RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pomalidomide Krka 1mg kõvakapslid Pomalidomide Krka 2mg kõvakapslid Pomalidomide Krka 3mg kõvakapslid Pomalidomide Krka 4mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Pomalidomide Krka 1mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 1mg pomalidomiidi.

Teadaolevat toimet omavad abiained Iga kõvakapsel sisaldab 90,98mg isomalti. Pomalidomide Krka 2mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 2mg pomalidomiidi.

Teadaolevat toimet omavad abiained Iga kõvakapsel sisaldab 89,98mg isomalti.

Pomalidomide Krka 3mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 3mg pomalidomiidi.

Teadaolevat toimetomavad abiained Iga kõvakapsel sisaldab 88,98mg isomalti. Pomalidomide Krka 4mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 4mg pomalidomiidi.

Teadaolevat toimet omavad abiained Iga kõvakapsel sisaldab 87,98 mg isomalti.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel)

Pomalidomide Krka 1mg kõvakapslid

Želatiinist kõvakapslid, suurus2. Kapsli pikkus: 17,3±0,5mm. Kapslikorpus on helekollane kuni pruunikaskollane ja sellel on must märgis „1“. Kapslikaas on sinine. Kapsel sisaldab helekollast kuni kollast pulbrit.

Pomalidomide Krka 2mg kõvakapslid

Želatiinist kõvakapslid, suurus2. Kapsli pikkus: 17,3±0,5mm. Kapslikorpus on oranž kuni pruunikasoranž ja sellel on valge märgis „2“. Kapslikaas on sinine. Kapsel sisaldab helekollast kuni kollast pulbrit.

Pomalidomide Krka 3mg kõvakapslid Želatiinist kõvakapslid, suurus2. Kapsli pikkus: 17,3±0,5mm. Kapslikorpus on sinakasroheline ja sellel on valge märgis „3“. Kapslikaas on sinine. Kapsel sisaldab helekollast kuni kollast pulbrit.

Pomalidomide Krka 4mg kõvakapslid

Želatiinist kõvakapslid, suurus2. Kapsli pikkus: 17,3±0,5mm. Kapslikorpus on helesinine ja sellel on valge märgis „4“. Kapslikaas on sinine. Kapsel sisaldab helekollast kuni kollast pulbrit.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pomalidomide Krka kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga on näidustatud hulgimüeloomi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on eelnevalt kasutatud vähemalt üht lenalidomiidi sisaldavat raviskeemi.

PomalidomideKrka kombinatsioonis deksametasooniga on näidustatud retsidiveerunud ja refraktaarse hulgimüeloomi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on eelnevalt kasutatud vähemalt kahte raviskeemi, sh nii lenalidomiidi kui ka bortesomiibi, ning kelle haigus on viimase ravi ajal progresseerunud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima hulgimüeloomi ravis kogenud arsti järelevalve all.

Annustamise jätkamine või muutmine peab põhinema kliinilistel ja laboratoorsetel leidudel (vt lõik4.4). Annustamine

Pomalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Pomalidomiidi soovitatav algannus on 4mg, mis võetakse üks kord ööpäevas suu kaudu korduvate 21-päevaste ravitsüklite 1. kuni 14.päeval.

Pomalidomiidi manustatakse kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga, nagu on näidatud tabelis1. Bortesomiibi soovitatav algannus on 1,3mg/m2üks kord ööpäevas intravenoosselt või subkutaanselt tabelis1 märgitud päevadel. Deksametasooni soovitatav annus on 20mg, mis võetakse üks kord ööpäevas suu kaudu tabelis1 märgitud päevadel. Ravi pomalidomiidiga kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Tabel1. Pomalidomiidi soovitatavannustamisskeem kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga

1.kuni8.ravitsükkel (21-päevase ravitsükli) päev

Pomalidomiid (4mg) • • • • • • • • • • • • • • Bortesomiib (1,3mg/m2) Deksametasoon (20mg)*

Alates 9.ravitsüklist (21-päevase ravitsükli) päev Pomalidomiid (4mg) • • • • • • • • • • • • • • Bortesomiib (1,3mg/m2) Deksametasoon (20mg)* * Patsiendid vanuses >75aastat: vt „Patsientide erirühmad“. Pomalidomiidi annuse muutmine või ravi katkestamine Pomalidomiidi uue ravitsükli alustamiseks peab neutrofiilide arv olema ≥1x109/l ja trombotsüütide arv ≥50x109/l. Juhised manustamise katkestamiseks või annuse vähendamiseks pomalidomiidiga seotud kõrvaltoimete tekkimisel on tabelis2 ja annusetasemed on määratletud allpool tabelis3. Tabel2. Juhised pomalidomiidi annuse muutmiseks∞ Toksilisus Annuse muutmine Neutropeenia* ANC** <0,5x109/l või febriilne neutropeenia Katkestada ravi pomalidomiidiga ravitsükli (palavik ≥38,5°C ja ANC <1x109/l) lõpuni. Jälgida täielikku verepilti üks kord ANC taastumine tasemeni ≥1x109/l Jätkata ravi pomalidomiidiga eelnevast ühe Iga järgmise languse korral <0,5x109/l Katkestada ravi pomalidomiidiga.

ANC taastumine tasemeni ≥1x109/l Jätkata ravi pomalidomiidiga eelnevast ühe Trombotsütopeenia Katkestada ravi pomalidomiidiga ravitsükli Trombotsüütide arv <25x109/l lõpuni. Jälgida täielikku verepilti üks kord Trombotsüütide arvu taastumine väärtuseni Jätkata ravi pomalidomiidiga eelnevast ühe ≥50x109/l taseme võrra väiksema annusega. Iga järgmise languse korral <25x109/l Katkestada ravi pomalidomiidiga. Trombotsüütide arvu taastumine väärtuseni Jätkata ravi pomalidomiidiga eelnevast ühe ≥50x109/l taseme võrra väiksema annusega. Lööve Kaaluda manustamise katkestamist või ravi Lööve=2…3.aste lõpetamist pomalidomiidiga. Lööve=4.aste või villiline (sh angioödeem, Lõpetada ravi alatiseks (vt lõik4.4). anafülaktiline reaktsioon, eksfoliatiivne või bulloosne lööve või Stevensi-Johnsoni sündroomi, toksilise epidermaalse nekrolüüsi või eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsiooni (DRESS-sündroom) kahtlusel. Muu Katkestada ravi pomalidomiidiga ravitsükli Muud pomalidomiidiga seotud ≥3.astme lõpuni. Jätkata järgmises ravitsüklis eelnevast kõrvaltoimed ühe taseme võrra väiksema annusega ∞Selles tabelis esitatud juhised annuse muutmiseks on kohaldatavad pomalidomiidile kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga ja pomalidomiidile kombinatsioonis deksametasooniga. * Neutropeenia korral peab arst kaaluma kasvufaktorite kasutamist. **ANC –neutrofiilide absoluutarv.

Tabel3. Pomalidomiidi annuse vähendamine∞ Annusetase Pomalidomiidi suukaudne annus Algannus 4mg Annusetase -1 3mg Annusetase -2 2mg Annusetase -3 1mg ∞ Annuse vähendamine selles tabelison kohaldatav pomalidomiidile kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga ning pomalidomiidile kombinatsioonis deksametasooniga. Kui kõrvaltoime tekib ka pärast annuse vähendamist tasemeni 1mg, tuleb ravi lõpetada.

Tugevad CYP1A2 inhibiitorid CYP1A2 tugevate inhibiitorite (nt tsiprofloksatsiini, enoksatsiini ja fluvoksamiini) manustamisel koos pomalidomiidiga tuleb pomalidomiidi annust vähendada 50% võrra (vt lõigud4.5 ja5.2).

Bortesomiibi annuse muutmine või ravi katkestamine Juhiseid manustamise katkestamiseks või annuse vähendamiseks bortesomiibiga seotud kõrvaltoimete korral peavad arstid lugema bortesomiibi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Deksametasooni annuse muutmine või ravi katkestamine Juhised manustamise katkestamiseks või annuse vähendamiseks väikeses annuses deksametasooniga seotud kõrvaltoimete korral on allpool tabelites4 ja5. Arst peab siiski otsuse manustamise katkestamise või taasalustamise kohta tegema lähtuvalt ravimi omaduste kokkuvõttest. Tabel4. Deksametasooni annuse muutmise juhised Toksilisus Annuse muutmine Düspepsia 1...2.aste Jätkata sama annusega ja ravida histamiini (H ) retseptori Düspepsia ≥3.aste Katkestada manustamine kuni kontrolli saavutamiseni Turse ≥3.aste Kasutada diureetikume vastavalt vajadusele ja vähendada Segasus või meeleolumuutus Katkestada manustamine kuni sümptomite taandumiseni. ≥2.aste Alustada uuesti eelnevast ühe taseme võrra väiksema Lihasnõrkus ≥2.aste Katkestada manustamine, kuni lihasnõrkuse raskusaste on Hüperglükeemia ≥3.aste Vähendada annust ühe taseme võrra. Ravida vastavalt Äge pankreatiit Lõpetada deksametasoon raviskeemis. Teised deksametasooniga seotud Katkestada deksametasooni manustamine, kuni kõrvaltoime ≥3.astme kõrvaltoimed taandub ≤2.raskusastmeni.Alustada uuesti eelnevast ühe Kui toksilisusest paranemine kestab kauem kui 14päeva, taasalustatakse deksametasooni manustamist eelnevast ühe taseme võrra väiksema annusega. Tabel5. Deksametasooni annuse vähendamine

Annusetase ≤75-aastased >75-aastased Algannus 20mg 10mg Annusetase -1 12mg 6mg Annusetase -2 8mg 4mg Ravi deksametasooniga tuleb lõpetada, kui patsient on ≤75-aastane ega talu annust 8mg või kui patsient on >75-aastane ega talu annust 4mg.

Kui raviskeemi mis tahes komponent püsivalt lõpetatakse, on ülejäänud ravimite manustamise jätkamine arsti otsustada.

Pomalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga Pomalidomiidi soovitatav algannus on 4mg, mis võetakse üks kord ööpäevas suu kaudu, iga 28-päevase tsükli 1.kuni 21.päeval. Deksametasooni soovitatav algannus on 40mg, mis võetakse üks kord ööpäevas suu kaudu iga 28-päevase tsükli 1., 8., 15. ja 22.päeval.

Ravi pomalidomiidiga kombinatsioonis deksametasooniga tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Pomalidomiidi annuse muutmine või ravi katkestamine Juhised manustamise katkestamiseks või annuse vähendamiseks pomalidomiidiga seotud kõrvaltoimete korral on tabelites2 ja3.

Deksametasooni annuse muutmine või ravi katkestamine Juhised annuse muutmiseks deksametasooniga seotud kõrvaltoimete korral on tabelis4. Juhised annuse vähendamiseks deksametasooniga seotud kõrvaltoimete korral on allpool tabelis6. Arst peab siiski otsuse annustamise katkestamise või taasalustamise kohtategemalähtuvalt kehtivast ravimi omaduste kokkuvõttest. Tabel6. Deksametasooni annuse vähendamine Annusetase ≤75-aastased >75-aastased Algannus 40mg 20mg Annusetase -1 20mg 12mg Annusetase -2 10mg 8mg

Ravi deksametasooniga tuleb lõpetada, kui patsient on ≤75-aastane ega talu annust 10mg või kui patsient on >75-aastane ega talu annust 8mg.

Patsientide erirühmad

Eakad Pomalidomiidi annuse kohandamine ei ole vajalik. Pomalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Patsientidel vanuses >75aastat on deksametasooni algannus:

• 1. kuni 8.ravitsüklis: 10mg üks kord ööpäevas iga 21-päevase ravitsükli1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. ja 12.päeval;
• 9.ravitsüklis ja järgmistes: 10mg üks kord ööpäevas iga 21-päevase ravitsükli 1., 2., 8. ja

9.päeval. Pomalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga Patsientidel vanuses >75aastat on deksametasooni algannus:

• 20mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1., 8., 15. ja 22.päeval.

Maksakahjustus Uuringusse ei kaasatud patsiente, kelle üldbilirubiin seerumis oli >1,5xULN (upper limit of normal range,normi ülempiir). Maksakahjustuse mõju pomalidomiidi farmakokineetikale on tagasihoidlik (vt lõik5.2). Childi-Pugh’ kriteeriumite kohaselt määratletud maksakahjustusega patsientidel ei ole pomalidomiidi algannuse kohandamine nõutav. Maksakahjustusega patsiente tuleb siiski hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes ja vajadusel pomalidomiidi annust vähendada või manustamine katkestada.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Hemodialüüsi päevadel peavad patsiendid manustama pomalidomiidi annuse pärast hemodialüüsi. Lapsed Puudubpomalidomiidi asjakohane kasutus lastel vanuses 0...17aastat hulgimüeloomi näidustusel. Pomalidomiidi kasutamist on väljaspool heakskiidetud näidustusi uuritud korduvate või progresseeruvate ajukasvajatega 4...18-aastastel lastel, kuid uuringute tulemused ei võimaldanud järeldada, et sellisest kasutamisest saadav kasu ületab sellega seotud riske. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes4.8, 5.1 ja5.2.

Manustamisviis

Suukaudne. Pomalidomide Krka kõvakapsleidpeab võtma suu kaudu iga päev samal ajal. Kapsleid ei tohi avada, purustada ega närida (vt lõik6.6). Kapslid tuleb alla neelata tervelt, soovitavalt koos veega, kas toiduga või ilma. Kui patsient unustab ühel päeval pomalidomiidiannuse sisse võtta, peab patsient võtma tavalise määratud annuse järgmisel päeval ettenähtud ajal. Patsiendid ei tohi annust kohandada, korvamaks eelmistel päevadel vahelejäänud annuseid. Pomalidomiidi kapsleid ei tohi suruda läbi blisterpakendi fooliumkatte, sest see võib kapslit kahjustada. Kapsli pakendist väljutamiseks tuleb ühelt eraldatud blistripesalt fooliumkate pealt ära tõmmata.

4.3 Vastunäidustused

• Rasedus.
• Rasestumisvõimelised naised, välja arvatud juhtudel, kui on täidetud kõik raseduse ennetusprogrammi tingimused (vt lõigud4.4 ja4.6).
• Meespatsiendid, kes ei ole võimelised või ei nõustu järgima nõudeid partneri raseduse vältimiseks (vt lõik4.4).
• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Teratogeensus

Pomalidomiidi ei tohi võtta raseduse ajal eeldatava teratogeense toime tõttu. Pomalidomiid on struktuuri poolest sarnane talidomiidiga. Talidomiid on inimesele teadaolevalt teratogeenne ja põhjustab raskeid ning eluohtlikke sünnidefekte. Pomalidomiid oli teratogeenne nii rottidele kui küülikutele, kui seda manustati peamisel organogeneesi perioodil (vt lõik5.3).

Kõikide patsientide puhul peavad olema täidetud raseduse ennetusprogrammi nõuded, välja arvatud

juhtudel, kui on usaldusväärsed tõendid selle kohta, et patsient ei ole võimeline last saama. Rasestumisvõimetuse kriteeriumid

Naissoost patsienti või meessoost patsiendi naissoost partnerit peetakse rasestumisvõimetuks, kui on täidetud vähemalt üks alltoodud kriteeriumidest:

• vanus ≥50aastat ja loomulik amenorröa ≥1aasta jooksul (vähiravijärgne või imetamisaegne amenorröa ei välista rasestumisvõimelisust),
• günekoloogi poolt kinnitatud enneaegne munasarjade puudulikkus,
• anamneesis bilateraalne salpingo-ooforektoomia või hüsterektoomia,
• XY-genotüüp, Turneri sündroom, emaka agenees.

Nõustamine

Pomalidomiid on vastunäidustatud rasestumisvõimelistele naistele, välja arvatud juhtudel, kus on täidetud kõik järgnevad tingimused.

• Patsientsaab aru eeldatavast teratogeensusriskist sündimata lapsele.
• Patsient saab aru efektiivse katkestusteta kontratseptsiooni vajalikkusest vähemalt 4nädala jooksul enne ravi algust, kogu ravi kestel ja vähemalt 4nädala jooksul pärast ravi lõppu.
• Isegi juhtudel, kui rasestumisvõimelisel naisel on amenorröa, peab ta järgima efektiivse kontratseptsiooni nõuet.
• Patsient peab olema võimeline järgima efektiivse kontratseptsiooni meetodeid.
• Patsienti on teavitatud ning ta on aru saanud raseduse potentsiaalsetest tagajärgedest ja vajadusest potentsiaalse rasestumise korral viivitamatult pidada nõu arstiga.
• Patsient saab aru, et ta peab alustama ravi niipea, kui pomalidomiid on negatiivse rasedustesti järgselt väljastatud.
• Patsient saab aru laboratoorse rasedusetestimise vajalikkusest ja nõustub rasedustestide tegemisega vähemalt iga 4nädala järel, välja arvatud juhul kui on kinnitatud munajuhade kirurgiline sulgemine.
• Patsient kinnitab, et ta saab aru pomalidomiidi kasutamisega kaasnevatest ohtudest ja vajalikest ettevaatusabinõudest.

Ravi määrav arst peab rasestumisvõimeliste naiste puhul veenduma, et:

• patsient järgib raseduse ennetusprogrammi nõudeid, sh veenduma, et patsient on suuteline nendest nõuetest adekvaatselt aru saama;
• patsient on nõustunudeelnimetatud tingimustega.

Pomalidomiidiga ravi saavate meessoost patsientide kohta näitasid farmakokineetilised andmed, et ravi ajal leidub pomalidomiidi ka inimese spermas. Ettevaatusabinõuna ja võttes arvesse potentsiaalselt pikenenud eliminatsiooniajaga erirühmi, nt maksakahjustusega patsiente, peavad kõikide pomalidomiidiga ravi saavate meessoost patsientide puhul olema täidetud järgmised tingimused:

• Patsient saab aru eeldatavast teratogeensusriskist, mis kaasneb tema seksuaalvahekorraga raseda või rasestumisvõimelise naisega.
• Patsient saab aru kondoomi kasutamise vajalikkusest, kui ta astub kogu ravi kestuse ajal, ravi katkestuste ajal ja ravijärgse 7päeva jooksul pärast ravi katkestamist ja/või lõpetamist seksuaalvahekorda raseda naisega või rasestumisvõimelise naisega, kes ei kasuta efektiivset rasestumisvastast vahendit. See hõlmab ka mehi, kellele on tehtud vasektoomia, ning nad peavad kasutama kondoomi seksuaalvahekorra ajal raseda naisega või rasestumisvõimelise naisega, sest seemnevedelik võib sisaldada pomalidomiidi ka spermatosoidide puudumisel.
• Patsient saab aru, et kui tema naissoost partner rasestub patsiendi ravi ajal pomalidomiidiga või 7päeva jooksul pärast seda, kui ta on pomalidomiidi võtmise lõpetanud, peab patsient sellest kohe oma raviarstile teatama ning et on soovitatav on suunata naissoost partner hindamiseks ja nõustamiseks teratoloogiale spetsialiseerunud või vastava pädevusega arsti konsultatsioonile.

Kontratseptsioon

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama vähemalt ühte tõhusat kontratseptsioonimeetodit vähemalt 4ravieelse nädala jooksul, ravi kestel ja vähemalt 4nädala jooksul pärast ravi pomalidomiidiga ning isegi ravi katkestamisel, v.a juhul, kui patsient kohustub täielikult ja pidevalt hoiduma seksuaalvahekorrast, mida kinnitatakse igal kuul. Kui tõhus kontratseptsioon puudub, tuleb patsient suunata vastava väljaõppega tervishoiuspetsialisti juurde kontratseptsioonialasele nõustamisele, et alustada kontratseptsiooniga. Järgmine loetelu hõlmab näiteid sobivatest kontratseptsioonimeetoditest:

• implantaat;
• levonorgestreeli vabastav emakasisene vahend;
• medroksüprogesteroonatsetaati sisaldav depoopreparaat;
• munajuhade kirurgiline sulgemine;
• seksuaalvahekord ainult kindla meespartneriga, kellel on teostatud vasektoomia; vasektoomia peab olema kinnitatud kahe negatiivse spermaanalüüsiga;
• ovulatsiooni pärssivad ainult progesterooni sisaldavad pillid (st desogestreel).

Pomalidomiidi ja deksametasooniga ravi saavatel hulgimüeloomiga patsientidel on suurenenud risk venoosse trombemboolia tekkeks, mistõttu ei ole soovitatav kasutada kombineeritud suukaudseid rasestumisvastaseid pille (vt ka lõik4.5). Kui patsient kasutab suukaudseid kombineeritud rasestumisvastaseid pille, peab patsient minema üle ühele ülalnimetatud tõhusatest meetoditest. Venoosse trombemboolia risk püsib 4…6nädala jooksul pärast kombineeritud suukaudse kontratseptsiooni katkestamist. Samaaegsel ravil deksametasooniga võib kontratseptiivsete steroidide efektiivsus väheneda (vt lõik4.5).

Implantaadid jalevonorgestreeli vabastavad emakasisesed vahendid on seotud suurema infektsiooniriskiga paigaldamise ajal, samuti on suurenenud ebaregulaarse tupeveritsuse risk. Profülaktilist antibiootikumide manustamist tuleb kaaluda eeskätt neutropeeniaga patsientidel.

Vaske sisaldavate emakasiseste vahendite paigaldamine ei ole soovitatav võimaliku infektsiooniohu tõttu paigaldamise ajal ja menstruatsiooniaegse verekaotuse tõttu, mis võib halvendada raske neutropeenia või raske trombotsütopeeniaga patsientide seisundit. Raseduse testimine

Vastavalt alltoodule tuleb kõikidel rasestumisvõimelistel naistel teha laboratoorne rasedustest (minimaalse tundlikkusega 25mRÜ/ml) meditsiinilise järelevalve tingimustes vastavalt allpool kirjeldatule. See nõue hõlmab ka neid rasestumisvõimelisi naisi, kes hoiduvad täielikult ja pidevalt seksuaalvahekorrast. Ideaalis peaks rasedustest, ravimi väljakirjutamine ja väljastamine toimuma ühel ja samal päeval. Pomalidomiidi väljastamine rasestumisvõimelisele naisele peab toimuma 7päeva jooksul pärast ravimi väljakirjutamist.

Enne ravi alustamist Rasedustest meditsiinilise järelevalve tingimustes tuleb teha sama vastuvõtu käigus, kus pomalidomiid välja kirjutatakse, või 3päeva jooksul enne ravimi väljakirjutamist eeldusel, et patsient oli kasutanud efektiivset rasestumisvastast vahendit vähemalt 4nädala jooksul. Test peab tagama, et patsient ei ole rase, kui ta alustab ravi pomalidomiidiga. Jälgimine ja ravi lõpetamine Meditsiinilise järelevalve tingimustes tehtavat rasedustesti tulebkorrata vähemalt iga 4nädala järel, sh vähemalt 4nädalat pärast ravi lõppu, välja juhul kui on tõendatud munajuhade kirurgiline sulgemine. Need rasedustestid tuleb teha sama vastuvõtu käigus, kus pomalidomiid välja kirjutatakse, või 3päeva jooksul enneseda.

Täiendavad ettevaatusabinõud

Patsiente tuleb juhendada, et nad ei annaks seda ravimit ühelegi teisele isikule ja et nad tagastaksid ravi lõppemisel kõik kasutamata kapslid oma apteekrile.

Ravi ajal (sh ravikatkestuste ajal) ja vähemalt 7päeva jooksul pärast pomalidomiidiga ravi lõppu ei ole patsientidel lubatud olla vere-ega spermadoonor. Tervishoiutöötajad ja hooldajad peavad kandma blistri või kapsli käsitsemisel ühekordselt kasutatavaid kindaid. Rasedad naised või naised, kes arvavad, et nad võivad olla rasedad, ei tohi blistrit või kapslit käsitseda (vt lõik6.6).

Koolitusmaterjalid, piirangud määramisel ja väljastamisel

Müügiloa hoidja varustab tervishoiutöötajad koolitusmaterjalidega, et aidata patsientidel vältida loote kokkupuudet pomalidomiidiga, rõhutades pomalidomiidi eeldatavat teratogeensust, andes nõu ravieelse kontratseptsiooni osas ja juhiseid rasedustestide vajalikkuse kohta. Ravi määrav arst peab patsientidele andma informatsiooni eeldatava teratogeensusriski ja raseduse ennetusprogrammis sätestatud rangete ennetusabinõude kohta ning väljastama patsientidele sobiva patsiendi koolitusbrošüüri, patsiendikaardi ja/või samaväärse vahendi, mis on kooskõlastatud iga liikmesriigi pädeva ametiasutusega. Koostöös iga riigi pädeva ametiasutusega on kehtestatud kontrollitud juurdepääsu programm, mis hõlmab patsiendikaardi ja/või samaväärse vahendi kasutamist väljakirjutamise ja/või väljastamise kontrollimiseks ja teabe kogumist näidustuse kohta, et jälgida ravimi kasutamist kinnitamata näidustusel riigi territooriumil. Ideaaljuhul toimuvad laboratoorse rasedustesti tegemine, ravimi väljakirjutamine ja väljastamine toimuma samal päeval. Pomalidomiidi väljastamine rasestumisvõimelistele naistele peab toimuma 7päeva jooksul pärast ravimi väljakirjutamist ja pärast meditsiinilise järelevalve all tehtud negatiivse tulemusega rasedustesti. Rasestumisvõimelisele naisele võib ravimit välja kirjutada maksimaalselt 4ravinädalaks vastavalt heakskiidetud näidustuste annustamisskeemidele (vt lõik4.2)ja kõikidele teistele patsientidele maksimaalselt 12nädalaks. Hematoloogilised juhud

Retsidiveerunud/refraktaarsehulgimüeloomiga patsientidel oli kõige sagedamini teatatud 3.või 4.astme hematoloogiline kõrvaltoime neutropeenia, millele järgnesid aneemia ja trombotsütopeenia. Patsiente tuleb jälgida hematoloogiliste kõrvaltoimete, eelkõige neutropeenia suhtes. Patsientidele tuleb soovitada, et nad teavitaksid arsti kohe kõikidest palavikujuhtudest. Arst peab jälgima patsienti veritsemisnähtude, sh ninaverejooksude suhtes, eeskätt juhul kui samaaegselt kasutatakse ravimeid, mis teadaolevalt suurendavad veritsemisriski (vt lõik4.8). Täielikku verepilti tuleb kontrollida ravieelselt, esimese 8nädala jooksul üks kord nädalas ja seejärel üks kord kuus. Võimalik, et annust tuleb kohandada (vt lõik4.2). Patsiendid võivad vajada toetavaid verepreparaate ja/või kasvufaktoreid. Trombemboolia juhud

Patsientidel, kellele manustatakse pomalidomiidi kombinatsioonis kas bortesomiibi ja deksametasooniga või deksametasooniga, on esinenud venoosse trombemboolia (valdavalt süvaveeni tromboos ja kopsuarteri trombemboolia) ja arterite tromboosi (müokardiinfarkt ja tserebrovaskulaarne atakk) juhte (vt lõik4.8). Trombemboolia teadaolevate riskiteguritega, sh varasemate tromboosidega patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Kõiki võimalikke riskitegureid peab püüdma minimeerida (nt suitsetamine, hüpertensioon ja hüperlipideemia). Patsientidel ja arstidel on soovitatav olla trombemboolia nähtude ja sümptomite suhtes tähelepanelik. Patsiendile tuleb anda juhis pöörduda arsti poole, kui neil tekivad sellised sümptomid, nagu hingeldus, valu rinnus, käte või jalgade turse. Soovitatav on hüübimisvastane ravi (välja arvatud juhul kui see on vastunäidustatud), nt atsetüülsalitsüülhape, varfariin, hepariin või klopidogreel, eeskätt tromboosi täiendavate riskiteguritega patsientidel. Otsus ennetavate meetmete rakendamisest tuleb teha pärast konkreetse patsiendi olemasolevate riskitegurite hoolikat hindamist. Kliinilistes uuringutes manustati patsientidele profülaktikaks atsetüülsalitsüülhapet või alternatiivset antitrombootilist ravi. Erütropoeetiliste ainete kasutamisega kaasneb tromboosinähtude, sh trombemboolia risk. Seetõttu peab erütropoeetiliste ainete, samuti teiste potentsiaalselt trombemboolia riski suurendavate ainete kasutamisel rakendama ettevaatust.

Kilpnäärmehäired Teatatud on hüpotüreoosi juhtudest. Enne ravi alustamist on soovitatav kilpnäärme funktsiooni mõjutavate kaasnevate haiguste optimaalne ravi. Soovitatav on hinnatakilpnäärme funktsiooni enne ravi ja ravi ajal.

Perifeerne neuropaatia

Pomalidomiidi kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud ≥2.astme perifeerse neuropaatiaga patsiente. Nende patsientide ravimisel pomalidomiidiga peab rakendama asjakohast ettevaatust.

Südame oluline funktsioonihäire

Pomalidomiidi kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud südame olulise funktsioonihäirega (südame paispuudulikkus IIIvõi IVklass NYHA klassifikatsiooni alusel, müokardiinfarkt 12kuu jooksul enne uuringu algust; ebastabiilne või halvasti ravile alluv stenokardia) patsiente. Teatatud on südamega seotud juhtudest, sh südame paispuudulikkus, kopsuturse ja kodade virvendus (vt lõik4.8), peamiselt olemasoleva südamehaigusega või kardiaalsete riskiteguritega patsientidel. Nende patsientide ravimisel pomalidomiidiga on vajalik asjakohane ettevaatlikkus, sh südamega seotud juhtude nähtude või sümptomite perioodiline jälgimine. Tuumori lüüsi sündroom

Tuumori lüüsi sündroomi tekkimise risk on kõige suurem patsientidel, kellel on enne ravi suur kasvajakoormus. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja rakendada sobivaid ettevaatusabinõusid.

Teised primaarsed pahaloomulised kasvajad

Pomalidomiidiga ravi saavatel patsientidel on teatatud teistest primaarsetest pahaloomulistest kasvajatest, nt mittemelanoomsest nahavähist (vt lõik4.8). Arstid peavad patsiente hoolikalt hindama ravieelselt ja ravi ajal, kasutades tavapäraseid vähiskriinimismeetodeid teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajate avastamiseks, ja alustama ravi vastavalt näidustusele. Allergilised reaktsioonid ja rasked nahareaktsioonid

Pomalidomiidiga seoses on teatatud angioödeemist, anafülaktilisest reaktsioonist ja rasketest nahareaktsioonidest, sh Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ja DRESS (vt lõik4.8). Ravi määrav arst peab patsientidele selgitama nende reaktsioonide nähte ja sümptomeid ning juhendama patsiente pöörduma kohe arstile, kui need sümptomid tekivad. Eksfoliatiivse või bulloosse lööbe tekkimisel või kui kahtlustatakse Stevensi-Johnsoni sündroomi, toksilist epidermaalset nekrolüüsi või ravimireaktsiooni koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS), tuleb ravi pomalidomiidiga lõpetada ning nende reaktsioonide tõttu lõpetatud ravi ei tohi enam uuesti alustada. Patsiente, kellel oli anamneesis varasem talidomiidi või lenalidomiidiga seotud tõsine allergiline reaktsioon, ei kaasatud kliinilistesse uuringutesse. Neil patsientidel võib olla suurem risk ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks ja nad ei tohi pomalidomiidi saada. 2.kuni 3.astme nahalööbe korral tuleb kaaluda pomalidomiidiga ravi katkestamist või lõpetamist. Angioödeemi ja anafülaktilise reaktsiooni korral tuleb ravi pomalidomiidiga alatiseks lõpetada. Pearinglus ja segasus

Pomalidomiidiga seoseson teatatud pearinglusest ja segasusseisundist. Patsiendid peavad vältima olukordi, kus pearinglus või segasus võivad probleeme tekitada, ega tohi eelnevalt arsti poole pöördumata kasutada teisi ravimeid, mis võivad põhjustada pearinglust või segasust.

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Pomalidomiidiga seoses on täheldatud interstitsiaalset kopsuhaigust ja sellega seotud juhte, sh

pneumoniidi juhte. Ägedate kopsusümptomite tekkimisel või nende seletamatul süvenemisel tuleb patsiente hoolikalt hinnata interstitsiaalse kopsuhaiguse välistamiseks. Nende sümptomite uurimise ajaks tuleb ravi pomalidomiidiga katkestada ning kui leiab kinnitust interstitsiaalne kopsuhaigus, tuleb alustada asjakohast ravi. Ravi pomalidomiidiga võib jätkata ainult pärast kasu ja riski suhte põhjalikku hindamist. Maksahäired

Pomalidomiidiga ravitud patsientidel on täheldatud alaniini aminotransferaasi aktiivsuse ja bilirubiinisisalduse märgatavat tõusu (vt lõik4.8). Esinenud on ka hepatiidi juhte, mille tulemusel katkestati ravi pomalidomiidiga. Esimesel 6ravikuul pomalidomiidiga ja edaspidi kliinilise näidustuse korral on soovitatav regulaarselt jälgida maksafunktsiooni.

Infektsioonid Eelnevalt B-hepatiidi viirusega (HBV) nakatunud patsientidel, kes saavad kombinatsioonravi pomalidomiidi ja deksametasooniga, on harva teatatud B-hepatiidi reaktivatsioonist. Mõned neist juhtudest on progresseerunud ägedaks maksapuudulikkuseni, mille tulemusel on ravi pomalidomiidiga katkestatud. Enne ravi alustamist pomalidomiidiga tuleb kindlaks teha B-hepatiidi viirusnakkuse staatus. Patsientide suhtes, kelle uuringutulemus näitab HBV-infektsiooni olemasolu, on soovitatav konsulteerida B-hepatiidi ravis pädeva arstiga. Eelnevalt HBV-ga nakatunud patsientide, sh anti-HBc positiivsete, kuid HBsAg-negatiivsete patsientide ravimisel pomalidomiidi ja deksametasooniga tuleb rakendada ettevaatust. Neid patsiente tuleb kogu ravi vältel hoolikalt jälgida aktiivse HBV-infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)

Pomalidomiidiga seoses on teatatud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia juhtudest, sh surmaga lõppenud juhud. PML-i tekkest on teatatud mitu kuud kuni mitu aastat pärast pomalidomiidiga ravi alustamist. Teatatud juhud olid üldiselt seotud patsientidega, kes võtsid samal ajal deksametasooni või olid varem saanud muud immunosupressiivset keemiaravi. Uute või süvenevate neuroloogiliste sümptomitega või kognitiivsete/käitumuslike nähtude või sümptomitega patsiente peab arst regulaarsete intervallide järel jälgima ning diferentsiaaldiagnostikas tuleb arvestada võimaliku PML-iga. Patsientidele tuleb soovitada, et nad räägiksid oma ravist partnerile või hooldajale, kes võivad märgata sümptomeid, millest patsiendid ei ole ise teadlikud. PML-i hindamine peab põhinema neuroloogilisel läbivaatusel, peaaju magnetresonantstomograafial ja tserebrospinaalvedeliku analüüsil JC-viiruse (JCV) DNA suhtes polümeraasi ahelreaktsiooni (PCR) või ajubiopsia abil koos JCV määramisega. JCV suhtes negatiivne PCR ei välista PML-i. Alternatiivse diagnoosi puudumisel võib olla põhjendatud edasine jälgimine ja hindamine.

PML-i kahtluse korral tuleb ravimi edasine manustamine katkestada, kuni PML on välistatud. PML-i diagnoosi kinnitumisel tuleb ravi pomalidomiidiga alaliselt lõpetada. Teadaolevat toimet omavad abiained

Naatrium Pomalidomide Krkasisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Isomalt Pomalidomide Krka sisaldab isomalti. Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimpreparaati kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pomalidomiidi mõju teistele ravimitele

Pomalidomiid ei tekita eeldatavalt kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid, mis tulenevad P450 isoensüümi inhibeerimisest või indutseerimisest või transporteri inhibeerimisest ravimi manustamisel koos nende ensüümide või transporterite substraatidega. Selliste koostoimete potentsiaali, sh pomalidomiidi potentsiaalset toimet kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste vahendite farmakokineetikale ei ole kliiniliselt hinnatud (vt lõik4.4 „Teratogeensus“). Teiste ravimite mõju pomalidomiidile

Pomalidomiidi metaboliseerivad osaliselt CYP1A2 ja CYP3A4/5. See on ka P-glükoproteiini substraat. Pomalidomiidi manustamine koos tugeva CYP3A4/5 ja P-gp inhibiitori ketokonasooliga või tugeva CYP3A4/5 indutseerija karbamasepiiniga ei avaldanud kliiniliselt olulist toimet pomalidomiidi süsteemsele saadavusele. CYP1A2 tugeva inhibiitori fluvoksamiini samaaegne manustamine pomalidomiidi ja ketokonasooliga suurendas pomalidomiidi keskmist süsteemset saadavust 107% võrra 90% usaldusvahemikuga [91% kuni 124%] võrreldes pomalidomiidi ja ketokonasooli koosmanustamisega. Teises uuringus, milles hinnati ainult CYP1A2 inhibiitori mõju metabolismi muutustele, suurendas ainult fluvoksamiini manustamine koos pomalidomiidiga pomalidomiidi keskmist süsteemset saadavust 125% võrra 90% usaldusvahemikuga [98% kuni 157%] võrreldes ainult pomalidomiidiga. CYP1A2 tugevate inhibiitorite (nt tsiprofloksatsiin, enoksatsiin ja fluvoksamiin) manustamisel koos pomalidomiidiga tuleb pomalidomiidi annust vähendada 50% võrra. Deksametasoon

Pomalidomiidi korduval manustamisel annuses kuni 4mg koos 20mg kuni 40mg deksametasooniga (mitme CYP ensüümi, sh CYP3A nõrk või mõõdukas indutseerija) hulgimüeloomiga patsientidele ei mõjutanud pomalidomiidi farmakokineetikat võrreldes ainult pomalidomiidi manustamisega.

Deksametasooni toime varfariinile on teadmata. Ravi ajal on soovitav tähelepanelikult jälgida varfariini kontsentratsiooni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Kui pomalidomiidiga ravi saav naine rasestub, tuleb ravi lõpetada ja suunata patsient hindamiseks ja nõustamiseks teratoloogiale spetsialiseerunud või vastava pädevusega arsti konsultatsioonile. Pomalidomiidiga ravi saava meessoost patsiendi partneri rasestumisel on soovitatav suunata naispartner hindamiseks ja nõustamiseks teratoloogiale spetsialiseerunud või vastava pädevusega arsti konsultatsioonile. Pomalidomiid jõuab inimese seemnevedelikku. Ettevaatusabinõuna peavad kõik pomalidomiidiga ravi saavad meessoost patsiendid kasutama kondoomi kogu ravi ajal, annustamise katkestamise ajal ja 7päeva jooksul pärast ravi lõppu seksuaalvahekorras raseda või rasestumisvõimelise partneriga, kes ei kasuta rasestumisvastast vahendit (vt lõigud4.3 ja4.4). Rasedus

Pomalidomiid on eeldatavalt inimesele teratogeenne. Pomalidomiid on vastunäidustatud raseduse ajal ja rasestumisvõimelistele naistele, välja arvatud juhul, kui on täidetud kõik rasedusest hoidumise tingimused (vt lõigud4.3 ja 4.4).

Imetamine

Ei ole teada, kas pomalidomiid eritub rinnapiima. Pomalidomiidi leiti lakteerivate rottide piimas pärast selle manustamist emasloomale. Pomalidomiidi kõrvaltoimete võimaluse tõttu rinnapiimaga toidetavatel imikutel tuleb otsustada, kas katkestada rinnapiimaga toitmine või ravimi manustamine, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus On leitud, et pomalidomiid on kahjulik loomade viljakusele ja on loomadel teratogeenne. Pomalidomiid läbis platsentat ja seda leiti loote veres pärast manustamist tiinetele küülikutele (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pomalidomiidmõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pomalidomiidi kasutamisel on teatatud väsimusest, teadvuse hägunemisest, segasusest ja pearinglusest. Selliste nähtudega patsientidele tuleb anda juhised mitte juhtida autot, käsitseda masinaid ega teha ohtlikke töid ravi ajal pomalidomiidiga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Pomalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Kõige sagedamini teatatud vere ja lümfisüsteemi häired olid neutropeenia (54,0%), trombotsütopeenia (39,9%) ja aneemia (32,0%). Muude kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimete seas olid perifeerne sensoorne neuropaatia (48,2%), väsimus (38,8%), kõhulahtisus (38,1%), kõhukinnisus (38,1%) ja perifeerne turse (36,3%). Kõige sagedamini teatatud3. või 4.astme kõrvaltoimed olid vere ja lümfisüsteemi häired, sh neutropeenia(47,1%), trombotsütopeenia (28,1%) ja aneemia (15,1%). Kõige sagedamini teatatud tõsine kõrvaltoime oli kopsupõletik (12,2%). Teiste teatatud tõsiste kõrvaltoimete hulka kuulusidpüreksia (4,3%), alumiste hingamisteede infektsioon (3,6%), gripp (3,6%), kopsuarteri trombemboolia (3,2%), kodade virvendus (3,2%) ja äge neerukahjustus (2,9%).

Pomalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid vere ja lümfisüsteemi häired, sh aneemia (45,7%),neutropeenia (45,3%) ja trombotsütopeenia (27%); üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid, sh väsimus (28,3%), palavik (21%) ja perifeersed tursed (13%), ning infektsioonid ja infestatsioonid, sh kopsupõletik (10,7%). Perifeersest neuropaatiast teatati kõrvaltoimena 12,3%-l patsientidest ja veenitromboosist või embooliast (VTE) 3,3%-l patsientidest. Kõige sagedamini teatatud 3. või 4.astme kõrvaltoimed olid vere ja lümfisüsteemi häired, sh neutropeenia (41,7%), aneemia (27%) ja trombotsütopeenia (20,7%); infektsioonid ja infestatsioonid, sh kopsupõletik (9%), ning üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid, sh väsimus (4,7%), püreksia (3%) ja perifeersed tursed (1,3%). Kõige sagedamini teatatud tõsine kõrvaltoime oli kopsupõletik (9,3%). Teiste teatatud tõsiste kõrvaltoimete hulka kuulusid febriilne neutropeenia (4,0%), neutropeenia (2,0%), trombotsütopeenia (1,7%) ja VTE (1,7%). Kõrvaltoimed tekkisid sagedamini esimese kahe pomalidomiidi ravitsükli jooksul. Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed, mida täheldati patsientidel, keda raviti pomalidomiidiga kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga ning pomalidomiidiga kombinatsioonis deksametasooniga, ning turuletulekujärgse järelevalve käigus, on loetletud tabelis7 organsüsteemide ja esinemissageduse järgi kõikide kõrvaltoimete ning 3.või 4.astme kõrvaltoimete korral.

Kõrvaltoimete esinemissagedused on määratletud vastavalt kehtivale juhendile järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata).

Tabel7. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed Kombinatsioonravi Pomalidomiid/ Pomalidomiid/

Organsüsteem/eelistermin Kõik 3. kuni Kõik 3. kuni Infektsioonid ja infestatsioonid Kopsupõletik Väga sage Väga sage - - Kopsupõletik (bakteriaalsed, - - Väga sage Sage viirus-ja seeninfektsioonid, sh oportunistlikud infektsioonid) Bronhiit Väga sage Sage Sage Aeg-ajalt Ülemiste hingamisteede Väga sage Sage Sage Sage infektsioon Ülemiste hingamisteede Väga sage - - - viirusinfektsioon Sepsis Sage Sage - - Septiline šokk Sage Sage - - Neutropeeniline sepsis - - Sage Sage Clostridium difficilekoliit Sage Sage - - Bronhopneumoonia - - Sage Sage Hingamisteede infektsioon Sage Sage Sage Sage Alumiste hingamisteede Sage Sage - - infektsioon Kopsuinfektsioon Sage Aeg-ajalt - - Gripp Väga sage Sage - - Bronhioliit Sage Sage - - Kuseteede infektsioon Väga sage Sage - - Nasofarüngiit - - Sage - Vöötohatis - - Sage Aeg-ajalt B-hepatiidi reaktivatsioon - - Teadmata* Teadmata* Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Basaalrakuline kartsinoom Sage Aeg-ajalt - - Naha basaalrakuline - - Aeg-ajalt Aeg-ajalt kartsinoom Naha lamerakuline - - Aeg-ajalt Aeg-ajalt kartsinoom Vere jalümfisüsteemi häired Neutropeenia Väga sage Väga sage Väga sage Väga sage Trombotsütopeenia Väga sage Väga sage Väga sage Väga sage Leukopeenia Väga sage Sage Väga sage Sage Aneemia Väga sage Väga sage Väga sage Väga sage Febriilne neutropeenia Sage Sage Sage Sage Lümfopeenia Sage Sage - - Pantsütopeenia - - Sage* Sage* Immuunsüsteemi häired Angioödeem - - Sage* Aeg-ajalt* Nõgestõbi - - Sage* Aeg-ajalt* Anafülaktiline reaktsioon Teadmata* Teadmata* - - Siiratud soliidorgani Teadmata* - - - äratõukereaktsioon Endokriinsüsteemi häired Hüpotüreoos I Aeg-ajalt* I - I - I - Ainevahetus-ja toitumishäired Hüpokaleemia Väga sage Sage - - Hüperglükeemia Väga sage Sage - -

Hüpomagneseemia Sage Sage - - Hüpokaltseemia Sage Sage - - Hüpofosfateemia Sage Sage - - Hüperkaleemia Sage Sage Sage Sage Hüperkaltseemia Sage Sage - - Hüponatreemia - - Sage Sage Söögiisu vähenemine - - Väga sage Aeg-ajalt Hüperurikeemia - - Sage* Sage* Tuumori lüüsi sündroom - - Aeg-ajalt* Aeg-ajalt* Psühhiaatrilised häired Unetus Väga sage Sage - - Depressioon Sage Sage - - Segasusseisund - - Sage Sage Närvisüsteemi häired Perifeerne sensoorne Väga sage Sage Sage Aeg-ajalt neuropaatia Pearinglus Väga sage Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt Treemor Väga sage Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt Minestamine Sage Sage - - Perifeerne sensomotoorne Sage Sage - - neuropaatia Paresteesia Sage - - - Düsgeusia Sage - - - Teadvuse hägunemine - - Sage Sage Koljusisene verejooks - - Sage* Aeg-ajalt* Tserebrovaskulaarne atakk - - Aeg-ajalt* Aeg-ajalt* Silma kahjustused Katarakt Sage Sage - - Kõrva ja labürindi kahjustused Vertiigo - - Sage Sage Südame häired Kodade virvendus Väga sage Sage Sage* Sage* Südamepuudulikkus - - Sage* Sage* Müokardiinfarkt - - Sage* Aeg-ajalt* Vaskulaarsedhäired Süvaveeni tromboos Sage Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt Hüpotensioon Sage Sage - - Hüpertensioon Sage Sage - - Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Düspnoe Väga sage Sage Väga sage Sage Köha Väga sage - Väga sage Aeg-ajalt Kopsuarteri trombemboolia Sage Sage Sage Aeg-ajalt Ninaverejooks - - Sage* Aeg-ajalt* Interstitsiaalne kopsuhaigus - - Sage* Aeg-ajalt* Seedetrakti häired Kõhulahtisus Väga sage Sage Väga sage Sage Oksendamine Väga sage Sage Sage Sage Iiveldus Väga sage Aeg-ajalt Väga sage Aeg-ajalt Kõhukinnisus Väga sage Sage Väga sage Sage Kõhuvalu Väga sage Sage - - Valu ülakõhus Sage Aeg-ajalt - - Stomatiit Sage Aeg-ajalt - - Suukuivus Sage - - - Kõhu paisumine Sage Aeg-ajalt - -

Seedetrakti verejooks - - Sage Aeg-ajalt Maksa-ja sapiteede häired Hüperbilirubineemia - - Aeg-ajalt Aeg-ajalt Hepatiit - - Aeg-ajalt* - Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve Väga sage Sage Sage Sage Kihelus - - Sage - Eosinofiilia ja süsteemsete - - Teadmata* Teadmata* sümptomitega ravimireaktsioon Toksiline epidermaalne - - Teadmata* Teadmata* nekrolüüs Stevensi-Johnsoni sündroom - - Teadmata* Teadmata* Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihasnõrkus Väga sage Sage - - Seljavalu Väga sage Sage - - Luuvalu Sage Aeg-ajalt Väga sage Sage Lihasspasmid Väga sage - Väga sage Aeg-ajalt Neerude ja kuseteede häired Äge neerukahjustus Sage Sage - - Krooniline neerukahjustus Sage Sage - - Kusepeetus Sage Sage Sage Aeg-ajalt Neerupuudulikkus - - Sage Sage Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Vaagnapiirkonna valu Sage Sage Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väsimus Väga sage Sage Väga sage Sage Palavik Väga sage Sage Väga sage Sage Perifeersed tursed Väga sage Sage Väga sage Sage Mittekardiaalne valu rinnus Sage Sage - - Turse Sage Sage - - Uuringud Alaniini aminotransferaasi Sage Sage Sage Sage aktiivsuse suurenemine Kehakaalu langus Sage Sage - - Neutrofiilide arvu - - Sage Sage vähenemine Vere valgeliblede arvu - - Sage Sage vähenemine Trombotsüütide arvu - - Sage Sage vähenemine Vere kusihappesisalduse - - Sage* Aeg-ajalt* suurenemine Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Kukkumine Sage Sage - - * Teatatud turuletulekujärgse kasutamise käigus. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Selles lõigus esitatud esinemissagedused põhinevad kliinilistel uuringutel, kus patsiente raviti pomalidomiidiga kombinatsioonis kas bortesomiibi ja deksametasooniga (Pom+Btz+Dex) või deksametasooniga (Pom+Dex).

Teratogeensus Pomalidomiid on struktuurilt sarnane talidomiidiga. Talidomiid on teadaolevalt inimesele teratogeenne

toimeaine, mis põhjustab raskeid ja eluohtlikke sünnidefekte. Pomalidomiid oli teratogeenne rottidele ja küülikutele, kui seda manustati peamisel organogeneesi perioodil (vt lõigud4.6 ja5.3).Kui pomalidomiidi võetakse raseduse ajal, võib eeldada pomalidomiidi teratogeenset toimet inimesele(vt lõik4.4). Neutropeenia ja trombotsütopeenia Neutropeenia tekkis kuni 54,0%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest(3.või 4.aste 47,1%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest). Neutropeenia tõttu lõpetati ravi pomalidomiidiga 0,7%-l patsientidest ja see oli harva tõsine.

Febriilsest neutropeeniast teatati 3,2%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest ja 6,7%-l (Pom+Dex) patsientidest ning see oli tõsine 1,8%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest ja 4,0%-l (Pom+Dex) patsientidest (vt lõigud4.2 ja 4.4).

Trombotsütopeenia tekkis 39,9%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest ja 27,0%-l (Pom+Dex) patsientidest. 28,1%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest ja 20,7%-l (Pom+Dex) patsientidest tekkis 3.või 4.astme trombotsütopeenia, 0,7%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest ja 0,7%-l (Pom+Dex) patsientidest viis see pomalidomiidiga ravi lõpetamiseni ning see oli tõsine 0,7%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest ja 1,7%-l (Pom+Dex) patsientidest (vt lõigud4.2 ja4.4). Neutropeenia ja trombotsütopeenia tekkisid mõnevõrra sagedamini 2esimese ravitsükli jooksul pomalidomiidiga kombinatsioonis kas bortesomiibi ja deksametasooniga või deksametasooniga.

Infektsioon Infektsioon oli kõige sagedam mittehematoloogiline toksilisus.

Infektsioon tekkis 83,1%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest ja 55,0%-l (Pom+Dex) patsientidest (3.või 4.aste 34,9%-l (Pom+Btz+Dex) ja 24,0%-l (Pom+Dex) patsientidest). Kõige sagedamini teatatud infektsioonid olid ülemiste hingamisteede infektsioon ja kopsupõletik. Surmaga lõppes infektsioon (5.aste) 4,0%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest ja 2,7%-l (Pom+Dex) patsientidest. Infektsiooni tõttu lõpetati ravi pomalidomiidiga 3,6%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest ja 2,0%-l (Pom+Dex) patsientidest. Trombemboolia juhud Profülaktika atsetüülsalitsüülhappega (ja muude antikoagulantidega kõrge riskiga patsientidel) oli kliinilistes uuringutes kõikidel patsientidel kohustuslik. Soovitatav on hüübimisvastane ravi (välja arvatud juhul, kui see on vastunäidustatud; vt lõik4.4).

Venoosse trombemboolia juhud tekkisid 12,2%-l (Pom+Btz+Dex) ja 3,3%-l (Pom+Dex) patsientidest (3.või 4.aste 5,8%-l (Pom+Btz+Dex) ja 1,3%-l (Pom+Dex)). Tõsisest venoossest trombembooliast teatati 4,7%-l (Pom+Btz+Dex) ja 1,7%-l (Pom+Dex) patsientidest, surmaga lõppenud kõrvaltoimetest ei teatatud ja venoosse trombemboolia tõttu lõpetati ravi pomalidomiidiga kuni 2,2%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest. Perifeerne neuropaatia –pomalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Olemasoleva ≥2.astme perifeerse neuropaatiaga patsiendid, kellel oli valusid 14päeva jooksul enne randomiseerimist, jäeti kliinilistestuuringutest välja. Perifeerne neuropaatia tekkis 55,4%-l patsientidest (3.aste 10,8%-l, 4.aste 0,7%-l). Süsteemse saadavuse suhtes kohandatud sagedusmäärad olid ravirühmade vahel võrreldavad. Ligikaudu 30%-l patsientidest, kellel tekkis perifeerne neuropaatia, oli uuringusse kaasamisel anamneesis neuropaatia. Perifeerse neuropaatia tõttu lõpetas ravi bortesomiibiga ligikaudu 14,4% patsientidest, pomalidomiidiga 1,8% ja deksametasooniga 1,8% Pom+Btz+Dex rühma patsientidest ja 8,9% Btz+Dex rühmapatsientidest.

Perifeerne neuropaatia –pomalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga Olemasoleva ≥2.astme perifeerse neuropaatiaga patsiendid jäeti kliinilistest uuringutest välja. Perifeerne neuropaatia tekkis 12,3%-l patsientidest (3.või 4.aste 1,0%-l). Ükski kõrvaltoimena teatatud perifeerse neuropaatia juht ei olnud tõsine ning perifeerse neuropaatia tõttu lõpetati ravi

0,3%-l patsientidest (vt lõik4.4). Veritsus Pomalidomiidiga seoses on teatatud veritsushäiretest, eriti kaasuvate riskiteguritega (nt kaasuv ravi veritsuskalduvust soodustavate ravimitega) patsientidel. Veritsusjuhtude hulka on kuulunud ninaverejooks, intrakraniaalne verejooks ja seedetrakti verejooks.

Allergilised reaktsioonid ja rasked nahareaktsioonid Pomalidomiidiga seoses on teatatud angioödeemist, anafülaktilisest reaktsioonist ja rasketest nahareaktsioonidest, sh SJS, TEN ja DRESS. Patsientidele, kellel on anamneesis varasem lenalidomiidi või talidomiidiga seotud tõsine allergiline reaktsioon, ei tohi pomalidomiidi manustada (vt lõik4.4).

Lapsed Retsidiveeruvate või progresseeruvate ajukasvajatega lastel (vanuses 4...18aastat) esinenud kõrvaltoimed olid kooskõlas pomalidomiidi teadaoleva ohutusprofiiliga täiskasvanud patsientidel (vt lõik5.1). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tervetel vabatahtlikel on uuritud pomalidomiidiannuseid kuni 50mg ühekordse annusena, ilma et oleks teatatud üleannustamisega seotud tõsistest kõrvaltoimetest. Uuriti kuni 10mg üks kord ööpäevas korduvat manustamist hulgimüeloomiga patsientidel, ilma et oleks teatatud üleannustamisega seotud tõsistest kõrvaltoimetest. Annust piirav toksilisus oli müelosupressioon. Uuringute kohaselt oli pomalidomiid hemodialüüsiga eemaldatav. Üleannustamise korral on soovitatav toetav ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, teised immunosupressandid; ATC-kood: L04AX06.

Toimemehhanism

Pomalidomiidil on müeloomi puhul otsene kasvajavastane aktiivsus ja immunomoduleerivad omadused ning see pärsib stroomarakkude toetust hulgimüeloomi kasvajarakkude kasvule. Pomalidomiid pärsib spetsiifiliselt hematopoeetiliste kasvajarakkude proliferatsiooni ja kutsub esile apoptoosi. Lisaks pärsib pomalidomiid lenalidomiidile resistentsete hulgimüeloomi rakuliinide proliferatsiooni ja toimib sünergiliselt deksametasooniga kasvajarakkude apoptoosi esilekutsumisel nii lenalidomiidi suhtes tundlikes kui ka lenalidomiidile resistentsetes rakuliinides. Pomalidomiid suurendab T-rakulist ja loomulike tapjarakkude (NK-rakud) poolt vahendatud immuunsust ja pärsib proinflammatoorsete tsütokiinide(nt TNF-α ja IL-6) tootmist monotsüütides. Pomalidomiid pärsib ka angiogeneesi, blokeerides endoteelirakkude migratsiooni ja adhesiooni. Pomalidomiid seondub otse valgu tserebloniga (CRBN), mis on osa E3 ligaasi kompleksist, millesse kuuluvad desoksüribonukleiinhappe (DNA) kahjustusega seonduv valk1 (DDB1), cullin4 valk (CUL4) ja cullin-valkude regulaator1 (Roc1), ning võib inhibeerida CRBN-i autoubikvitineerumist kompleksis. E3 ubikvitiini ligaasid põhjustavad mitmesuguste substraatvalkude polüubikvitineerimise ning sellega võivad olla osaliselt seletatavad pleiotroopsed toimed rakkudele, mida täheldatakse ravi

korral pomalidomiidiga. Pomalidomiidi toimel toimub in vitrosubstraatvalkude (Aiolos ja Ikaros)ubikvitineerimine ja järgnev lagundamine, mille tulemuseks on otsene tsütotoksiline ja immunomoduleeriv toime. Ravi pomalidomiidiga langetas Ikarose sisaldust in vivoretsidiveerunud ja lenalidomiidi suhtes refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Pomalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Pomalidomiidi efektiivsust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis bortesomiibi ja väikeses annuses deksametasooniga (Pom+Btz+LD-Dex) võrreldi bortesomiibi ja väikeses annuses deksametasooni (Btz+LD-Dex) kasutamisega IIIfaasi mitmekeskuselises randomiseeritud avatud uuringus (CC-4047-MM-007) eelnevalt ravitud hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidel, kellel oli varem kasutatud vähemalt üht raviskeemi, sh lenalidomiidiga, ja kellel haigus viimase ravi ajal või selle järel progresseerus. Uuringusse kaasati ja randomiseeriti kokku 559patsienti: 281rühma Pom+Btz+LD-Dex ja 278rühma Btz+LD-Dex. 54% patsientidest olid mehed ja üldise populatsiooni vanuse mediaan oli 68aastat (minimaalne27, maksimaalne 89aastat). Ligikaudu 70% patsientidest olid lenalidomiidi suhtes refraktaarsed (71,2% rühmas Pom+Btz+LD-Dex, 68,7% rühmas Btz+LD-Dex). Ligikaudu 40%-l patsientidest oli retsidiveerumine esmakordne ja ligikaudu 73% patsientidest olid saanud varasema ravina bortesomiibi. Rühmas Pom+Btz+LD-Dex manustati patsientidele suu kaudu 4mg pomalidomiidi iga 21-päevase ravitsükli 1.kuni 14.päeval. Bortesomiibi (1,3mg/m2/annus) manustati mõlema uuringurühma patsientidele 1.kuni 8.ravitsüklis 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11.päeval ning 9.ja edasistes ravitsüklites 21-päevase ravitsükli 1.ja 8.päeval. Väikeses annuses deksametasooni (≤75-aastastele 20mg ööpäevas või >75-aastastele 10mg ööpäevas) manustati mõlema uuringurühma patsientidele 1.kuni 8.ravitsüklis 21-päevase ravitsükli 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. ja 12.päeval ning 9.ja edasistes ravitsüklites iga 21-päevase ravitsükli 1., 2., 8.ja 9.päeval. Annuseid vähendati ja ravi katkestati ajutiselt või lõpetati toksilisuse ohjamiseks vastavalt vajadusele (vt lõik4.2). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (PFS), mida hindas ravivastuse sõltumatu hindamiskomitee (Independent Response Adjudication Committee, IRAC)rahvusvahelise müeloomi töörühma (IMWG) kriteeriumite järgi ravikavatsusliku (ITT) populatsiooni põhjal. Pärast järelkontrolli perioodi kestuse mediaaniga 15,9kuud oli rühmas Pom+Btz+LD-Dex progressioonivaba elulemuse mediaan 11,20kuud (95% CI: 9,66; 13,73). Rühmas Btz+LD-Dex oli progressioonivaba elulemuse mediaan 7,1kuud (95% CI: 5,88; 8,48).

Üldised efektiivsusandmed on kokkuvõtlikult esitatud tabelis8, kasutades andmeid andmekogumise lõppkuupäevaga 26.oktoober 2017. Joonisel1 on esitatud ITT populatsiooni PFS-i Kaplani-Meieri kõver.

Tabel8. Üldiste efektiivsusandmete kokkuvõte PFS (kuudes) Aja mediaana(95% CI)b 11,20 (9,66; 13,73) 7,10 (5,88; 8,48) HRc(95% CI), p-väärtusd 0,61 (0,49; 0,77), <0,0001 ORR, n (%) 82,2% 50,0% sCR 9 (3,2) 2 (0,7) CR 35 (12,5) 9 (3,2) VGPR 104 (37,0) 40 (14,4) PR 83 (29,5) 88 (31,7) OR (95% CI)e, p-väärtusf 5,02 (3,35; 7,52), <0,001 DoR (kuudes) Aja mediaana(95% CI)b 13,7 (10,94; 18,10) 10,94 (8,11; 14,78) HRc(95% CI) 0,76 (0,56; 1,02)

Btz=bortesomiib; CI=usaldusvahemik; CR=täielik ravivastus; DoR=ravivastuse kestus; HR=riskitiheduste suhe; LD-Dex=väikeses annuses deksametasoon; OR=šansside suhe; ORR=üldine ravivastuse määr; PFS=progressioonivaba elulemus;Pom=pomalidomiid; PR=osaline ravivastus; sCR=range täielik ravivastus, VGPR=väga hea osaline ravivastus. aMediaan põhineb hindamisel Kaplani-Meieri meetodil. bMediaani 95% CI. cCoxi võrdeliste riskide mudeli põhjal. dp-väärtus stratifitseeritud logaritmilise astaktesti põhjal. eŠansside suhe Pom+Btz+LD-Dex:Btz+LD-Dex kohta. fp-väärtus CMH testi põhjal, stratifitseeritud vanuse järgi (≤75 vs.>75), varasemate müeloomi raviskeemide arvu (1 vs.>1) ja beeta-2 mikroglobuliini sisalduse järgi skriinimisel (<3,5mg/l versus≥3,5mg/l, ≤5,5mg/l versus>5,5mg/l). Ravi kestuse mediaan oli rühmas Pom+Btz+LD-Dex 8,8kuud (12ravitsüklit) ja rühmas Btz+LD-Dex 4,9kuud (7ravitsüklit). Eelis progressioonivaba elulemuse (PFS) osas oli rohkem väljendunud patsientidel, keda oli varem ravitud ainult ühe raviskeemiga. Patsientidel, keda oli varem ravitud ühe müeloomivastase raviskeemi järgi, oli progressioonivaba elulemusekestuse mediaan rühmas Pom+Btz+LD-Dex 20,73kuud (95%CI:15,11; 27,99) ja rühmas Btz+LD-Dex 11,63kuud (95%CI:7,52; 15,74). Pom+Btz+LD-Dex raviga täheldati riski vähenemist 46% (HR=0,54; 95% CI: 0,36; 0,82). Joonis1. Progressioonivaba elulemus ravivastuse IRAC-i poolt läbivaatamise tulemusena IMWG kriteeriumite põhjal (stratifitseeritud logaritmiline astaktest, ITT populatsioon)

Riskiga patsientide arv

* 3 4 1 O 13 3 31 4 4!

Andmekogumise lõppkuupäev: 26.oktoober 2017 Üldise elulemuse (OS) lõppanalüüsis, andmekogumise lõppkuupäevaga 13.mai 2022 (järelkontrolli perioodi mediaan 64,5kuud), oli üldise elulemuse aja mediaan hinnatuna Kaplani-Meieri meetodil rühmas Pom+Btz+LD-Dex 35,6kuud ja rühmas Btz+LD-Dex 31,6kuud (HR=0,94; 95% CI: -0,77; 1,15), juhtude üldine esinemissagedus 70,0%. Üldise elulemuse analüüsi ei kohandatud järgmistena saadud ravide järgi.

Pomalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga Pomalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi efektiivsust ja ohutust hinnati IIIfaasi mitmekeskuselises randomiseeritud avatud uuringus (CC-4047-MM-003), milles võrreldi pomalidomiidi kombinatsioonis deksametasooni väikese annusega (POM+LD-Dex) ainult

rääm esumelule abavinooissergorP 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

deksametasooniga suures annuses (HD-Dex) retsidiveerunud ja refraktaarsehulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidel, keda oli eelnevalt ravitud vähemalt kahe raviskeemi järgi, sh lenalidomiid ja bortesomiib, ja kelle haigus oli viimase ravi ajal progresseerunud. Uuringusse kaasati kokku 455patsienti:302POM+LD-Dex ravirühma ja 153HD-Dex ravirühma. Enamik patsientidest olid mehed (59%) ja valge nahavärviga (79%), üldpopulatsiooni vanuse mediaan oli 64aastat (minimaalne35, maksimaalne 87aastat). POM+LD-Dexravirühma patsientidele manustati 4mg pomalidomiidi suukaudselt iga 28-päevase ravitsükli 1.kuni 21.päeval. LD-Dex-i (40mg) manustati üks kord ööpäevas 28-päevase tsükli 1.,8., 15. ja 22.päeval. HD-Dexravirühmas manustati deksametasooni (40mg) üks kord ööpäevas 28-päevase tsükli 1.kuni 4., 9.kuni 12. ja 17.kuni 20.päeval. Patsientidel vanuses >75aastat alustati ravi 20mg deksametasooniga. Ravi jätkati kuni patsiendi haiguse progresseerumiseni.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus rahvusvahelise müeloomi töörühma (IMWG) kriteeriumite järgi. Ravikavatsuslikus (ITT) populatsioonis oli PFS-i aja mediaan POM+LD-Dexrühmas sõltumatu hindamiskomitee (IRAC) hinnangul IMWG kriteeriumite põhjal 15,7nädalat (95%CI: 13,0; 20,1); hinnanguline 26-nädalane haigusjuhuvaba elulemuse määr oli 35,99%(3,46%). HD-Dexrühmas oli PFS-i aja mediaan 8,0nädalat (95% CI:7,0;9,0); hinnanguline 26-nädalane haigusjuhuvaba elulemuse määr oli 12,15%(3,63%). PFS-i hinnati mitmes asjakohases alarühmas: sugu, rass,ECOG sooritusvõime klass, stratifitseerimistegurid (vanus, haiguse populatsioon, varasemad müeloomiravid [2,>2]), prognostilise tähtsusega valikparameetrid (ravieelne beeta-2mikroglobuliini tase, ravieelsed albumiinitasemed, ravieelne neerukahjustus jatsütogeneetiline risk) ning varasemalt saadud müeloomiravi ja refraktaarsus sellele. Olenemata hinnatud alarühmast oli PFS üldiselt kooskõlas mõlema ravirühma ITT populatsioonis täheldatuga.

Tabelis9 on kokkuvõtlikult esitatud ITT populatsiooni PFS. Joonisel2 on esitatud ITT populatsiooni PFS-i Kaplani-Meieri kõver.

Tabel9. Progressioonivaba elulemuse aeg IRAC-i ülevaate järgi IMWG kriteeriumite põhjal (stratifitseeritud logaritmiline astaktest, ITT populatsioon) Progressioonivaba elulemus (PFS), N 302 (100,0) 153 (100,0) Tsenseeritud, n (%) 138 (45,7) 50 (32,7) Progresseerunud/surnud, n (%) 164 (54,3) 103 (67,3) Progressioonivaba elulemuse aeg (nädalates) Mediaana 15,7 8,0 Kahepoolne 95% CIb (13,0; 20,1) (7,0; 9,0) Riskitiheduste suhe (POM+LD-Dex:HD-Dex) 2-poolne 95% 0,45 (0,35; 0,59) CIc Logaritmilise astaktesti kahepoolne p-väärtusd <0,001 Märkus: CI=usaldusvahemik; IRAC=sõltumatu hindamiskomitee; NE=mittehinnatav. aMediaan põhineb hinnangul Kaplani-Meieri meetodil. bProgressioonivaba elulemuse aja 95% usaldusvahemik. cCoxi proportsionaalsete riskide mudeli põhjal, millega võrreldakse ravirühmade riskitegureid vanuserühmade (≤75vs. >75), haiguse populatsioonide (refraktaarne lenalidomiidi ja bortesomiibi suhtes vs.mitterefraktaarne mõlema toimeaine suhtes) ja varasemate müeloomiravide arvu (=2vs.>2) järgi. dp-väärtus põhineb stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil, millelon samad stratifitseerimistegurid kui eeltoodud Coxi mudelil. Andmekogumise lõppkuupäev: 07.september 2012 Joonis2. Progressioonivaba elulemus IRAC-i hinnangul IMWG kriteeriumite põhjal (stratifitseeritud logaritmiline astaktest, ITT populatsioon)

1,0 0,8

0,2 Pom+LD-Dex vs.HD-Dex Logaritmilise astaktesti p-väärtus =<0,001 (2-poolne) HR (95% CI) 0,45 (0,35; 0,59) Juhud: Pom+LD-Dex=164/302 HD-Dex=103/153 0,0 0 13 26 39 52 65 Andmekogumise lõppkuupäev: 7. september 2012 Uuringu teisene tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS). Andmekogumise lõppkuupäevaks (7.september 2012) oli elus 226patsienti (74,8%) POM+LD-Dexrühmas ja 95patsienti (62,1%) HD-Dexrühmas. Kaplani-Meieri meetodil hinnatud OS-i mediaani ei ole POM+LD-Dexrühmas saavutatud, kuid see on eeldatavalt vähemalt 48nädalat, mis on 95% CIalumine piir. HD-Dexrühma OS-i aja mediaan oli 34nädalat (95% CI:23,4;39,9). 1aasta haigusjuhuvaba määr oli POM+LD-Dexrühmas 52,6% (±5,72%) ja HD-Dexrühmas 28,4% (±7,51%). Kahe ravirühma üldise elulemuse vahe oli statistiliselt oluline (p<0,001). Tabelis10 on kokkuvõtlikult esitatud ITT populatsiooni üldine elulemus. Joonisel3 on esitatud ITT populatsiooni OS-i Kaplani-Meieri kõver. PFS-i ja OS-i tulemusnäitajate põhjal soovitas sellele uuringule moodustatud andmeseirekomitee uuringu lõpule viia ja HD-Dexrühma patsiendid üle viia POM+LD-Dexrühma. Tabel10. Üldine elulemus: ITT populatsioon Tsenseeritud n (%) 226 (74,8) 95 (62,1) Surnud n (%) 76 (25,2) 58 (37,9) Elulemuse aeg (nädalates) Mediaana NE 34,0 Riskitiheduste suhe (POM+LD-Dex:HD-Dex) [kahepoolne 95% CIc] Logaritmiline astaktest, kahepoolne p-väärtusd <0,001 Märkus: CI=usaldusvahemik; NE=mittehinnatav. aMediaan põhineb hinnangul Kaplani-Meieri meetodil. bÜldise elulemuse aja 95% usaldusvahemik. cCoxi proportsionaalsete riskide mudeli põhjal, millega võrreldakse ravirühmade riskitegureid. dp-väärtus põhineb stratifitseerimata logaritmilisel astaktestil. Andmekogumise lõppkuupäev: 7.september 2012 laakaso editneistaP

Joonis3. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver (ITT populatsioon) 1,0 0,8

Pom+LD-Dex vs.HD-Dex Logaritmilise astaktesti p-väärtus=<0,001 (2-poolne) 0,2 HR (95%CI) 0,53 (0,37, 0,74) KM mediaan: Pom+LD-Dex=NE [48,1 NE] KM mediaan: HD-Dex=34,0 [23,4, 39,9] Juhud: Pom+LD-Dex=75/284 HD-Dex=56/139 0,0 0 13 26 39 52 65 Andmekogumise lõppkuupäev: 7.september 2012 Lapsed Ifaasi üheharulises avatud annuse eskaleerimisega uuringus määrati pomalidomiidi maksimaalseks talutavaks annuseks ja/või soovitatavaks IIfaasi annuseks lastel 2,6mg/m2ööpäevas, mis manustatakse suu kaudu korduvate 28-päevaste tsüklite 1.kuni 21.päeval. IIfaasi mitmekeskuselises avatud paralleelrühmadega uuringus, mis viidi läbi pomalidomiidiga ravitud 52lapsel vanuses 4...18aastat, kellel oli korduv või progresseeruv madalalt diferentseerunud glioom, medulloblastoom, ependümoom või difuusne ajutüve sillaosa glioom (diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG) esmase asukohaga kesknärvisüsteemis, efektiivsust ei tõestatud. IIfaasi uuringus saavutati kahel patsiendil madalalt diferentseerunud glioomi rühmas (N=19) uuringuplaanis määratletud ravivastus; ühel neist patsientidest saavutati osaline ravivastus ja teisel esines pikaajaline stabiilne haigus, mille tulemusena oli objektiivse ravivastuse ja pikaajalise stabiilse haiguse esinemissagedus 10,5% (95% CI: 1,3; 33,1). Ühel ependümoomi rühma patsiendil (N=9) esines pikaajaline stabiilne haigus, mille tulemusena oli objektiivse ravivastuse ja pikaajalise stabiilse haiguse esinemissagedus 11,1% (95% CI: 0,3; 48,2). Difuusse ajutüve sillaosa glioomiga rühmas (N=9) ega medulloblastoomi rühmas (N=9) hinnatavatel patsientidel kinnitatud objektiivset ravivastust ega pikaajalist stabiilset haigust ei täheldatud. Mitte üheski selles IIfaasi uuringus hinnatud 4paralleelrühmast esmast tulemusnäitajat objektiivse ravivastuse ja pikaajalise stabiilse haiguse esinemissageduse osas ei saavutatud. Pomalidomiidi üldine ohutusprofiil lastel oli kooskõlas selle teadaoleva ohutusprofiiliga täiskasvanutel. Farmakokineetika parameetreid hinnati Ija IIfaasi uuringute integreeritud analüüsis ja need ei erinenud oluliselt täiskasvanud patsientidel täheldatutest (vt lõik5.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pomalidomiidi imendumisel tekib maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas (C ) 2kuni 3tunni jooksul ja pärast ühekordse suukaudse annuse manustamist imendub vähemalt 73%. Pomalidomiidi süsteemne saadavus (AUC) suureneb ligikaudulineaarselt ja annusega proportsionaalselt. Korduval manustamisel on pomalidomiidi kuhjumise suhe AUC järgi 27%...31%. Manustamine koos suure rasvasisaldusega ja kõrge kalorsusega toiduga aeglustab ravimi imendumist; selle tulemusena väheneb keskmine C vereplasmas ligikaudu 27% võrra, kuid imendumise üldist laakaso editneistaP

ulatust mõjutab see minimaalselt,vähendades keskmist AUC-d 8% võrra. Seetõttu võib pomalidomiidi manustada koos toiduga või ilma. Jaotumine

Pomalidomiidi keskmine näiv jaotusruumala (Vd/F) on tasakaalukontsentratsiooni tingimustes 62kuni138l. Pomalidomiid jaotub tervete uuritavate spermas kontsentratsioonis, mis on ligikaudu 67% kontsentratsioonist vereplasmas 4tundi pärast manustamist (ligikaudu T ), manustatuna 4päeva jooksul annuses 2mg üks kord ööpäevas. In vitroon leitud, et pomalidomiidi enantiomeerid seonduvad inimese plasmavalkudega 12% kuni 44% ulatuses ja see ei sõltu kontsentratsioonist. Biotransformatsioon

In vivooli tervetel uuritavatel, kellele manustati ühekordne suukaudne annus [14C]-pomalidomiidi (2mg), pomalidomiid põhiline vereringes sisalduv komponent (ligikaudu70% radioaktiivsusest vereplasmas). Ühtki metaboliiti tasemel >10% lähteainest või kogu radioaktiivsusest vereplasmas ei leitud. Radioaktiivsuse eritumise põhilised metabolismi teed on hüdroksüülimine koos sellele järgneva glükuronisatsiooniga või hüdrolüüs.In vitroolid CYP1A2 ja CYP3A4 põhilised ensüümid, mis osalesid pomalidomiidi CYP-vahendatud hüdroksüülimises, millele aitasid vähesel määral kaasa ka CYP2C19 ja CYP2D6. Pomalidomiid on ka P-glükoproteiini substraatin vitro. Pomalidomiidi samaaegne manustamine tugeva CYP3A4/5 ja P-gp inhibiitori ketokonasooliga või tugeva CYP3A4/5 indutseerija karbamasepiiniga ei mõjutanud pomalidomiidi süsteemset saadavust kliiniliselt olulisel määral. Pomalidomiidi samaaegne manustamine tugeva CYP1A2 inhibiitori fluvoksamiiniga koos ketokonasooliga suurendas pomalidomiidi keskmist süsteemset saadavust 107% võrra 90% usaldusvahemikuga [91% kuni 124%], võrreldes pomalidomiidi ja ketokonasooli koosmanustamisega. Teises uuringus, milles hinnati ainult CYP1A2 inhibiitori mõju metabolismi muutustele, suurendas ainult fluvoksamiini manustamine koos pomalidomiidiga pomalidomiidi keskmist süsteemset saadavust 125% võrra 90% usaldusvahemikuga [98% kuni 157%], võrreldes pomalidomiidi monoteraapiaga. CYP1A2 tugevate inhibiitorite (nt tsiprofloksatsiin, enoksatsiin ja fluvoksamiin) manustamisel koos pomalidomiidiga tuleb pomalidomiidi annust vähendada 50%.Pomalidomiidi manustamisel suitsetajatele, kellel tubaka suitsetamine teadaolevalt indutseerib CYP1A2 isovormi, ei erinenud pomalidomiidi süsteemne saadavus kliiniliselt olulisel määral pomalidomiidi süsteemsest saadavusest mittesuitsetajatel. In vitroandmete põhjal ei ole pomalidomiid tsütokroom P-450isoensüümide inhibeerija ega indutseerija ega inhibeeri ühtki uuritud ravimitransporterit. Pomalidomiidi manustamisel koos nende teede substraatidega ei ole kliiniliselt olulised koostoimed ootuspärased.

Eritumine

Pomalidomiidi eritumise poolväärtusaja mediaan vereplasmas on tervetel uuritavatel ligikaudu 9,5tundi ja hulgimüeloomiga patsientidel ligikaudu 7,5tundi. Pomalidomiidi keskmine kogu keha kliirens (CL/F) on ligikaudu 7…10l tunnis. Pärast [14C]-pomalidomiidi (2mg) ühekordset suukaudset manustamist tervetele uuritavatele eritus ligikaudu 73% ja 15% radioaktiivsest annusest vastavalt uriini ja roojaga ning ligikaudu 2% ja 8% radioaktiivse süsiniku annusest eritus pomalidomiidina uriini ja roojaga.

Pomalidomiid metaboliseerub enne eritumist ulatuslikult ja tekkivad metaboliidid erituvad põhiliselt uriiniga. 3põhilist uriinis sisalduvat metaboliiti (moodustuvad hüdrolüüsi teel või hüdroksüülimise ja sellele järgneva glükuronisatsiooni teel) moodustavad ligikaudu 23%, 17% ja 12% uriiniga erituvast annusest.

CYP-sõltuvad metaboliidid moodustavad ligikaudu 43% kogu erituvast radioaktiivsusest ning mitte-CYP-sõltuvad hüdrolüüsi metaboliidid moodustavad 25% ning muutumatul kujul erituv

pomalidomiid moodustas 10% (2% uriinis ja 8% roojas). Populatsiooni farmakokineetika

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal, kasutades kahekambrilist mudelit, olid näiv kliirens (CL/F) ja näiv tsentraalne jaotusruumala (V /F) tervetel uuritavatelja hulgimüeloomiga patsientidel sarnased. Perifeersetes kudedes jaotus pomalidomiid eelistatult kasvajasse, sest patsientidel olid perifeerse jaotumise näiv kliirens (Q/F) ja perifeerne näiv jaotusruumala (V3/F) vastavalt3,7 ja 8korda suuremad kui tervetel uuritavatel. Lapsed

Pärast pomalidomiidi ühekordse suukaudse annuse manustamist korduva või progresseeruva esmase ajukasvajagalastele ja noortele täiskasvanutele oli annustamisjärgne T -i mediaan 2...4tundi ja vastas annusetasemetel 1,9, 2,6 ja 3,4mg/m2vastavalt C -i (CV%) geomeetrilise keskmise väärtustele 74,8 (59,4%), 79,2 (51,7%) ja 104 (18,3%)ng/ml. AUC ja AUC järgisid sarnaseid suundumusi ja kogu kontsentratsioon oli kahe väiksema annuse puhul vahemikus ligikaudu 700…800h·ng/ml ja suure annuse puhul ligikaudu 1200h·ng/ml. Hinnanguline poolväärtusaeg oli vahemikus ligikaudu 5...7tundi. Vanuse ja steroidide kasutamise järgi stratifitseerimisel maksimaalse talutava annusega selgeid suundumusi ei leitud. Andmed näitasid üldiselt, et AUC suurenes peaaegu proportsionaalselt pomalidomiidi annuse suurenemisega, kuid C suurenes üldjuhul vähem kui proportsionaalselt. Ija IIfaasi uuringu integreeritud analüüsis korduvate või progresseeruvate ajukasvajatega lastel määrati kindlaks pomalidomiidi farmakokineetika 70patsiendil vanuses 4...20aastat pärast suukaudset annustamist annusetasemetel 1,9mg/m2ööpäevas kuni 3,4mg/m2ööpäevas. Pomalidomiidi kontsentratsiooni ja aja profiile kirjeldati piisavalt ühe kambriga esmase imendumise ja eritumise farmakokineetika mudelis. Pomalidomiidil oli lineaarne ja ajast sõltumatu farmakokineetika mõõduka varieeruvusega. Pomalidomiidi CL/F-i, Vc/F-i, Ka ja viivitusaja tüüpilised väärtused olid vastavalt 3,94l/h, 43,0l, 1,45h-1ja 0,454h. Pomalidomiidi lõplik eritumise poolväärtusaeg oli 7,33tundi. Ükski testitud ühismuutujatest peale kehapindala, kaasa arvatud vanus ja sugu, ei mõjutanud pomalidomiidi farmakokineetikat. Kuigi kehapindala tuvastati pomalidomiidi CL/F-i ja Vc/F-i statistiliselt olulise ühismuutujana, ei peetud kehapindala mõju kontsentratsiooni parameetritele kliiniliselt oluliseks. Pomalidomiidi farmakokineetikas lastel ja täiskasvanud patsientidel ei ole üldiselt olulisi erinevusi. Eakad Tervete uuritavate ja hulgimüeloomiga patsientide populatsiooni farmakokineetika analüüside põhjal ei mõjutanud vanus (19…83aastat) olulisel määral suu kaudu manustatud pomalidomiidi eritumist. Kliinilistes uuringutes ei olnud pomalidomiidiga ravi saavatel eakatel (>65aastat) patsientidel annuse kohandamine vajalik (vt lõik4.2). Neerukahjustus Populatsiooni farmakokineetika analüüsid näitasid, et pomalidomiidi farmakokineetika parameetrid kahjustatud neerudega (kreatiniini kliirensi või hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni määra [eGFR] alusel) patsientidel ei erinenud oluliselt normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens≥60ml/min) patsientide omadest. Mõõduka neerukahjustusega (eGFR ≥30kuni ≤45ml/min/1,73m2) patsientidel oli pomalidomiidi süsteemne saadavus (keskmine normaliseeritud AUC) 98,2%, 90%usaldusvahemikuga [77,4% kuni 120,6%] normaalse neerufunktsiooniga patsientidega võrreldes. Raske neerukahjustusega patsientidel, kes ei vajanud dialüüsi (kreatiniini kliirens<30või eGFR<30ml/min/1,73m2) oli pomalidomiidi süsteemne saadavus (keskmine normaliseeritud AUC) 100,2%, 90% usaldusvahemikuga [79,7% kuni 127,0%] normaalse neerufunktsiooniga patsientidega võrreldes. Dialüüsi vajavatel raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens<30ml/min, vajab dialüüsi) suurenes pomalidomiidi süsteemne saadavus (keskmine normaliseeritud AUC) 35,8% võrra, 90% CI [7,5% kuni 70,0%] võrreldes normaalse

neerufunktsiooniga patsientidega. Pomalidomiidi keskmise süsteemse saadavuse muutus igas nimetatud neerukahjustuse rühmas ei ole nii suur, et annust peaks kohandama. Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel (määratletud Childi-Pugh’ kriteeriumite kohaselt) olid farmakokineetilised parameetrid tervete patsientidega võrreldes mõõdukalt muutunud. Kerge maksakahjustusega patsientidel suurenes pomalidomiidi keskmine süsteemne saadavus tervete patsientidega võrreldes 51% võrra 90% usaldusvahemikuga [9% kuni 110%]. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel suurenes pomalidomiidi keskmine süsteemne saadavus tervete patsientidega võrreldes 58% võrra 90% usaldusvahemikuga [13% kuni 119%]. Raske maksakahjustusega patsientidel suurenes pomalidomiidi keskmine süsteemne saadavus tervete patsientidega võrreldes 72% võrra 90% usaldusvahemikuga [24% kuni 138%]. Üheski neist kahjustuse rühmadest ei olnud pomalidomiidi süsteemse saadavuse keskmine suurenemine sellises suurusjärgus, et oleks nõudnud manustamissagedusevõi annuse kohandamist (vt lõik4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse uuringud

Rotid talusid pomalidomiidi annuste 50, 250ja 1000mg/kg ööpäevas korduvat manustamist 6kuu jooksul hästi. Kahjulikke toimeid ei leitud kuni annuseni 1000mg/kg ööpäevas (175-kordne süsteemse saadavuse suhe, võrreldes 4mg kliinilise annusega).

Ahvidel hinnati pomalidomiidi korduvannuse uuringutes kestusega kuni 9kuud. Neis uuringutes olid ahvid pomalidomiidi toimete suhtes tundlikumad kui rotid. Põhilised ahvidel tekkinud toksilisused olid seotud vereloome/lümforetikulaarse süsteemiga. Ahvide 9-kuulises uuringus annustega 0,05mg/kg, 0,1mg/kg ja 1mg/kg ööpäevas täheldati annuse 1mg/kg ööpäevas kasutamisel haigestumist ja tehti varajane eutanaasia 6loomal, põhjuseks immunosupressiivsed toimed (stafülokokkinfektsioon, lümfotsüütide vähenemine perifeerses vereringes, krooniline jämesoolepõletik, histoloogiline lümfotsütaarse reservi ammendumine ja luuüdi hüpotsellulaarsus) pomalidomiidi suurte kontsentratsioonide juures (15-kordne süsteemse saadavuse suhe, võrreldes 4mg kliinilise annusega). Nende immunosupressiivsete toimete tõttu tuli teha 4ahvile eutanaasia halva tervisliku seisundi tõttu (vesine väljaheide, isutus, isu vähenemine ja kehakaalu langus); nende loomade histopatoloogiline uuring näitas kroonilist jämesoolepõletikku ja peensoole hattude atroofiat. Stafülokokkinfektsiooni täheldati 4ahvil; 3neist loomadest allusid antibiootikumravile ja 1suri ilma ravita. Lisaks sellele oli vajalik 1ahvi eutanaasia ägedale müelogeensele leukeemiale vastava leiu tõttu; selle looma kliinilised nähud ja kliiniline patoloogia ja/või luuüdi muutused vastasid immunosupressioonile. Annuse 1mg/kg ööpäevas kasutamisel täheldati ka minimaalset või kerget sapiteede proliferatsiooni koos sellega seotud ALP ja GGT tasemete tõusuga. Paranenud loomade hindamine näitas, et kõik raviga seotud leiud olid pöörduvad 8nädala jooksul pärast ravi lõpetamist, välja arvatud maksasiseste sapijuhade proliferatsioon, mida täheldati 1loomal 1mg/kg ööpäevas saanud rühmas. Täheldatud kõrvaltoimeteta annusetase (No Observed Adverse Effect Level,NOAEL) oli 0,1mg/kg ööpäevas (0,5-kordne süsteemse saadavuse suhe, võrreldes 4mg kliinilise annusega). Genotoksilisus/kantserogeensus Pomalidomiid ei olnud bakteriaalsetes ja imetajate mutatsioonide testides mutageenne ega kutsunud esile kromosoomihälbeid inimese perifeerse vere lümfotsüütides ega mikrotuumade moodustumist rottide luuüdi polükroomsetes erütrotsüütides kuni 2000mg/kg ööpäevas annuste juures. Kantserogeensust ei ole uuritud.

Fertiilsus ja loote varane areng

Rottide fertiilsuse ja loote varase arengu uuringus manustati pomalidomiidi isas-ja emasloomadele annustes 25mg/kg, 250mg/kg ja 1000mg/kg ööpäevas. Emaka uurimine13.tiinusepäeval näitas elujõuliste loodete keskmise arvu vähenemist ja tiinuse katkemiste sagenemist kõigil annusetasemetel.

Seetõttu oli nende täheldatud kõrvaltoimeteta annusetase (NOAEL) <25mg/kg ööpäevas (AUC oli 39960ng•h/ml (nanogramm•tund/milliliiter)sellel madalaimal uuritud annusetasemel ja süsteemne saadavus 99-kordne võrreldes 4mg kliinilise annusega). Pomalidomiidi saanud isasloomade paaritamisel pomalidomiidi mittesaanud emasloomadega selles uuringus olid kõik emaka parameetrid kontrollrühmaga võrreldavad. Nende tulemuste põhjal tulenesid täheldatud toimed pomalidomiidi manustamisest emasloomadele. Embrüo ja loote areng Pomalidomiid oli rottidele ja küülikutele teratogeenne manustatuna peamisel organogeneesi perioodil. Rottide embrüo ja loote arengu toksilisuse uuringus täheldati kõikidel annusetasemetel (25mg/kg, 250mg/kg ja 1000mg/kg ööpäevas) väärarengutena kusepõie puudumist, kilpnäärme puudumist ning lülisamba nimme-ja rindkerepiirkonna lülide osade (kesksed ja/või närvikaared) kokkukasvamist ja väärasendeid. Emasloomal avalduvat toksilisust selles uuringus ei täheldatud. Seetõttu oli emaslooma täheldatud kõrvaltoimeteta annusetase (NOAEL) 1000mg/kg ööpäevas ja arengutoksilisusega seotud NOAEL <25mg/kg ööpäevas (AUC oli 17.tiinusepäeval selle väikseima testitud annusetasemega 34340ng•h/ml ja süsteemne saadavus 85-kordne võrreldes 4mg kliinilise annusega). Küülikutel põhjustas pomalidomiidi kasutamine annustes 10kuni 250mg/kg embrüo ja loote väärarenguid. Südame anomaaliate sagenemist täheldati kõikide annustega, kuid annuses 250mg/kg ööpäevas sagenesid need oluliselt. Annustel 100ja 250mg/kg ööpäevas sagenesid veidi tiinuse katkemised ja vähenesid veidi lootekaalud. Annusel 250mg/kg ööpäevas kuulusid loote väärarengute hulka jäsemete anomaaliad (paindunud ja/või pöördunud ees-ja/või tagajäsemed, kinnitumata või puuduvad varbad) ja sellega seotud luustiku väärarengud (luustumata metakarpaalluu, varbalülide ja metakarpaalide vale asend, puuduvad varbad, luustumata varbalülid ja lühikesed luustumata või paindunud sääreluud); külgmise ajuvatsakese mõõdukas laienemine; parema rangluualuse arteri ebanormaalne asend; kopsude vahesagara puudumine; neeru madal asend; maksa morfoloogilised muutused; vaagna mittetäielik luustumine või luustumatus; rindkere roiete keskmise arvu suurenemine ja luustunud tarsaalide keskmise arvu vähenemine. Emaslooma kehamassi veidi vähenenud suurenemist, triglütseriidide taseme olulist vähenemist ning põrna absoluutse ja suhtelise massi olulist vähenemist täheldati annusetasemetega 100mg/kg ja 250mg/kg ööpäevas. Emaslooma NOAEL oli 10mg/kg ööpäevas ja arenguga seotud NOAEL <10mg/kg ööpäevas (AUC oli 19.tiinusepäeval selle väikseima testitud annusetasemega 418ng•h/ml, mis sarnanes 4mg kliinilise annusega saavutatud tasemega).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Isomalt Krospovidoon (tüüpA) Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos Naatriumstearüülfumaraat

Kapsli kest

Pomalidomide Krka 1mg kõvakapslid: Želatiin Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Indigokarmiin (E132) Trükitint: Šellak

Must raudoksiid (E172) Kaaliumhüdroksiid Pomalidomide Krka 2mg kõvakapslid: Želatiin Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Indigokarmiin (E132) Trükitint: Šellak Titaandioksiid (E171) Kaaliumhüdroksiid

Pomalidomide Krka 3mg kõvakapslid: Želatiin Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Indigokarmiin (E132) Trükitint: Šellak Titaandioksiid (E171) Kaaliumhüdroksiid Pomalidomide Krka 4mg kõvakapslid: Želatiin Titaandioksiid (E171) Indigokarmiin (E132) Trükitint: Šellak Titaandioksiid (E171) Kaaliumhüdroksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Lahtitõmmatavad lapsekindlad üksikannuselised blistrid (OPA/Alu/PVC//PET/Alu), kalenderpakend: 14x1 või 21x1kõvakapslit karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kapsleid ei tohi avada ega purustada. Kui pomalidomiidi pulbrit satub nahale, tuleb nahapiirkonda kohe hoolikalt pesta seebi ja veega. Pomalidomiidi sattumisel limaskestadele tuleb neid hoolikalt

veega loputada. Tervishoiutöötajad ja hooldajad peavad blistri või kapsli käsitsemisel kandma ühekordselt kasutatavaid kindaid. Pärast käsitsemist tuleb kindad nahaga kokkupuute vältimiseks ettevaatlikult eemaldada, panna suletavasse polüetüleenist kilekotti ja hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Seejärel tuleb käsi pesta hoolikalt vee ja seebiga. Rasedad või naised, kes arvavad, et võivad olla rasedad, ei tohi seda blistrit või kapslit käsitseda (vt lõik4.4).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Kasutamata ravim tuleb ravi lõppemisel tagastada apteekrile.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Pomalidomide Krka 1mg kõvakapslid

14x1 kõvakapslit: EU/1/24/1832/001 21x1 kõvakapslit: EU/1/24/1832/002

Pomalidomide Krka 2mg kõvakapslid 14x1 kõvakapslit:EU/1/24/1832/003 21x1 kõvakapslit: EU/1/24/1832/004

Pomalidomide Krka 3mg kõvakapslid

14x1 kõvakapslit: EU/1/24/1832/005 21x1 kõvakapslit: EU/1/24/1832/006

Pomalidomide Krka 4mg kõvakapslid

14x1 kõvakapslit:EU/1/24/1832/007 21x1 kõvakapslit: EU/1/24/1832/008

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 24. juuli 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

KRKA –FARMA d.o.o. V. Holjevca 20/E 10450 Jastrebarsko Horvaatia

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Saksamaa Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt Ilisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.  Riski minimeerimise lisameetmed

1. Müügiloa hoidja peab vastava riikliku pädeva asutusega kooskõlastama kontrollitud juurdepääsu programmi üksikasjad ja rakendama selle programmi üleriigiliselt, tagamaks et:  enne ravimi väljakirjutamist (kui see on asjakohane ja vastab kokkuleppele riikliku pädeva asutusega –enne ravimi väljastamist) saavad kõik Pomalidomide Krka’t välja kirjutada (ja väljastada) kavatsevad tervishoiutöötajad tervishoiutöötaja teabepaketi, milles on: o tervishoiutöötaja koolitusbrošüür; o patsientidekoolitusbrošüürid; o patsiendikaart;

o riskiteadlikkuse vormid; o teave uusima ravimi omaduste kokkuvõtte (SPC) leidmiseks. 2. Müügiloa hoidja peab igas liikmesriigis rakendama raseduse ennetusprogrammi (Pregnancy Prevention Programme; PPP). Raseduse ennetusprogrammi üksikasjad peavad olema kooskõlastatud iga liikmesriigi riikliku pädeva asutusega ja paika pandud enne ravimi turuletoomist. 3. Müügiloa hoidja peab enne ravimi turuletoomist kooskõlastama tervishoiutöötajate teabepaketi sisu iga liikmesriigi pädevaasutusega ja tagama, et need materjalid sisaldavad allpool kirjeldatud põhielemente. 4. Müügiloa hoidja peab kokku leppima kontrollitud juurdepääsu programmi elluviimise igas liikmesriigis. Kohustuslikud põhielemendid

Tervishoiutöötaja teabepakett Tervishoiutöötaja teabepakett peab sisaldama järgmisi elemente: Tervishoiutöötaja koolitusbrošüür

 Lühike taustateave pomalidomiidi kohta.  Määratud ravikuuri maksimaalne kestus: o Rasestumisvõimelistel naistel 4nädalat o Meestel ja rasestumisvõimetutel naistel 12nädalat  Vajadus vältida kokkupuudet lootega pomalidomiidi teratogeensuse tõttu loomadele ning pomalidomiidi eeldatava teratogeense toime tõttu inimestele.  Suunised tervishoiutöötajatele ja hooldajatele Pomalidomide Krka blistri või kapsli käsitsemiseks.  Tervishoiutöötaja kohustused Pomalidomide Krka väljakirjutamisel või väljastamisel: o Kindlustada patsientide kõikehõlmav teavitamine ja nõustamine o Veenduda, et patsient on suuteline järgima Pomalidomide Krka ohutu kasutamise nõudeid o Varustada patsient vastava koolitusbrošüüri, patsiendikaardi ja/või samaväärse vahendiga  Ohutusteave kõikidele patsientidele o Trombotsütopeenia kirjeldus ja ravijuhised, sh kliinilistes uuringutes ilmnenud esinemissagedused o Südamepuudulikkuse kirjeldus ja ravi o Riiklikud erinõudedpomalidomiidi väljakirjutamisele o Nõue tagastada kõik kasutamata kapslid ravi lõpus apteekrile o Patsient ei tohi ravi ajal (ega ravikatkestuste ajal) ja vähemalt 7päeva jooksul pärast Pomalidomide Krka kasutamise lõpetamist verd annetada  Raseduse ennetusprogrammi (PPP) kirjeldus ning patsientide rühmitamine soo ja rasestumisvõime alusel o Raseduse ennetusprogrammi rakendamise algoritm o Rasestumisvõimelise naise määratlus ja toimingud, mida ravimi väljakirjutaja peab tegema, kui ta ei ole kindel  Ohutusteave rasestumisvõimelistele naistele o Vajadus vältida loote kokkupuudet o Raseduse ennetusprogrammi kirjeldus o Tõhusa rasestumisvastase meetodi kasutamise vajadus (isegi kui naisel on amenorröa) ja tõhusa rasestumisvastase meetodi määratlus o Et ta peab oma rasestumisvastase meetodi vahetamise või selle kasutamise lõpetamise vajaduse korral teavitama:  Rasestumisvastast vahendit väljakirjutavat arsti pomalidomiidi kasutamisest  Pomalidomiidi väljakirjutavat arsti rasestumisvastase meetodi vahetamisest või sellekasutamise lõpetamisest o Rasedustestide tegemise kord  Teave sobivate testide kohta  Enne ravi alustamist

 Ravi ajal rasestumisvastase meetodi põhjal  Pärast ravi lõppu o Vajadus raseduse kahtluse korral ravi Pomalidomide Krka’ga kohe lõpetada o Vajadus võtta raseduse kahtluse korral kohe ühendust raviarstiga  Ohutusteave meestele o Vajadus vältida loote kokkupuudet o Vajadus kasutada kondoomi, kui seksuaalpartner on rase või rasestumisvõimeline naine, kes ei kasuta tõhusat rasestumisvastast vahendit (isegi juhul, kui mehele on tehtud vasektoomia)  Ravi ajal Pomalidomide Krka’ga  Vähemalt 7päeva jooksul pärast viimast annust o Ravi ajal Pomalidomide Krka’ga (sh ravikatkestuste ajal) ja vähemalt 7päeva jooksul pärast ravi lõpetamist ei ole lubatud annetada spermat o Kui meessoost patsiendi partner rasestub patsiendi ravi ajal Pomalidomide Krka’ga või varsti pärast ravi Pomalidomide Krka’ga, peab mees sellest kohe teatama oma raviarstile  Nõuded rasestumise korral o Korraldus naispatsiendi raseduse kahtluse korral lõpetada kohe ravi Pomalidomide Krka’ga o Patsient tuleb suunata teratoloogiale spetsialiseerunud või vastava pädevusega arsti konsultatsioonile diagnostiliseks hindamiseks ja nõustamiseks o Kohalikud kontaktandmed viivitamatuks teatamiseks raseduse kahtlusest o Rasedusestteavitamise vorm  Kohalikud kontaktandmed kõrvaltoimetest teatamiseks Patsientide koolitusbrošüürid Patsientide koolitusbrošüürid peavad olema 3tüüpi:  Brošüür rasestumisvõimelistele naispatsientidele ja nende partneritele  Brošüür rasestumisvõimetutele naispatsientidele  Brošüür meespatsientidele

Kõik patsientide koolitusbrošüürid peavad sisaldama järgmisi elemente:  Pomalidomiid on teratogeenne loomadele ja on eeldatavalt teratogeenne inimestele  Pomalidomiid võib põhjustada trombotsütopeeniat ning vajalikud on regulaarsed vereanalüüsid  Patsiendikaardi kirjeldus ja selle vajalikkuse põhjendus  Juhised Pomalidomide Krka käsitsemiseks patsientidele, hooldajatele ja pereliikmetele  Riiklikud või muud erinõuded Pomalidomide Krka väljastamiseks väljakirjutamisel  Patsient ei tohi anda Pomalidomide Krka’t kellelegi teisele  Patsient ei tohi ravi ajal Pomalidomide Krka’ga (sh ravikatkestuste ajal) ja vähemalt 7päeva jooksul pärast ravi lõpetamist olla veredoonor  Patsient peab oma arstile teatama kõigist kõrvaltoimetest  Pärast ravi lõppu tuleb kõik kasutamata kapslid tagastada apteekrile Lisaks peab vastavates brošüürides olema järgmine teave.

Brošüür rasestumisvõimelistele naispatsientidele  Vajadus vältida loote kokkupuudet  Raseduse ennetusprogrammi kirjeldus  Tõhusa rasestumisvastase vahendi kasutamise vajadus ja tõhusa rasestumisvastase vahendi määratlus  Et ta peab oma rasestumisvastase meetodi vahetamise või selle kasutamise lõpetamise vajaduse korral teavitama: o Rasestumisvastast vahendit väljakirjutavat arsti pomalidomiidi kasutamisest o Pomalidomiidi väljakirjutavat arsti rasestumisvastase meetodi vahetamisest või selle kasutamise lõpetamisest

 Rasedustestide tegemise kord o Enne ravi alustamist o Ravi ajal (sh ravikatkestuste ajal) vähemalt iga 4nädala järel, välja arvatud juhul kui on kinnitatud munajuhade kirurgiline sulgemine o Pärast ravi lõpetamist  Vajadus raseduse kahtluse korral ravi Pomalidomide Krka’ga kohe lõpetada  Vajadus raseduse kahtluse korral sellest kohe oma arstile teatada Brošüür meessoost patsientidele  Vajadus vältida loote kokkupuudet  Vajadus kasutada kondoomi, kui seksuaalpartner on rase või rasestumisvõimeline naine, kes ei kasuta tõhusat rasestumisvastast vahendit (isegi juhul, kui mehele on tehtud vasektoomia) o Ravi ajal Pomalidomide Krka’ga (sh ravikatkestuste ajal) o Vähemalt 7päeva jooksul pärast viimast annust  Vajadus partneri rasestumisest kohe oma raviarstile teatada  Ravi ajal Pomalidomide Krka’ga (sh ravikatkestuste ajal) ja vähemalt 7päeva jooksul pärast ravi lõpetamist ei ole lubatud annetada spermat ehk seemnevedelikku

Patsiendikaart või samaväärne vahend Patsiendikaart peab sisaldama järgmisi elemente:  Kinnitus, et vastav nõustamine on toimunud  Dokumenteeritud rasestumisvõime staatus  Vastav kastike, mille arst märgib ristiga kinnitades, et patsient kasutab efektiivset rasestumisvastast vahendit (kui on rasestumisvõimeline naine)  Rasedustestide kuupäevad ja tulemused

Riskiteadlikkuse vormid

Riskiteadlikkuse vorme peab olema 3tüüpi:  Rasestumisvõimelistele naistele  Rasestumisvõimetutele naistele  Meessoost patsiendile

Kõik riskiteadlikkuse vormid peavad sisaldama järgmisi elemente:

• hoiatus teratogeensuse riskist;
• patsiendid on saanud vastava nõustamise enne ravi alustamist;
• patsiendi kinnitus, et ta saab aru pomalidomiidi riskist ja raseduse ennetusprogrammi meetmetest;
• nõustamise kuupäev;
• patsiendi andmed, allkiri ja kuupäev;
• ravimi väljakirjutaja nimi, allkiri ja kuupäev;
• selle dokumendi eesmärk on (vastavalt raseduse ennetusprogrammis kirjeldatule): „Riskiteadlikkuse vormi eesmärk on kaitsta patsiente ja potentsiaalset loodet, tagades, et patsiendid on täielikult informeeritud ja mõistavad teratogeensuse ja muude pomalidomiidi kasutamisega seotud kõrvaltoimete riski. Tegemist ei ole lepinguga ja see ei vabasta kedagi tema kohustustest seoses ravimi ohutu kasutamise ja loote kokkupuute vältimisega.“

Rasestumisvõimeliste naiste riskiteadlikkuse vorm peab sisaldama lisaks:

• Kinnitust, et arst on patsienti teavitanud järgmisest: o vajadus vältida loote kokkupuudet; o kui ta on rase või planeerib rasedust, ei tohi ta pomalidomiidi võtta; o ta saab aru vajadusest vältida pomalidomiidi kasutamist raseduse ajal ning kasutada katkestusteta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid vähemalt 4nädalat enne ravi alustamist, kogu ravi ajal ja vähemalt 4nädalat pärast ravi lõppu;

o ta peab oma rasestumisvastase meetodi vahetamise või selle kasutamise lõpetamise vajaduse korral teavitama:  rasestumisvastast vahendit väljakirjutavat arsti Pomalidomide Krka kasutamisest;  Pomalidomide Krka’t väljakirjutavat arsti rasestumisvastase meetodi vahetamisest või selle kasutamise lõpetamisest; o rasedustestide tegemise vajadus, st enne ravi, ravi ajal vähemalt iga 4nädala järel ja pärast ravi; o vajadus raseduse kahtluse korral ravi Pomalidomide Krka’ga kohe lõpetada; o vajadus võtta raseduse kahtluse korral kohe ühendust oma arstiga; o ta ei tohi anda oma ravimit mitte ühelegi teisele inimesele; o ta ei tohi loovutada verd ravi ajal (sh ravikatkestuste ajal) ja vähemalt 7päeva jooksul pärast Pomalidomide Krka’ga ravi lõpetamist; o ta peab kasutamata kapslid pärast ravi lõpetamist tagastama apteekrile. Rasestumisvõimetute naiste riskiteadlikkuse vorm peab sisaldama lisaks:

• kinnitust, et arst on patsienti teavitanud järgmisest: o ta ei tohi anda oma ravimit mitte ühelegi teisele inimesele; o ta ei tohi loovutada verd ravi ajal (sh ravikatkestuste ajal) ja vähemalt 7päeva jooksul pärast Pomalidomide Krka’ga ravi lõpetamist; o ta peab kasutamata kapslid pärast ravi lõpetamist tagastama apteekrile.

Meessoost patsientide riskiteadlikkuse vorm peab sisaldama lisaks:

• kinnitust, et tervishoiutöötaja on patsienti teavitanud järgmisest: o vajadus vältida loote kokkupuudet; o pomalidomiid eritub spermasse ning seksuaalvahekorra ajal raseda või rasestumisvõimelise naispartneriga, kes ei kasuta efektiivset rasestumisvastast vahendit, on vaja kasutada kondoomi (isegi juhul, kui mehele on tehtud vasektoomia); o tema partneri rasestumisel peab ta oma raviarsti kohe teavitama ja kasutama alati kondoomi; o ta ei tohi anda oma ravimit mitte ühelegi teisele inimesele; o ravi ajal Pomalidomide Krka’iga (sh ravikatkestuste ajal) ja vähemalt 7päeva jooksul pärast ravi lõpetamist ei tohi ta annetada verd ega spermat; o ta peab kasutamata kapslid pärast ravi lõpetamist tagastama apteekrile.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pomalidomide Krka 1mg kõvakapslid

pomalidomiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapselsisaldab 1mg pomalidomiidi.

3. ABIAINED

Sisaldab isomalti. Lisainfot vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

kõvakapslid

14x1 kõvakapslit 21x1 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enneravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

HOIATUS! Raskete sünnidefektide oht. Mitte kasutada raseduse ega imetamise ajal. Te peate järgima Pomalidomiidi raseduse ennetusprogrammi.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE Kasutamata ravimpreparaat tuleb tagastada apteekrile.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1832/001 14x1 kõvakapslit EU/1/24/1832/00221x1 kõvakapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Pomalidomide Krka 1mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pomalidomide Krka 1mg kõvakapslid

pomalidomiid

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

1. Painuta ja rebi

2. Tõmba kate ära

Kalenderpakend: E T K N R L P

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pomalidomide Krka 2mg kõvakapslid

pomalidomiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapselsisaldab 2mg pomalidomiidi.

3. ABIAINED

Sisaldab isomalti. Lisainfot vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

kõvakapslid

14x1 kõvakapslit 21x1 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

HOIATUS! Raskete sünnidefektide oht. Mitte kasutada raseduse ega imetamise ajal. Te peate järgima Pomalidomiidi raseduse ennetusprogrammi.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE Kasutamata ravimpreparaat tuleb tagastada apteekrile.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1832/003 14x1 kõvakapslit EU/1/24/1832/00421x1 kõvakapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Pomalidomide Krka 2mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNEIDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pomalidomide Krka 2mg kõvakapslid

pomalidomiid

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

1. Painuta ja rebi

2. Tõmba kate ära

Kalenderpakend: E T K N R L P

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pomalidomide Krka 3mg kõvakapslid

pomalidomiid

2. TOIMEAINE(TE)SISALDUS

Üks kõvakapselsisaldab 3mg pomalidomiidi.

3. ABIAINED

Sisaldab isomalti. Lisainfot vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

kõvakapslid

14x1 kõvakapslit 21x1 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

HOIATUS! Raskete sünnidefektide oht. Mitte kasutada raseduse ega imetamise ajal. Te peate järgima Pomalidomiidi raseduse ennetusprogrammi.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE Kasutamata ravimpreparaat tuleb tagastada apteekrile.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1832/005 14x1 kõvakapslit EU/1/24/1832/00621x1 kõvakapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Pomalidomide Krka 3mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pomalidomide Krka 3mg kõvakapslid

pomalidomiid

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

1. Painuta ja rebi

2. Tõmba kate ära

Kalenderpakend: E T K N R L P

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pomalidomide Krka 4mg kõvakapslid

pomalidomiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapselsisaldab 4mg pomalidomiidi.

3. ABIAINED

Sisaldab isomalti. Lisainfot vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

kõvakapslid

14x1 kõvakapslit 21x1 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

HOIATUS! Raskete sünnidefektide oht. Mitte kasutada raseduse ega imetamise ajal. Te peate järgima Pomalidomiidi raseduse ennetusprogrammi.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE Kasutamata ravimpreparaat tuleb tagastada apteekrile.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1832/007 14x1 kõvakapslit EU/1/24/1832/00821x1 kõvakapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Pomalidomide Krka 4mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pomalidomide Krka 4mg kõvakapslid

pomalidomiid

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

1. Painuta ja rebi

2. Tõmba kate ära

Kalenderpakend: E T K N R L P