RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Praluent 75 mg süstelahus pen-süstlis Praluent 150 mg süstelahus pen-süstlis Praluent 75 mg süstelahus süstlis Praluent 150 mg süstelahus süstlis Praluent 300 mg süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Praluent 75 mg süstelahus pen-süstlis

Üks ühekordselt kasutatav pen-süstel sisaldab 75 mg alirokumabi 1 ml lahuses.

Praluent 75 mg süstelahus süstlis

Üks ühekordselt kasutatav süstel sisaldab 75 mg alirokumabi 1 ml lahuses.

Praluent 150 mg süstelahus pen-süstlis

Üks ühekordselt kasutatav pen-süstel sisaldab 150 mg alirokumabi 1 ml lahuses.

Praluent 150 mg süstelahus süstlis

Üks ühekordselt kasutatav süstel sisaldab 150 mg alirokumab 1 ml lahuses.

Praluent 300 mg süstelahus pen-süstlis

Üks ühekordselt kasutatav pen-süstel sisaldab 300 mg alirokumabi 2 ml lahuses.

Alirokumab on inimese monoklonaalne antikeha IgG1, mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarjarakkudes.

INN. Alirocumabum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Lahus on läbipaistev, värvitu kuni kahvatukollane.

pH: 5,7…6,3

Osmolaalsus:

Praluent 75 mg süstelahus 293…439 mOsm/kg

Praluent 150 mg süstelahus 383…434 mOsm/kg

Praluent 300 mg süstelahus 383…434 mOsm/kg

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Esmane hüperkolesteroleemia ja segatüüpi düslipideemia

Praluent on näidustatud esmase hüperkolesteroleemia (heterosügootne pärilik ja mittepärilik) või segatüüpi düslipideemia raviks täiskasvanutel ja heterosügootse päriliku hüperkolesteroleemiaga (heterozygous familial hypercholesterolaemia, HeFH) 8-aastastel ja vanematel lastel koos dieediga − kombinatsioonis statiini või statiini ja teiste vere lipiidisisaldust langetavate ravimitega patsientidel, kellel statiini maksimaalse talutava annusega ei saavutata LDL-kolesterooli sihtväärtust või; − ainsa ravimina või kombinatsioonis teiste vere lipiidisisaldust langetavate ravimitega patsientidel, kes ei talu ravi statiinidega või kellele statiinid on vastunäidustatud.

Südame-veresoonkonna väljakujunenud aterosklerootiline haigus

Praluent on näidustatud südame-veresoonkonna väljakujunenud aterosklerootilise haigusega täiskasvanutele kardiovaskulaarse riski vähendamiseks LDL-kolesterooli sisalduse langetamise teel, lisaks teiste ohutegurite korrigeerimisele − kombinatsioonis statiiniga maksimaalses talutavas annuses koos teiste vere lipiidisisaldust langetavate ravimitega või ilma; − ainsa ravimina või kombinatsioonis teiste vere lipiidisisaldust langetavate ravimitega patsientidel, kes ei talu ravi statiiniga või kellele statiin on vastunäidustatud.

Uuringutulemusi mõjust LDL-kolesteroolile, südame-veresoonkonna haigusjuhtudele ja uuritud patsiendipopulatsioonidele vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud Enne ravi alustamist alirokumabiga peavad hüperlipideemia või segatüüpi düslipideemia sekundaarsed põhjused (nt nefrootiline sündroom, hüpotüreoos) olema välistatud.

Alirokumabi soovitatavad annused on 75 mg üks kord iga 2 nädala järel, 150 mg üks kord iga 2 nädala järel, 300 mg üks kord iga 4 nädala järel (üks kord kuus), manustatuna subkutaanselt. Ravi alustamiseks võib kasutada kõiki annuseid.

Alirokumabi annust võib individualiseerida lähtuvalt patsiendi näitajatest, nt LDL-kolesterooli ravieelne tase, ravi eesmärgist ja ravivastusest. Lipiidide taset võib hinnata 4…8 nädalat pärast ravi alustamist või tiitrimist, ning vastavalt sellele kohandada annust (tiitrida suuremaks või väiksemaks). Alirokumabiga annustes 150 mg üks kord iga 2 nädala järel ja 300 mg üks kord iga 4 nädala järel (üks kord kuus) on oodata intensiivset LDL-kolesterooli sisalduse vähenemist, kusjuures 150 mg üks kord iga 2 nädala järel on maksimaalne annus (vt lõik 5.1).

HeFH 8-aastastel ning vanematel lastel

Patsientide kehakaal Soovitatav annus Alla 50 kg 75 mg üks kord iga 2 nädala järel 50 kg või enam * Lipiidide sisaldust võib hinnata 8 nädalat pärast ravi algust või tiitirimist ja vastavalt annust kohandada. Vahelejäänud annus Kui annus on vahele jäänud, tuleb annus manustada esimesel võimalusel ja seejärel peab annustamist jätkama esialgse manustamisskeemi alusel. Eripopulatsioonid Eakad Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega patsientide kohta on vähe andmeid (vt lõik 5.2).

Kehakaal Annuse kohandamine patsiendi kehakaalu alusel ei ole vajalik. Lapsed Praluent’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 8 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Subkutaanne. Alirokumabi manustatakse subkutaanse süstina kõhu-, reie- või õlavarrepiirkonda. Iga pen-süstel või süstel on ainult ühekordseks kasutamiseks. 300 mg annuse manustamiseks tuleb manustada kas 300 mg ühe süstena või 150 mg kaks korda järjestikuste süstidena kahte erinevasse süstekohta. Igal süstekorral on soovitatav süstekohta rotatsioonikorras vahetada. Alirokumabi ei tohi süstida piirkonda, kus on aktiivne nahahaigus või nahakahjustus, nt päikesepõletus, nahalööve, põletik või nahainfektsioon. Alirokumabi ei tohi manustada koos teiste süstitavate ravimitega samasse süstekohta.

Vajalikud ettevaatusabinõud enne ravimpreparaadi käsitsemist või manustamist Lahusel peab enne kasutamist laskma soojeneda toatemperatuurini (vt lõik 6.6).

8-aastased ja vanemad lapsed 12-aastaste ja vanemate noorukite puhul on soovitatav, et Praluent’i manustab kas täiskasvanu või manustatakse seda täiskasvanu järelevalve all. Alla 12-aastastele lastele peab Praluent’i manustama hooldaja.

Täiskasvanud Täiskasvanud patsiendid võivad endale manustada alirokumabi ise või hooldaja võib manustada alirokumabi pärast tervishoiutöötaja poolt tehtud nõuetekohase subkutaanse süstimistehnika koolitust.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Allergilised reaktsioonid

Kliinilistes uuringutes on teatatud üldistest allergilistest reaktsioonidest, sh sügelus, samuti harvadest ja mõnikord tõsistest allergilistest reaktsioonidest, nagu ülitundlikkus, nummulaarne ekseem, urtikaaria ja ülitundlikkusvaskuliit. Turuletulekujärgselt on teatatud angioödeemist (vt lõik 4.8). Kui tekivad tõsise allergilise reaktsiooni nähud või sümptomid, tuleb ravi alirokumabiga katkestada ja alustada asjakohast sümptomaatilist ravi (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus

Kliinilistes uuringutes osales vähe raske neerukahjustusega (st eGFR <30 ml/min/1,73 m2) patsiente (vt lõik 5.2). Raske neerukahjustusega patsientidel tuleb alirokumabi kasutada ettevaatlikult.

Maksakahjustus

Raske maksakahjustusega (Child-Pugh C) patsiente ei ole uuritud (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidel tuleb alirokumabi kasutada ettevaatlikult.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Alirokumabi toime teistele ravimitele

Alirokumab on bioloogiline ravimpreparaat, mistõttu alirokumabi farmakokineetilist toimet teistele ravimitele ja mõju tsütokroom P450 ensüümidele ei ole ette näha.

Teiste ravimite toime alirokumabile

Statiinid ja teised vere lipiidisisaldust langetavad ravimid suurendavad teadaolevalt alirokumabi toime sihtkohaks oleva proteiini PCSK9 (proproteiin-konvertaas subtilisiin/keksiin tüüp 9) tootmist. See viib suurenenud kliirensini toime sihtkoha vahendusel ning alirokumabi süsteemse saadavuse vähenemiseni. Võrreldes alirokumabi monoraviga on alirokumabi süsteemne saadavus samaaegsel ravil statiinidega 40% madalam, esetimiibiga vastavalt 15% ja fenofibraadiga 35%. LDL-C taseme langus siiski püsib manustamiskordade vahel, kui alirokumabi manustatakse iga kahe nädala järel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Praluent kasutamise kohta rasedatel ei ole andmeid. Alirokumab on rekombinantne IgG1 antikeha, mis eeldatavasti läbib platsentabarjääri (vt lõik 5.3). Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet raseduse säilitamisele või embrüonaalsele ja loote arengule. Inimesel kasutatavast annusest suurem annus oli emasrottidele toksiline, aga ahvidele mitte. Ahvide järeltulijatel täheldati nõrgemat teisest immuunvastust antigeenile (vt lõik 5.3). Praluent’i kasutamine rasedatel ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui naise kliinilisest seisundist tulenevalt on ravi alirokumabiga vajalik.

Imetamine Ei ole teada, kas alirokumab eritub inimesel rinnapiima. Inimese immunoglobuliin G (IgG) eritub inimesel rinnapiima, eriti ternespiima: sel ajal ei ole Praluent’i kasutamine imetavatel naistel soovitatav. Imetamise muul ajal on mõju rinnapiima kaudu eeldatavasti nõrk. Alirokumabi toimed rinnapiima saavale imikule ei ole teada, mistõttu tuleb otsustada, kas sel perioodil loobuda rinnapiimaga toitmisest või ravist Praluent’iga.

Fertiilsus

Loomkatsed ei ole näidanud kõrvalekaldeid fertiilsuse kaudsetes näitajates (vt lõik 5.3). Andmed toimest inimese fertiilsusele puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Praluent ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed soovituslike annuste korral olid paiksed reaktsioonid süstekohal (6,1%), ülemiste hingamisteede nähud ja sümptomid (2,0%) ning sügelus (1,1%). Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mille tõttu patsiendid katkestasid ravi alirokumabiga, olid paiksed reaktsioonid süstekohal.

Uuringus ODYSSEY OUTCOMES oli ohutusprofiil kooskõlas üldise ohutusprofiiliga III faasi kontrollrühmaga uuringutes.

III faasi uuringuprogrammis ei täheldatud erinevusi kahe kasutatud annuse (75 mg ja 150 mg) ohutusprofiilis.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Järgnevatest kõrvaltoimetest teatati alirokumabiga ravitud patsientidel kontrollitud uuringute koondandmete alusel ja/või turuletulekujärgselt (vt tabel 1).

Kliinilistes uuringutes tuvastatud kõikide kõrvaltoimete esinemissagedused on arvutatud nende sageduse alusel III faasi kliiniliste uuringute koondandmetes. Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klasside kaupa. Esinemissagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete tekkesagedust ei saa määrata, sest need põhinevad vabatahtlikel teatistel. Sellest tulenevalt on nende kõrvaltoimete sagedusmääratlus „Teadmata“.

Tabel 1. Kõrvaltoimed Organsüsteemi klassid Sage Harv Teadmata Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus, Respiratoorsed, rindkere Ülemiste ja mediastiinumi häired hingamisteede nähud ja Naha ja nahaaluskoe Sügelus Urtikaaria, Angioödeem kahjustused nummulaarne ekseem Üldised häired ja Süstekoha Gripilaadne haigus manustamiskoha reaktsioonid** reaktsioonid * sh peamiselt suu-neelupiirkonna valu, nohu, aevastamine ** sh erüteem/punetus, sügelus, turse, valu/hellus Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Paiksed süstekoha reaktsioonid 6,1% alirokumabiga ravitud patsientidest vs 4,1% kontrollrühma patsientidest (platseebosüstid) teatati paiksetest süstekoha reaktsioonidest, sh erüteem ja punetus, sügelus, turse ning valu ja hellus. Enamus süstekoha reaktsioonidest olid mööduvad ja nõrga intensiivsusega. Paiksete süstekoha reaktsioonide tõttu katkestajate määr oli mõlemas rühmas võrreldav (alirokumabi rühmas 0,2% vs kontrollrühmas 0,3%). Kardiovaskulaarse tulemi uuringus (ODYSSEY OUTCOMES) oli süstekoha reaktsioone samuti sagedamini alirokumabiga ravitud patsientidel, võrreldes platseebot manustanud patsientidega (3,8% alirokumab vs 2,1% platseebo).

Üldised allergilised reaktsioonid Alirokumabi rühmas teatati üldistest allergilistest reaktsioonidest sagedamini (8,1% patsientidest) kui kontrollrühmas (7,0% patsientidest), peamiselt sügeluse esinemissageduse erinevuse tõttu. Sügelemise juhud olid tavaliselt kerged ja mööduvad. Lisaks teatati kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes harvadest ja mõnikord tõsistest allergilistest reaktsioonidest, nt ülitundlikkus, nummulaarne ekseem, urtikaaria ja ülitundlikkusvaskuliit. (Vt lõik 4.4). Kardiovaskulaarse tulemi uuringus (ODYSSEY OUTCOMES) olid üldised allergilised reaktsioonid alirokumabiga ravitud patsientidel ja platseebot manustanud patsientidel sarnased (7,9% alirokumab vs 7,8% platseebo). Sügeluse esinemissageduse erinevusi ei täheldatud.

Eripopulatsioonid

Eakad Ehkki patsientidel vanuses üle 75 aasta ei täheldatud ohutusprobleeme, on selle vanuserühma kohta vähe andmeid. III faasi kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes, milles osalesid esmase hüperkolesteroleemiaga ja segatüüpi düslipideemiaga patsiendid, kes said raviks alirokumabi, olid 1158 (34,7%) ≥65-aastased ja 241 (7,2%) ≥75-aastased. Kardiovaskulaarse tulemi kontrollrühmaga uuringus oli alirokumabiga ravitud 2505 (26,5%) patsienti ≥65-aastased ja 493 (5,2%) ≥75-aastased. Efektiivsuse ja ohutuse märkimisväärset erinevust vanuse kasvades ei täheldatud.

Lapsed Praluent’i ohutus ja efektiivsus on tõestatud heterosügootse päriliku hüperkolesteroleemiaga (HeFH) lastel ja noorukitel. Praluent’i toimete hindamiseks viidi läbi kliiniline uuring 153-l HeFH-ga patsiendil vanuses 8…17 aastat. Uusi ohutusalaseid leide ei tuvastatud ja ohutusandmed olid selles patsientide erirühmas kooskõlas ravimpreparaadi teadaoleva ohutusprofiiliga HeFH-ga täiskasvanutel. Alirokumabiga saadud kogemused homosügootse päriliku hüperkolesteroleemiaga (homozygous familial hypercholesterolaemia, HoFH) lastel piirduvad 18 patsiendiga vanuses 8…17 aastat. Võrreldes ohutusprofiiliga täiskasvanutel ei täheldatud uusi ohutusilminguid.

4-nädalase intervalliga manustamise uuring

Ohutusprofiil patsientidel, keda raviti annusega 300 mg üks kord iga 4 nädala järel, oli sarnane 2- nädalase intervalliga manustamise kliiniliste uuringute programmis kirjeldatud ohutusprofiiliga, väljaarvatud paiksete süstekoha reaktsioonide suurem määr. Paiksetest süstekoha reaktsioonidest teatati kokku sagedusega 16,6% ravirühmas, kus manustati 300 mg iga 4 nädala järel, ja 7,9% platseeborühmas. Alirokumabi 300 mg iga 4 nädala järel ravirühma patsientidele manustati vahelduvalt platseebosüste pimemeetodi säilitamiseks süstimissageduse osas. Pärast süstekoha reaktsioonide välistamist, mis tekkisid pärast platseebosüste, oli süstekoha reaktsioonide sagedus 11,8%. Uuringu katkestamise määr süstekoha reaktsioonide tõttu oli ravirühmas, kus manustati 300 mg alirokumabi iga 4 nädala järel, 0,7% ja platseeborühmas 0%. LDL-kolesterooli väärtused <0,65 mmol/l (<25 mg/dl)

Kõikides kliinilistes uuringutes ei võimaldanud uuringuplaan vere lipiidisisaldust langetava taustaravi kohandamist. Patsientide osakaal, kes saavutasid LDL-kolesterooli väärtuse <0,65 mmol/l (<25 mg/dl), sõltus nii LDL-kolesterooli algtasemest kui ka alirokumabi annusest.

Koondandmetes kontrollrühmaga uuringutest, milles manustati algannusena 75 mg iga 2 nädala järel ja annust suurendati kuni 150 mg iga 2 nädala järel, kui patsiendi LDL-kolesterool ei olnud <1,81 mmol/l või <2,59 mmol/l (<70 mg/dl või <100 mg/dl), oli kaks järjestikust LDL-kolesterooli väärtust <0,65 mmol/l (<25 mg/dl) 29,3% alirokumabiga ravitud patsientidest, kelle LDL-kolesterooli algtase oli <2,59 mmol/l (<100 mg/dl), ja 5% patsientidest, kelle LDL-kolesterooli algtase oli ≥2,59 mmol/l (≥100 mg/dl). Uuringus ODYSSEY OUTCOMES, milles alirokumabi algannus oli 75 mg iga 2 nädala järel ja annust suurendati kuni 150 mg iga 2 nädala järel, kui patsiendi LDL- kolesterool ei olnud <1,29 mmol/l (<50 mg/dl), oli kaks järjestikust LDL-kolesterooli väärtust <0,65 mmol/l (<25 mg/dl) 54,8% alirokumabiga ravitud patsientidest, kelle LDL-kolesterooli algtase oli <2,59 mmol/l (<100 mg/dl), ja 24,2% patsientidest, kelle LDL-kolesterooli algtase oli ≥2,59 mmol/l (≥100 mg/dl).

Ehkki alirokumabi uuringutes ei tuvastatud väga madala LDL-kolesterooli ebasoodsaid tagajärgi, on LDL-kolesterooli püsivalt väga madala taseme pikaajaline mõju teadmata.

Immunogeensus/ravimivastased antikehad

Uuringus ODYSSEY OUTCOMES olid ravimivastased antikehad pärast ravi alustamist 5,5% patsientidest, keda raviti alirokumabiga 75 mg ja (või) 150 mg iga 2 nädala järel, võrreldes 1,6% patsientidest, kellele manustati platseebot; enamik neist olid mööduvad. Püsivad ravimivastased antikehad tuvastati 0,7% alirokumabiga ravitud patsientidest ja 0,4% platseebot manustanud patsientidest. Neutraliseerivad antikehad olid 0,5% alirokumabiga ravitud patsientidest ja <0,1% platseebot manustanud patsientidest. Ravimivastaste antikehade, k.a neutraliseerivate antikehade tiiter oli madal ning ei mõjutanud ilmselt alirokumabi efektiivsust või ohutust kliiniliselt olulisel määral, välja arvatud süstekoha reaktsioonide suurem esinemissagedus patsientidel, kellel ravimivastased antikehad tekkisid ravi ajal, võrreldes patsientidega, kellel ravimivastased antikehad puudusid (7,5% vs 3,6%). Alirokumabiga ravi jätkamise pikaajaline mõju ravimivastastele antikehadele on teadmata.

Koondandmetes 10 platseebokontrolliga ja aktiivkontrolliga uuringust, milles patsiente raviti alirokumabiga 75 mg ja (või) 150 mg iga 2 nädala järel, ning eraldi kliinilisest uuringust, milles patsiente raviti alirokumabiga 75 mg iga 2 nädala järel või 300 mg iga 4 nädala järel (k.a mõned patsiendid, kelle annust kohandati 150 mg iga 2 nädala järel), oli ravimivastaste antikehade ja neutraliseerivate antikehade tuvastamise sagedus sarnane ülalkirjeldatud uuringu ODYSSEY OUTCOMES tulemustega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Alirokumabi üleannustamisele ei ole spetsiifilist ravi. Üleannustamise korral peab patsienti ravima sümptomaatiliselt, rakendades toetavaid meetmeid vastavalt vajadusele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: lipiidisisaldust muutvad ained, teised lipiidisisaldust muutvad ained, ATC-kood: C10AX14.

Toimemehhanism

Alirokumab on täielikult inimese IgG1 monoklonaalne antikeha, mis seondub suure afiinsuse ja spetsiifilisusega proproteiini konvertaas subtilisiin keksiin tüüp 9-ga (PCSK9). PCSK9 seondub madala tihedusega lipoproteiini retseptoritega (LDLR) maksarakkude pinnal, edendades LDL- retseptorite degradatsiooni maksas. LDLR on esmane retseptor, mis seob vereringes olevat LDL- kolesterooli, mistõttu LDLR taseme langus PCSK9 mõjul põhjustab LDL-kolesterooli taseme tõusu veres. Pärssides PCSK9 seondumist LDL-retseptoritega, suurendab alirokumab vabade LDL- retseptorite arvu, mis on võimelised siduma LDL-kolesterooli, ja seeläbi langetab LDL-kolesterooli taset.

LDLR seob ka triglütseriidirikkaid väga madala tihedusega lipoproteiini (VLDL) jääke ja keskmise tihedusega lipoproteiine (IDL). Seetõttu võib ravi alirokumabiga esile kutsuda nende jääklipoproteiinide taseme languse, mida tõendab apolipoproteiin B (Apo B), mitte-suure tihedusega lipoproteiini kolesterooli (non-HDL-C) ja triglütseriidide (TG) taseme langus. Alirokumabi toimel langeb ka apolipoproteiiniga (a) seonduva LDL vormi - lipoproteiin (a) [Lp(a)] sisaldus. LDLR afiinsus Lp(a) suhtes on siiski madal, mistõttu ei ole toimemehhanism, mille vahendusel alirokumab langetab Lp(a) sisaldust, täielikult selge.

Inimese geneetilistes uuringutes on kindlaks tehtud muteerunud PCSK9 variandid, mis on kaotanud oma võimekuse või mille võimekus on lisandunud. Ühe alleeli mutatsioonist tuleneva puuduva võimekusega PCSK9-ga isikutel on madalam LDL-kolesterooli tase, mis korreleerub oluliselt madalama haigestumusega südame isheemiatõppe. Teatatud on üksikutest isikutest, kellel on puuduva võimekusega PCSK9 mutatsioon kahes alleelis ning LDL-kolesterooli tase eriti madal, kuid HDL-kolesterooli ja TG tase normaalne. Kõrge LDL-kolesterooli tasemega ja perekondliku hüperkolesteroleemia diagnoosiga patsientidel on vastupidiselt kindlaks tehtud PCSK9 võimekust suurendavaid geenmutatsioone. Mitmekeskuselises, topeltpimemeetodil platseebokontrolliga 14-nädalases uuringus juhuslikustati 13 patsienti, kellel oli PCSK9 võimekust suurendavast mutatsioonist tingitud heterosügootne pärilik hüperkolesteroleemia, saama ravi 150 mg alirokumabiga iga kahe nädala järel või platseebot. LDL-kolesterooli keskmine lähteväärtus oli 3,90 mmol/l (151,5 mg/dl). 2. nädalal oli LDL-kolesterooli lähteväärtuse keskmine langus alirokumabiga ravitud patsientidel 62,5% ja platseebot saanud patsientidel 8,8%. Alirokumabiga ravitud patsientidel oli LDL-kolesterooli lähteväärtuse keskmine langus 8. nädalal 72,4%.

Farmakodünaamilised toimed

In vitro katsetes ei põhjustanud alirokumab Fc-vahendatud efektorfunktsioone (antikehadest sõltuv rakkude vahendatud toksilisus ja komplemendist sõltuv tsütotoksilisus) sõltumata PCSK9 olemasolust või puudumisest ning alirokumabi seondumisel PCSK9-ga ei täheldatud lahustuvate immuunkomplekside teket, mis on võimelised siduma komplementvalke. Kliiniline efektiivsus ja ohutus esmase hüperkolesteroleemia ja segatüüpi düslipideemia korral

Kokkuvõte III faasi kliiniliste uuringute programmist, kus ravimit manustati 75 mg ja (või) 150 mg iga 2 nädala järel

Alirokumabi efektiivsust uuriti kümnes III faasi uuringus (viis platseebokontrolliga uuringut ja viis võrdlusuuringut esetimiibiga), mis hõlmasid 5296 (heterosügootse päriliku ja mittepäriliku) hüperkolesteroleemiaga patsienti, kellest 3188 patsienti juhuslikustati saama ravi alirokumabiga. III faasi uuringutes oli 31% patsientidest 2. tüüpi diabeet ja 64% patsientidest anamneesis südame isheemiatõbi. Kolm uuringut kümnest tehti valikuliselt heterosügootse päriliku hüperkolesteroleemiaga patsientidega. Enamik III faasi uuringute programmi patsientidest sai kaasuvat vere lipiidisisaldust langetavat ravi, mis hõlmas statiini maksimaalses talutavas annuses koos teiste vere lipiidisisaldust langetavate ravimitega või ilma, ning nende südame-veresoonkonna haigusrisk oli kõrge või väga kõrge. Kaks uuringut tehti patsientidega, kes ei saanud kaasuvat ravi statiiniga, k.a üks uuring patsientidega, kellel oli diagnoositud statiini talumatus.

Kahes uuringus (LONG TERM ja HIGH FH), milles osales kokku 2416 patsienti, oli manustatavaks annuseks ainult 150 mg iga kahe nädala järel. Kaheksas uuringus oli annuseks 75 mg iga kahe nädala järel, mida 12. nädalal tiitriti kriteeriumipõhiselt kuni annuseni 150 mg iga kahe nädala järel patsientidel, kes 8. nädalal ei saavutanud nende südame-veresoonkonna haigusriski põhjal eelnevalt määratletud LDL-kolesterooli sihtväärtust.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja III faasi uuringutes oli LDL-kolesterooli keskmine langus lähteväärtusest 24. nädalal, võrreldes platseebo või esetimiibiga. Esmane tulemusnäitaja saavutati kõikides uuringutes. Alirokumabi manustamise tulemusel vähenes üldkolesterooli, mitte-suure tihedusega lipoproteiini kolesterooli (mitte-HDL-kolesterooli), apolipoproteiin B (Apo B) ja lipoproteiin (a) [Lp(a)] sisaldus statistiliselt oluliselt rohkem kui platseebo või esetimiibiga, sõltumata sellest, kas patsiendid said kaasuvat ravi statiiniga. Alirokumab vähendas ka triglütseriidide (TG) ning suurendas suure tihedusega lipoproteiini kolesterooli (HDL-kolesterooli) ja apolipoproteiin A-1 (Apo A-1) sisaldust platseeboga võrreldes. Täpseid tulemusi vt järgnev Tabel 2. LDL-kolesterooli langust täheldati sõltumata east, soost, keha-massiindeksist, rassist, LDL- kolesterooli lähteväärtusest, hüperkolesteroleemia tüübist (heterosügootne pärilik või mitte), segatüüpi düslipideemia ja diabeediga patsientidel. Ehkki patsientidel vanuses üle 75 aasta täheldati sarnast efektiivsust, on andmed selle vanuserühma kohta vähesed. LDL-kolesterooli langus ei sõltunud kaasuvast ravist statiinidega ja annustest. Alirokumabi rühmas saavutas LDL-kolesterooli taseme <1,81 mmol/l (<70 mg/dl) 12. ja 24. nädalal oluliselt rohkem patsiente kui platseebo ja esetimiibi rühmades. Kriteeriumipõhise annuse suurendamisega uuringutes saavutas enamik patsientidest LDL-kolesterooli sihtväärtuse (sõltuvalt südame-veresoonkonna haigusriskist) annusega 75 mg iga kahe nädala järel ja enamik patsientidest jätkas ravi annusega 75 mg iga kahe nädala järel. Alirokumabi lipiidisisaldust langetavat toimet täheldati 15 päeva jooksul pärast esimest annust ja maksimaalse toime saabumist ligikaudu 4 nädalaga. Efektiivsus püsis pikaajalisel ravil kogu uuringute kestuse vältel (kuni 2 aastat). Pärast ravi lõpetamist alirokumabiga, ei täheldatud LDL-kolesterooli tagasilöögifenomeni ning LDL-kolesterooli esialgne tase taastus aeglaselt. Algannusega 75 mg iga kahe nädala järel ning 12. nädalal annuse suurendamist võimaldanud 8 uuringu andmete plaanilise analüüsi põhjal saavutati LDL-kolesterooli taseme keskmine langus vahemikus 44,5% kuni 49,2%. Kahes uuringus, kus ravi alustati ja jätkati annusega 150 mg iga kahe nädala järel, saavutati 12. nädalal LDL-kolesterooli keskmine langus 62,6%. Annuse suurendamist võimaldanud III faasi uuringute koondandmete analüüsi põhjal oli patsientide alarühmas, kus alirokumabi annust 75 mg iga kahe nädala järel suurendati 12. nädalal kuni 150 mg iga kahe nädala

järel, tulemuseks LDL-kolesterooli täiendav keskmine langus 14% kaasuvat statiinravi saavatel patsientidel. Patsientidel, kes ei saanud kaasuvat ravi statiiniga, oli alirokumabi annuse suurendamise tulemuseks LDL-kolesterooli taseme täiendav keskmine langus 3%, millest enamikku täheldati ligikaudu 25% patsientidest, kelle LDL-kolesterool langes annuse suurendamise tulemusel täiendavalt 10%. Patsientidel, kellel suurendati annust kuni 150 mg iga kahe nädala järel, oli LDL-kolesterooli keskmine lähteväärtus kõrgem. Südame-veresoonkonna juhtude hindamine

III faasi uuringute koondandmete plaanilise analüüsi põhjal, teatati diagnostiliselt kinnitatud, raviga seotud südame-veresoonkonna haigusjuhtudest, mille hulka kuulusid surm südame isheemiatõve tõttu, müokardiinfarkt, isheemiline insult, ebastabiilne stenokardia, mis vajab haiglaravi, hospitaliseerimine südamepuudulikkuse tõttu ja kirurgiline revaskularisatsioon, 110 patsiendil (3,5%) alirokumabi rühmas ja 53 patsiendil (3,0%) kontrollrühmas (platseebo või võrdlusravim), riskitiheduste suhtega HR=1,08 (95% CI: 0,78 kuni 1,50). Diagnostiliselt kinnitatud olulistest südame-veresoonkonna haigusjuhtudest (ingl major adverse cardiovascular events, „MACE-plus“, mis hõlmab surma südame-veresoonkonnaga seotud põhjustel, müokardi infarkti, isheemilist insulti ja ebastabiilset stenokardiat, mis vajas haiglaravi) teatati 52 patsiendil 3182-st (1,6%) alirokumabi rühma patsiendist ja 33 patsiendil 1792-st (1,8%) kontrollrühma patsiendist (platseebo või võrdlusravim); HR=0,81 (95% CI: 0,52 kuni 1,25).

LONG TERM uuringu plaanilises lõppanalüüsis tekkisid diagnostiliselt kinnitatud, raviga seotud südame-veresoonkonna haigusjuhud 72 patsiendil 1550-st (4,6%) alirokumabi rühmas ja 40 patsiendil 788-st (5,1%) platseeborühmas. Diagnostiliselt kinnitatud olulistest südame-veresoonkonna haigusjuhtudest teatati 27 patsiendil 1550-st (1,7%) alirokumabi rühmas ja 26 patsiendil 788-st (3,3%) platseeborühmas. Riskitiheduste suhted arvutati tagantjärgi ning olid kõikide südame-veresoonkonna haigusjuhtude kohta HR=0,91 (95% CI: 0,62 kuni 1,34) ja oluliste südame-veresoonkonna haigusjuhtude kohta HR=0,52 (95% CI: 0,31 kuni 0,90).

Suremus mistahes põhjusel

Suremus mistahes põhjusel oli III faasi uuringutes 0,6% (20 patsienti 3182-st) alirokumabi rühmas ja 0,9% (17 patsienti 1792-st) kontrollrühmas. Enamikul neist patsientidest oli esmane surma põhjus südame-veresoonkonna haigusjuht.

Kombinatsioonravi statiiniga

Platseebokontrolliga III faasi uuringud (kaasuva statiinravi foonil) esmase hüperkolesteroleemiaga või segatüüpi lipideemiaga patsientidel LONG TERM uuring See mitmekeskuseline, topeltpimemeetodil platseebokontrolliga, 18 kuud kestnud uuring hõlmas 2310 esmase hüperkolesteroleemiaga patsienti, kelle südame-veresoonkonna haigusrisk oli kõrge või väga kõrge ning said ravi statiiniga maksimaalses talutavas annuses koos teise verelipiidisisaldust langetava ravimiga või ilma. Patsientidele manustati kas alirokumabi 150 mg iga kahe nädala järel või platseebot lisaks kaasuvale vere lipiidisisaldust langetavale ravile. LONG TERM uuringu patsientidest oli 17,7% heterosügootne pärilik hüperkolesteroleemia, 34,6% 2. tüüpi diabeet ja 68,6% anamneesis südame isheemiatõbi. 24. nädalal oli LDL-kolesterooli lähteväärtuse keskmise languse erinevus platseeboga võrreldes -61,9% (95% CI: -64,3%; -59,4%; p-väärtus: ˂0,0001). Täpsemaid tulemusi vt tabel 2. 12. nädalal saavutas 82,1% alirokumabi rühma patsientidest LDL-kolesterooli taseme <1,81 mmol/l (˂70 mg/dl), võrreldes 7,2% patsientidest platseeborühmas. Kõikide lipiidide ja lipoproteiinide erinevus platseeboga võrreldes oli 24. nädalal statistiliselt oluline.

COMBO I uuring Mitmekeskuseline, topeltpimemeetodil platseebokontrolliga, 52 nädalat kestnud uuring hõlmas 311 patsienti, kelle südame-veresoonkonna haigusrisk oli väga kõrge ning ei olnud saavutanud LDL- kolesterooli eelnevalt määratletud sihtväärtust statiini maksimaalse talutava annusega koos teise vere

lipiidisisaldust langetava ravimiga või ilma. Patsientidele manustati kas alirokumabi 75 mg iga kahe nädala järel või platseebot lisaks kaasuvale vere lipiidisisaldust langetavale ravile. Patsientidel, kelle LDL-kolesterool oli >1,81 mmol/l (≥70 mg/dl), suurendati 12. nädalal alirokumabi annust kuni 150 mg iga kahe nädala järel. 24. nädalal oli LDL-kolesterooli lähteväärtuse keskmise languse erinevus platseeboga võrreldes -45,9% (95% CI: -52,5%; -39,3%; p-väärtus: ˂0,0001). Täpsemaid tulemusi vt tabel 2. 12. nädalal (enne annuse suurendamist) saavutas 76,0% alirokumabi rühma patsientidest LDL-kolesterooli taseme <1,81 mmol/l (˂70 mg/dl), võrreldes platseeborühma 11,3% patsientidega. Annust suurendati kuni 150 mg iga kahe nädala järel 32 patsiendil (16,8%), kelle ravi kestis üle 12 nädala. Patsientidel, kelle annust suurendati 12. nädalal, saavutati 24. nädalal LDL- kolesterooli täiendav keskmine langus 22,8%. Kõikide lipiidide ja lipoproteiinide, v.a TG ja ApoA-1, erinevus platseeboga võrreldes oli 24. nädalal statistiliselt oluline. Platseebokontrolliga III faasi uuringud (kaasuva statiinravi foonil) heterosügootse päriliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel

FH I ja FH II uuringud Kaks mitmekeskuselist, topeltpimemeetodil platseebokontrolliga, 18 kuud kestnud uuringut hõlmasid 732 heterosügootse päriliku hüperkolesteroleemiaga patsienti, kes said ravi statiiniga maksimaalses talutavas annuses koos teise vere lipiidisisaldust langetava ravimiga või ilma. Patsientidele manustati kas alirokumabi 75 mg iga kahe nädala järel või platseebot lisaks kaasuvale vere lipiidisisaldust langetavale ravile. Patsientidel, kelle LDL-kolesterool oli ≥1,81 mmol/l (≥70 mg/dl), suurendati 12. nädalal alirokumabi annust kuni 150 mg iga kahe nädala järel. 24. nädalal oli LDL-kolesterooli lähteväärtuse keskmise languse erinevus platseeboga võrreldes -55,8% (95% CI: -60,0%; -51,6%; p- väärtus: ˂0,0001). Täpsemaid tulemusi vt tabel 2. 12. nädalal (enne annuse suurendamist) saavutas 50,2% patsientidest LDL-kolesterooli taseme <1,81 mmol/l (˂70 mg/dl), võrreldes 0,6% patsientidest platseeborühmas. Patsientide alarühmas, kelle annust suurendati 12. nädalal, saavutati 24. nädalal LDL-kolesterooli täiendav keskmine langus 15,7%. Kõikide lipiidide ja lipoproteiinide erinevus platseeboga võrreldes oli 24. nädalal statistiliselt oluline.

HIGH FH uuring Kolmas mitmekeskuseline, topeltpimemeetodil platseebokontrolliga, 18 kuud kestnud uuring hõlmas 106 heterosügootse päriliku hüperkolesteroleemiaga patsienti, kes said ravi statiiniga maksimaalses talutavas annuses koos teise vere lipiidisisaldust langetava ravimiga või ilma ning kelle LDL- kolesterooli lähteväärtus oli ≥4,14 mmol/l (≥160 mg/dl). Patsientidele manustati kas alirokumabi 150 mg iga kahe nädala järel või platseebot lisaks kaasuvale vere lipiidisisaldust langetavale ravile. 24. nädalal oli LDL-kolesterooli lähteväärtuse keskmise languse erinevus platseeboga võrreldes -39,1% (95% CI: -51,1%; -27,1%; p-väärtus: ˂0,0001). Täpsemaid tulemusi vt tabel 2. Kõikide teiste lipiidide ja lipoproteiinide keskmine muutus oli sarnane uuringutes FH I ja FH II täheldatuga, kuid statistilist olulisust ei saavutatud TG, HDL-kolesterooli ja Apo A-1 puhul. III faasi võrdlusuuringud esetimiibiga (kaasuva statiinravi foonil) esmase hüperkolesteroleemiaga või segatüüpi düslipideemiaga patsientidel

COMBO II uuring Mitmekeskuseline, topeltpimemeetodil võrdlusuuring esetimiibiga, kestusega 2 aastat hõlmas 707 patsienti, kelle südame-veresoonkonna haigusrisk oli väga kõrge ning ei olnud saavutanud LDL- kolesterooli eelnevalt määratletud sihtväärtust statiini maksimaalse talutava annusega. Patsientidele manustati kas alirokumabi 75 mg iga kahe nädala järel või esetimiibi 10 mg üks kord ööpäevas lisaks kaasuvale statiinravile. Patsientidel, kelle LDL-kolesterool oli >1,81 mmol/l (≥70 mg/dl), suurendati 12. nädalal alirokumabi annust kuni 150 mg iga kahe nädala järel. 24. nädalal oli LDL-kolesterooli lähteväärtuse keskmise languse erinevus esetimiibiga võrreldes -29,8% (95% CI: -34,4%; -25,3%; p- väärtus: ˂0,0001). Täpsemaid tulemusi vt tabel 2. 12. nädalal (enne annuse suurendamist) saavutas 77,2% alirokumabi rühma patsientidest LDL-kolesterooli taseme <1,81 mmol/l (˂70 mg/dl), võrreldes 46,2% patsientidest esetimiibi rühmas. Patsientide alarühmas, kelle annust suurendati 12. nädalal, saavutati 24. nädalal LDL-kolesterooli täiendav keskmine langus 10,5%. Kõikide lipiidide ja lipoproteiinide, v.a TG ja ApoA-1, erinevus esetimiibiga võrreldes oli 24. nädalal statistiliselt oluline.

Monoteraapia või lisa vere lipiidisisaldust langetavale ravimile, mis ei ole statiin

III faasi võrdlusuuringud esetimiibiga esmase hüperkolesteroleemiaga patsientidel(ilma kaasuva statiinravita) ALTERNATIVE uuring Mitmekeskuseline, topeltpimemeetodil võrdlusuuring esetimiibiga, kestusega 24 nädalat hõlmas 248 patsienti, kellel oli dokumenteeritud statiinitalumatus lihas-skeleti sümptomite tõttu. Patsientidele manustati kas alirokumabi 75 mg iga kahe nädala järel või esetimiibi 10 mg üks kord ööpäevas või atorvastatiini 20 mg üks kord ööpäevas (korduva ravikatsetuse rühm). Sõltuvalt südame- veresoonkonna haigusriskist suurendati patsientidel, kelle LDL-kolesterool oli >1,81 mmol/l (≥70 mg/dl) või ≥2,59 mmol/l (≥100 mg/dl), 12. nädalal alirokumabi annust kuni 150 mg iga kahe nädala järel. 24. nädalal oli LDL-kolesterooli lähteväärtuse keskmise languse erinevus esetimiibiga võrreldes -30,4% (95% CI: -36,6%; -24,2%; p-väärtus: ˂0,0001). Täpsemaid tulemusi vt tabel 2. 12. nädalal (enne annuse suurendamist) saavutas 34,9% alirokumabi rühma patsientidest LDL-kolesterooli taseme <1,81 mmol/l (˂70 mg/dl), võrreldes 0% patsientidest esetimiibi rühmas. Patsientide alarühmas, kelle annust suurendati 12. nädalal, saavutati 24. nädalal LDL-kolesterooli täiendav keskmine langus 3,6%. LDL-kolesterooli, üldkolesterooli, mitte-HDL-kolesterooli, ApoB ja Lp(a) erinevus esetimiibiga võrreldes oli 24. nädalal statistiliselt oluline.

Selles uuringus hinnati patsiente, kes ei olnud talunud ravi vähemalt kahe statiiniga (neist üks madalaimas ametlikult kinnitatud annuses). Nendel patsientidel tekkisid lihas-skeleti kõrvaltoimed alirokumabi rühmas harvem (32,5%9 kui atorvastatiini rühmas (46,0%; HR=0,61; 95% CI: 0,38 kuni 0,99) ja lihas-skeleti kõrvaltoimete tõttu katkestas ravi väiksem osa alirokumabi rühma patsientidest (15,9%) kui atorvastatiini rühmas (22,2%). Viies platseebokontrolliga uuringus oli lihas-skeleti kõrvaltoimete tõttu ravi katkestanute osakaal maksimaalses talutavas annuses statiiniga ravitud patsientide (n=3752) hulgas 0,4% alirokumabi rühmas ja 0,5% platseeborühmas.

MONO uuring Mitmekeskuseline topeltpimemeetodil võrdlusuuring esetimiibiga, kestusega 24 nädalat hõlmas 103 patsienti mõõduka südame-veresoonkonna haigusriskiga, kes ei saanud ravi statiini või teise vere lipiidisisaldust langetava ravimiga ja kelle LDL-kolesterooli lähteväärtus oli vahemikus 2,59 mmol/l (100 mg/dl) kuni 4,91 mmol/l (190 mg/dl). Patsiente raviti kas alirokumabiga 75 mg iga kahe nädala järel või esetimiibiga 10 mg üks kord ööpäevas. Patsientidel, kelle LDL-kolesterool oli ≥1,81 mmol/l (≥70 mg/dl), suurendati 12. nädalal alirokumabi annust kuni 150 mg iga kahe nädala järel. 24. nädalal oli LDL-kolesterooli lähteväärtuse languse keskmine protsentuaalne erinevus esetimiibiga võrreldes - 31,6% (95% CI: -40,2%; -23,0%; p-väärtus: ˂0,0001). Täpseid tulemusi vt tabel 2. 12. nädalal (enne annuse suurendamist) saavutati LDL-kolesterooli tase <1,81 mmol/l (<70 mg/dl) 57,7% patsientidest, võrreldes 0% esetimiibi rühmas. Annust suurendati kuni 150 mg iga kahe nädala järel 14 patsiendil (30,4%), keda raviti üle 12 nädala. Patsientide alarühmas, kus 12. nädalal annust suurendati, saavutati 24. nädalal LDL-kolesterooli täiendav keskmine langus 1,4%. LDL-kolesterooli, üldkolesterooli, mitte-HDL-kolesterooli ja Apo B erinevus esetimiibiga võrreldes oli 24. nädalal statistiliselt oluline.

Tabel 2. LDL-kolesterooli ning teiste lipiidide, lipoproteiinide lähteväärtuste keskmine protsentuaalne muutus platseebokontrolliga uuringutes ja võrdlusuuringutes esetimiibiga (alirokumabi annustamisskeem 75 mg ja/või 150 mg iga 2 nädala järel)

Lähteväärtuse keskmine protsentuaalne muutus platseebokontrolliga uuringutes kaasuva LONG TERM FHI ja FHII High FH COMBO I PlatseeboA lirokumabP latseeboA lirokumabP latseeboA lirokumabP latseeboA lirokumab Patsientide arv 780 1530 244 488 35 71 106 205 LDL- 3,16 3,18 3,65 3,66 5,21 5,10 2,71 2,60 kolesterooli (122,0) (122,8) (140,9) (141,3) (201,0) (196,3) (104,6) (100,3) keskmine lähteväärtus mmol/l (mg/dl)

12. nädal

LDL- 1,5 -63,3 5,4 -43,6 -6,6 -46,9 1,1 -46,3 kolesterool (ITT)a LDL- 1,4 -64,2 5,3 -44,0 -6,6 -46,9 1,7 -47,6 kolesterool (ravi ajal)b

24. nädal

LDL- 0,8 -61,0c 7,1 -48,8d -6,6 -45,7e -2,3 -48,2f kolesterool (ITT)a LDL- 0,7 -62,8 6,8 -49,3 -6,6 -45,5 -0,8 -50,7 kolesterool (ravi ajal)b Mitte-HDL- 0,7 -51,6 7,4 -42,8 -6,2 -41,9 -1,6 -39,1 kolesterool Apo B 1,2 -52,8 1,9 -41,7 -8,7 -39,0 -0,9 -36,7 Üldkolesterool -0,3 -37,8 5,5 -31,2 -4,8 -33,2 -2,9 -27,9 Lp(a) -3,7 -29,3 -8,5 -26,9 -8,7 -23,5 -5,9 -20,5 TG 1,8 -15,6 4,3 -9,8 -1,9 -10,5 -5,4 -6,0 HDL- -0,6 4,0 0,2 7,8 3,9 7,5 -3,8 3,5 kolesterool Apo A-1 1,2 4,0 -0,4 4,2 2,0 5,6 -2,5 3,3 Lähteväärtuse keskmine protsentuaalne muutus võrdlusuuringutes esetimiibiga COMBO II (N=707) ALTERNATIVE (N=248) MONO (N=103) Esetimiib Alirokumab Esetimiib Alirokumab Esetimiib Alirokumab Patsientide arv 240 467 122 126 51 52 LDL- 2,71 (104,5) 2,81 (108,3) 5,03 (194,2) 5,0 (191,1) 3,58 (138,3) 3,65 (141,1) kolesterooli keskmine lähteväärtus mmol/l (mg/dL)

12. nädal

LDL-kolesterool -21,8 -51,2 -15,6 -47,0 -19,6 -48,1 (ITT )a LDL-kolesterool -22,7 -52,4 -18,0 -51,2 -20,4 -53,2 (ravi ajal)b

24. nädal

Lähteväärtuse keskmine protsentuaalne muutus võrdlusuuringutes esetimiibiga COMBO II (N=707) ALTERNATIVE (N=248) MONO (N=103) Esetimiib Alirokumab Esetimiib Alirokumab Esetimiib Alirokumab LDL-kolesterool -20,7 -50,6g -14,6 -45,0h -15,6 -47,2i (ITT)a LDL-kolesterool -21,8 -52,4 -17,1 -52,2 -17,2 -54,1 (ravi ajal)b Mitte-HDL- -19,2 -42,1 -14,6 -40,2 -15,1 -40,6 kolesterool Apo B -18,3 -40,7 -11,2 -36,3 -11,0 -36,7 Üldkolesterool -14,6 -29,3 -10,9 -31,8 -10,9 -29,6 Lp(a) -6,1 -27,8 -7,3 -25,9 -12,3 -16,7 TG -12,8 -13,0 -3,6 -9,3 -10,8 -11,9 HDL- 0,5 8,6 6,8 7,7 1,6 6,0 kolesterool Apo A-1 -1,3 5,0 2,9 4,8 -0,6 4,7 a ITT analüüs – ravikavatsuslik populatsioon, mis hõlmab kõiki andmeid lipiidide kohta kogu uuringu vältel, sõltumata uuringuravi järgimisest. b raviaegne analüüs – hõlmab ainult perioodi, kui patsiendid tegelikult ravi said. LDL-kolesterooli langusprotsendile 24. nädalal vastab järgmine keskmine absoluutne muutus: c -1,92 mmol/l (-74,2 mg/dl); d -1,84 mmol/l (-71,1 mg/dl); e -2,35 mmol/l (-90,8 mg/dl); f -1,30 mmol/l (-50,3 mg/dl); g -1,44 mmol/l (-55,4 mg/dl); h -2,18 mmol/l (-84,2 mg/dl); i -1,73 mmol/l (-66,9 mg/dl). Manustamisskeem iga 4 nädala järel

CHOICE 1 uuring Mitmekeskuselisse topeltpimemeetodil platseebokontrolliga 48-nädalane uuringusse kaasati 540 patsienti, kes said ravi statiiniga maksimaalses talutavas annuses koos teiste vere lipiidisisaldust langetavate ravimitega või ilma (308 patsienti rühmas, kus alirokumabi manustati 300 mg iga 4 nädala järel; 76 patsienti rühmas, kus manustati 75 mg iga 2 nädala järel, ja 156 patsienti platseeborühmas), ning 252 patsienti, kes ei saanud ravi statiiniga (144 patsienti rühmas, kus alirokumabi manustati 300 mg iga 4 nädala järel; 37 patsienti rühmas, kus manustati 75 mg iga 2 nädala järel, ja 71 patsienti platseeborühmas). Patsientidele manustati alirokumabi 300 mg iga 4 nädala järel, 75 mg iga 2 nädala järel või platseebot täiendavalt nende kaasuvale vere lipiidisisaldust langetavale ravile. Patsiendid, kes olid rühmas, kus alirokumabi manustati 300 mg iga 4 nädala järel, said vahelduvalt platseebosüste, et säilitada pimemeetodit manustamissageduse osas. Kokku 71,6% patsientidest oli südame- veresoonkonna haigusrisk määratletud kõrge või väga kõrgena ning LDL-kolesterooli sihtväärtus saavutamata. Alirokumabi rühma patsientidel, kellel 12. nädalal oli LDL-kolesterool kas ≥1,81 mmol/l (≥70 mg/dl) või ≥2,59 mmol/l (≥100 mg/dl) (sõltuvalt südame-veresoonkonna haigusriskist), ning neil kelle LDL-kolesterooli lähteväärtus ei olnud langenud vähemalt 30%, kohandati annustamist, minnes üle manustamisele 150 mg iga 2 nädala järel.

Kaasuvat statiinravi saavate patsientide kohordis oli LDL-kolesterooli keskmine lähteväärtus 2,91 mmol/l (112,7 mg/dl). 12. nädalal oli lähteväärtuse keskmine protsentuaalne muutus rühmas, kus manustati alirokumabi 300 mg iga 4 nädala järel, -55,3% (ravikavatsuslik populatsioon) ja platseeborühmas +1,1%. 12. nädalal (enne annuse kohandamist) saavutas 77,3% patsientidest rühmas, kus manustati alirokumabi 300 mg iga 4 nädala järel, LDL-kolesterool <1,81 mmol/l (<70 mg/dl), võrreldes 9,3% platseeborühmas. 24. nädalal oli LDL-kolesterooli keskmine protsentuaalne muutus rühmas, kus manustati alirokumabi 300 mg iga 4 nädala järel või 150 mg iga 2 nädala järel (ravikavatsuslik populatsioon), -58,8% ja platseeborühmas -0,1%. 24. nädalal oli alirokumabi (300 mg iga 4 nädala järel või 150 mg iga 2 nädala järel) ja platseeborühmade vaheline LDL-kolesterooli lähteväärtuse keskmise languse protsentuaalne erinevus -58,7% (97,5% CI: -65,0%; -52,4%; p- väärtus: <0,0001). 12 nädalast kauem ravitud patsientide hulgas kohandati annust 56 (19,3%) patsiendil 290-st rühmas, kus alirokumabi manustati algselt 300 mg iga 4 nädala järel. Patsientide

alarühmas, kes 12. nädalal läksid üle manustamisele 150 mg iga 2 nädala järel, saavutati 24. nädalal LDL-kolesterooli täiendav langus 25,4%. Patsientidel, kes alustasid ravi alirokumabiga 300 mg iga 4 nädala järel ja kelle annust ei kohandatud 150 mg-ni iga 2 nädala järel (80,7% patsientidest), oli arvutatud LDL-kolesterooli keskmine protsentuaalne muutus võrreldes lähteväärtusega -63,4% 12. nädalal ja -62,0% 24. nädalal. Ilma kaasuva statiinravita patsientide kohordis oli LDL-kolesterooli keskmine lähteväärtus 3,67 mmol/l (142,1 mg/dl). 12. nädalal oli lähteväärtuse keskmine protsentuaalne muutus rühmas, kus manustati alirokumabi 300 mg iga 4 nädala järel, -58,4% (ravikavatsuslik populatsioon) ja platseeborühmas +0,3%. 12. nädalal (enne annuse kohandamist) saavutas 65,2% patsientidest rühmas, kus manustati alirokumabi 300 mg iga 4 nädala järel, LDL-kolesterool <1,81 mmol/l (<70 mg/dl), võrreldes 2,8% platseeborühmas. 24. nädalal oli LDL-kolesterooli keskmine protsentuaalne muutus rühmas, kus manustati alirokumabi 300 mg iga 4 nädala järel või 150 mg iga 2 nädala järel (ravikavatsuslik populatsioon), -52,7% ja platseeborühmas -0,3%. 24. nädalal oli alirokumabi (300 mg iga 4 nädala järel või 150 mg iga 2 nädala järel) ja platseeborühmade vaheline LDL-kolesterooli lähteväärtuse keskmise languse protsentuaalne erinevus -52,4% (97,5% CI: -59,8%; -45,0%; p- väärtus: <0,0001). 12 nädalast kauem ravitud patsientide hulgas kohandati annust 19 (14,7%) patsiendil 129-st rühmas, kus alirokumabi manustati algselt 300 mg iga 4 nädala järel. Patsientide alarühmas, kes 12. nädalal läksid üle manustamisele 150 mg iga 2 nädala järel, saavutati 24. nädalal LDL-kolesterooli täiendav langus 7,3%.

Mõlemas kohordis oli 24. nädalal kõikide lipiidparameetrite erinevus platseeboga võrreldes statistiliselt oluline, v.a Apo A-1 erinevus kaasuvat statiinravi saavatel patsientidel.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli LDL-kolesterooli taseme keskmine langus lähteväärtusest 21...24. nädalani. Oluliselt suuremat LDL-kolesterooli keskmist vähenemist lähteväärtusest 21...24. nädalani täheldati alirokumabi 300 mg iga 4 nädala järel/150 mg iga 2 nädala järel annuste kasutamisel, võrreldes platseeboga patsientidel, kes ei saanud (-56,9% vs. -1,6%) ja said statiini (-65,8% vs. -0,8%).

Üldiselt saavutas enamik patsiente (344/419, 82,1%), alustades 300 mg iga 4 nädala järel annustamisskeemiga, uuringus määratletud LDL-kolesterooli eesmärgid 8. nädalal ja ei vajanud annuse kohandamist 12. nädalal. LDL-kolesterool vähenes 20...24. nädala jooksul 60,5...71,9% patsientidel, kellele manustati 300 mg iga 4 nädala järel ning 57,2...63,0% patsientidel, kellel kohandati annust 300 mg iga 4 nädala järel annusele 150 mg iga 2 nädala järel.

Uuring SYDNEY

Mitmekeskuseline randomiseeritud avatud 16-nädalane uuring 2 ml alirokumabi pen-süstli kasutatavuse kohta. See koosnes kahest paralleelsest harust (üks kord kuus ühekordne 2 ml pen-süstel [1 x 300 mg] ja 2 eraldi 150 mg süstet 1 ml pen-süstli abil [2 x 150 mg]). Uuringus osales 69 kõrge või väga kõrge kardiovaskulaarse riskiga patsienti, kelle hüperkolesteroleemia ei olnud piisavalt kontrollitud nende lipiididesisaldust modifitseeriva raviga (LDL-kolesterooli lähteväärtus ≥1,81 mmol/l [≥ 70 mg/dl]). LDL-kolesterooli keskmine langus võrreldes lähteväärtusega oli 4. nädalal 66,2% üks kord kuus manustatava ühekordse 2 ml pen-süstli kasutamisel ja 51,2% 1 ml pen-süstli kasutamisel. Pärast rühmadevaheliste sooerinevuste korrigeerimist oli LDL-kolesterooli keskmine vähenemine vastavalt 63,5% ja 53,9%. LDL-kolesterooli vähenemine püsis 16 nädalat. Kliiniline efektiivsus ja ohutus kardiovaskulaarsete haigusjuhtude ennetamisel

Uuring ODYSSEY OUTCOMES Mitmekeskuselisse topeltpimemeetodil platseebokontrolliga uuringusse kaasati 18924 täiskasvanud patsienti (9462 alirokumab; 9462 platseebo), keda jälgiti kuni 5 aastat. Patsientidel oli olnud ägeda koronaarsündroomi haigusjuht 4…52 nädalat enne juhuslikustamist ja neid oli ravitud lipiidisisaldust mõjutava raviskeemiga, mis oli intensiivne ravi statiiniga (defineeritud kui atorvastatiin 40 mg või 80 mg; või rosuvastatiin 20 mg või 40 mg) või nende statiinide maksimaalne talutav annus koos teiste lipiidisisaldust mõjutavate ravimitega või ilma. Patsiendid juhuslikustati suhtega 1:1 manustama kas

alirokumabi 75 mg üks kord iga 2 nädala järel või platseebot iga 2 nädala järel. Kui 2. ravikuul oli vaja LDL-kolesterooli sisaldust veelgi langetada vastavalt eelnevalt määratletud LDL-kolesterooli kriteeriumitele (LDL-kolesterool ≥1,29 mmol/l või ≥50 mg/dl), suurendati alirokumabi annust 150 mg iga 2 nädala järel. Patsientidel, kelle annus oli 150 mg iga 2 nädala järel ja LDL-kolesterooli sisaldus oli kahel järjestikusel mõõtmisel väiksem kui 0,65 mmol/l (25 mg/dl), tiitriti annus 150 mg iga 2 nädala järel väiksemaks kuni annuseni 75 mg iga 2 nädala järel. Patsiendid, kellel annus oli 75 mg iga 2 nädala järel ja LDL-kolesterooli sisaldus oli kahel järjestikusel mõõtmisel väiksem kui 0,39 mmol/l (15 mg/dl), viidi pimemeetodil üle platseebo manustamisele. Alirokumabiga ravitud 9451 uuritavast ligikaudu 2615 (27,7%) vajasid annuse suurendamist kuni 150 mg iga 2 nädala järel. Neist 2615 uuritavast 805 (30,8%) patsiendil tiitriti annus väiksemaks annuseni 75 mg iga 2 nädala järel. 9451 uuritavast viidi kokku 730 (7,7%) patsienti üle platseebo manustamisele. 99,5% patsientide elulemust jälgiti kuni uuringu lõpuni. Jälgimisaja mediaan oli 33 kuud. Äge koronaarsündroom avaldus müokardi infarkti haigusjuhuna 83,2% patsientidest (34,6% STEMI; 48,6% NSTEMI) ja ebastabiilse stenokardia haigusjuhuna 16,8% patsientidest. Enamik patsiente (88,8%) said juhuslikustamise ajal intensiivset ravi statiinidega koos lipiidisisaldust mõjutavate ravimitega või ilma. LDL-kolesterooli keskmine lähteväärtus oli 2,39 mmol/l (92,4 mg/dl).

Alirokumab vähendas märkimisväärselt esmase liittulemusnäitaja riski, st aega südame-veresoonkonna olulise haigusjuhu esmatekkeni, mis hõlmas surma südame isheemiatõve tõttu; mittesurmavat müokardi infarkti, isheemilist insulti surmlõppega või ilma ja haiglaravi vajavat ebastabiilset stenokardiat (riskitiheduste suhe 0,85; 95% CI: 0,78; 0,93; p-väärtus = 0,0003). Alirokumab vähendas samuti märkimisväärselt järgmisi liittulemusnäitajaid: südame isheemiatõve haigusjuhu, südame isheemiatõve olulise haigusjuhu ja südame-veresoonkonna haigusjuhu risk ning kõigil põhjustel suremuse, mittesurmava müokardi infarkti ja mittesurmava isheemilise insuldi liitnäitaja risk. Täheldati ka üldise (mis tahes põhjusel) suremuse vähenemist ainult nominaalse statistilise olulisusega hierarhilisel testimisel (riskitiheduste suhe 0,85; 95% CI: 0,73; 0,98). Tulemused on tabelis 3.

Tabel 3. Alirokumabi efektiivsus uuringus ODYSSEY OUTCOMES (üldpopulatsioon) Tulemusnäitaja Haigusjuhtude arv Esmane tulemusnäitaja 1052 (MACE-plusa) (11,1%) Südame isheemiatõbi, surm 205 (2,2%) 222 (2,3%) 1,11) Müokardi infarkt, mittesurmav 626 (6,6%) 722 (7,6%) 0,96) Isheemiline insult 111 (1,2%) 152 (1,6%) 0,93) Ebastabiilne stenokardiab 37 (0,4%) 60 (0,6%) 0,92) Teisesed tulemusnäitajad Südame isheemiatõve haigusjuhtc 0,95) Südame isheemiatõve suur haigusjuhtd Südame-veresoonkonna 1301 1474 haigusjuhte (13,7%) (15,6%) Üldsuremus, mittesurmav 0,86 (0,79; müokardi infarkt, mittesurmav 973 (10,3%) 0,93) isheemiline insult 0,0003 Südame isheemiatõbi, surm 205 (2,2%) 222 (2,3%) 1,11) Surm südame-veresoonkonnaga seotud põhjustel Üldine (mis tahes põhjusel) 334 (3,5%) 392 (4,1%) 0,85 (0,73; suremus 0,98) Aliroku Platseeb a MACE-plus on liittulemusnäitaja, mis hõlmab surma südame isheemiatõve tõttu, mittesurmavat müokardi infarkti, surmavat või mittesurmavat isheemilist insulti ja haiglaravi vajavat ebastabiilset stenokardiat b Haiglaravi vajav ebastabiilne stenokardia c Südame isheemiatõve haigusjuht: südame isheemiatõve oluline haigusjuhtc, haiglaravi vajav ebastabiilne stenokardia, pärgarterite revaskularisatsiooni protseduur isheemia tõttu d Südame isheemiatõve oluline haigusjuht: surm südame isheemiatõve tõttu, mittesurmav müokardi infarkt e Südame-veresoonkonna haigusjuht: surm südame-veresoonkonnaga seotud põhjustel, mis tahes mittesurmav südame isheemiatõve haigusjuht, mittesurmav isheemiline insult f Nominaalne olulisus

Joonisel 1 on esmase tulemusnäitaja kumulatiivne esinemissagedus patsientide üldpopulatsioonis kogu aja vältel hinnatuna Kaplan-Meieri meetodil. Joonis 1. Uuringus ODYSSEY OUTCOMES esmase liittulemusnäitaja kumulatiivne esinemissagedus 4 aasta vältel

Neurokognitiivne talitlus 96-nädalases juhuslikustatud topeltpimemeetodil platseebokontrolliga uuringus hinnati alirokumabi toimet neurokognitiivsele talitlusele pärast 96-nädalat (ligikaudu 2 aastat) kestnud ravi heterosügootse päriliku hüperkolesteroleemiaga või mittepäriliku hüperkolesteroleemiaga kõrge või väga kõrge kardiovaskulaarse riskiga patsientidel.

Neurokognitiivset talitlust hinnati Cambridge’i neuropsühholoogilise automatiseeritud komplekstestiga (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery, CANTAB). Kokku juhuslikustati 2171 patsienti; 1087 patsienti raviti alirokumabiga 75 mg ja/või 150 mg iga 2 nädala järel ja 1084 patsienti said platseebot. Enamik (>80%) mõlema rühma patsientidest osales 96-nädalase topeltpimemeetodil raviperioodi lõpuni.

96-nädalase ravi jooksul ei olnud alirokumabil toimet neurokognitiivsele talitlusele. Neurokognitiivsete häiretega patsientide osakaal oli alirokumabi ravirühmas väike (1,3%) ja see oli võrreldav platseeborühmaga (1,7%). Alirokumabiga ravitud patsientidel, kelle 2 järjestikust LDL-kolesterooli väärtust raviperioodil olid kas <0,65 mmol/l (<25 mg/dl) või <0,39 mmol/l (<15 mg/dl), ei täheldatud neurokognitiivse talitlusega seotud ohutusprobleeme.

Lapsed

Homosügootse päriliku hüperkolesteroleemiaga (HoFH) laste ravi

Alirokumabi efektiivsust ja ohutust hinnati 48-nädalases avatud uuringus 18 lapsel (vanuses 8…17 aastat), kellel oli homosügootne pärilik hüperkolesteroleemia, manustatuna annuses 75 mg iga 2 nädala järel (kehakaal <50 kg) või 150 mg iga 2 nädala järel (kehakaaluga ≥50 kg) lisaks olemasolevale ravile. Patsientidele manustati alirokumabi 75 mg või 150 mg iga 2 nädala järel ilma annust kohandamata kuni 12 nädalat.

LDL-kolesterooli keskmine lähteväärtus oli 9,6 mmol/l (373 mg/dl). Ravikavatsuslikus populatsioonis (N=18) oli LDL-kolesterooli keskmine protsentuaalne muutus lähteväärtusega võrreldes 12. nädalal -4,1% (95% CI: -23,1% kuni 14,9%) ning ravivastus LDL-kolesterooli sisalduse langusena varieerus suuresti. Ravile allunutel, keda oli 12., 24. ja 48. nädalal vastavalt 50%, 50% ja 39% uuritavatest, saavutati ≥15% langus lähteväärtusega võrreldes.

Heterosügootse päriliku hüperkolesteroleemiaga (HeFH) laste ravi

Alirokumabi efektiivsust ja ohutust hinnati mitmekeskuselises III faasi uuringus 153-l HeFH patsiendil vanuses 8...≤ 17 aastat. See uuring koosnes 24-nädalasest randomiseeritud topeltpimedast (double blind, DB) ravist, milles patsiendid said kas platseebot või alirokumabi. Sellele järgnes 80-nädalane avatud ravi alirokumabiga. Patsiendid pidi olema madala rasvasisaldusega dieedil ja pidid saama foonil lipiidisisaldust vähendavat ravi. Uuringusse kaasatud patsiendid randomiseeriti 2:1 suhtega saama alirokumabi üks kord 2 nädala järel või üks kord 4 nädala järel raviskeemiga ja platseebot. Üks kord 4 nädala järel annustamisskeemi korral said 79 patsienti kehakaaluga <50 kg 150 mg annuse või kehakaaluga ≥50 kg 300 mg annuse. 12. nädalal tiitriti patsientidel, kellel LDL-kolesterool oli ≥2,84 mmol/l (≥110 mg/dl), alirokumabi annus üles 75 mg-ni iga kahe nädala järel kehakaalu puhul <50 kg või 150 mg-ni iga kahe nädala järel kehakaalu puhul ≥50 kg. Topeltpime raviperiood: Selles uuringus oli esmaseks efektiivsuse tulemusnäitajaks LDL-kolesterooli protsentuaalne muutus 24. nädalaks võrreldes algtasemega. Andmeid on üksikasjalikult kirjeldatud tabelis 4. Keskmised LDL-kolesterooli väärtused iga 4 nädala järel manustamise kohordis 24. nädalal olid 2,847 mmol/l (110,09 mg/dl) alirokumabi rühmas ja 4,177 mmol/l (161,52 mg/dl) platseeborühmas. LDL-kolesterooli langust täheldati kuni esimese algtaseme järgse hindamiseni 8. nädalal ja see püsis kogu 24-nädalase DB raviperioodi jooksul.

Tabel 4. Alirokumabi ravi ja platseebo toimed HeFH-ga lastel

Patsientide arv N = 27 N = 52 LDL-kolesterool -4,4 -38,2

Mitte-HDL-kolesterool -3,7 -35,6 TC -3,6 -34,6 Apo B -3,6 -34,3 LDL = madala tihedusega lipoproteiin-kolesterool; HDL-kolesterool = kõrge tihedusega lipoproteiin-kolesterool; TC (total cholesterol) = üldkolesterool; ApoB = apolipoproteiin B. Kõik kohandatud p-väärtused < 0,0001.

Avatud raviperiood: Üks kord iga 4 nädala jooksul ravi saanud patsientidest kokku 74 patsienti osales 80-nädalases ühe haruga avatud uuringus. Esialgne annus oli alirokumabi annus, mis valiti DB perioodiks, sõltuvalt kehakaalust ja annustamisskeemist. Uurijad said annust tiitrida üles- ja allapoole, sõltuvalt nende meditsiinilisest hinnangust. Keskmine (SE) LDL-kolesterooli protsentuaalne muutus võrreldes algtasemega (randomiseerimine DB perioodil) oli 104. nädalal -23,4% (4,7). Keskmised (SE) teiste lipiidide tulemusnäitajate protsentuaalsed muutused 104. nädalaks võrreldes algtasemega olid järgmised: -21,5% (26,2) mitte-HDL-kolesterooli, -17,8% (21,7) ApoB, -17,4% (19,9) üldkolesterooli osas.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast 50...300 mg alirokumabi subkutaanset manustamist oli seerumi maksimaalse kontsentratsiooni (t ) aja mediaan 3...7 päeva. max Alirokumabi farmakokineetika oli sarnane ühekordse 75 mg kõhu piirkonda, õlavarde või reide subkutaanse manustamise järgselt. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel oli alirokumabi absoluutne biosaadavus subkutaanse manustamise järgselt ligikaudu 85%.

Manustamisel 300 mg iga 4 nädala järel ja 150 mg iga 2 nädala järel oli süsteemne saadavus kuu kohta sarnane. Minimaalse ja maksimaalse kontsentratsiooni (C ja C ) kõikumised olid suuremad manustamisel 4-nädalase intervalliga. Püsiväärtused saavutati 2...3 annuse manustamiskorra järgselt, kuhjumise suhe oli ligikaudu kuni 2-kordne. Jaotumine Intravenoosse manustamise järgselt oli jaotusruumala ligikaudu 0,04...0,05 l/kg, mis viitab alirokumabi jaotumisele eelkõige vereringes.

Biotransformatsioon

Metabolismi eriuuringuid ei ole teostatud alirokumabi valgulise päritolu tõttu. Alirokumab laguneb eeldatavasti väikesteks peptiidideks ja üksikuteks aminohapeteks.

Eritumine

Alirokumabi eritumine on kahefaasiline. Madala kontsentratsiooni juures toimub eritumine peamiselt sihtmärgiga (PCSK9) küllastunud seondumise teel, kõrge kontsentratsiooni korral eritub alirokumab valdavalt küllastumata proteolüütilise raja kaudu.

Populatsioonifarmakokineetika analüüsis oli alirokumabi üksikravimina saavatel patsientidel alirokumabi poolväärtusaja mediaan püsitasakaalu korral 17...20 päeva kui subkutaanselt manustati kas 75 mg või 150 mg iga kahe nädala järel. Statiiniga koosmanustamisel oli alirokumabi poolväärtusaja mediaan 12 päeva.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Pärast alirokumabi annuse kahekordistamist 75 mg kuni 150 mg üks kord iga kahe nädala järel täheldati alirokumabi üldkontsentratsiooni tõusu 2,1 kuni 2,7-kordseks, mis on proportsionaalse tõusuga võrreldes veidi suurem.

Eripopulatsioonid

Eakad Populatsioonifarmakokineetika analüüsi alusel kaasneb vanusega väike erinevus alirokumabi püsitasakaalukontsentratsioonis, kuid sellel ei ole mõju efektiivsusele või ohutusele.

Sugu Populatsioonifarmakokineetika analüüsi alusel sugu ei mõjuta alirokumabi farmakokineetikat. Rass Populatsioonifarmakokineetika analüüsi alusel rass ei mõjuta alirokumabi farmakokineetikat. Pärast 100 mg...300 mg alirokumabi ühekordset subkutaanset manustamist tervetele jaapanlastele ja heledanahalistele ei täheldatud süsteemses saadavuses olulisi erinevusi.

Kehakaal Kehakaal oli oluline alirokumabi farmakokineetika tulemusi mõjutav parameeter populatsioonifarmakokineetika analüüsis. Patsientidel kehakaaluga üle 100 kg, kellele manustati 75 mg ja 150 mg üks kord iga kahe nädala järel, vähenes alirokumabi püsitasakaalu korral süsteemne saadavus (AUC ) 36% ja 29% võrreldes patsientidega, kelle kehakaal oli vahemikus 50...100 kg. 0-14p See ei oma kliiniliselt olulist tähendust LDL-kolesterooli langusele.

Maksakahjustus I faasi uuringus oli ühekordse 75 mg subkutaanse manustamise järgselt alirokumabi farmakokineetikaprofiil kerge ja mõõduka maksakahjustuse korral sarnane tervete, normaalse maksatalitlusega uuritavatega. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Neerukahjustus Monoklonaalsed antikehad teadaolevalt ei eritu neerude kaudu, mistõttu neerutalitlus ei mõjuta eeldatavasti alirokumabi farmakokineetikat. Populatsioonifarmakokineetika analüüs näitas kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel alirokumabi süsteemse saadavuse (AUC ) tõusu püsitasakaalu korral pärast 75 mg ja 150 mg üks kord iga kahe nädala järel annustamist vastavalt 22%...35% ja 49%...50% võrreldes normaalse neerutalitlusega patsientidega. Jaotumine kehakaalu ja vanuse järgi oli neerutalitluse kategooriates erinev, kaks muutujat mõjutavad alirokumabi süsteemset saadavust ning tõenäoliselt see selgitab täheldatud erinevused farmakokineetikas. Raske neerukahjustusega patsientide kohta on vähe andmeid, nendel patsientidel oli alirokumabi süsteemne saadavus ligikaudu 2 korda kõrgem kui normaalse neerutalitlusega uuritavatel. Lapsed

Praluent’i farmakokineetikat hinnati 140-l heterosügootse päriliku hüperkolesteroleemiaga (HeFH) lapsel vanuses 8...17 aastat. Tasakaalukontsentratsiooni keskmine C saavutati soovitatava annustamisskeemiga 8. nädalaks (esmane FK proovide võtmine korduva annustamise käigus) või enne seda (vt lõik 4.2). On olemas piiratud farmakokineetika andmed päriliku hüperkolesteroleemiaga 18 lapsel (vanuses 8…17 aastat). Alirokumabi keskmine madalaim tasakaalukontsentratsioon C saavutati 12. nädalaks või enne seda annustamisel nii 75 mg iga 2 nädala järel kui ka 150 mg iga 2 nädala järel. Alirokumabi ei ole uuritud kuni 8-aastastel lastel (vt lõik 5.1). Farmakokineetika/farmakodünaamika suhe

Alirokumabil on kaudne farmakodünaamiline toime LDL-kolesterooli langusele ja see toimub PCSK9-ga seondumise teel. PCSK9 ja LDL-kolesterooli sisalduse kontsentratsioonist sõltuv langus kestab kuni toime sihtkoha saturatsioonini. Pärast satureerivat seondumist PSCK9-ga ei põhjusta alirokumabi kontsentratsiooni edasine tõus LDL-kolesterooli edasist langust, kuid LDL-kolesterooli sisaldust langetav toime kestab kauem.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tavapärased farmakoloogilise ohutuse ja korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud rottidel ja ahvidel näitasid, et alirokumab sarnaselt teiste IgG antikehadele, läbib platsentabarjääri.

Ahvidel ei olnud kõrvalekaldeid fertiilsuse surrogaatnäitajates (nt östrogeenide tsüklilisus, testiste maht, ejakulaadi maht, spermatosoidide liikuvus või spermatosoidide üldarv ejakulaadi kohta) ja ei ühtegi alirokumabiga seotud anatoomilise patoloogia või histopatoloogia leidu reproduktsioonikudedes rottidel või ahvidel teostatud toksilisuse uuringus.

Rottidel või ahvidel ei täheldatud kõrvaltoimeid loote kasvule või arengule. Tiinetel ahvidel ei täheldatud toksilisust emasloomadele süsteemse saadavuse juures, mis ületas 81 korda süsteemset saadavust inimesel 150 mg annuse manustamisel üks kord iga kahe nädala järel. Toksilisust emasloomadele täheldati tiinetel rottidel süsteemse saadavuse juures, mis ületas ligikaudu 5,3 korda süsteemset saadavust inimesel 150 mg annuse manustamisel üks kord iga kahe nädala järel (süsteemse saadavus määrati mittetiinetel rottidel 5-nädalases toksilisuseuuringus).

Tiinuse ajal kord nädalas alirokumabi suures annuses saanud ahvide järglastel oli teisene immuunvastus antigeenile nõrgem kui kontrollrühma loomade järglastel. Puuduvad tõendid, et järglaste immuunsüsteemi häire oleks alirokumabiga seotud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiin Sahharoos Polüsorbaat 20 Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Praluent 75 mg süstelahus pen-süstlis

3 aastat.

Praluent 75 mg süstelahus süstlis

3 aastat.

Praluent 150 mg süstelahus pen-süstlis

2 aastat.

Praluent 150 mg süstelahus süstlis

2 aastat.

Praluent 300 mg süstelahus pen-süstlis

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda. Praluent’i võib hoida külmkapist väljas (kuni 25°C), valguse eest kaitstult, ühekordse perioodina kuni 30 päeva. Pärast külmkapist välja võtmist tuleb ravim ära kasutada 30 päeva jooksul või hävitada.

Hoida pen-süstel või süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1 ml või 2 ml süstelahust silikooniga kaetud I tüüpi läbipaistvast klaasist süstlis, millel on roostevabast metallist nõel, stüreenbutadieenkummist nõelakate ja etüleentetrafluoroetüleeniga kaetud bromobutüülkummist kolb.

75 mg süstelahus pen-süstlis

Pen-süstli osad on monteeritud ühekordselt kasutatavaks pen-süstliks, millel on sinine otsik ja heleroheline käivitusnupp. Pakendi suurused: 1, 2 või 6 pen-süstlit.

Pen-süstli osad on kokku monteeritud ühekordselt kasutatavaks pen-süstliks, millel on sinine otsik ja ei ole käivitusnuppu.

Pakendi suurused: 1, 2, 3 pen-süstlit ilma käivitusnuputa või mitmikpakend, mis sisaldab 6 (2 pakendit x 3) pen-süstlit ilma käivitusnuputa.

150 mg süstelahus pen-süstlis

Pen-süstli osad on monteeritud ühekordselt kasutatavaks pen-süstliks, millel on sinine otsik ja tumehall käivitusnupp.

Pakendi suurused: 1, 2 või 6 pen-süstlit.

Pen-süstli osad on kokku monteeritud ühekordselt kasutatavaks pen-süstliks, millel on sinine otsik ja ei ole käivitusnuppu.

Pakendi suurused: 1, 2, 3 pen-süstlit ilma käivitusnuputa või mitmikpakend, mis sisaldab 6 (2 pakendit x 3) pen-süstlit ilma käivitusnuputa.

300 mg süstelahus pen-süstlis

Pen-süstli osad on kokku monteeritud ühekordselt kasutatavaks pen-süstliks, millel on sinine otsik ja ei ole käivitusnuppu. Pakendi suurused: 1 või 3 pen-süstlit ilma käivitusnuputa.

75 mg süstelahus süstlis

Süstlil on heleroheline polüpropüleenist kolvivars.

Pakendi suurused: 1, 2 või 6 süstlit.

150 mg süstelahus süstlis

Süstlil on tumehall polüpropüleenist kolvivars.

Pakendi suurused: 1, 2 või 6 süstlit.

Kõik pakendid ja pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahus peab olema läbipaistev, värvitu kuni kahvatukollane. Ärge kasutage lahust kui see on värvi muutnud või sisaldab tahkeid osakesi.

Pärast kasutamist tuleb pen-süstel/süstel panna torkekindlasse mahutisse. Mahutit ei tohi korduvalt kasutada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1031/001 EU/1/15/1031/002 EU/1/15/1031/003 EU/1/15/1031/004 EU/1/15/1031/005 EU/1/15/1031/006 EU/1/15/1031/007 EU/1/15/1031/008 EU/1/15/1031/009 EU/1/15/1031/010 EU/1/15/1031/011 EU/1/15/1031/012 EU/1/15/1031/013 EU/1/15/1031/014 EU/1/15/1031/015

EU/1/15/1031/016 EU/1/15/1031/017 EU/1/15/1031/018 EU/1/15/1031/019 EU/1/15/1031/020 EU/1/15/1031/021 EU/1/15/1031/022 EU/1/15/1031/023 EU/1/15/1031/024

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23. september 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 2. juuni 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootjate nimed ja aadressid

Regeneron Pharmaceuticals, Inc. 81 Columbia Turnpike Rensselaer, NY 12144 Ameerika Ühendriigid

Regeneron Ireland DAC Raheen Business Park Limerick Iirimaa

Sanofi Winthrop Industrie 9 Quai Jules Guesde 94403 Vitry-sur-Seine Prantsusmaa

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Süstlid Sanofi Winthrop Industrie 1051 Boulevard Industriel 76580 Le Trait Prantsusmaa

Pen-süstlid Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Hoechst Brüningstraße 50 65926 Frankfurt am Main Saksamaa

Genzyme Ireland Ltd IDA Industrial Park Old Kilmeaden Road Waterford Iirimaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP – pen-süstel 75 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Praluent 75 mg süstelahus pen-süstlis alirocumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 75 mg alirokumabi 1 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, sahharoos, polüsorbaat 20, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1 pen-süstel 2 pen-süstlit 6 pen-süstlit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne. Ava siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Võib hoida külmkapist väljas, temperatuuril kuni 25°C, valguse eest kaitstult, ühekordse perioodina kuni 30 päeva. Hoida pen-süstel välispakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1031/001 1 pen-süstel EU/1/15/1031/002 2 pen-süstlit EU/1/15/1031/003 6 pen-süstlit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Praluent 75 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP – pen-süstel 75 mg (ilma käivitusnuputa)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Praluent 75 mg süstelahus pen-süstlis alirocumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 75 mg alirokumabi 1 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, sahharoos, polüsorbaat 20, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1 pen-süstel ilma käivitusnuputa 2 pen-süstlit ilma käivitusnuputa 3 pen-süstlit ilma käivitusnuputa

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne. Ava siit

1 pen-süstel ilma käivitusnuputa 2 pen-süstlit ilma käivitusnuputa 3 pen-süstlit ilma käivitusnuputa Lugege kasutusjuhendit pakendi infolehes enne pen-süstli kasutamist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Võib hoida külmkapist väljas, temperatuuril kuni 25°C, valguse eest kaitstult, ühekordse perioodina kuni 30 päeva. Hoida pen-süstel välispakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1031/013 1 pen-süstel EU/1/15/1031/014 2 pen-süstlit EU/1/15/1031/023 3 pen-süstlit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Praluent 75 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI KARP (SINISE RAAMIGA) – pen-süstel 75 mg (ilma käivitusnuputa)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Praluent 75 mg süstelahus pen-süstlis alirocumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 75 mg alirokumabi 1 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, sahharoos, polüsorbaat 20, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

Mitmikpakend: 6 (2 pakendit x 3) pen-süstlit ilma käivitusnuputa

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne. Ava siit

Mitmikpakend: 6 (2 pakendit x 3) pen-süstlit ilma käivitusnuputa Lugege kasutusjuhendit pakendi infolehes enne pen-süstli kasutamist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Võib hoida külmkapist väljas, temperatuuril kuni 25°C, valguse eest kaitstult, ühekordse perioodina kuni 30 päeva. Hoida pen-süstel välispakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1031/015 Mitmikpakend: 6 (2 pakendit x 3) pen-süstlit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Praluent 75 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI SISEKARP (ILMA SINISE RAAMITA) – pen-süstel 75 mg (ilma käivitusnuputa)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Praluent 75 mg süstelahus pen-süstlis alirocumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 75 mg alirokumabi 1 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, sahharoos, polüsorbaat 20, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

3 pen-süstlit ilma käivitusnuputa. Mitmikpakendi osa, ei saa müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne. Ava siit

3 pen-süstlit ilma käivitusnuputa. Lugege kasutusjuhendit pakendi infolehes enne pen-süstli kasutamist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Võib hoida külmkapist väljas, temperatuuril kuni 25°C, valguse eest kaitstult, ühekordse perioodina kuni 30 päeva. Hoida pen-süstel välispakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1031/015 Mitmikpakend: 6 (2 pakendit x 3) pen-süstlit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Praluent 75 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PEN-SÜSTLI ETIKETT – 75 mg PEN-SÜSTLI ETIKETT – 75 mg (ilma käivitusnuputa)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Praluent 75 mg süstelahus alirocumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP – pen-süstel 150 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Praluent 150 mg süstelahus pen-süstlis alirocumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 150 mg alirokumabi 1 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, sahharoos, polüsorbaat 20, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus.

1 pen-süstel 2 pen-süstlit 6 pen-süstlit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne. Ava siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Võib hoida külmkapist väljas, temperatuuril kuni 25°C, valguse eest kaitstult, ühekordse perioodina kuni 30 päeva. Hoida pen-süstel välispakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1031/007 1 pen-süstel EU/1/15/1031/008 2 pen-süstlit EU/1/15/1031/009 6 pen-süstlit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Praluent 150 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP – pen-süstel 150 mg (ilma käivitusnuputa)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Praluent 150 mg süstelahus pen-süstlis alirocumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 150 mg alirokumabi 1 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, sahharoos, polüsorbaat 20, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1 pen-süstel ilma käivitusnuputa 2 pen-süstlit ilma käivitusnuputa 3 pen-süstlit ilma käivitusnuputa

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne. Ava siit

1 pen-süstel ilma käivitusnuputa 2 pen-süstlit ilma käivitusnuputa 3 pen-süstlit ilma käivitusnuputa Lugege kasutusjuhendit pakendi infolehes enne pen-süstli kasutamist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Võib hoida külmkapist väljas, temperatuuril kuni 25°C, valguse eest kaitstult, ühekordse perioodina kuni 30 päeva. Hoida pen-süstel välispakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1031/016 1 pen-süstel EU/1/15/1031/017 2 pen-süstlit EU/1/15/1031/024 3 pen-süstlit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Praluent 150 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI KARP (SINISE RAAMIGA) – pen-süstel 150 mg (ilma käivitusnuputa)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Praluent 150 mg süstelahus pen-süstlis alirocumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 150 mg alirokumabi 1 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, sahharoos, polüsorbaat 20, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

Mitmikpakend: 6 (2 pakendit x 3) pen-süstlit ilma käivitusnuputa

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne. Ava siit

Mitmikpakend: 6 (2 pakendit x 3) pen-süstlit ilma käivitusnuputa Lugege kasutusjuhendit pakendi infolehes enne pen-süstli kasutamist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Võib hoida külmkapist väljas, temperatuuril kuni 25°C, valguse eest kaitstult, ühekordse perioodina kuni 30 päeva. Hoida pen-süstel välispakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1031/018 Mitmikpakend: 6 (2 pakendit x 3) pen-süstlit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Praluent 150 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI SISEKARP (ILMA SINISE RAAMITA) – pen-süstel 150 mg (ilma käivitusnuputa)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Praluent 150 mg süstelahus pen-süstlis alirocumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 150 mg alirokumabi 1 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, sahharoos, polüsorbaat 20, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

3 pen-süstlit ilma käivitusnuputa. Mitmikpakendi osa, ei saa müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne. Ava siit

3 pen-süstlit ilma käivitusnuputa Lugege kasutusjuhendit pakendi infolehes enne pen-süstli kasutamist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Võib hoida külmkapist väljas, temperatuuril kuni 25°C, valguse eest kaitstult, ühekordse perioodina kuni 30 päeva. Hoida pen-süstel välispakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1031/018 Mitmikpakend: 6 (2 pakendit x 3) pen-süstlit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Praluent 150 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PEN-SÜSTLI ETIKETT – 150 mg PEN-SÜSTLI ETIKETT – 150 mg (ilma käivitusnuputa)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Praluent 150 mg süstelahus alirocumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP – pen-süstel 300 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Praluent 300 mg süstelahus pen-süstlis alirocumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 300 mg alirokumabi 2 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, sahharoos, polüsorbaat 20, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1 pen-süstel ilma käivitusnuputa 3 pen-süstlit ilma käivitusnuputa

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne. Ava siit

1 pen-süstel ilma käivitusnuputa 3 pen-süstlit ilma käivitusnuputa Lugege kasutusjuhendit pakendi infolehes enne pen-süstli kasutamist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Võib hoida külmkapist väljas, temperatuuril kuni 25°C, valguse eest kaitstult, ühekordse perioodina kuni 30 päeva. Hoida pen-süstel välispakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1031/019 1 pen-süstel EU/1/15/1031/020 3 pen-süstlit

EU/1/15/1031/021 1 pen-süstel EU/1/15/1031/022 3 pen-süstlit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Praluent 300 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PEN-SÜSTLI ETIKETT – 300 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Praluent 300 mg süstelahus alirocumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

150 mg/ml 2 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP – süstel 75 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Praluent 75 mg süstelahus süstlis alirocumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel sisaldab 75 mg alirokumabi 1 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, sahharoos, polüsorbaat 20, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 süstel 2 süstlit 6 süstlit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Võib hoida külmkapist väljas, temperatuuril kuni 25°C, valguse eest kaitstult, ühekordse perioodina kuni 30 päeva. Hoida süstel välispakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1031/004 1 süstel EU/1/15/1031/005 2 süstlit EU/1/15/1031/006 6 süstlit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Praluent 75 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER – süstel 75 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Praluent 75 mg süstelahus süstlis alirocumabum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Sanofi Winthrop Industrie

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTLI ETIKETT – 75 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Praluent 75 mg süstelahus alirocumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP – süstel 150 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Praluent 150 mg süstelahus süstlis alirocumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel sisaldab 150 mg alirokumabi 1 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, sahharoos, polüsorbaat 20, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1 süstel 2 süstlit 6 süstlit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte ja täpseid juhiseid kasutusjuhendist. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Võib hoida külmkapist väljas, temperatuuril kuni 25°C, valguse eest kaitstult, ühekordse perioodina kuni 30 päeva. Hoida süstel välispakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1031/010 1 süstel EU/1/15/1031/011 2 süstlit EU/1/15/1031/012 6 süstlit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Praluent 150 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER – süstel 150 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Praluent 150 mg süstelahus süstlis alirocumabum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Sanofi Winthrop Industrie

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTLI ETIKETT – 150 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Praluent 75 mg süstelahus alirocumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU