnestunuks isikud, kes lahkusid uuringust enne 24. siirdamisjärgset nädalat või kellel puudusid 24. siirdamisjärgse nädala tulemused.

P040: profülaktika alates 14. HSCT-järgsest nädalast (ligikaudu 100 päeva) kuni 28. nädalani (ligikaudu 200 päeva) Letermoviiri profülaktika pikendamise efektiivsust alates 14. HSCT-järgsest nädalast (ligikaudu 100 päeva) kuni 28. nädalani (ligikaudu 200 päeva) hilise CMV infektsiooni või haiguse riskiga patsientidel uuriti mitmekeskuselises topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus (P040) täiskasvanud CMV-seropositiivsetel allogeense HSCT retsipientidel [R+]. Sobivad patsiendid, kes olid läbinud letermoviiri profülaktika ligikaudu 100 päeva kestel pärast HSCT-d, randomiseeriti (2:1) saama kas letermoviiri või platseebot alates 14. kuni 28. HSCT-järgse nädalani. Uuritavaid jälgiti alates 28. HSCT-järgsest nädalast esmase tulemusnäitaja suhtes ravivabal järeljälgimisperioodil kuni 48. HSCT-järgse nädalani. 218-st ravitud patsiendist 144 said letermoviiri ja 74 said platseebot. Vanuse mediaan oli 55 aastat (vahemik: 20 kuni 74 aastat); 62% olid meessoost; 79% olid valgenahalised; 11% olid Aasia päritolu; 2% olid mustanahalised; ja 10% olid Hispaania või Ladina-Ameerika päritolu. Kõige sagedamad transplantatsiooni põhjused olid äge müeloidne leukeemia (42%), äge lümfotsütaarne leukeemia (15%) ja müelodüsblastiline sündroom (11%).

Uuringu alghetkel oli kõigil patsientidel hilise CMV infektsiooni ja haiguse riskitegureid, neist 64%-l oli kaks või enam riskitegurit. Riskitegurite hulka kuulusid: HLA-sugulasdoonor (õde/vend) vähemalt ühe mittevastavusega ühes järgmisest kolmest HLA-geeni lookusest: HLA-A, -B või -DR; haploidentne doonor; mittesugulasdoonor vähemalt ühe mittevastavusega ühes järgmisest neljast HLA-geeni lookusest: HLA-A, -B, -C ja -DRB1; nabaväädi vere kasutamine tüvirakkude allikana; ex vivo T-rakkudest puhastatud siirikute kasutamine; antitümotsüütglobuliini kasutamine; alemtuzumabi

kasutamine; süsteemse prednisooni (või ekvivalendi) kasutamine annuses ≥ 1 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja uuringus P040 oli kliiniliselt oluline CMV infektsioon kuni 28. nädalani pärast HSCT-d. Kliiniliselt olulist CMV infektsiooni defineeriti kui lõpporgani CMV haigust või CMV-vastase ennetava ravi alustamist dokumenteeritud CMV-vireemia ja patsiendi kliinilise seisundi alusel. Kasutusel oli täheldatud ebaõnnestumise põhimõte (Observed Failure, OF), mille puhul loeti ebaõnnestumiseks kõik juhud, kus patsiendil tekkis kliiniliselt oluline CMV-infektsioon või ta lahkus uuringust enneaegselt vireemia tõttu. Esmase tulemusnäitaja analüüsis tõestati letermoviiri efektiivsuse paremus platseebo ees, nagu näidatud tabelis 4. Arvestuslik ravierinevus -16,1% loeti statistiliselt oluliseks (ühepoolne p-väärtus=0,0005). Letermoviiri efektiivsuse paremust täheldati ühtlaselt kõigis alarühmades, mis põhinesid patsiendi omadustel (vanus, sugu, rass) ja hilise CMV-infektsiooni ja haiguse riskiteguritel.

Tabel 4. P040: efektiivsustulemused hilise CMV-infektsiooni ja haiguse riskiga HSCT retsipientidel (OF põhimõte, FAS populatsioon) Ebaõnnestumised* 4 (2,8) 14 (18,9) Kliiniliselt oluline CMV infektsioon kuni 2 (1,4) 13 (17,6) †

28. nädalani

Ennetava ravi alustamine dokumenteeritud 1 (0,7) 11 (14,9) CMV vireemia alusel Lõpporgani CMV haigus 1 (0,7) 2 (2,7) Katkestas uuringu CMV-vireemiaga enne 2 (1,4) 1 (1,4)

28. nädalat

Kihtidele kohandatud ravierinevus (letermoviir (ligikaudu 200 päeva letermoviiri) – platseebo (ligikaudu 100 päeva letermoviiri))‡ Erinevus (95% CI) -16,1 (-25,8, -6,5) p-väärtus 0,0005 * Ebaõnnestumise kategooriad on vastastikku välistavad ning põhinevad kategooriate hierarhial loetelu järjekorras. † Kliiniliselt olulist CMV infektsiooni defineeriti kui lõpporgani CMV haigust (kinnitatud või tõenäoline) või CMV-vastase ennetava ravi alustamist dokumenteeritud CMV-vireemia ja patsiendi kliinilise seisundi alusel. ‡ Protsentuaalse ravivastuse ravierinevuste 95% usaldusvahemikud ja p-väärtus on arvutatud kihtidele kohandatud Manteli-Haenszeli meetodil; erinevust kaaluti valimi suuruse harmoniseeritud keskmisega mõlemas raviharus mõlema kihi puhul (haploidentne doonor: jah või ei). Statistilise olulisuse kinnitamiseks kasutati ühepoolset p-väärtust ≤0,0249. Puuduvate väärtuste arvestamisel lähtuti põhimõttest: täheldatud ebaõnnestumise (Observed Failure - OF) põhimõte. OF põhimõtte järgi loeti ebaõnnestumiseks kõik juhud, kus patsiendil tekkis kliiniliselt oluline CMV-infektsioon või ta katkestas uuringu enneaegselt vireemia tõttu alates 14. HSCT-järgsest nädalast (ligikaudu 100 päeva) kuni 28. nädalani (ligikaudu 200 päeva). N=patsientide arv igas ravirühmas. n (%)=patsientide arv (protsent) igas alamkategoorias. P002: CMV-seronegatiivsed täiskasvanud retsipiendid, kes said neerutransplantaadi CMV- seropositiivselt doonorilt [D+/R-] Et hinnata profülaktikat letermoviiriga kui preventiivset strateegiat CMV haiguse ennetamisel neerutransplantaadi retsipientidel, uuriti letermoviiri efektiivsust III faasi mitmekeskuselises

topeltpimedas aktiivse võrdlusravimi kontrolliga mittehalvemuse uuringus (P002) täiskasvanud neerutransplantaadi retsipientidel, kellel on suur risk [D+/R-]. Patsiendid randomiseeriti (1:1) saama kas letermoviiri või valgantsikloviiri. Letermoviiri manustati samaaegselt atsikloviiriga. Valgantsikloviiri manustati samaaegselt atsikloviiri platseeboga. Randomiseerimine stratifitseeriti selle järgi, kas induktsiooni ajal kasutati või ei kasutatud tugevalt tsütolüütilist lümfotsüütidevastast immunoteraapiat. Letermoviiri või valgantsikloviiri manustamist alustati vahemikus 0 kuni 7 päeva pärast neerusiirdamist ja jätkati kuni 28. nädalani (ligikaudu 200 päeva) pärast siirdamist. Uuringus osalejaid jälgiti kuni 52. nädalani pärast siirdamist. 589-st ravi saanud patsiendist 292 said letermoviiri ja 297 said valgantsikloviiri. Vanuse mediaan oli 51 aastat (vahemik: 18 kuni 82 aastat); 72% olid meessoost; 84% olid valgenahalised; 2% olid Aasia päritolu; 9% olid mustanahalised; 17% olid Hispaania või Ladina-Ameerika päritolu; ja 60% said neeru surnud doonorilt. Kõige sagedamad transplantatsiooni põhjused olid kaasasündinud tsüstiline neeruhaigus (17%), hüpertensioon (16%) ja diabeet / diabeetiline nefropaatia (14%).

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja uuringus P002 oli CMV haiguse esinemus (lõpp-organi CMV haigus või CMV sündroom, mida on kinnitanud sõltumatu hindamiskomitee) kuni 52. transplantatsioonijärgse nädalani. Rakendati OF põhimõtet, mille korral ei loetud ebaõnnestumiseks patsiente, kes lahkusid enneaegselt uuringust mis tahes põhjusel või kelle kohta puudusid ajahetkel andmed.

Esmase tulemusnäitaja analüüsis tõestati letermoviiri mittehalvemust valgantsikloviiri ees, nagu näidatud tabelis 5.

Tabel 5. P002: efektiivsustulemused neerutransplantaadi retsipientidel (OF põhimõte, FAS populatsioon) Parameeter (N=289) (N=297) CMV haigus* kuni 52. nädalani 30 (10,4) 35 (11,8) Kihtidele kohandatud ravierinevus (letermoviir-valgantsikloviir)† Erinevus (95% CI) -1,4 (-6,5; 3,8) * CMV haiguse juhud, mille kinnitas sõltumatu hindamiskomitee. † Protsentuaalse ravivastuse ravierinevuste 95% usaldusvahemikud on arvutatud kihtidele kohandatud Manteli-Haenszeli meetodil; erinevust kaaluti valimi suuruse harmoniseeritud keskmisega mõlemas raviharus mõlema kihi puhul (tugevalt tsütolüütilise lümfotsüütidevastase immunoteraapia kasutamine/mittekasutamine induktsiooni ajal). ‡ Põhineb mittehalvemuse piirväärtusel 10%, näitab letermoviiri mittehalvemust võrreldes valgantsikloviiriga. Puuduvate väärtuste arvestamisel lähtuti põhimõttest: täheldatud ebaõnnestumise (OF) põhimõte. OF põhimõttel ei loetud ebaõnnestumiseks patsiente, kes lahkusid enneaegselt uuringust mis tahes põhjusel. Märkus. Letermoviiri rühma randomiseeritud patsientidele manustati atsikloviiri herpes simplex viiruse (HSV) ja varicella zoster viiruse (VZV) profülaktikaks. Valgantsikloviiri rühma randomiseeritud patsientidele anti atsikloviiri platseebot. N=patsientide arv igas ravirühmas. n (%)=patsientide arv (protsent) igas alamkategoorias. Efektiivsus oli võrreldav kõigis alarühmades, sealhulgas sugu, vanus, rass, piirkond ja tugevalt tsütolüütilise lümfotsüütidevastase immunoteraapia kasutamine/mittekasutamine induktsiooni ajal.

Lapsed

P030: Lapsed, kes on allogeense vereloome tüvirakkude siirdamise retsipiendid Et hinnata profülaktikat letermoviiriga kui CMV-infektsiooni või -haiguse ennetusstrateegiat transplantaadi retsipientidest lastel, uuriti letermoviiri efektiivsust mitmekeskuselises avatud ühe haruga IIb faasi uuringus (P030) lastel, kes on allogeense HSCT retsipiendid. Uuringuravimiga alustati pärast HSCT-d (0…28 päeva pärast HSCT-d) ning jätkati 14 nädala jooksul pärast HSCT-d. Uuringuravimit manustati kas suukaudselt või intravenoosselt; letermoviiri annus põhines lapse vanusel, kehakaalul ja kasutataval ravimvormil.

63-st ravitud isikust 8 olid vanuses 0 kuni 2 aastat, 27 vanuses 2 kuni 12 aastat ja 28 vanuses 12 kuni 18 aastat. Uuringu alguses said 87% isikutest müeloablatiivset raviskeemi, 67% said tsüklosporiini ja 27% said takroliimust. Kõige sagedamad esmased siirdamise põhjused olid äge müeloidne leukeemia (18%) ja aplastiline aneemia (10%) kogu populatsioonis, ning kombineeritud immuunpuudulikkus (37,5%) ja perekondlik hemofagotsüütiline lümfohistiotsütoos (25,0%) alla 2-aastastel lastel.

Teisene efektiivsuse tulemusnäitaja Uuringu P030 efektiivsuse tulemusnäitajad olid teisesed. Nende hulka kuulusid kliiniliselt olulise CMV-infektsiooni esinemissagedus kuni 14. nädalani pärast HSCT-d ja kuni 24. nädalani pärast HSCT-d. Kliiniliselt olulist CMV-infektsiooni määratleti kas kui lõpporganis tekkinud CMV-haigust või CMV-vastase PET-i alustamist, mis põhines dokumenteeritud CMV-vireemial ja isiku kliinilisel seisundil. Kliiniliselt olulise CMV-infektsiooni esinemissagedused 14. nädalal pärast HSCT-d ja 24. nädalal pärast HSCT-d olid vastavalt 7,1% ja 10,7%.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tervetel täiskasvanud isikutel on letermoviiri farmakokineetikat kirjeldatud pärast suukaudset ja intravenoosset manustamist. Ekspositsioon letermoviirile suurenes rohkem kui annus- proportsionaalselt nii suukaudsel kui ka intravenoossel manustamisel. Mehhanism on tõenäoliselt OATP1B1/3 saturatsioon/autoinhibeerimine. Letermoviiri farmakokineetikat on kirjeldatud ka pärast suukaudset ja intravenoosset manustamist täiskasvanud HSCT retsipientidele (vt tabel 6) ja lastele, kes on HSCT retsipiendid (vt tabel 8 ja tabel 9), ning pärast suukaudset manustamist täiskasvanud neerutransplantaadi retsipientidele (vt tabel 7). Terved täiskasvanud isikud 480 mg letermoviiri suukaudsel manustamisel üks kord ööpäevas olid geomeetrilised keskmised tasakaaluseisundi AUC ja C väärtused vastavalt 71 500 nanogrammi•h/ml ja 13 000 nanogrammi/ml. Letermoviir saavutas tasakaaluseisundi 9…10 päevaga, akumulatsioonimääradega 1,2 AUC ja 1 C puhul. Täiskasvanud HSCT retsipiendid Letermoviiri AUC-d hinnati populatsiooni farmakokineetika analüüsiga, milleks kasutati III faasi uuringu P001 andmeid (vt tabel 6). Raviskeemide vahelised ekspositsioonide erinevused ei ole kliiniliselt olulised; efektiivsus püsis uuringus P001 täheldatud ekspositsioonide vahemikus ühtlasena.

Tabel 6. Letermoviiri AUC (ng•h/ml) väärtused täiskasvanud HSCT retsipientidel Raviskeem Mediaan (90% usaldusintervall)* 480 mg suukaudne, ilma tsüklosporiinita 34 400 (16 900; 73 700) 480 mg intravenoosne, ilma 100 000 (65 300; 148 000) tsüklosporiinita 240 mg suukaudne, tsüklosporiiniga 60 800 (28 700; 122 000) 240 mg intravenoosne, tsüklosporiiniga 70 300 (46 200; 106 000) * Populatsiooni post-hoc ennustused populatsiooni farmakokineetika analüüsist III faasi andmete alusel

Täiskasvanud neerutransplantaadi retsipiendid Letermoviiri AUC-d hinnati populatsiooni farmakokineetika analüüsiga, milleks kasutati III faasi uuringu P002 andmeid (vt tabel 7). Efektiivsus püsis uuringus P002 täheldatud ekspositsioonide vahemikus ühtlasena.

Tabel 7. Letermoviiri AUC (ng•h/ml) väärtused täiskasvanud neerutransplantaadi retsipientidel Raviskeem Mediaan (90% ennustusintervall)*

480 mg suukaudne, ilma tsüklosporiinita 62 200 (28 900; 145 000) 240 mg suukaudne, tsüklosporiiniga 57 700 (26 900; 135 000)

* Mediaanid ja 90% ennustusintervallid põhinevad simulatsioonidel, mille puhul on kasutatud III faasi populatsiooni farmakokineetika mudelit koos indiviididevahelise varieeruvusega. Märkus. Letermoviiri farmakokineetikat ei uuritud pärast intravenoosset manustamist neerutransplantaadi retsipientidele; siiski on prognoositav AUC pärast intravenoosset manustamist sarnane mudeli poolt prognoositud AUC-ga pärast intravenoosset manustamist HSCT retsipientidele (vt tabel 6).

Imendumine

Tervetel täiskasvanud isikutel imendus letermoviir kiiresti, mediaanaeg plasma maksimaalse kontsentratsioonini (T ) oli 1,5 kuni 3,0 tundi ning kontsentratsioon vähenes bifaasiliselt. Täiskasvanud HSCT retsipientidel oli letermoviiri annusega 480 mg üks kord ööpäevas biosaadavus hinnanguliselt ligikaudu 35%, kui suukaudset letermoviiri manustati ilma tsüklosporiinita. Üksikisikutevaheline biosaadavuste erinevus oli hinnanguliselt ligikaudu 37%. Täiskasvanud neerutransplantaadi retsipientidel oli letermoviiri biosaadavus hinnanguliselt ligikaudu 60% letermoviiri suukaudse annuse 480 mg üks kord ööpäevas kasutamisel, kui seda manustati ilma tsüklosporiinita. Tsüklosporiini mõju Täiskasvanud HSCT retsipientidel suurendas tsüklosporiini samaaegne manustamine letermoviiri plasmakontsentratsioone OATP1B inhibeerimise tõttu. Letermoviiri biosaadavus annusega 240 mg üks kord ööpäevas oli hinnanguliselt 85%, kui suukaudset letermoviiri manustati patsientidele koos tsüklosporiiniga. Letermoviiri samaaegsel manustamisel tsüklosporiiniga on letermoviiri soovitatav annus täiskasvanutel ja lastel kehakaaluga vähemalt 30 kg 240 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). Kui suukaudset letermoviiri manustatakse koos tsüklosporiiniga lastele kehakaaluga alla 30 kg, tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2).

Toidu mõju Tervetel täiskasvanud isikutel ei mõjutanud 480 mg letermoviiri tableti ühekordne suukaudne manustamine koos standardse rasvarikka eine ja kõrge kalorsusega einega üldist ekspositsiooni ravimile (AUC) ja põhjustas letermoviiri maksimaalsete kontsentratsioonide (C ) ligikaudu 30%-lise suurenemise. Letermoviiri tablette võib manustada suukaudselt koos toiduga või ilma, nagu seda on tehtud kliinilistes uuringutes (vt lõik 4.2).

Tervetel täiskasvanud isikutel põhjustas 240 mg letermoviiri graanulite ühekordse annuse suukaudne manustamine koos pehme toiduga (puding või õunapüree) üldekspositsiooni (AUC) suurenemist ligikaudu 13% ja 20% ning letermoviiri maksimaalse kontsentratsiooni (C ) suurenemist ligikaudu 25% ja 33%. Letermoviiri graanuleid võib manustada koos pehme toiduga, nagu tehti laste uuringus (vt lõik 4.2). Jaotumine

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel on tasakaaluseisundi keskmine jaotusruumala pärast ravimi intravenoosset manustamist täiskasvanud HSCT retsipientidele hinnanguliselt 45,5 l.

Letermoviir seondub ulatuslikult (98,2%) inimese plasmavalkudega in vitro, sõltumata uuritud kontsentratsioonivahemikust (3 kuni 100 mg/l). Madalamatel kontsentratsioonidel täheldati mõningast saturatsiooni. Verest plasmasse jaotumise suhe on letermoviiri puhul 0,56 ja see ei sõltu kontsentratsioonivahemikust (0,1…10 mg/l) in vitro hinnangu alusel. Prekliinilistes jaotumisuuringutes põhjustas letermoviiri jaotumine elundites ja kudedes kõige suuremaid kontsentratsioone seedetraktis, sapiteedes ja maksas ning madalaid kontsentratsioone ajus.

Biotransformatsioon

Enamuse letermoviiri saadustest plasmas moodustab muutumatu ravim (96,6%). Plasmas ei ole leitud peamisi metaboliite. Letermoviir eritub osaliselt UGT1A1/1A3 vahendusel toimuva glükuroniseerimise kaudu.

Eliminatsioon

Pärast 480 mg letermoviiri intravenoosset manustamist tervetele täiskasvanud isikutele on letermoviiri keskmine näiv poolväärtusaeg ligikaudu 12 tundi. Letermoviiri peamised eliminatsioonirajad on eritumine sapiga ning otsene glükuronisatsioon. Protsessis osalevad maksa sissehaarde transporterid OATP1B1 ja 3 ning seejärel UGT1A1/3 poolt katalüüsitud glükuronisatsioon.

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel on letermoviiri tasakaaluseisundi näiv kliirens pärast 480 mg intravenoosset manustamist täiskasvanud HSCT retsipientidele hinnanguliselt 4,84 l/h. Üksikisikutevaheline kliirensite erinevus on hinnanguliselt 24,6%.

Eritumine

Pärast radiomärgistatud letermoviiri suukaudset manustamist tuvastati 93,3% radioaktiivsusest roojas. Enamus letermoviirist eritus sapi kaudu muutumatul kujul ja väike kogus (6% annusest) atsüülglükuroniidmetaboliidina. Atsüül-glükuroniid on roojas ebastabiilne. Letermoviiri eritumine uriiniga oli ebaoluline (< 2% annusest).

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Maksakahjustus Võrreldes tervete täiskasvanud isikutega oli seondumata letermoviiri AUC mõõduka (Childi-Pugh’ klass B [CP-B], skoor 7…9) ja raske (Childi-Pugh’ klass C [CP-C], skoor 10…15) maksakahjustusega täiskasvanud isikutel vastavalt ligikaudu 81% ja 4 korda suurem. Letermoviiri ekspositsiooni muutused mõõduka maksakahjustusega täiskasvanud isikutel ei ole kliiniliselt olulised. Märkimisväärset seondumata letermoviiri ekspositsiooni suurenemist võib eeldada mõõduka maksakahjustuse ning samaaegse mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus Kliiniline uuring neerukahjustusega patsiendirühmas Võrreldes tervete täiskasvanud isikutega oli seondumata letermoviiri AUC mõõduka (eGFR 31,0 kuni 56,8 ml/min/1,73m2) ja raske (eGFR 11,9 kuni 28,1 ml/min/1,73m2) neerukahjustusega täiskasvanud isikutel vastavalt ligikaudu 115 ja 81% suurem. Neid mõõdukast või raskest neerukahjustusest tingitud letermoviiri ekspositsiooni muutusi ei peeta kliiniliselt oluliseks. ESRD patsiente ei ole uuritud. Pärast neerusiirdamist (P002) Populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel oli letermoviiri AUC ligikaudu 12%, 27% ja 35% suurem vastavalt kerge (CrCl vähemalt 60 kuni alla 90 ml/min), mõõduka (CrCl vähemalt 30 kuni alla 60 ml/min) ja raske (CrCl vähemalt 15 kuni alla 30 ml/min) neerukahjustusega täiskasvanud isikutel võrreldes täiskasvanud isikutega, kelle CrCl oli vähemalt 90 ml/min. Neid muutusi ei peeta kliiniliselt olulisteks.

Kehakaal Tervetel täiskasvanud isikutel läbi viidud populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel on 80…100 kg kehakaaluga isikutel letermoviiri AUC hinnanguliselt 18,7% väiksem kui isikutel kehakaaluga 67 kg. Täiskasvanud neerutransplantaadi retsipientidega läbi viidud populatsiooni farmakokineetika analüüsi (P002) alusel on letermoviiri AUC patsientidel kehakaaluga üle 80 kg hinnanguliselt 26% väiksem võrreldes 80 kg või vähem kaaluvate patsientidega. Need erinevused ei ole kliiniliselt olulised.

Rass Tervetel täiskasvanud isikutel läbi viidud populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel on Aasia päritolu isikutel letermoviiri AUC hinnanguliselt 33,2% suurem kui valge rassi esindajatel. See muutus ei ole kliiniliselt oluline.

Sugu Populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel ei ole täiskasvanud naiste ja meeste puhul erinevusi letermoviiri farmakokineetikas.

Eakad Populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel ei mõjuta vanus letermoviiri farmakokineetikat. Puudub vajadus kohandada annuseid vastavalt vanusele.

Lapsed HSCT retsipientidest lastel hinnati letermoviiri AUC-d populatsiooni farmakokineetika analüüsi abil, kasutades uuringust P030 saadud farmakokineetika andmeid (vt tabel 8 ja tabel 9). Kõigi kehakaalu vahemike lõikes kattuvad HSCT retsipientidest laste ekspositsioonid täiskasvanute HSCT referentsekspositsioonide vahemikuga (vt tabel 6).

Tabel 8. Letermoviiri AUC (ng•h/ml) väärtused pärast suukaudset manustamist HSCT retsipientidest lastele Suukaudne Suukaudne Kehakaal annus, ilma annus, koos tsüklosporiinita tsüklosporiiniga 30 kg ja enam 480 mg 240 mg 15 kg kuni 38 900 51 000 alla 30 kg (20 200…74 300) (26 600…98 200) 7,5 kg kuni 32 000 41 600 alla 15 kg (16 700…59 300) (22 300…81 100) 5 kg kuni alla 30 600 39 000 7,5 kg (16 200…55 000) (20 600…72 000) * Mediaanid ja 90% ennustusintervallid põhinevad simulatsioonidel, milles kasutati laste HSCT populatsiooni FK mudelit koos indiviididevahelise varieeruvusega. Tabel 9. Letermoviiri AUC (ng•h/ml) väärtused pärast intravenoosset manustamist HSCT retsipientidest lastele Intravenoosne Intravenoosne Kehakaal annus, ilma annus, koos tsüklosporiinita tsüklosporiiniga 30 kg ja 111 000 59 800 enam (55 700…218 000) (28 400…120 000) 15 kg kuni 57 200 61 100 alla 30 kg (29 700…113 000) (29 900…121 000) 7,5 kg kuni 46 000 49 200 alla 15 kg (24 300…83 900) (25 800…93 800) 5 kg kuni 43 400 45 900 alla 7,5 kg (24 300…81 000) (24 900…82 200) * Mediaanid ja 90% ennustusintervallid põhinevad simulatsioonidel, milles kasutati laste HSCT populatsiooni FK mudelit koos indiviididevahelise varieeruvusega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mutageensus

Letermoviir ei olnud genotoksiline in vitro või in vivo uuringute seerias, kaasa arvatud mikrobioogilise mutageensuse uuringud, kromosoomide aberratsioonide uuringud hiina hamstri munasarjarakkudel ning in vivo hiire mikronukleuste uuring.

Reproduktsioon Fertiilsus Fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuringutes rottidel ei leitud letermoviiril toimeid emasloomade fertiilsusele. Isastel rottidel täheldati sperma kontsentratsioonide vähenemist, spermatosoidide liikuvuse vähenemist ja viljakuse langust süsteemsetel ekspositsioonidel, mis ületasid ≥ 3-kordselt inimeste AUC väärtust RHD korral (vt „Üldine toksilisus“).

Ahvidele letermoviiri manustamisel ei leitud testikulaarsele toksilisusele viitavaid tõendeid histopatoloogilisel hindamisel, munandite suuruse mõõtmisel, hormoonide sisalduste määramisel veres (folliikuleid stimuleeriv hormoon, inhibiin B ja testosteroon) ning sperma kvaliteedi hindamisel (spermatosoidide arv, liikuvus ja morfoloogia) süsteemsetel ekspositsioonidel, mis ületasid ligikaudu 2-kordselt inimeste AUC väärtust RHD korral.

Areng

Rottidel täheldati emasloomale toksilist toimet (kaasa arvatud kaalu juurdekasvu vähenemine) annusega 250 mg/kg ööpäevas (ületab ligikaudu 11-kordselt AUC väärtust RHD korral); järglastel täheldati lootekaalu vähenemist koos luustumise hilinemise, loodete kerge turselisuse, lühenenud nabaväädi ning lülisamba, roiete ja vaagnaluude muutuste ja väärarengute esinemuse suurenemisega. Annusega 50 mg/kg ööpäevas (ületab ligikaudu 2,5-kordselt AUC väärtust RHD korral) ei täheldatud toksilisi toimeid emasloomale ega arengule.

Küülikutel täheldati emasloomale toksilist toimet (kaasa arvatud suremus ja abordid) annusega 225 mg/kg ööpäevas (ületab ligikaudu 2-kordselt AUC väärtust RHD korral); järglastel täheldati lülisamba ja roiete väärarengute ja muutuste esinemuse suurenemist.

Pre- ja postnataalsetes arengu uuringutes manustati letermoviiri suukaudselt tiinetele rottidele. Arengutoksilisust ei täheldatud kuni suurima testitud ekspositsioonini (2-kordne AUC väärtus RHD korral).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumkroskarmelloos (E468) Povidoon (E1201) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate

Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Triatsetiin Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (ainult 480 mg tabletid) (E172) Karnaubavaha (E903)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakendis on 28x1 tabletti polüamiid/alumiinium/PVC-alumiinium üksikannuselistes blistrites.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1245/001 EU/1/17/1245/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 8. jaanuar 2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 24. august 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: hhttttppss::////wwwwww..eemmaa..eeuurrooppaa..eeuu..

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PREVYMIS 240 mg infusioonilahuse kontsentraat PREVYMIS 480 mg infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

PREVYMIS 240 mg infusioonilahuse kontsentraat

Üks viaal sisaldab 240 mg letermoviiri (12 ml viaalis). Üks ml sisaldab 20 mg letermoviiri.

PREVYMIS 480 mg infusioonilahuse kontsentraat

Üks viaal sisaldab 480 mg letermoviiri (24 ml viaalis). Üks ml sisaldab 20 mg letermoviiri.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Ravim sisaldab 23 mg (1 mmol) naatriumi ühes 240 mg viaalis. Ravim sisaldab 46 mg (2 mmol) naatriumi ühes 480 mg viaalis.

Ravim sisaldab 1800 mg hüdroksüpropüülbetadeksi (tsüklodekstriin) ühes 240 mg viaalis. Ravim sisaldab 3600 mg hüdroksüpropüülbetadeksi (tsüklodekstriin) ühes 480 mg viaalis.

Lisateave vt lõik 4.2.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat) Selge värvitu vedelik pH vahemikus 7…8

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

PREVYMIS on näidustatud tsütomegaloviiruse (CMV) reaktivatsiooni ja haiguse profülaktikaks täiskasvanutel ja lastel kehakaaluga vähemalt 5 kg, kes on CMV-seropositiivsed retsipiendid [R+] allogeense vereloome tüvirakkude siirdamisel. PREVYMIS on näidustatud CMV haiguse profülaktikaks CMV-seronegatiivsetel täiskasvanutel ja lastel kehakaaluga vähemalt 40 kg, kellele on siiratud CMV-seropositiivselt doonorilt [D+/R-] võetud neer.

Antibakteriaalsete ravimite kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi letermoviiriga tohib alustada arst, kes on spetsialiseerunud allogeense vereloome tüvirakkude siirdamise või neerusiirdamise läbinud patsientide ravimisele.

Annustamine

Letermoviir on saadaval ka suukaudse ravimvormina (240 mg ja 480 mg õhukese polümeerikattega tabletid ning 20 mg ja 120 mg graanulid kotikeses).

Letermoviiri tablette, graanuleid kotikeses ja infusioonilahuse kontsentraati võib kasutada vaheldumisi vastavalt arsti äranägemisele. Lastel kehakaaluga alla 30 kg võib olla vajalik annust kohandada, kui patsient viiakse üle suukaudselt ravimvormilt intravenoossele või vastupidi. Lugege teavet annustamise kohta letermoviiri õhukese polümeerikattega tablettide või letermoviiri ravimvormi graanulid kotikeses ravimiteabest. Vereloome tüvirakkude siirdamine (HSCT - Hematopoietic Stem Cell Transplant) Letermoviiri manustamist tuleb alustada pärast vereloome tüvirakkude siirdamist. Letermoviiri manustamist võib alustada siirdamise päeval, kuid mitte hiljem kui 28 päeva pärast HSCT-d. Letermoviiri manustamist võib alustada nii enne kui ka pärast siirdamist. Profülaktika letermoviiriga peab kestma 100 päeva pärast HSCT-d.

HSCT retsipientidest täiskasvanud ja lapsed kehakaaluga vähemalt 30 kg Täiskasvanutel on letermoviiri soovitatav annus 480 mg üks kord ööpäevas.

HSCT retsipientidest lapsed kehakaaluga alla 30 kg Letermoviiri soovitatavad annused lastele kehakaaluga alla 30 kg on esitatud tabelis 1 (vt ka lõik 5.2). Letermoviiri tuleb manustada üks kord ööpäevas. Annuse kohandamine HSCT retsipientidest lastel kehakaaluga alla 30 kg Kui intravenoosset letermoviiri manustatakse koos tsüklosporiiniga, ei ole letermoviiri annust vaja kohandada, nagu on näidatud tabelis 1 (vt ka lõigud 4.5 ja 5.2). Tabel 1. Letermoviiri infusioonilahuse kontsentraadi soovitatav annus manustamisel koos tsüklosporiiniga või ilma lastele kehakaaluga alla 30 kg Kehakaal Ööpäevane intravenoosne annus manustamisel 15 kg kuni alla 30 kg 120 mg 7,5 kg kuni alla 15 kg 60 mg 5 kg kuni alla 7,5 kg 40 mg

Neerusiirdamine Letermoviiri manustamist tuleb alustada siirdamise päeval, aga mitte hiljem kui 7 päeva pärast neerusiirdamist ning see peab kestma 200 päeva pärast siirdamist.

Neerutransplantaadi retsipientidest täiskasvanud ja lapsed kehakaaluga vähemalt 40 kg Letermoviiri soovitatav annus 480 mg üks kord ööpäevas.

Annuse kohandamine neerutransplantaadi retsipientidest täiskasvanutel ja lastel kehakaaluga vähemalt 40 kg Kui letermoviiri manustatakse koos tsüklosporiiniga, tuleb letermoviiri annust vähendada 240 mg-ni üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Vahelejäänud annus Kui annus jääb manustamata, tuleb see manustada nii kiiresti kui võimalik. Kui on juba aeg manustada järgmine annus, siis tuleb vahelejäänud annus jätta manustamata ja jätkata regulaarset ravimi manustamist raviskeemi järgi. Ärge manustage kahekordset annust või määratud annusest suuremat annust. Patsientide erirühmad Eakad Vanuse järgi ei ole letermoviiri annust vaja kohandada (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Maksakahjustus Kerge (Childi-Pugh’ klass A) kuni mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) maksakahjustuse korral ei ole letermoviiri annust vaja kohandada. Letermoviir ei ole soovitatav raske (Childi-Pugh’ klass C) maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 5.2).

Kombineeritud maksa- ja neerukahjustus Letermoviir ei ole soovitatav mõõduka maksakahjustusega patsientidele, kellel on ka mõõdukas või raske neerukahjustus (vt lõik 5.2).

PREVYMIS infusioonilahuse kontsentraat sisaldab hüdroksüpropüülbetadeksi (vt lõigud 4.4 ja 5.3). Mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens vähem kui 50 ml/min) või väikestel lastel (all 2-aastased), kes saavad letermoviiri, võib esineda hüdroksüpropüülbetadeksi akumuleerumist organismis. Neil patsientidel tuleb hoolikalt jälgida kreatiniini kliirensi tasemeid.

Lapsed Võimalusel ei tohiks intravenoosne manustamine kesta kauem kui 4 nädalat.

Letermoviiri ohutust ja efektiivsust HSCT patsientidel kehakaaluga alla 5 kg või neerutransplantaadi patsientidel kehakaaluga alla 40 kg ei ole uuritud. Andmed puuduvad. Farmakokineetiline/farmakodünaamiline ekstrapoleerimine ei saa toetada ühtegi annustamissoovitust neerutransplantaadi patsientidele, kehakaaluga alla 40 kg.

Manustamisviis

Ainult intravenoosne.

Letermoviiri infusioonilahuse kontsentraat tuleb enne manustamist lahjendada (vt lõik 6.6).

Letermoviiri lahjendatud lahust peab manustama läbi steriilse 0,2-mikronilise või 0,22-mikronilise polüeetersulfoonist (PES) süsteemisisese filtri. Lahjendatud lahust ei tohi manustada läbi teiste filtrite kui steriilne 0,2-mikroniline või 0,22-mikroniline PES süsteemisisene filter.

Letermoviiri tohib manustada ainult intravenoosse infusioonina.

Pärast lahjendamist tuleb letermoviiri manustada intravenoosse infusioonina perifeerse või tsentraalveenikanüüli kaudu kokku ligikaudu 60 minuti jooksul. Manustada tuleb kogu infusioonikoti sisu.

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

CMV DNA jälgimine HSCT retsipientidel

Ravimite koostoimetest tingitud risk kõrvaltoimete tekkeks või ravitoime vähenemiseks

Letermoviiri kasutamine samaaegselt teatud ravimitega võib põhjustada teadaolevaid või potentsiaalselt olulisi ravimi koostoimeid, mis mõnel juhul võivad viia:

Meetmeid nende teadaolevate või potentsiaalselt oluliste ravimi koostoimete ärahoidmiseks või raviks (kaasa arvatud annustamissoovitused) vt tabelist 2 (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Ravimi koostoimed Letermoviiri tuleb kasutada ettevaatusega koos ravimpreparaatidega, mis on kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A substraadid (nt alfentaniil, fentanüül ja kinidiin), sest samaaegne manustamine võib suurendada CYP3A substraatide plasmakontsentratsioone. Soovitatav on hoolikas jälgimine ja/või samaaegselt manustatavate CYP3A substraatide annuste kohandamine (vt lõik 4.5). Üldiselt on soovitatav tsüklosporiini, takroliimuse, siroliimuse intensiivsem jälgimine esimesel 2 nädalal pärast letermoviiriga ravi alustamist või lõpetamist (vt lõik 4.5), samuti pärast letermoviiri manustamistee muutmist.

Letermoviir on ensüümide ja transporterite mõõdukas indutseerija. Indutseerimine võib põhjustada mõnede metaboliseeritavate ja transporditavate ravimpreparaatide plasmakontsentratsioonide

vähenemist (vt lõik 4.5). Vorikonasooli kasutamisel on seetõttu soovitatav ravimikontsentratsioonide terapeutiline jälgimine (therapeutic drug monitoring, TDM). Samaaegsest dabigatraani kasutamisest tuleb hoiduda dabigatraani efektiivsuse vähenemise riski tõttu.

Letermoviir võib suurendada OATP1B1/3 vahendusel transporditavate ravimpreparaatide (nagu paljud statiinid) plasmakontsentratsioone (vt lõik 4.5 ja tabel 2). Manustamine läbi steriilse 0,2- või 0,22-mikronilise PES süsteemisisese filtri

Abiained

Naatrium

Ravim sisaldab 23 mg (1 mmol) naatriumi ühes 240 mg viaalis, mis on võrdne 1,15%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

Ravim sisaldab 46 mg (2 mmol) naatriumi ühes 480 mg viaalis, mis on võrdne 2,30%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

Tsüklodekstriin

Ravim sisaldab 300 mg hüdroksüpropüülbetadeksi (tsüklodekstriin) 40 mg annuses. Ravim sisaldab 450 mg hüdroksüpropüülbetadeksi (tsüklodekstriin) 60 mg annuses. Ravim sisaldab 900 mg hüdroksüpropüülbetadeksi (tsüklodekstriin) 120 mg annuses. Ravim sisaldab 1800 mg hüdroksüpropüülbetadeksi (tsüklodekstriin) 240 mg annuses. Ravim sisaldab 3600 mg hüdroksüpropüülbetadeksi (tsüklodekstriin) 480 mg annuses.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Üldine teave ekspositsiooni erinevuste kohta letermoviiri erinevate raviskeemide puhul

Letermoviiri hinnangulised plasmakontsentratsioonid on erinevad sõltuvalt kasutatavast

Tsüklosporiini ja letermoviiri kombinatsioon võib viia samaaegselt manustatavate ravimpreparaatide

enam väljendunud või täiendavate toimeteni võrreldes ainult letermoviiriga (vt tabel 2). Teiste ravimpreparaatide mõju letermoviirile

Ravimi metabolismis osalevate ensüümide või transporterite indutseerimine

Tugevad indutseerijad on näiteks rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin, rifabutiin ja fenobarbitaal.
Mõõdukad indutseerijad on näiteks tioridasiin, modafiniil, ritonaviir, lopinaviir, efavirens ja

etraviriin. Rifampitsiini samaaegne manustamine põhjustas algul letermoviiri plasmakontsentratsioonide suurenemise (OATP1B1/3 ja/või P-gp inhibeerimise tõttu), mis ei ole kliiniliselt oluline, kuid millele järgneb rifampitsiini samaaegse manustamise jätkumisel letermoviiri plasmakontsentratsioonide kliiniliselt oluline vähenemine (P-gp/UGT indutseerimise tagajärjel) (vt tabel 2).

Teiste ravimpreparaatide täiendavad toimed letermoviirile juhul kui letermoviiri kasutatakse kombinatsioonis tsüklosporiiniga

OATP1B1 või 3 inhibiitorid Letermoviiri manustamine koos ravimitega, mis inhibeerivad OATP1B1/3 transportereid, võib põhjustada letermoviiri plasmakontsentratsioonide suurenemist. Letermoviiri manustamisel koos tsüklosporiiniga (mis on tugev OATP1B1/3 inhibiitor) on letermoviiri soovitatav annus täiskasvanutel ja lastel kehakaaluga vähemalt 30 kg 240 mg üks kord ööpäevas (vt tabel 2 ja lõigud 4.2 ja 4.5). Kui intravenoosset letermoviiri manustatakse koos tsüklosporiiniga lastele kehakaaluga alla 30 kg, ei ole annust vaja vähendada (vt tabel 2 ja lõigud 4.2 ja 5.2). Ettevaatus on soovitav teiste OATP1B1/3 inhibiitorite lisamisel letermoviiri ja tsüklosporiini kombinatsioonile.

OATP1B1 inhibiitorid on näiteks gemfibrosiil, erütromütsiin, klaritromütsiin ja mitmed proteaasi

inhibiitorid (atasanaviir, simepreviir).

Letermoviiri mõju teistele ravimpreparaatidele

Ravimpreparaadid, mille eliminatsioon toimub peamiselt metabolismi teel või on mõjutatud aktiivse transpordi poolt Letermoviir on ensüümide ja transporterite üldine indutseerija in vivo. Eeldada võib indutseerivat toimet, välja arvatud juhtudel, kui inhibeeritakse ka teatud ensüüme või transportereid (vt allpool). Seetõttu võib letermoviir viia plasmaekspositsioonide vähenemiseni ja võimaliku samaaegselt manustatavate ravimpreparaatide toime nõrgenemiseni, kui nende ravimpreparaatide eliminatsioon toimub põhiliselt metabolismi või aktiivse transpordi teel.

Indutseeriva toime ulatus sõltub letermoviiri manustamisteest ja sellest, kas samaaegselt kasutatakse ka tsüklosporiini. Täielikku indutseerivat toimet on oodata pärast 10- kuni 14-päevast ravi letermoviiriga. Aeg, mis on vajalik konkreetse mõjutatud ravimpreparaadi tasakaaluseisundi saavutamiseks, mõjutab ühtlasi ka aega, mis on vajalik täieliku toime avaldumiseks plasmakontsentratsioonidele. Letermoviir on CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 ja OAT3 inhibiitor in vitro kontsentratsioonide juures, mis on asjakohased in vivo. In vivo on teostatud uuringud, milles hinnati CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 kombineeritud mõju lisaks CYP2C19-le. In vivo kombineeritud mõju teistele loetletud ensüümidele ja transporteritele ei ole teada. Täpsem teave on esitatud allpool. Ei ole teada, kas letermoviir võib mõjutada piperatsilliini/tasobaktaami, amfoteritsiin B ja mikafungiini ekspositsiooni. Võimalikke koostoimeid letermoviiri ja nende ravimpreparaatide vahel ei ole uuritud. Esineb teoreetiline risk ekspositsioonide vähenemiseks indutseerimise tagajärjel, kuid selle mõju ulatus ja seega ka kliiniline tähendus on praegu teadmata.

Selliste ravimpreparaatide hulka kuuluvad näiteks teatud immunosupressandid (nagu tsüklosporiin,

takroliimus, siroliimus), HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid ja amiodaroon (vt tabel 2). Pimosiidi ja tungaltera alkaloidide kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). CYP3A inhibeeriva toime ulatus sõltub letermoviiri manustamisteest ja sellest, kas samaaegselt kasutatakse ka tsüklosporiini. Ajast sõltuva inhibeerimise ja samaaegse indutseerimise tõttu ei pruugi ensüümi üldine inhibeeriv toime saabuda varem kui 10…14 päeva pärast. Aeg, mis on vajalik spetsiifilise mõjutatud ravimpreparaadi tasakaaluseisundi saavutamiseks, mõjutab ühtlasi ka aega, mis on vajalik täieliku toime avaldumiseks plasmakontsentratsioonidele. Ravi lõpetamisel kulub 10…14 päeva, kuni inhibeeriv toime kaob. Kui rakendada jälgimist, siis on see soovitatav esimese 2 nädala jooksul pärast letermoviiriga ravi alustamist ja lõpetamist (vt lõik 4.4), samuti pärast letermoviiri manustamistee muutmist. Ravimpreparaadid, mille transport toimub OATP1B1/3 vahendusel Letermoviir on OATP1B1/3 transporterite inhibiitor. Letermoviiri manustamine võib põhjustada samaaegselt manustatavate OATP1B1/3 substraatide plasmakontsentratsioonide kliiniliselt olulist suurenemist.

Selliste ravimpreparaatide hulka kuuluvad näiteks HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, feksofenadiin,

Selliste ravimpreparaatide hulka kuuluvad näiteks varfariin, vorikonasool, diasepaam, lansoprasool,

omeprasool, esomeprasool, pantoprasool, tilidiin, tolbutamiid (vt tabel 2). Toime on eeldatavasti vähem väljendunud suukaudse letermoviiri kasutamisel ilma tsüklosporiinita võrreldes intravenoosse letermoviiriga (koos tsüklosporiiniga või ilma) või suukaudse letermoviiri kasutamisel koos tsüklosporiiniga. Sellega tuleb arvestada, kui letermoviiri raviskeemi muudetakse ravi ajal CYP2C9 või CYP2C19 substraadiga. Vaadake eestpoolt ka üldist teavet indutseerimise kohta, mis puudutab koostoimete ajalisi piire. Ravimpreparaadid, mille metabolism toimub CYP2C8 vahendusel Letermoviir inhibeerib CYP2C8 in vitro, kuid võib ka indutseerida CYP2C8, lähtudes selle indutseerivast potentsiaalist. Kombineeritud toime in vivo on teadmata.

Selline ravimpreparaat, mis põhiliselt elimineerub CYP2C8 vahendusel, on näiteks repagliniid (vt

tabel 2). Repagliniidi ja letermoviiri samaaegne kasutamine koos tsüklosporiiniga või ilma ei ole soovitatav.

Ravimite hulka, mille metabolism toimub CYP2B6 vahendusel, kuulub näiteks bupropioon.
Ravimite hulka, mille metabolism toimub UGT1A1 vahendusel, kuuluvad näiteks raltegraviir ja

dolutegraviir.

Ravimite hulka, mille transport toimub BCRP vahendusel, kuuluvad näiteks rosuvastatiin ja

sulfasalasiin.

OATP2B1 vahendusel transporditav ravimpreparaat on näiteks tseliprolool.

OAT3 poolt transporditavad ravimpreparaadid on näiteks tsiprofloksatsiin, tenofoviir, imipeneem ja

tsilastiin.

Üldine teave

Tabelis 2 on loetletud tõestatud või potentsiaalselt kliiniliselt olulised ravimi koostoimed. Kirjeldatud ravimi koostoimed põhinevad täiskasvanutel letermoviiriga läbi viidud uuringutel või on letermoviiri kasutamisel oodatavad ravimi koostoimed (vt lõigud 4.3, 4.4, 4.5 ja 5.2).

Tabel 2. Koostoimed ja annustamissoovitused manustamisel koos teiste ravimpreparaatidega. Pange tähele, et tabelis olevad andmed ei ole ulatuslikud, kuid sisaldavad näiteid kliiniliselt oluliste koostoimete kohta. Vaadake ka üldist teavet ravimitevaheliste koostoimete kohta eestpoolt.

Samaaegselt kasutatav Mõju Soovitused samaaegsel ravimpreparaat kontsentratsioonile manustamisel letermoviiriga Antibiootikumid naftsilliin Koostoimeid ei ole Naftsilliin võib vähendada letermoviiri

Samaaegselt kasutatav Mõju Soovitused samaaegsel ravimpreparaat kontsentratsioonile† manustamisel letermoviiriga Seenevastased ained flukonasool flukonasool ↔ Annust ei ole vaja kohandada. (400 mg ühekordne AUC 1,03 (0,99; 1,08) annus)/letermoviir (480 mg C 0,95 (0,92; 0,99) ühekordne annus) itrakonasool itrakonasool ↔ Annust ei ole vaja kohandada. (200 mg üks kord ööpäevas AUC 0,76 (0,71; 0,81) suukaudselt)/ letermoviir C 0,84 (0,76; 0,92) (480 mg üks kord ööpäevas suukaudselt) letermoviir ↔ posakonasool ‡ posakonasool ↔ Annust ei ole vaja kohandada. (300 mg ühekordne annus)/ AUC 0,98 (0,82; 1,17) letermoviir (480 mg C 1,11 (0,95; 1,29) ööpäevas) vorikonasool ‡ vorikonasool ↓ Kui samaaegne manustamine on (200 mg kaks korda AUC 0,56 (0,51; 0,62) vajalik, on soovitatav vorikonasooli ööpäevas)/ letermoviir C max 0,61 (0,53; 0,71) TDM esimesel 2 nädalal pärast (480 mg ööpäevas) letermoviiriga ravi alustamist või Mükobakterite vastased ained rifabutiin Koostoimeid ei ole Rifabutiin võib vähendada letermoviiri rifampitsiin (600 mg ühekordne annus letermoviir ↔ Rifampitsiini korduvad annused suukaudselt)/letermoviir AUC 2,03 (1,84; 2,26) vähendavad letermoviiri (480 mg ühekordne annus C 1,59 (1,46; 1,74) kontsentratsioone plasmas. suukaudselt) C 2,01 (1,59; 2,54) Letermoviiri samaaegne manustamine

Samaaegselt kasutatav Mõju Soovitused samaaegsel ravimpreparaat kontsentratsioonile† manustamisel letermoviiriga (600 mg ühekordne annus letermoviir ↔ intravenoosselt)/letermoviir AUC 1,58 (1,38; 1,81) (480 mg ühekordne annus C 1,37 (1,16; 1,61) suukaudselt) C 0,78 (0,65; 0,93) (600 mg üks kord ööpäevas letermoviir ↓ suukaudselt)/letermoviir AUC 0,81 (0,67; 0,98) (480 mg üks kord ööpäevas C 1,01 (0,79; 1,28) suukaudselt) C 0,14 (0,11; 0,19) (600 mg üks kord ööpäevas letermoviir ↓ suukaudselt (24 h pärast AUC 0,15 (0,13; 0,17) rifampitsiini))§/letermoviir C 0,27 (0,22; 0,31) (480 mg üks kord ööpäevas C 0,09 (0,06; 0,12) suukaudselt) Antipsühhootikumid tioridasiin Koostoimeid ei ole Tioridasiin võib vähendada Endoteliini antagonistid bosentaan Koostoimeid ei ole Bosentaan võib vähendada Viirusvastased ained atsikloviir ‡ atsikloviir ↔ Annust ei ole vaja kohandada. (400 mg ühekordne annus)/ AUC 1,02 (0,87; 1,2) letermoviir (480 mg C 0,82 (0,71; 0,93) ööpäevas) valatsikloviir Koostoimeid ei ole Annust ei ole vaja kohandada.

Samaaegselt kasutatav Mõju Soovitused samaaegsel ravimpreparaat kontsentratsioonile† manustamisel letermoviiriga Taimsed ravimid naistepuna ürt (Hypericum Koostoimeid ei ole Naistepuna ürt võib vähendada perforatum) uuritud. letermoviiri kontsentratsioone HIV ravimid efavirens Koostoimeid ei ole Efavirens võib vähendada letermoviiri etraviriin, nevirapiin, Koostoimeid ei ole Need viirusvastased ained võivad ritonaviir, lopinaviir uuritud. vähendada letermoviiri HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid atorvastatiin ‡ atorvastatiin ↑ Jälgida hoolikalt statiinidega seotud (20 mg ühekordne annus)/ AUC 3,29 (2,84; 3,82) kõrvaltoimete suhtes. Samaaegsel letermoviir (480 mg C 2,17 (1,76; 2,67) manustamisel letermoviiriga ei tohi ööpäevas) atorvastatiini annus olla suurem kui simvastatiin, pitavastiin, Koostoimeid ei ole Letermoviir võib oluliselt suurendada rosuvastatiin uuritud. nende statiinide

Samaaegselt kasutatav Mõju Soovitused samaaegsel ravimpreparaat kontsentratsioonile† manustamisel letermoviiriga fluvastatiin, pravastatiin Koostoimeid ei ole Letermoviir võib suurendada statiinide Immunosupressandid tsüklosporiin tsüklosporiin ↑ Letermoviiri samaaegsel manustamisel (50 mg ühekordne annus)/ AUC 1,66 (1,51; 1,82) tsüklosporiiniga tuleb vähendada letermoviir (240 mg C 1,08 (0,97; 1,19) letermoviiri annust 240 mg-ni üks ööpäevas) kord ööpäevas täiskasvanutel (vt tsüklosporiin letermoviir ↑ vähemalt 30 kg (vt lõik 4.2) Kui (200 mg ühekordne annus)/ AUC 2,11 (1,97; 2,26) intravenoosset letermoviiri letermoviir (240 mg C 1,48 (1,33; 1,65) manustatakse koos tsüklosporiiniga ööpäevas) lastele kehakaaluga alla 30 kg, ei ole mükofenolaatmofetiil mükofenoolhape ↔ Annust ei ole vaja kohandada. (1 g ühekordne annus)/ AUC 1,08 (0,97; 1,20) letermoviir (480 mg C 0,96 (0,82; 1,12) ööpäevas) siroliimus ‡ siroliimus ↑ Ravi ajal letermoviiriga, letermoviiri (2 mg ühekordne annus)/ AUC 3,40 (3,01; 3,85) manustamistee vahetamisel ja pärast letermoviir (480 mg C 2,76 (2,48; 3,06) ravi lõpetamist tuleb tihti jälgida ööpäevas) siroliimuse täisverekontsentratsioone

Samaaegselt kasutatav Mõju Soovitused samaaegsel ravimpreparaat kontsentratsioonile† manustamisel letermoviiriga takroliimus takroliimus ↑ Ravi ajal letermoviiriga, letermoviiri (5 mg ühekordne annus)/ AUC 2,42 (2,04; 2,88) manustamistee vahetamisel ja pärast letermoviir (480 mg C 1,57 (1,32; 1,86) ravi lõpetamist tuleb tihti jälgida ööpäevas) (CYP3A inhibeerimine) takroliimuse täisverekontsentratsioone takroliimus annust#. (5 mg ühekordne annus)/ letermoviir ↔ letermoviir (80 mg kaks AUC 1,02 (0,97; 1,07) korda ööpäevas) C 0,92 (0,84; 1,00) Suukaudsed kontratseptiivid etünüülöstradiool (EE) EE ↔ Annust ei ole vaja kohandada. (0,03 mg)/ levonorgestreel AUC 1,42 (1,32; 1,52) (LNG) ‡ (0,15 mg) ühekordne annus/ letermoviir (480 mg LNG ↔ ööpäevas) AUC 1,36 (1,30; 1,43) Teised süsteemse toimega Rasestumisvastaste Letermoviir võib vähendada teiste suukaudsed hormoonide ↓ risk suukaudsete rasestumisvastaste rasestumisvastased hormoonide plasmakontsentratsioone hormoonid ning seeläbi vähendada nende Diabeedivastased ravimpreparaadid repagliniid Koostoimeid ei ole Letermoviir võib suurendada või

Samaaegselt kasutatav Mõju Soovitused samaaegsel ravimpreparaat kontsentratsioonile† manustamisel letermoviiriga gliburiid Koostoimeid ei ole Letermoviir võib suurendada gliburiidi Epilepsiavastased ravimpreparaadid (lugege ka üldist teksti) karbamasepiin Koostoimeid ei ole Karbamasepiin või fenobarbitaal fenobarbitaal uuritud. võivad vähendada letermoviiri fenütoiin Koostoimeid ei ole Fenütoiin võib vähendada letermoviiri Suukaudsed antikoagulandid varfariin Koostoimeid ei ole Letermoviir võib vähendada varfariini

Samaaegselt kasutatav Mõju Soovitused samaaegsel ravimpreparaat kontsentratsioonile† manustamisel letermoviiriga dabigatraan Koostoimeid ei ole Letermoviir võib vähendada Rahustid midasolaam midasolaam ↑ Letermoviiri samaaegsel manustamisel (1 mg ühekordne annus intravenoosne: midasolaamiga tuleb rakendada intravenoosselt)/ letermoviir AUC 1,47 (1,37; 1,58) hoolikat kliinilist jälgimist hingamise (240 mg üks kord ööpäevas C 1,05 (0,94; 1,17) pärssimise ja/või sedatsiooni p.o.) pikenemise suhtes. Tuleb kaaluda midasolaam (2 mg ühekordne AUC 2,25 (2,04; 2,48) Midasolaami annus p.o.)/ letermoviir C 1,72 (1,55; 1,92) plasmakontsentratsioonide (240 mg üks kord ööpäevas suurenemine võib olla ulatuslikum, p.o.) (CYP3A inhibeerimine) kui suukaudset midasolaami Opioidi agonistid Näited: alfentaniil, fentanüül Koostoimeid ei ole Samaaegsel manustamisel on

Samaaegselt kasutatav Mõju Soovitused samaaegsel ravimpreparaat kontsentratsioonile† manustamisel letermoviiriga Arütmiavastased ravimpreparaadid amiodaroon Koostoimeid ei ole Letermoviir võib suurendada kinidiin Koostoimeid ei ole Letermoviir võib suurendada kinidiini Kardiovaskulaarsed ravimpreparaadid digoksiin ‡ digoksiin ↔ Annust ei ole vaja kohandada. (0,5 mg ühekordne annus)/ AUC 0,88 (0,80; 0,96) letermoviir (240 mg kaks korda ööpäevas) (P-gp indutseerimine) Prootonpumba inhibiitorid omeprasool Koostoimeid ei ole Letermoviir võib vähendada pantoprasool Koostoimeid ei ole Letermoviir võib vähendada

Samaaegselt kasutatav Mõju Soovitused samaaegsel ravimpreparaat kontsentratsioonile† manustamisel letermoviiriga Erksust soodustavad ained modafiniil Koostoimeid ei ole Modafiniil võib vähendada * Tabelis antud info ei ole täielik. † ↓ = vähenemine, ↑ = suurenemine ↔ = kliiniliselt ebaoluline muutus ‡ Ühesuunaline koostoimeuuring, milles hinnati letermoviiri mõju samaaegselt kasutatavale ravimpreparaadile. § Need andmed näitavad rifampitsiini mõju letermoviirile 24 tundi pärast viimast rifampitsiini annust. # Vt vastavat tooteinfot. Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad andmed letermoviiri kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

Letermoviiri ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ega rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas letermoviir eritub inimese rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamika/toksikoloogia andmed loomade kohta on näidanud, et letermoviir eritub rinnapiima (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Tuleb langetada otsus, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada/loobuda ravist letermoviiriga, võttes arvesse imetamise kasulikkust lapsele ja ravist saadavat kasu naisele. Fertiilsus

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Letermoviiri ohutust hinnati kolme III faasi kliinilise uuringu põhjal.

Neerusiirdamine Uuringus P002 said 292 täiskasvanud neerutransplantaadi retsipienti ravi letermoviiriga kuni 28. transplantatsioonijärgse nädalani (ligikaudu 200 päeva) (vt lõik 5.1).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Kliinilistes uuringutes letermoviiri võtnud täiskasvanud patsientidel identifitseeriti järgmised kõrvaltoimed. Allpool on loetletud kõrvaltoimed organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi.

Esinemissagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni< 1000) või väga harv (< 1/10 000).

Tabel 3. Letermoviiri kasutamisel identifitseeritud kõrvaltoimed Esinemissagedus Kõrvaltoimed Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt ülitundlikkus Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt söögiisu vähenemine Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt düsgeusia, peavalu Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt peapööritus Seedetrakti häired Sage iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine Aeg-ajalt kõhuvalu Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt alaniinaminotransferaasi aktiivsuse tõus, Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt lihasspasmid Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt kreatiniini taseme tõus veres Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt väsimus, perifeersed tursed

Lapsed ja noorukid

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

4.9 Üleannustamine

On teadmata, kas letermoviiri saab olulisel määral süsteemsest vereringest dialüüsi abil eemaldada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, otsese toimega viirusvastased ained, ATC-kood: J05AX18 Toimemehhanism

Viirusvastane aktiivsus

Letermoviiri EC väärtuse mediaan kliiniliste CMV isolaatide kollektsiooni rakukultuuri infektsioonide mudelis oli 2,1 nM (vahemikus 0,7 nM kuni 6,1 nM, n=74). Viirusresistentsus

Rakukultuuris CMV geenid UL51, UL56 ja UL89 kodeerivad CMV DNA terminaasi alaühikuid. Rakukultuuris on kinnitatud letermoviiri suhtes vähenenud tundlikkusega CMV mutandid. pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) ja pUL89 (N320H, D344E) hõlmavaid asendusi ekspresseerivate rekombinantsete CMV mutantide EC väärtused olid 1,6 kuni < 10 korda suuremad võrreldes metsikut tüüpi referentsviiruse väärtustega; need asendused ei ole tõenäoliselt kliiniliselt olulised. pUL51 asendust A95V või pUL56 asendusi N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S ja R369T ekspresseerivate rekombinantsete CMV mutantide EC väärtused olid 10 kuni 9300 korda suuremad võrreldes metsikut tüüpi referentsviirusega; mõnda neist asendustest on täheldatud patsientidel, kellel ebaõnnestus profülaktiline ravi kliinilistes uuringutes (vt allpool). Kliinilistes uuringutes IIb faasi uuringus, milles hinnati letermoviiri annuseid 60, 120 või 240 mg ööpäevas võrreldes platseeboga kuni 84 päeva jooksul 131 täiskasvanud HSCT retsipiendil, viidi läbi DNA järjestuse analüüs UL56 valitud regioonis (aminohapped 231 kuni 369). Testmaterjal pärines 12-lt letermoviiriga ravitud patsiendilt, kellel profülaktika ebaõnnestus ning kellelt oli kogutud analüüsiks vajalik testmaterjal. Ühel patsiendil (kelle annus oli 60 mg ööpäevas) oli letermoviiri suhtes resistentne genotüübi variant (GV) (V236M). III faasi uuringus (P001) viidi läbi DNA järjestuse analüüs kodeerimispiirkondade UL56 ja UL89 kogu ulatuses. Testmaterjal pärines 40-lt letermoviiriga ravitud täiskasvanud patsiendilt FAS populatsioonis, kellel profülaktika ebaõnnestus ning kellelt oli kogutud analüüsiks vajalik testmaterjal. Kahel patsiendil tuvastati letermoviiri suhtes resistentsed GV-d, mõlemad asendused hõlmasid pUL56. Ühel patsiendil oli V236M asendus ja teisel patsiendil oli E237G asendus. Veel ühel patsiendil, kellel ravieelselt esines määratav CMV DNA (ja seetõttu ei kuulunud FAS populatsiooni), tuvastati pUL56 asendused C325W ja R369T pärast letermoviiri ärajätmist. III faasi uuringus (P040) viidi läbi DNA järjestuse analüüs kodeerimispiirkondade UL51, UL56 ja UL89 kogu ulatuses. Testmaterjal pärines 32-lt täiskasvanud patsiendilt (sõltumata ravirühmast), kellel profülaktika ebaõnnestus või kes katkestasid ravi CMV vireemiaga enneaegselt. Ühtegi letermoviiri resistentsusega seotud asendust üle valideeritud määramispiiri 5% ei täheldatud.

oli CMV haigus või kes katkestasid ravi CMV vireemiaga enneaegselt. Ühtegi letermoviiri resistentsusega seotud asendust üle valideeritud määramispiiri 5% ei täheldatud.

Ristuv resistentsus

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Täiskasvanud CMV-seropositiivsed allogeensete hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsiooni retsipiendid [R+]

Patsiente jälgiti CMV DNA suhtes üks kord nädalas kuni 14. HSCT-järgse nädalani ja seejärel iga kahe nädala järel kuni 24. HSCT-järgse nädalani, alustades CMV ennetavat standardravi, kui CMV DNA sisaldust veres peeti kliiniliselt oluliseks. Isikuid jälgiti jätku-uuringus kuni 48. HSCT-järgse nädalani. Kokku sai ravi 565 patsienti, neist 373 said letermoviiri (sealhulgas 99 patsienti, kes said vähemalt ühe intravenoosse annuse) ja 192 said platseebot (sealhulgas 48 patsienti, kes said vähemalt ühe intravenoosse annuse). Aja mediaan letermoviiri manustamise alguseni oli 9 päeva pärast transplantatsiooni. Kolmkümmend seitse protsenti (37%) patsientidest olid algselt läbinud siirdamise. Vanuse mediaan oli 54 aastat (vahemikus 18 kuni 78 aastat); 56 isikut (15,0%) olid 65-aastased või vanemad; 58% oli meessoost; 82% valgenahalised; 10% Aasia päritolu; 2% mustanahalised või Aafrika päritolu; 7% Hispaania või Ladina-Ameerika päritolu. Uuringu alghetkel sai 50% patsientidest

müeloablatiivset ravi, 52% sai tsüklosporiini ja 42% sai takroliimust. Transplantatsiooni peapõhjuseks olid kõige sagedamini äge müeloidne leukeemia (38%), müeloblastiline sündroom (15%) ja lümfoom (13%). Kaksteist protsenti (12%) patsientidest olid uuringu algul CMV DNA suhtes positiivsed.

Uuringu alghetkel oli 31%-l patsientidest kõrge reaktivatsiooni risk ühe või mitme järgneva kriteeriumi alusel: HLA (Human Leucocyte Antigen, inimese leukotsüütide antigeen) -sugulasdoonor (õde-vend) vähemalt ühe mittevastavusega ühes järgmisest kolmest HLA geeni lookusest: HLA-A, -B või –DR: haploidentne doonor; mittesugulasdoonor vähemalt ühe mittevastavusega ühes järgmisest neljast HLA geeni lookusest: HLA-A, -B, -C ja -DRB1; nabaväädi vere kasutamine tüvirakkude allikana; ex vivo T-rakkudest puhastatud siirikute kasutamine; 2. või kõrgema astme siirik-peremehe vastu haigus (Graft-Versus-Host Disease, GVHD), mille tõttu patsient vajab süsteemseid kortikosteroide. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja, kliiniliselt oluline CMV infektsioon defineeriti uuringus P001 kui CMV-vastase ennetava ravi alustamist vajava CMV DNA verekontsentratsiooni esinemissagedus või lõpp-organi CMV haiguse esinemus. Rakendati põhimõtet ravi mitteläbija=ebaõnnestumine (Non- Completer=Failure, NC=F), mille puhul kõik juhtumid, kus patsiendid katkestasid ravi enne 24 nädala möödumist HSCT-st või puudus tulemus 24. HSCT-järgsel nädalal, loeti ebaõnnestumisteks.

Esmase tulemusnäitaja analüüsis tõestati letermoviiri efektiivsuse paremus platseebo ees, nagu näidatud tabelis 4. Arvestuslik ravierinevus -23,5% loeti statistiliselt oluliseks (ühepoolne p-väärtus < 0,0001).

Tabel 4. P001: efektiivsustulemused HSCT retsipientidel (NC=F põhimõte, FAS populatsioon) Parameeter n (%) n (%) Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja 122 (37,5) 103 (60,6) (Isikute osakaal, kellel profülaktika ebaõnnestus

24. nädalaks)

Ebaõnnestumise põhjused†

Kliiniliselt oluline CMV infektsioon 57 (17,5) 71 (41,8) CMV-vastase PET alustamiseks nõutav CMV 52 (16,0) 68 (40,0) DNA sisaldus veres Lõpporgani CMV haigus 5 (1,5) 3 (1,8) Katkestas uuringu 56 (17,2) 27 (15,9) P uuduvad tulemused 9 (2,8) 5 (2,9) Kihtidele kohandatud ravierinevus (letermoviir- platseebo)§ Erinevus (95% CI) -23,5 (-32,5; -14,6) p-väärtus < 0,0001 † Ebaõnnestumise kategooriad on vastastikku välistavad ning põhinevad kategooriate hierarhial loetelu järjekorras. § Protsentuaalse ravivastuse ravierinevuste 95% usaldusvahemikud ja p-väärtus on arvutatud kihtidele kohandatud Manteli-Haenszeli meetodil; erinevust kaaluti valimi suuruse harmoniseeritud keskmisega mõlemas raviharus mõlema kihi puhul (kõrge või madal risk). Statistilise olulisuse kinnitamiseks kasutati ühepoolset p-väärtust ≤0,0249. FAS=täielik analüüsivalim (Full analysis set); FAS hõlmab randomiseeritud patsiente, kes said vähemalt ühe annuse uuringuravimit ning välistab isikud, kellel ravieelselt esines määratav CMV DNA. Puuduvate väärtuste arvestamise põhimõte: ravi mitteläbija=ebaõnnestumine (NC=F) põhimõte. NC=F põhimõttel defineeriti ebaõnnestumisena kõik kliiniliselt olulise CMV infektsiooniga isikud või kes katkestasid ravi enneaegselt või puudus tulemus 24. HSCT-järgse nädala visiidi lahtris. N=patsientide arv igas ravirühmas. n (%)=patsientide arv (protsent) igas alamkategoorias. Märkus. Patsientide osakaal, kellel oli määratav CMV viiruse DNA 1. päeval, mis arenes edasi kliiniliselt oluliseks CMV infektsiooniks, oli 24. HSCT-järgseks nädalaks letermoviiri rühmas 64,6% (31/48) võrreldes 90,9%-ga (20/22) platseeborühmas. Hinnanguline erinevus (erinevuse 95% CI) oli -26,1% (-45,9%, -6,3%), nominaalse ühepoolse p-väärtusega < 0,0048.

Joonis 1. P001: aeg CMV-vastase PET alustamiseni või lõpporgani CMV haiguse alguseni 24 transplantatsioonijärgse nädala kestel HSCT retsipientidel - Kaplani-Meieri kõver (FAS populatsioon)

Letermoviiri ja platseeborühmades puudusid erinevused siirdamiste esinemissagedustes või siirdamiseni kulunud ajas.

kasutamine; süsteemse prednisooni (või ekvivalendi) kasutamine annuses ≥ 1 mg/kg kehakaalu kohta

ööpäevas.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja uuringus P040 oli kliiniliselt oluline CMV infektsioon kuni 28. nädalani pärast HSCT-d. Kliiniliselt olulist CMV infektsiooni defineeriti kui lõpporgani CMV haigust või CMV-vastase ennetava ravi alustamist dokumenteeritud CMV-vireemia ja patsiendi kliinilise seisundi alusel. Kasutusel oli täheldatud ebaõnnestumise põhimõte (Observed Failure, OF), mille puhul loeti ebaõnnestumiseks kõik juhud, kus patsiendil tekkis kliiniliselt oluline CMV-infektsioon või ta lahkus uuringust enneaegselt vireemia tõttu. Esmase tulemusnäitaja analüüsis tõestati letermoviiri efektiivsuse paremus platseebo ees, nagu näidatud tabelis 5. Arvestuslik ravierinevus -16,1% loeti statistiliselt oluliseks (ühepoolne p-väärtus=0,0005). Letermoviiri efektiivsuse paremust täheldati ühtlaselt kõigis alarühmades, mis põhinesid patsiendi omadustel (vanus, sugu, rass) ja hilise CMV-infektsiooni ja haiguse riskiteguritel.

Tabel 5. P040: efektiivsustulemused hilise CMV-infektsiooni ja haiguse riskiga HSCT retsipientidel (OF põhimõte, FAS populatsioon) Ebaõnnestumised* 4 (2,8) 14 (18,9) Kliiniliselt oluline CMV infektsioon kuni 2 (1,4) 13 (17,6) †

28. nädalani

Ennetava ravi alustamine dokumenteeritud 1 (0,7) 11 (14,9) CMV vireemia alusel Lõpporgani CMV haigus 1 (0,7) 2 (2,7) Katkestas uuringu CMV-vireemiaga enne 2 (1,4) 1 (1,4)

28. nädalat

Kihtidele kohandatud ravierinevus (letermoviir (ligikaudu 200 päeva letermoviiri) – platseebo (ligikaudu 100 päeva letermoviiri))‡ Erinevus (95% CI) -16,1 (-25,8, -6,5) p-väärtus 0,0005 * Ebaõnnestumise kategooriad olid vastastikku välistavad ning põhinesid kategooriate hierarhial loetelu järjekorras. † Kliiniliselt olulist CMV infektsiooni defineeriti kui lõpporgani CMV haigust (kinnitatud või tõenäoline) või CMV-vastase ennetava ravi alustamist dokumenteeritud CMV-vireemia ja patsiendi kliinilise seisundi alusel. ‡ Protsentuaalse ravivastuse ravierinevuste 95% usaldusvahemikud ja p-väärtus on arvutatud kihtidele kohandatud Manteli-Haenszeli meetodil; erinevust kaaluti valimi suuruse harmoniseeritud keskmisega mõlemas raviharus mõlema kihi puhul (haploidentne doonor: jah või ei). Statistilise olulisuse kinnitamiseks kasutati ühepoolset p-väärtust ≤0,0249. Puuduvate väärtuste arvestamisel lähtuti põhimõttest: täheldatud ebaõnnestumise (Observed Failure - OF) põhimõte. OF põhimõtte järgi loeti ebaõnnestumiseks kõik juhud, kus patsiendil tekkis kliiniliselt oluline CMV-infektsioon või ta katkestas uuringu enneaegselt vireemia tõttu alates 14. HSCT-järgsest nädalast (ligikaudu 100 päeva) kuni 28. nädalani (ligikaudu 200 päeva). N=patsientide arv igas ravirühmas. n (%)=patsientide arv (protsent) igas alamkategoorias. P002: CMV-seronegatiivsed täiskasvanud retsipiendid, kes said neerutransplantaadi CMV- seropositiivselt doonorilt [D+/R-] Et hinnata profülaktikat letermoviiriga kui preventiivset strateegiat CMV haiguse ennetamisel neerutransplantaadi retsipientidel, uuriti letermoviiri efektiivsust III faasi mitmekeskuselises

Esmase tulemusnäitaja analüüsis tõestati letermoviiri mittehalvemust valgantsikloviiri ees, nagu näidatud tabelis 6.

Tabel 6. P002: efektiivsustulemused neerutransplantaadi retsipientidel (OF põhimõte, FAS populatsioon) Parameeter (N=289) (N=297) CMV haigus* kuni 52. nädalani 30 (10,4) 35 (11,8) Kihtidele kohandatud ravierinevus (letermoviir-valgantsikloviir)† Erinevus (95% CI) -1,4 (-6,5; 3,8) * CMV haiguse juhud, mille kinnitas sõltumatu hindamiskomitee. † Protsentuaalse ravivastuse ravierinevuste 95% usaldusvahemikud on arvutatud kihtidele kohandatud Manteli-Haenszeli meetodil; erinevust kaaluti valimi suuruse harmoniseeritud keskmisega mõlemas raviharus mõlema kihi puhul (tugevalt tsütolüütilise lümfotsüütidevastase immunoteraapia kasutamine/mittekasutamine induktsiooni ajal). ‡ Põhineb mittehalvemuse piirväärtusel 10%, näitab letermoviiri mittehalvemust võrreldes valgantsikloviiriga. Puuduvate väärtuste arvestamisel lähtuti põhimõttest: täheldatud ebaõnnestumise (OF) põhimõte. OF põhimõttel ei loetud ebaõnnestumiseks patsiente, kes lahkusid enneaegselt uuringust mis tahes põhjusel. Märkus. Letermoviiri rühma randomiseeritud patsientidele manustati atsikloviiri herpes simplex viiruse (HSV) ja varicella zoster viiruse (VZV) profülaktikaks. Valgantsikloviiri rühma randomiseeritud patsientidele anti atsikloviiri platseebot. N=patsientide arv igas ravirühmas. n (%)=patsientide arv (protsent) igas alamkategoorias. Efektiivsus oli võrreldav kõigis alarühmades, sealhulgas sugu, vanus, rass, piirkond ja tugevalt tsütolüütilise lümfotsüütidevastase immunoteraapia kasutamine/mittekasutamine induktsiooni ajal.

Lapsed

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tervetel täiskasvanud isikutel on letermoviiri farmakokineetikat kirjeldatud pärast suukaudset ja intravenoosset manustamist. Ekspositsioon letermoviirile suurenes rohkem kui annus- proportsionaalselt nii suukaudsel kui ka intravenoossel manustamisel. Mehhanism on tõenäoliselt OATP1B1/3 saturatsioon/autoinhibeerimine. Letermoviiri farmakokineetikat on kirjeldatud ka pärast suukaudset ja intravenoosset manustamist täiskasvanud HSCT retsipientidele (vt tabel 7) ja lastele, kes on HSCT retsipiendid (vt tabel 9 ja tabel 10), ning pärast suukaudset manustamist täiskasvanud neerutransplantaadi retsipientidele (vt tabel 8). Terved täiskasvanud isikud 480 mg letermoviiri suukaudsel manustamisel üks kord ööpäevas olid geomeetrilised keskmised tasakaaluseisundi AUC ja C väärtused vastavalt 71 500 nanogrammi•h/ml ja 13 000 nanogrammi/ml. Letermoviir saavutas tasakaaluseisundi 9…10 päevaga, akumulatsioonimääradega 1,2 AUC ja 1,0 C puhul. max Täiskasvanud HSCT retsipiendid Letermoviiri AUC-d hinnati populatsiooni farmakokineetika analüüsiga, milleks kasutati III faasi uuringu P001 andmeid (vt tabel 7). Raviskeemide vahelised ekspositsioonide erinevused ei ole kliiniliselt olulised; efektiivsus püsis uuringus P001 täheldatud ekspositsioonide vahemikus ühtlasena.

Tabel 7. Letermoviiri AUC (ng•h/ml) väärtused täiskasvanud HSCT retsipientidel Raviskeem Mediaan (90% usaldusintervall)* 480 mg suukaudne, ilma tsüklosporiinita 34 400 (16 900; 73 700) 480 mg intravenoosne, ilma 100 000 (65 300; 148 000) tsüklosporiinita 240 mg suukaudne, tsüklosporiiniga 60 800 (28 700; 122 000) 240 mg intravenoosne, tsüklosporiiniga 70 300 (46 200; 106 000) * Populatsiooni post-hoc ennustused populatsiooni farmakokineetika analüüsist III faasi andmete alusel

Täiskasvanud neerutransplantaadi retsipiendid Letermoviiri AUC-d hinnati populatsiooni farmakokineetika analüüsiga, milleks kasutati III faasi uuringu P002 andmeid (vt tabel 8). Efektiivsus püsis uuringus P002 täheldatud ekspositsioonide vahemikus ühtlasena.

Tabel 8. Letermoviiri AUC (ng•h/ml) väärtused täiskasvanud neerutransplantaadi retsipientidel Raviskeem Mediaan (90% ennustusintervall)* 480 mg suukaudne, ilma tsüklosporiinita 62 200 (28 900; 145 000) 240 mg suukaudne, tsüklosporiiniga 57 700 (26 900; 135 000) * Mediaanid ja 90% ennustusintervallid põhinevad simulatsioonidel, mille puhul on kasutatud III faasi populatsiooni farmakokineetika mudelit koos indiviididevahelise varieeruvusega. Märkus. Letermoviiri farmakokineetikat ei uuritud pärast intravenoosset manustamist neerutransplantaadi retsipientidele; siiski on prognoositav AUC pärast intravenoosset manustamist sarnane mudeli poolt prognoositud AUC-ga pärast intravenoosset manustamist HSCT retsipientidele (vt tabel 7).

Imendumine

Tervetel täiskasvanud isikutel imendus letermoviir kiiresti, mediaanaeg plasma maksimaalse kontsentratsioonini (T ) oli 1,5 kuni 3,0 tundi ning kontsentratsioon vähenes bifaasiliselt. Täiskasvanud HSCT retsipientidel oli letermoviiri annusega 480 mg üks kord ööpäevas biosaadavus hinnanguliselt ligikaudu 35%, kui suukaudset letermoviiri manustati ilma tsüklosporiinita. Üksikisikutevaheline biosaadavuste erinevus oli hinnanguliselt ligikaudu 37%. Täiskasvanud neerutransplantaadi retsipientidel oli letermoviiri biosaadavus hinnanguliselt ligikaudu 60% letermoviiri suukaudse annuse 480 mg üks kord ööpäevas kasutamisel, kui seda manustati ilma tsüklosporiinita. Tsüklosporiini mõju Täiskasvanud HSCT retsipientidel suurendas tsüklosporiini samaaegne manustamine letermoviiri plasmakontsentratsioone OATP1B inhibeerimise tõttu. Letermoviiri biosaadavus annusega 240 mg üks kord ööpäevas oli hinnanguliselt 85%, kui suukaudset letermoviiri manustati patsientidele koos tsüklosporiiniga. Letermoviiri samaaegsel manustamisel tsüklosporiiniga on letermoviiri soovitatav annus täiskasvanutel ja lastel kehakaaluga vähemalt 30 kg 240 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). Kui intravenoosset letermoviiri manustatakse koos tsüklosporiiniga lastele kehakaaluga alla 30 kg, ei ole vaja annust vähendada (vt lõik 4.2).

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel on tasakaaluseisundi keskmine jaotusruumala pärast ravimi intravenoosset manustamist täiskasvanud HSCT retsipientidele hinnanguliselt 45,5 l.

Biotransformatsioon

Eliminatsioon

Pärast 480 mg letermoviiri intravenoosset manustamist tervetele täiskasvanud isikutele on PREVYMISe keskmine näiv poolväärtusaeg ligikaudu 12 tundi. Letermoviiri peamised eliminatsioonirajad on eritumine sapiga ning otsene glükuronisatsioon. Protsessis osalevad maksa tagasihaarde transporterid OATP1B1 ja 3 ning seejärel UGT1A1/3 poolt katalüüsitud glükuronisatsioon.

Eritumine

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Sugu Populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel ei ole täiskasvanud naiste ja meeste puhul erinevusi letermoviiri farmakokineetikas.

Eakad Populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel ei mõjuta vanus letermoviiri farmakokineetikat. Puudub vajadus kohandada annuseid vastavalt vanusele.

Lapsed HSCT retsipientidest lastel hinnati letermoviiri AUC-d populatsiooni farmakokineetika analüüsi abil, kasutades uuringust P030 saadud farmakokineetika andmeid (vt tabel 9 ja tabel 10). Kõigi kehakaalu vahemike lõikes kattuvad HSCT retsipientidest laste ekspositsioonid täiskasvanute HSCT referentsekspositsioonide vahemikuga (vt tabel 7).

Tabel 9. Letermoviiri AUC (ng•h/ml) väärtused pärast suukaudset manustamist HSCT retsipientidest lastele Suukaudne Suukaudne Kehakaal annus, ilma annus, koos tsüklosporiinita tsüklosporiiniga 30 kg ja enam 480 mg 240 mg 15 kg kuni 38 900 51 000 alla 30 kg (20 200…74 300) (26 600…98 200) 7,5 kg kuni 32 000 41 600 alla 15 kg (16 700…59 300) (22 300…81 100) 5 kg kuni alla 30 600 39 000 7,5 kg (16 200…55 000) (20 600…72 000) * Mediaanid ja 90% ennustusintervallid põhinevad simulatsioonidel, milles kasutati laste HSCT populatsiooni FK mudelit koos indiviididevahelise varieeruvusega. Tabel 10. Letermoviiri AUC (ng•h/ml) väärtused pärast intravenoosset manustamist HSCT retsipientidest lastele Intravenoosne Intravenoosne Kehakaal annus, ilma annus, koos tsüklosporiinita tsüklosporiiniga 30 kg ja 111 000 59 800 enam (55 700…218 000) (28 400…120 000) 15 kg kuni 57 200 61 100 alla 30 kg (29 700…113 000) (29 900…121 000) 7,5 kg kuni 46 000 49 200 alla 15 kg (24 300…83 900) (25 800…93 800) 5 kg kuni 43 400 45 900 alla 7,5 kg (24 300…81 000) (24 900…82 200) * Mediaanid ja 90% ennustusintervallid põhinevad simulatsioonidel, milles kasutati laste HSCT populatsiooni FK mudelit koos indiviididevahelise varieeruvusega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üldine toksilisus Soovitatava inimeste annuse kasutamisel (recommended human dose, RHD) täheldati pöördumatut testikulaarset toksilisust üksnes rottidel süsteemsete ekspositsioonide (AUC) juures, mis ületasid ≥ 3-kordselt ekspositsiooni inimesel. Sellele toksilisusele oli iseloomulik seemnetorukeste degeneratsioon ja oligospermia ning rakkude lagujäägid munandimanustes koos munandite ja munandimanuste massi vähenemisega. Rottidel ei esinenud testikulaarset toksilisust ekspositsioonide (AUC) juures, mis olid sarnased inimeste ekspositsiooniga RHD korral. Testikulaarset toksilisust ei täheldatud hiirtel ega ahvidel suurimate testitud annuste juures, mis vastasid 4- ja 2-kordsele inimeste ekspositsioonile RHD korral. Selle leiu tähendus inimestele on teadmata. Teadaolevalt võib hüdroksüpropüülbetadeks põhjustada rottidel neerudes vakuolisatsiooni, kui seda manustatakse intravenoosselt suuremates annustes kui 50 mg/kg ööpäevas. Vakuolisatsiooni täheldati rottide neerudes, kellele manustati intravenoosselt tsüklodekstriiniga ettevalmistatud letermoviiri 1500 mg/kg ööpäevas, kusjuures abiaineks oli hüdroksüpropüülbetadeks. Hüdroksüpropüülbetadeksi parenteraalset manustamist annuses ≥ 2000 mg/kg on mitmel loomaliigil seostatud kuulmislangusega, mis on tingitud sisekõrva kahjustusest. Võrdluseks, hüdroksüpropüülbetadeksi maksimaalset annust (120 mg/kg) PREVYMISe intravenoosse manustamise korral inimese maksimaalse soovitatava annuse (MRHD) (120 mg/kg) juures ei ole üheski loomkatses seostatud kuulmislangusega. Toimeaine letermoviir ei ole teadaolevalt seotud ototoksilisusega.

Kartsinogeensus

6-kuulises suukaudse kartsinogeensuse uuringus RasH2 transgeensetel (Tg.RasH2) hiirtel ei täheldatud tõendeid inimesele asjakohase tumorigeensuse kohta suurimate testitud annusteni, mis olid isastel ja emastel vastavalt 150 mg/kg ööpäevas ja 300 mg/kg ööpäevas. Mutageensus

Reproduktsioon

Areng

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Hüdroksüpropüülbetadeks (tsüklodekstriin) Naatriumkloriid Naatriumhüdroksiid (E524) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Kokkusobimatud ravimpreparaadid

PREVYMIS infusioonilahuse kontsentraat on füüsikaliselt kokkusobimatu järgmiste ravimitega: amiodaroonvesinikkloriid, (liposomaalne) amfoteritsiin B, astreonaam, tsefepiimvesinikkloriid, tsiprofloksatsiin, tsüklosporiin, diltiaseemvesinikkloriid, filgrastiim, gentamütsiinsulfaat, levofloksatsiin, linesoliid, lorasepaam, midasolaamvesinikkloriid, mükofenolaatmofetiilvesinikkloriid, ondansetroon, palonosetroon. Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kokkusobimatud infusioonikotid ja infusioonisüsteemide materjalid

PREVYMIS infusioonilahuse kontsentraat on kokkusobimatu dietüülheksüülftalaadi (DEHP) plastifikaatoreid ja polüuretaani sisaldavate intravenoosse manustamissüsteemi voolikutega.

Seda ravimpreparaati ei tohi kasutada teiste infusioonikottide ja infusioonisüsteemidega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal: 3 aastat Pärast avamist: kasutada kohe

Lahjendatud lahuse säilitamine

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 48 tunni jooksul temperatuuril 25°C ja 48 tunni jooksul temperatuuril 2°C…8°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi (30 ml) värvitust klaasist viaal 20 mm fluoritud klorobutüülkorgi ja eemaldatava alumiiniumkattega, mis sisaldab 12 ml (roheline kaas) või 24 ml (tumeroheline kaas) lahust.

Pakendi suurus: 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

PREVYMIS viaalid on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Ettevalmistamine

PREVYMIS infusioonilahuse kontsentraat tuleb enne intravenoosset manustamist lahjendada.

Enne lahjendamist kontrollige viaali sisu värvuse muutuste ja nähtavate osakeste suhtes. PREVYMIS infusioonilahuse kontsentraat on selge värvitu lahus, mis võib sisaldada väikest hulka tootega seotud väikeseid läbipaistvaid või valgeid osakesi. Ärge kasutage ravimit, kui lahus viaalis on hägune, selle värvus on muutunud või sisaldab teisi nähtavaid osakesi peale mõnede väikeste läbipaistvate või valgete osakeste. PREVYMIS infusioonilahuse kontsentraati ei tohi kasutada koos infusioonikottide ja infusioonisüsteemidega, mille materjal sisaldab polüuretaani või plastifikaatorit dietüülheksüülftalaat (DEHP). Materjalid, mis ei sisalda ftalaate, ei sisalda ka DEHP-d.

PREVYMIS viaali ei tohi loksutada.

480 mg või 240 mg annuse saamiseks tuleb üheannuselise PREVYMISe infusioonilahuse kontsentraadi ühe viaali sisu (kas 12 ml (240 mg annus) või 24 ml (480 mg annus)) lisada 250 ml-sse eeltäidetud infusioonikotti, milles on kas 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahus või 5% glükoosi lahus, ning segada saadud lahust, kotti ettevaatlikult ümber pöörates. Mitte loksutada. Kui viaali sisu lisatakse 250 ml intravenoosse lahjendi kotti, siis on letermoviiri lõppkontsentratsioon 0,9 mg/ml (240 mg annuse puhul) või 1,8 mg/ml (480 mg annuse puhul).

120 mg või 60 mg annuse saamiseks tuleb PREVYMIS infusioonilahuse kontsentraat ette valmistada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega või 5% glükoosiga, nagu on näidatud alljärgnevas tabelis 11, ning segada lahjendatud lahust, kotti ettevaatlikult ümber pöörates. Mitte loksutada.

40 mg annuse saamiseks tuleb PREVYMIS infusioonilahuse kontsentraat ette valmistada kas naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega või 5% glükoosiga, nagu on näidatud alljärgnevas tabelis 12, ning segada lahjendatud lahust, kotti ettevaatlikult ümber pöörates. Mitte loksutada.

Tabel 11. PREVYMISe intravenoosse lahuse ettevalmistamine annuste 120 mg või 60 mg jaoks Intravenoosne Infusiooni Letermoviiri annus lõppmaht lõppkontsentratsioon 120 mg 75 ml 1,6 mg/ml 60 mg 50 ml 1,2 mg/ml Tabel 12. PREVYMISe intravenoosse lahuse ettevalmistamine 40 mg annuse jaoks Intravenoosne Infusiooni Letermoviiri annus lõppmaht lõppkontsentratsioon 40 mg 20 ml 2 mg/ml * 2 mg/ml kontsentratsiooniga PREVYMISe lahjendatud lahuse ettevalmistamiseks lisada 5 ml 20 mg/ml PREVYMIS infusioonilahuse kontsentraati viaalist 45 ml lahjendile (naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahus või 5% glükoos) ja segada ettevaatlikult. Lahjendatud PREVYMIS lahus on selge, värvitu kuni kollane. Sellised värvierinevused preparaadi kvaliteeti ei mõjuta. Lahjendatud lahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida nähtavate osakeste ja värvimuutuste suhtes. Lahjendatud lahus tuleb ära visata, kui see on hägune, selle värvus on muutunud või sisaldab teisi nähtavaid osakesi peale mõnede väikeste läbipaistvate või valgete osakeste.

Manustamine

Vt lõik 4.2.

PREVYMIS lahjendatud lahust peab manustama läbi steriilse 0,2-mikronilise või 0,22-mikronilise polüeetersulfoonist (PES) süsteemisisese filtri. Kokkusobivad intravenoossed lahused ja teised ravimpreparaadid

PREVYMIS infusioonilahuse kontsentraat on kokkusobiv 0,9% naatriumkloriidi ja 5% glükoosi lahustega.

PREVYMISt tohib manustada sama intravenoosse infusioonitee (või kanüüli) kaudu ainult koos alltoodud ravimpreparaatidega ja lahjendatud kombinatsioonidega.

Loetelu kokkusobivatest ravimpreparaatidest, kui PREVYMISe ja ravimpreparaadi* lahustamiseks kasutatakse 0,9% naatriumkloriidi lahust

Naatriumampitsilliin • Flukonasool
Naatriumampitsilliin/ naatriumsulbaktaam • Humaaninsuliin
Antitümotsüütglobuliin • Magneesiumsulfaat
Kaspofungiin • Metotreksaat
Daptomütsiin • Mikafungiin
Fentanüültsitraat

* Lugege tooteinfot, et teha kindlaks ravimi kokkusobivus samaaegsel manustamisel.

Loetelu kokkusobivatest ravimpreparaatidest, kui PREVYMISe ja ravimpreparaadi* lahustamiseks kasutatakse 5% glükoosilahust

Amfoteritsiin B (lipiidide kompleks) † • Hüdrokortisoonnaatriumsuktsinaat
Anidulafungiin • Morfiinsulfaat
Naatriumtsefasoliin • Norepinefriinbitartraat
Tseftaroliin • Naatriumpantoprasool
Naatriumtseftriaksoon • Kaaliumkloriid
Doripeneem • Kaaliumfosfaat
Famotidiin • Takroliimus
Foolhape • Telavantsiin
Naatriumgantsikloviir • Tigetsükliin

Infusioonikoti materjalid Polüvinüülkloriid (PVC), etüleenvinüülatsetaat (EVA) ja polüolefiin (polüpropüleen ja polüetüleen)

Infusioonisüsteemi materjalid PVC, polüetüleen (PE), polübutadieen (PBD), silikoonkummi (SR), stüreen-butadieen kopolümeer (SBC), stüreen-butadieen-stüreen kopolümeer (SBS), polüstüreen (PS)

Plastifikaatorid Tris(2-etüülheksüül)trimellitaat (TOTM), butüülbensüülftalaat (BBP)

Kanüülid Röntgenkontrastne polüuretaan

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1245/003 EU/1/17/1245/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 8. jaanuar 2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 24. august 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: hhttttppss::////wwwwww..eemmaa..eeuurrooppaa..eeuu..

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PREVYMIS 20 mg graanulid kotikeses PREVYMIS 120 mg graanulid kotikeses

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

PREVYMIS 20 mg graanulid kotikeses

Üks kotike sisaldab 20 mg letermoviiri.

PREVYMIS 120 mg graanulid kotikeses

Üks kotike sisaldab 120 mg letermoviiri.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks kotike 20 mg graanulitega sisaldab 1,7 mg laktoosi (monohüdraadina). Üks kotike 120 mg graanulitega sisaldab 9,9 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Graanulid kotikeses (graanulid)

Beežid graanulid läbimõõduga ligikaudu 2 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

PREVYMIS on näidustatud CMV haiguse profülaktikaks CMV-seronegatiivsetel täiskasvanutel ja lastel kehakaaluga vähemalt 40 kg, kellele on siiratud CMV-seropositiivselt doonorilt [D+/R-] võetud neer.

Antibakteriaalsete ravimite kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi letermoviiriga tohib alustada arst, kes on spetsialiseerunud allogeense vereloome tüvirakkude siirdamise või neerusiirdamise läbinud patsientide ravimisele.

Annustamine

Letermoviir on saadaval ka õhukese polümeerikattega tablettidena (240 mg ja 480 mg) ning infusioonilahuse kontsentraadina (240 mg ja 480 mg).

patsient viiakse üle suukaudselt ravimvormilt intravenoossele või vastupidi. Lugege teavet annustamise kohta letermoviiri infusioonilahuse kontsentraadi ravimiteabest.

Vereloome tüvirakkude siirdamine (HSCT - Hematopoietic Stem Cell Transplant) Letermoviiri manustamist tuleb alustada pärast vereloome tüvirakkude siirdamist. Letermoviiri manustamist võib alustada siirdamise päeval, kuid mitte hiljem kui 28 päeva pärast HSCT-d. Letermoviiri manustamist võib alustada nii enne kui ka pärast siirdamist. Profülaktika letermoviiriga peab kestma 100 päeva pärast HSCT-d. Letermoviiriga profülaktika pikendamisest üle 100 päeva pärast HSCT-d võib olla kasu mõnel patsiendil, kellel on suur risk CMV hiliseks reaktivatsiooniks (vt lõik 5.1). Letermoviiri ohutust ja efektiivsust kasutamisel kauem kui 200 päeva ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud.

HSCT retsipientidest täiskasvanud ja lapsed kehakaaluga vähemalt 30 kg Täiskasvanutel on letermoviiri soovitatav annus 480 mg üks kord ööpäevas, mida võib manustada nelja 120 mg kotikesena.

HSCT retsipientidest lapsed kehakaaluga alla 30 kg Letermoviiri soovitatavad annused lastele kehakaaluga alla 30 kg on esitatud tabelis 1 (vt ka lõik 5.2). Letermoviiri tuleb manustada üks kord ööpäevas. Letermoviiri õhukese polümeerikattega tablette võivad manustada patsiendid, kes on võimelised tablette neelama. Vt teavet annustamise kohta letermoviiri õhukese polümeerikattega tablettide ravimiteabest. Annuse kohandamine HSCT retsipientidest lastel kehakaaluga alla 30 kg Kui suukaudset letermoviiri manustatakse koos tsüklosporiiniga, tuleb letermoviiri annust vähendada nagu näidatud tabelis 1 (vt ka lõigud 4.5 ja 5.2).

Tabel 1. PREVYMISe ravimvormi graanulid kotikeses soovitatavad annused manustamisel koos tsüklosporiiniga või ilma lastele kehakaaluga alla 30 kg Kehakaal kotikeste või kotikeste või 15 kg kuni alla 30 kg 7,5 kg kuni alla 15 kg 5 kg kuni alla 7,5 kg Neerusiirdamine Letermoviiri manustamist tuleb alustada siirdamise päeval, aga mitte hiljem kui 7 päeva pärast neerusiirdamist ning see peab kestma 200 päeva pärast siirdamist. Neerutransplantaadi retsipientidest täiskasvanud ja lapsed kehakaaluga vähemalt 40 kg Letermoviiri soovitatav annus 480 mg üks kord ööpäevas, mida võib manustada nelja 120 mg kotikesena. Annuse kohandamine neerutransplantaadi retsipientidest täiskasvanutel ja lastel kehakaaluga vähemalt 40 kg Kui letermoviiri manustatakse koos tsüklosporiiniga, tuleb letermoviiri annust vähendada 240 mg-ni üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Vahelejäänud annus Patsiente peab juhendama, et kui neil jääb letermoviiri annus võtmata, siis tuleb see võtta niipea, kui see meenub. Kui see ei meenu neile enne, kui on juba aeg võtta järgmine annus, siis peavad nad jätma vahelejäänud annuse võtmata ja jätkama regulaarset ravimi võtmist raviskeemi järgi. Patsiendid ei tohi järgmisel korral võtta kahekordset annust ega määratust suuremat annust. Patsientide erirühmad Eakad Vanuse järgi ei ole letermoviiri annust vaja kohandada (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Maksakahjustus Kerge (Childi-Pugh’ klass A) kuni mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) maksakahjustuse korral ei ole letermoviiri annust vaja kohandada. Letermoviir ei ole soovitatav raske (Childi-Pugh’ klass C) maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 5.2). Kombineeritud maksa- ja neerukahjustus Letermoviir ei ole soovitatav mõõduka maksakahjustusega patsientidele, kellel on ka mõõdukas või raske neerukahjustus (vt lõik 5.2). Neerukahjustus Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel ei ole letermoviiri annust soovitatav kohandada. Lõppstaadiumis neeruhaigusega (end stage renal diseage, ESRD) patsientide kohta, kes

saavad või ei saa dialüüsi, ei ole võimalik soovitusi anda. ESRD patsientide puhul ei ole efektiivsus ja ohutus tõestatud.

Lapsed Letermoviiri ohutust ja efektiivsust HSCT patsientidel kehakaaluga alla 5 kg või neerutransplantaadi patsientidel kehakaaluga alla 40 kg ei ole uuritud. Andmed puuduvad. Farmakokineetiline/farmakodünaamiline ekstrapoleerimine ei saa toetada ühtegi annustamissoovitust neerutransplantaadi patsientidele, kehakaaluga alla 40 kg. Manustamisviis

Suukaudne (sissevõtmiseks või enteraalse toitmissondi kaudu manustamiseks).

Letermoviiri graanulid tuleb manustada suukaudselt, segatuna 1 kuni 3 teelusikatäie pehme toiduga, või nasogastraalsondi või maosondi kaudu (vt lõik 6.6). Graanuleid ei tohi purustada ega närida, sest neid meetodeid ei ole uuritud. Pärast manustamist võib anda lisatoitu või söögikorra.

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

CMV DNA jälgimine HSCT retsipientidel

Ravimite koostoimetest tingitud risk kõrvaltoimete tekkeks või ravitoime vähenemiseks

Letermoviiri kasutamine samaaegselt teatud ravimitega võib põhjustada teadaolevaid või potentsiaalselt olulisi ravimi koostoimeid, mis mõnel juhul võivad viia:

Üldiselt on soovitatav tsüklosporiini, takroliimuse, siroliimuse intensiivsem jälgimine esimesel 2 nädalal pärast letermoviiriga ravi alustamist või lõpetamist (vt lõik 4.5), samuti pärast letermoviiri manustamistee muutmist.

Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kotikeses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Üldine teave ekspositsiooni erinevuste kohta letermoviiri erinevate raviskeemide puhul

Letermoviiri hinnangulised plasmakontsentratsioonid on erinevad sõltuvalt kasutatavast

Tsüklosporiini ja letermoviiri kombinatsioon võib viia samaaegselt manustatavate ravimpreparaatide

enam väljendunud või täiendavate toimeteni võrreldes ainult letermoviiriga (vt tabel 2).

Teiste ravimpreparaatide mõju letermoviirile

Letermoviiri eliminatsioonirajad in vivo on eritumine sapiga ja glükuronisatsioon. Nende radade suhteline tähtsus on teadmata. Mõlemad eliminatsioonirajad hõlmavad aktiivset haaramist maksarakkudesse maksa tagasihaarde transporterite OATP1B1/ 3 kaudu. Pärast maksarakku haaramist toimub letermoviiri glükuronisatsioon UGT1A1 ja 3 vahendusel. Letermoviir näib alluvat ka P-gp ja BCRP poolt vahendatud väljavoolule maksas ja sooles (vt lõik 5.2).

Ravimi metabolismis osalevate ensüümide või transporterite indutseerimine

Tugevad indutseerijad on näiteks rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin, rifabutiin ja fenobarbitaal.
Mõõdukad indutseerijad on näiteks tioridasiin, modafiniil, ritonaviir, lopinaviir, efavirens ja

Teiste ravimpreparaatide täiendavad toimed letermoviirile juhul kui letermoviiri kasutatakse kombinatsioonis tsüklosporiiniga

OATP1B1 või 3 inhibiitorid Letermoviiri manustamine koos ravimitega, mis inhibeerivad OATP1B1/3 transportereid, võib põhjustada letermoviiri plasmakontsentratsioonide suurenemist. Letermoviiri manustamisel koos tsüklosporiiniga (mis on tugev OATP1B1/3 inhibiitor) on letermoviiri soovitatav annus täiskasvanutel ja lastel kehakaaluga vähemalt 30 kg 240 mg üks kord ööpäevas (vt tabel 2 ja lõigud 4.2 ja 4.5). Kui suukaudset letermoviiri manustatakse koos tsüklosporiiniga lastele kehakaaluga alla 30 kg, tuleb annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Ettevaatus on soovitav teiste OATP1B1/3 inhibiitorite lisamisel letermoviiri ja tsüklosporiini kombinatsioonile.

OATP1B1 inhibiitorid on näiteks gemfibrosiil, erütromütsiin, klaritromütsiin ja mitmed proteaasi

inhibiitorid (atasanaviir, simepreviir). P-gp/BCRP inhibiitorid In vitro tulemused viitavad sellele, et letermoviir on P-gp/BCRP substraat. Letermoviiri plasmakontsentratsioonide muutused P-gp/BCRP inhibeerimise tagajärjel itrakonasooli poolt ei olnud kliiniliselt olulised.

Letermoviiri mõju teistele ravimpreparaatidele

Letermoviir on CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 ja OAT3 inhibiitor in vitro kontsentratsioonide juures, mis on asjakohased in vivo. In vivo on teostatud uuringud, milles hinnati CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 kombineeritud mõju lisaks CYP2C19-le. In vivo kombineeritud mõju teistele loetletud ensüümidele ja transporteritele ei ole teada. Täpsem teave on esitatud allpool. Ei ole teada, kas letermoviir võib mõjutada piperatsilliini/tasobaktaami, amfoteritsiin B ja mikafungiini ekspositsiooni. Võimalikke koostoimeid letermoviiri ja nende ravimpreparaatide vahel ei ole uuritud. Esineb teoreetiline risk ekspositsioonide vähenemiseks indutseerimise tagajärjel, kuid selle mõju ulatus ja seega ka kliiniline tähendus on praegu teadmata. Ravimpreparaadid, mille metabolism toimub CYP3A vahendusel Letermoviir on CYP3A mõõdukas inhibiitor in vivo. Letermoviiri ja suukaudse midasolaami (CYP3A substraat) samaaegne manustamine suurendab 2…3-kordselt midasolaami plasmakontsentratsioone. Letermoviiri samaaegne manustamine võib põhjustada samaaegselt manustatavate CYP3A substraatide plasmakontsentratsioonide kliiniliselt olulist suurenemist (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Selliste ravimpreparaatide hulka kuuluvad näiteks teatud immunosupressandid (nagu tsüklosporiin,

toime avaldumiseks plasmakontsentratsioonidele. Ravi lõpetamisel kulub 10…14 päeva, kuni

inhibeeriv toime kaob. Kui rakendada jälgimist, siis on see soovitatav esimese 2 nädala jooksul pärast letermoviiriga ravi alustamist ja lõpetamist (vt lõik 4.4), samuti pärast letermoviiri manustamistee muutmist.

Ravimpreparaadid, mille transport toimub OATP1B1/3 vahendusel Letermoviir on OATP1B1/3 transporterite inhibiitor. Letermoviiri manustamine võib põhjustada samaaegselt manustatavate OATP1B1/3 substraatide plasmakontsentratsioonide kliiniliselt olulist suurenemist.

Selliste ravimpreparaatide hulka kuuluvad näiteks HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, feksofenadiin,

repagliniid ja gliburiid (vt tabel 2). Võrreldes letermoviiri ilma tsüklosporiinita manustamise raviskeeme, on toime pärast letermoviiri intravenoosset manustamist enam väljendunud kui pärast suukaudset manustamist. OATP1B1/3 inhibeerimise toime ulatus samaaegselt manustatavatele ravimitele on tõenäoliselt suurem, kui PREVYMISt manustatakse koos tsüklosporiiniga (mis on OATP1B1/3 tugev inhibiitor). Sellega tuleb arvestada, kui letermoviiri raviskeemi muudetakse ravi ajal OATP1B1/3 substraadiga. Ravimpreparaadid, mille metabolism toimub CYP2C9 ja/või CYP2C19 vahendusel Letermoviiri samaaegne manustamine vorikonasooliga (CYP2C19 substraat) põhjustab vorikonasooli plasmakontsentratsioonide märkimisväärset vähenemist, mis viitab sellele, et letermoviir on CYP2C19 indutseerija. Tõenäoline on ka CYP2C9 indutseerimine. Letermoviiril on võime vähendada CYP2C9 ja/või CYP2C19 substraatide ekspositsiooni, põhjustades potentsiaalselt subterapeutilisi kontsentratsioone.

Selliste ravimpreparaatide hulka kuuluvad näiteks varfariin, vorikonasool, diasepaam, lansoprasool,

Ravimpreparaadid, mille metabolism toimub CYP2C8 vahendusel Letermoviir inhibeerib CYP2C8 in vitro, kuid võib ka indutseerida CYP2C8, lähtudes selle indutseerivast potentsiaalist. Kombineeritud toime in vivo on teadmata.

Selline ravimpreparaat, mis põhiliselt elimineerub CYP2C8 vahendusel, on näiteks repagliniid (vt

tabel 2). Repagliniidi ja letermoviiri samaaegne kasutamine koos tsüklosporiiniga või ilma ei ole soovitatav.

Ravimite hulka, mille metabolism toimub CYP2B6 vahendusel, kuulub näiteks bupropioon.
Ravimite hulka, mille metabolism toimub UGT1A1 vahendusel, kuuluvad näiteks raltegraviir ja

dolutegraviir.

Ravimite hulka, mille transport toimub BCRP vahendusel, kuuluvad näiteks rosuvastatiin ja

sulfasalasiin.

OATP2B1 vahendusel transporditav ravimpreparaat on näiteks tseliprolool.

OAT3 poolt transporditavad ravimpreparaadid on näiteks tsiprofloksatsiin, tenofoviir, imipeneem ja

tsilastiin. Üldine teave

Samaaegselt kasutatav Mõju kontsentratsioonile Soovitused samaaegsel ravimpreparaat AUC, C keskmine suhe manustamisel letermoviiriga Antibiootikumid naftsilliin Koostoimeid ei ole uuritud. Naftsilliin võib vähendada Seenevastased ained flukonasool flukonasool ↔ Annust ei ole vaja kohandada. (400 mg ühekordne AUC 1,03 (0,99; 1,08) annus)/letermoviir (480 mg C 0,95 (0,92; 0,99) ühekordne annus)

Samaaegselt kasutatav Mõju kontsentratsioonile† Soovitused samaaegsel ravimpreparaat AUC, C keskmine suhe manustamisel letermoviiriga itrakonasool itrakonasool ↔ Annust ei ole vaja kohandada. (200 mg üks kord ööpäevas AUC 0,76 (0,71; 0,81) suukaudselt)/ letermoviir C 0,84 (0,76; 0,92) (480 mg üks kord ööpäevas suukaudselt) letermoviir ↔ posakonasool ‡ posakonasool ↔ Annust ei ole vaja kohandada. (300 mg ühekordne annus)/ AUC 0,98 (0,82; 1,17) letermoviir (480 mg C 1,11 (0,95; 1,29) ööpäevas) vorikonasool ‡ vorikonasool ↓ Kui samaaegne manustamine on (200 mg kaks korda AUC 0,56 (0,51; 0,62) vajalik, on soovitatav ööpäevas)/ letermoviir C max 0,61 (0,53; 0,71) vorikonasooli TDM esimesel (480 mg ööpäevas) 2 nädalal pärast letermoviiriga Mükobakterite vastased ained rifabutiin Koostoimeid ei ole uuritud. Rifabutiin võib vähendada rifampitsiin (600 mg ühekordne annus letermoviir ↔ suukaudselt)/letermoviir AUC 2,03 (1,84; 2,26) (480 mg ühekordne annus C 1,59 (1,46; 1,74) suukaudselt) C 2,01 (1,59; 2,54) (600 mg ühekordne annus letermoviir ↔ intravenoosselt)/letermoviir AUC 1,58 (1,38; 1,81) Rifampitsiini korduvad annused (480 mg ühekordne annus C 1,37 (1,16; 1,61) vähendavad letermoviiri suukaudselt) C 0,78 (0,65; 0,93) kontsentratsioone plasmas. (600 mg üks kord ööpäevas letermoviir ↓ suukaudselt)/letermoviir AUC 0,81 (0,67; 0,98) (480 mg üks kord ööpäevas C 1,01 (0,79; 1,28) suukaudselt) C 0,14 (0,11; 0,19)

Samaaegselt kasutatav Mõju kontsentratsioonile† Soovitused samaaegsel ravimpreparaat AUC, C keskmine suhe manustamisel letermoviiriga (600 mg üks kord ööpäevas letermoviir ↓ suukaudselt (24 h pärast AUC 0,15 (0,13; 0,17) rifampitsiini))§/letermoviir C 0,27 (0,22; 0,31) (480 mg üks kord ööpäevas C 0,09 (0,06; 0,12) suukaudselt) Antipsühhootikumid tioridasiin Koostoimeid ei ole uuritud. Tioridasiin võib vähendada Endoteliini antagonistid bosentaan Koostoimeid ei ole uuritud. Bosentaan võib vähendada Viirusvastased ained atsikloviir ‡ atsikloviir ↔ Annust ei ole vaja kohandada. (400 mg ühekordne annus)/ AUC 1,02 (0,87; 1,2) letermoviir (480 mg C 0,82 (0,71; 0,93) ööpäevas) valatsikloviir Koostoimeid ei ole uuritud. Annust ei ole vaja kohandada. Taimsed ravimid naistepuna ürt (Hypericum Koostoimeid ei ole uuritud. Naistepuna ürt võib vähendada perforatum) Oodatav: letermoviiri kontsentratsioone HIV ravimid efavirens Koostoimeid ei ole uuritud. Efavirens võib vähendada etraviriin, nevirapiin, Koostoimeid ei ole uuritud. Need viirusvastased ained võivad ritonaviir, lopinaviir Oodatav: vähendada letermoviiri

Samaaegselt kasutatav Mõju kontsentratsioonile† Soovitused samaaegsel ravimpreparaat AUC, C keskmine suhe manustamisel letermoviiriga Immunosupressandid tsüklosporiin tsüklosporiin ↑ Letermoviiri samaaegsel (50 mg ühekordne annus)/ AUC 1,66 (1,51; 1,82) manustamisel tsüklosporiiniga letermoviir (240 mg C 1,08 (0,97; 1,19) tuleb vähendada letermoviiri ööpäevas) annust 240 mg-ni üks kord tsüklosporiin letermoviir ↑ lõigud 4.2 ja 5.1) ja lastel (200 mg ühekordne annus)/ AUC 2,11 (1,97; 2,26) kehakaaluga vähemalt 30 kg (vt letermoviir (240 mg C 1,48 (1,33; 1,65) lõik 4.2) Kui suukaudset ööpäevas) letermoviiri manustatakse koos mükofenolaatmofetiil mükofenoolhape ↔ Annust ei ole vaja kohandada. (1 g ühekordne annus)/ AUC 1,08 (0,97; 1,20) letermoviir (480 mg C 0,96 (0,82; 1,12) ööpäevas)

Suukaudsed antikoagulandid varfariin Koostoimeid ei ole uuritud. Letermoviir võib vähendada

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad andmed letermoviiri kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Letermoviiri ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ega rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Fertiilsus

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Letermoviiri ohutust hinnati kolme III faasi kliinilise uuringu põhjal.

HSCT Uuringus P001 said 565 täiskasvanud HSCT retsipienti ravi letermoviiriga või platseeboga 14 transplantatsioonijärgsel nädalal ning neid jälgiti ohutuse suhtes kuni 24. transplantatsioonijärgse nädalani (vt lõik 5.1). Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks, mis esinesid vähemalt 1% letermoviiri rühma patsientidest ja suurema esinemissagedusega kui platseeborühmas, olid iiveldus (7,2%), kõhulahtisus (2,4%) ja oksendamine (1,9%). Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed, mis viisid letermoviiriga ravi katkestamiseni, olid iiveldus (1,6%), oksendamine (0,8%) ja kõhuvalu (0,5%). Uuringus P040 said 218 täiskasvanud HSCT retsipienti ravi letermoviiriga või platseeboga alates 14. HSCT-järgsest nädalast (ligikaudu 100 päeva) kuni 28. nädalani (ligikaudu 200 päeva) ning neid jälgiti ohutuse suhtes kuni 48. HSCT-järgse nädalani (vt lõik 5.1). Teatatud kõrvaltoimed olid kooskõlas uuringus P001 kirjeldatud letermoviiri ohutusprofiiliga.

Neerusiirdamine Uuringus P002 said 292 täiskasvanud neerutransplantaadi retsipienti ravi letermoviiriga kuni 28. transplantatsioonijärgse nädalani (ligikaudu 200 päeva) (vt lõik 5.1).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Lapsed ja noorukid

Letermoviiri ohutushinnang lastel alates sünnist kuni 18 aasta vanuseni põhines IIb faasi kliinilisel uuringul (P030). Uuringus P030 raviti 63 HSCT retsipienti letermoviiriga kuni 14 nädalat pärast HSCT-d. Laste vanuseline jaotus oli järgmine: 28 noorukit, 14 last vanuses 7 kuni 12 aastat, 13 last vanuses 2 kuni 7 aastat ning 8 last vanuses alla 2 aasta (neist 5 last alla 1 aasta vanused). Kõrvaltoimed olid kooskõlas nendega, mida täheldati letermoviiri kliinilistes uuringutes täiskasvanutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

4.9 Üleannustamine

On teadmata, kas letermoviiri saab olulisel määral süsteemsest vereringest dialüüsi abil eemaldada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, otsese toimega viirusvastased ained, ATC-kood: J05AX18

Toimemehhanism

Viirusvastane aktiivsus

Letermoviiri EC väärtuse mediaan kliiniliste CMV isolaatide kollektsiooni rakukultuuri infektsioonide mudelis oli 2,1 nM (vahemikus 0,7 nM kuni 6,1 nM, n=74). Viirusresistentsus

Ristuv resistentsus

Südame elektrofüsioloogia

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Täiskasvanud CMV-seropositiivsed allogeensete hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsiooni retsipiendid [R+]

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja, kliiniliselt oluline CMV infektsioon defineeriti uuringus P001 kui CMV-vastase ennetava ravi alustamist vajava CMV DNA verekontsentratsiooni esinemissagedus või lõpp-organi CMV haiguse esinemus. Rakendati põhimõtet ravi mitteläbija=ebaõnnestumine (Non- Completer=Failure, NC=F), mille puhul kõik juhtumid, kus patsiendid katkestasid ravi enne 24 nädala möödumist HSCT-st või puudus tulemus 24. HSCT-järgsel nädalal, loeti ebaõnnestumisteks. Esmase tulemusnäitaja analüüsis tõestati letermoviiri efektiivsuse paremus platseebo ees, nagu näidatud tabelis 4. Arvestuslik ravierinevus -23,5% loeti statistiliselt oluliseks (ühepoolne p-väärtus < 0,0001).

24. nädalaks)

Ebaõnnestumise põhjused†

Kliiniliselt oluline CMV infektsioon 57 (17,5) 71 (41,8) CMV-vastase PET alustamiseks nõutav CMV 52 (16,0) 68 (40,0) DNA sisaldus veres Lõpporgani CMV haigus 5 (1,5) 3 (1,8) Katkestas uuringu 56 (17,2) 27 (15,9) Puuduvad tulemused 9 (2,8) 5 (2,9) Kihtidele kohandatud ravierinevus (letermoviir- platseebo)§ Erinevus (95% CI) -23,5 (-32,5; -14,6) p-väärtus < 0,0001 † Ebaõnnestumise kategooriad olid vastastikku välistavad ning põhinesid kategooriate hierarhial loetelu järjekorras. § Protsentuaalse ravivastuse ravierinevuste 95% usaldusvahemikud ja p-väärtus on arvutatud kihtidele kohandatud Manteli-Haenszeli meetodil; erinevust kaaluti valimi suuruse harmoniseeritud keskmisega mõlemas raviharus mõlema kihi puhul (kõrge või madal risk). Statistilise olulisuse kinnitamiseks kasutati ühepoolset p-väärtust ≤0,0249. FAS=täielik analüüsivalim (Full analysis set); FAS hõlmab randomiseeritud patsiente, kes said vähemalt ühe annuse uuringuravimit ning välistab isikud, kellel ravieelselt esines määratav CMV DNA. Puuduvate väärtuste arvestamisel lähtuti põhimõttest: ravi mitteläbija=ebaõnnestumine (NC=F). NC=F põhimõttel defineeriti ebaõnnestumisena kõik kliiniliselt olulise CMV infektsiooniga isikud või kes katkestasid ravi enneaegselt või puudus tulemus 24. HSCT-järgse nädala visiidi lahtris. N=patsientide arv igas ravirühmas. n (%)=patsientide arv (protsent) igas alamkategoorias. Märkus. Patsientide osakaal, kellel oli määratav CMV viiruse DNA 1. päeval, mis arenes edasi kliiniliselt oluliseks CMV infektsiooniks, oli 24. HSCT-järgseks nädalaks letermoviiri rühmas 64,6% (31/48) võrreldes 90,9%-ga (20/22) platseeborühmas. Hinnanguline erinevus (erinevuse 95% CI) oli -26,1% (-45,9%, -6,3%), nominaalse ühepoolse p-väärtusega < 0,0048.

Joonis 1. P001: aeg CMV-vastase PET alustamiseni või lõpporgani CMV haiguse alguseni 24 transplantatsioonijärgse nädala kestel HSCT retsipientidel - Kaplani-Meieri kõver (FAS populatsioon)

Letermoviiri ja platseeborühmades puudusid erinevused siirdamiste esinemissagedustes või siirdamiseni kulunud ajas.

kasutamine; süsteemse prednisooni (või ekvivalendi) kasutamine annuses ≥ 1 mg/kg kehakaalu kohta

ööpäevas.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja uuringus P040 oli kliiniliselt oluline CMV infektsioon kuni 28. nädalani pärast HSCT-d. Kliiniliselt olulist CMV infektsiooni defineeriti kui lõpporgani CMV haigust või CMV-vastase ennetava ravi alustamist dokumenteeritud CMV-vireemia ja patsiendi kliinilise seisundi alusel. Kasutusel oli täheldatud ebaõnnestumise põhimõte (Observed Failure, OF), mille puhul loeti ebaõnnestumiseks kõik juhud, kus patsiendil tekkis kliiniliselt oluline CMV-infektsioon või ta lahkus uuringust enneaegselt vireemia tõttu. Esmase tulemusnäitaja analüüsis tõestati letermoviiri efektiivsuse paremus platseebo ees, nagu näidatud tabelis 5. Arvestuslik ravierinevus -16,1% loeti statistiliselt oluliseks (ühepoolne p-väärtus=0,0005). Letermoviiri efektiivsuse paremust täheldati ühtlaselt kõigis alarühmades, mis põhinesid patsiendi omadustel (vanus, sugu, rass) ja hilise CMV-infektsiooni ja haiguse riskiteguritel.

28. nädalani

Ennetava ravi alustamine dokumenteeritud 1 (0,7) 11 (14,9) CMV vireemia alusel Lõpporgani CMV haigus 1 (0,7) 2 (2,7) Katkestas uuringu CMV-vireemiaga enne 2 (1,4) 1 (1,4)

28. nädalat

Esmase tulemusnäitaja analüüsis tõestati letermoviiri mittehalvemust valgantsikloviiri ees, nagu näidatud tabelis 6.

Lapsed

P030: Lapsed, kes on allogeense vereloome tüvirakkude siirdamise retsipiendid Et hinnata profülaktikat letermoviiriga kui CMV-infektsiooni või -haiguse ennetusstrateegiat transplantaadi retsipientidest lastel, uuriti letermoviiri efektiivsust mitmekeskuselises avatud ühe haruga IIb faasi uuringus (P030) lastel, kes on allogeense HSCT retsipiendid. Uuringuravimiga alustati pärast HSCT-d (0…28 päeva pärast HSCT-d) ning jätkati kuni 14 nädalat pärast HSCT-d. Uuringuravimit manustati kas suukaudselt või intravenoosselt; letermoviiri annus põhines lapse vanusel, kehakaalul ja kasutataval ravimvormil.

63-st ravitud isikust 8 olid vanuses 0 kuni 2 aastat, 27 vanuses 2 kuni 12 aastat ja 28 vanuses 12 kuni 18 aastat. Uuringu alguses said 87% isikutest müeloablatiivset raviskeemi, 67% said tsüklosporiini ja 27% said takroliimust. Kõige sagedamad esmased siirdamise põhjused olid äge müeloidne leukeemia (18%) ja aplastiline aneemia (10%) kogu populatsioonis ning kombineeritud immuunpuudulikkus (37,5%) ja perekondlik hemofagotsüütiline lümfohistiotsütoos (25,0%) alla 2-aastastel lastel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tervetel täiskasvanud isikutel on letermoviiri farmakokineetikat kirjeldatud pärast suukaudset ja intravenoosset manustamist. Ekspositsioon letermoviirile suurenes rohkem kui annus- proportsionaalselt nii suukaudsel kui ka intravenoossel manustamisel. Mehhanism on tõenäoliselt OATP1B1/3 saturatsioon/autoinhibeerimine. Letermoviiri farmakokineetikat on kirjeldatud ka pärast suukaudset ja intravenoosset manustamist täiskasvanud HSCT retsipientidele (vt tabel 7) ja lastele, kes on HSCT retsipiendid (vt tabel 9 ja tabel 10), ning pärast suukaudset manustamist täiskasvanud neerutransplantaadi retsipientidele (vt tabel 8). Terved täiskasvanud isikud 480 mg letermoviiri suukaudsel manustamisel üks kord ööpäevas olid geomeetrilised keskmised tasakaaluseisundi AUC ja C väärtused vastavalt 71 500 nanogrammi•h/ml ja 13 000 nanogrammi/ml. Letermoviir saavutas tasakaaluseisundi 9…10 päevaga, akumulatsioonimääradega 1,2 AUC ja 1 C puhul. Täiskasvanud HSCT retsipiendid Letermoviiri AUC-d hinnati populatsiooni farmakokineetika analüüsiga, milleks kasutati III faasi uuringu P001 andmeid (vt tabel 7). Raviskeemide vahelised ekspositsioonide erinevused ei ole kliiniliselt olulised; efektiivsus püsis uuringus P001 täheldatud ekspositsioonide vahemikus ühtlasena.

Täiskasvanud neerutransplantaadi retsipiendid Letermoviiri AUC-d hinnati populatsiooni farmakokineetika analüüsiga, milleks kasutati III faasi uuringu P002 andmeid (vt tabel 8). Efektiivsus püsis uuringus P002 täheldatud ekspositsioonide vahemikus ühtlasena.

Imendumine

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel on tasakaaluseisundi keskmine jaotusruumala pärast ravimi intravenoosset manustamist täiskasvanud HSCT retsipientidele hinnanguliselt 45,5 l.

Biotransformatsioon

Eliminatsioon

Eritumine

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Neerukahjustus Kliiniline uuring neerukahjustusega patsiendirühmas Võrreldes tervete täiskasvanud isikutega oli seondumata letermoviiri AUC mõõduka (eGFR 31 kuni 56,8 ml/min/1,73m2) ja raske (eGFR 11,9 kuni 28,1 ml/min/1,73m2) neerukahjustusega täiskasvanud isikutel vastavalt ligikaudu 115 ja 81% suurem. Neid mõõdukast või raskest neerukahjustusest tingitud letermoviiri ekspositsiooni muutusi ei peeta kliiniliselt oluliseks. ESRD patsiente ei ole uuritud. Pärast neerusiirdamist (P002) Populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel oli letermoviiri AUC ligikaudu 12%, 27% ja 35% suurem vastavalt kerge (CrCl vähemalt 60 kuni alla 90 ml/min), mõõduka (CrCl vähemalt 30 kuni alla 60 ml/min) ja raske (CrCl vähemalt 15 kuni alla 30 ml/min) neerukahjustusega täiskasvanud isikutel võrreldes täiskasvanud isikutega, kelle CrCl oli vähemalt 90 ml/min. Neid muutusi ei peeta kliiniliselt olulisteks.

Sugu Populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel ei ole täiskasvanud naiste ja meeste puhul erinevusi letermoviiri farmakokineetikas.

Eakad Populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel ei mõjuta vanus letermoviiri farmakokineetikat. Puudub vajadus kohandada annuseid vastavalt vanusele.

Lapsed HSCT retsipientidest lastel hinnati letermoviiri AUC-d populatsiooni farmakokineetika analüüsi abil, kasutades uuringust P030 saadud andmeid (vt tabel 9 ja tabel 10). Kõigi kehakaalu vahemike lõikes kattuvad HSCT retsipientidest laste ekspositsioonid täiskasvanute HSCT referentsekspositsioonide vahemikuga (vt tabel 7).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üldine toksilisus Soovitatava inimeste annuse kasutamisel (recommended human dose, RHD) täheldati pöördumatut testikulaarset toksilisust üksnes rottidel süsteemsete ekspositsioonide (AUC) juures, mis ületasid ≥ 3-kordselt ekspositsiooni inimesel. Sellele toksilisusele oli iseloomulik seemnetorukeste degeneratsioon ja oligospermia ning rakkude lagujäägid munandimanustes koos munandite ja munandimanuste massi vähenemisega. Rottidel ei esinenud testikulaarset toksilisust ekspositsioonide (AUC) juures, mis olid sarnased inimeste ekspositsiooniga RHD korral. Testikulaarset toksilisust ei täheldatud hiirtel ega ahvidel suurimate testitud annuste juures, mis vastasid 4- ja 2-kordsele inimeste ekspositsioonile RHD korral. Selle leiu tähendus inimestele on teadmata. Kartsinogeensus 6-kuulises suukaudse kartsinogeensuse uuringus RasH2 transgeensetel (Tg.RasH2) hiirtel ei täheldatud tõendeid inimesele asjakohase tumorigeensuse kohta suurimate testitud annusteni, mis olid isastel ja emastel vastavalt 150 mg/kg ööpäevas ja 300 mg/kg ööpäevas. Mutageensus Letermoviir ei olnud genotoksiline in vitro või in vivo uuringute seerias, kaasa arvatud mikrobioogilise mutageensuse uuringud, kromosoomide aberratsioonide uuringud hiina hamstri munasarjarakkudel ning in vivo hiire mikronukleuste uuring.

Reproduktsioon

Fertiilsus Fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuringutes rottidel ei leitud letermoviiril toimeid emasloomade fertiilsusele. Isastel rottidel täheldati sperma kontsentratsioonide vähenemist, spermatosoidide liikuvuse vähenemist ja viljakuse langust süsteemsetel ekspositsioonidel, mis ületasid ≥ 3-kordselt inimeste AUC väärtust RHD korral (vt „Üldine toksilisus“). Ahvidele letermoviiri manustamisel ei leitud testikulaarsele toksilisusele viitavaid tõendeid histopatoloogilisel hindamisel, munandite suuruse mõõtmisel, hormoonide sisalduste määramisel veres (folliikuleid stimuleeriv hormoon, inhibiin B ja testosteroon) ning sperma kvaliteedi hindamisel (spermatosoidide arv, liikuvus ja morfoloogia) süsteemsetel ekspositsioonidel, mis ületasid ligikaudu 2-kordselt inimeste AUC väärtust RHD korral.

Areng

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumkroskarmelloos (E468) Povidoon (E1201) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat (E470b) Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Triatsetiin Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kotikeste koostis: polüetüleentereftalaat (PET) / alumiiniumfoolium / lineaarne väikese tihedusega polüetüleen (LLDPE). Ühes karbis on 30 kotikest.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Ettevalmistamine PREVYMISe graanuleid manustatakse suukaudselt segatuna pehme toiduga või nasogastraal-/gastraalsondi kaudu.

Ettevalmistamine ja manustamine segatuna pehme toiduga PREVYMISe graanulite ettevalmistamise ja manustamise kohta segatuna pehme toiduga vt täpsemalt Kasutusjuhendist.

PREVYMISe graanuleid ei tohi purustada ega närida.
Puistake PREVYMISe graanulid 1…3 teelusikatäiele pehmele toidule, mis on toatemperatuuril või jahedam. Ärge kasutage sooja toitu. Pehme toit on näiteks õunapüree või jogurt.
Segage PREVYMISe graanulid pehme toiduga.
Manustage kogu PREVYMISe graanulite ja pehme toidu segu 10 minuti jooksul pärast segamist.

Ettevalmistamine ja manustamine naspgastraal- või gastraalsondi kaudu Üksikasjalikud juhised PREVYMISe graanulite ettevalmistamise ja nasogastraal- või gastraalsondi kaudu manustamise kohta vt Kasutusjuhend, tabel 11 (nasogastraalsond) ja tabel 12 (gastraalsond)

Viige süstla abil ravimitopsi esialgne kogus toatemperatuuril olevat vedelikku (piim, õunamahl, imiku piimasegu või vesi). Gastraalsondi kaudu manustamisel ei tohi PREVYMISe graanuleid veega segada. Ärge segage PREVYMISe graanuleid kuuma ega külma (jahutatud) vedelikuga.
Valage PREVYMISe graanulid ravimitopsis olevasse vedelikku.
Oodake 10 minutit. Ärge loksutage ega keerutage ravimitopsi. PREVYMISe graanulid ei lahustu, kuid hakkavad lagunema või lõhkema.
Segage segu süstlaga. Manustage kogu segu süstla abil nasogastraal- või gastraalsondi kaudu.
Viige süstla abil ravimitopsi loputuskogus toatemperatuuril olevat vedelikku (piim, õunamahl, imiku piimasegu või vesi). Ärge loputage ravimitopsi veega, kui manustate PREVYMISt gastraalsondi kaudu.
Segage segu süstlaga. Manustage kogu loputatud segu süstla abil nasogastraal- või gastraalsondi kaudu.
Loputage nasogastraal- või gastraalsondi tootja poolt soovitatava koguse veega.

Tabel 11. Soovitused PREVYMISe ravimvormi graanulid kotikeses manustamiseks nasogastraalsondi kaudu Nasogastraalond Vedeliku Segamisnõ Loputuskogu Annus Süstla tüüp† e kogus * tüüp u s (ml) 120 m Kõik ≥ 8 Fr g kuni nasogastraalsondi 15 15 480 m d Piim, Õige suurus, g 5 Fr PUR nasogastraalsond 40 mg piimaseg kateeterotsag või kuni u või vesi a süstal 3 2 kõik ≥ 6 Fr 80 mg nasogastraalsondi d * Fr = French; PUR = polüuretaan † ENFit süstla kasutamisel on tarvis ravimikõrt (suure läbimõõduga), mille abil saab segu ravimitopsist süstlasse tõmmata. Tabel 12. Soovitused PREVYMISe ravimvormi graanulid kotikeses manustamiseks gastraalsondi kaudu Annus Gastraalsond* Süstla tüüp† Segamisnõu kogus 120 mg Piim, Kõik kuni õunamahl 15 15 gastraalsondid Õige suurus, 480 mg või imiku 40 mg Kõik 12 Fr kateeterotsaga kuni Ärge 3 2 gastraalsondid süstal 80 mg kasutage * Fr = French † ENFit süstla kasutamisel on tarvis ravimikõrt (suure läbimõõduga), mille abil saab segu ravimitopsist süstlasse tõmmata.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1245/005 EU/1/17/1245/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 8. jaanuar 2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 24. august 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: hhttttppss::////wwwwww..eemmaa..eeuurrooppaa..eeuu..

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress Organon Heist bv Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg Belgia Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Väliskarp 240 mg õhukese polümeerikattega tablettidele

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PREVYMIS 240 mg õhukese polümeerikattega tabletid letermoviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 240 mg letermoviiri.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainfot lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett 28x1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Tabletid tuleb neelata tervelt, vähese veega.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1245/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

PREVYMIS 240 mg tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTERPAKENDIL

Blister 240 mg õhukese polümeerikattega tablettidele

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PREVYMIS 240 mg tabletid letermoviir

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Väliskarp 480 mg õhukese polümeerikattega tablettidele

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PREVYMIS 480 mg õhukese polümeerikattega tabletid letermoviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 480 mg letermoviiri.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainfot lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett 28x1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Tabletid tuleb neelata tervelt, vähese veega.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1245/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

PREVYMIS 480 mg tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTERPAKENDIL

Blister 480 mg õhukese polümeerikattega tablettidele

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PREVYMIS 480 mg tabletid letermoviir

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Väliskarp 240 mg infusioonilahuse kontsentraadile

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PREVYMIS 240 mg infusioonilahuse kontsentraat letermoviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 12 ml viaal sisaldab 240 mg letermoviiri. Üks ml lahust sisaldab 20 mg letermoviiri.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumi ja tsüklodekstriini. Lisainfot lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne pärast lahjendamist, peab infundeerima läbi süsteemisisese filtri. Ainult ühekordseks kasutamiseks

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1245/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Viaali silt 240 mg infusioonilahuse kontsentraadile

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

PREVYMIS 240 mg steriilne kontsentraat letermoviir i.v., peab infundeerima läbi süsteemisisese filtri.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Väliskarp 480 mg infusioonilahuse kontsentraadile

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PREVYMIS 480 mg infusioonilahuse kontsentraat letermoviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 24 ml viaal sisaldab 480 mg letermoviiri. Üks ml lahust sisaldab 20 mg letermoviiri.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumi ja tsüklodekstriini. Lisainfot lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne pärast lahjendamist, peab infundeerima läbi süsteemisisese filtri. Ainult ühekordseks kasutamiseks

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1245/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Viaali silt 480 mg infusioonilahuse kontsentraadile

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

PREVYMIS 480 mg steriilne kontsentraat letermoviir i.v., peab infundeerima läbi süsteemisisese filtri.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Väliskarp: 20 mg graanulid kotikeses

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PREVYMIS 20 mg graanulid kotikeses letermoviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kotike graanulitega sisaldab 20 mg letermoviiri.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi.

Lisainfot lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Graanulid kotikeses

30 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte ja kasutusjuhendit.

Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1245/005

13. PARTII NUMBER <ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)>

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

PREVYMIS 20 mg graanulid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Kotike 20 mg graanulitega

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

PREVYMIS 20 mg graanulid letermoviir

2. MANUSTAMISVIIS

Suukaudne

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Väliskarp: 120 mg graanulid kotikeses

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PREVYMIS 120 mg graanulid kotikeses letermoviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kotike graanulitega sisaldab 120 mg letermoviiri.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi.

Lisainfot lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Graanulid kotikeses

30 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte ja kasutusjuhendit.

Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1245/006

13. PARTII NUMBER <ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)>

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

PREVYMIS 120 mg graanulid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Kotike 120 mg graanulitega

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

PREVYMIS 120 mg graanulid letermoviir

2. MANUSTAMISVIIS

Suukaudne

Prevymis

Artikli sisukord

Pakendi infoleht: teave patsiendile

1. Mis ravim on PREVYMIS ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne PREVYMISe võtmist

3. Kuidas PREVYMISt võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas PREVYMISt säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

Pakendi infoleht: teave patsiendile

1. Mis ravim on PREVYMIS ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne PREVYMISe manustamist

3. Kuidas PREVYMISt teile manustatakse

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas PREVYMISt säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

Pakendi infoleht: teave patsiendile

1. Mis ravim on PREVYMIS ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne PREVYMISe võtmist

3. Kuidas PREVYMISt võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas PREVYMISt säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

5. samm. Pange väikesesse kaussi 1…3 teelusikatäit (väike lusikas) pehmet

6. samm. Koputage kotikes(t)ele, et vabastada graanulid ja suunata need

8. samm. Koputage kergelt kotikes(t)ele, et puistata kõik graanulid

8. samm. Koputage kotikes(t)ele, et vabastada graanulid ja suunata need

10. samm. Koputage kergelt kotikes(t)ele, et puistata graanulid ettevaatlikult

13. samm. Kallutage ravimitopsi ja tõmmake süstlakolvi abil süstlasse kogu

15. samm. Loputamiseks kasutage sama süstalt ja tõmmake süstlakolvi abil

16. samm. Suruge vedelik süstlast kolvi abil aeglaselt sellesse samasse

18. samm. Kallutage ravimitopsi ja tõmmake süstlakolvi abil süstlasse kogu

21. samm. Tehke kõik korda

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

24. nädalaks)

28. nädalani

28. nädalat

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused