Olmesartan medoxomilamlodipine zentiva - õhukese polümeerikattega tablett (40mg +10mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva, 20 mg/5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva, 40 mg/5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva, 40 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva 20 mg/5 mg õhukese polümeerikattega tabletid:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg olmesartaanmedoksomiili ja 5 mg amlodipiini (amlodipiinbesilaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks tablett sisaldab 5,6 mg laktoosmonohüdraati ja 0,4 mg naatriumi.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva 40 mg/5 mg õhukese polümeerikattega tabletid:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 5 mg amlodipiini (amlodipiinbesilaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks tablett sisaldab 11,20 mg laktoosmonohüdraati ja 0,8 mg naatriumi.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva 40 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 10 mg amlodipiini (amlodipiinbesilaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks tablett sisaldab 11,20 mg laktoosmonohüdraati ja 0,8 mg naatriumi.

INN. Olmesartanum medoxomilum, amlodipinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva 20 mg/5 mg õhukese polümeerikattega tablett: Valge, ümmargune, lame tablett. Tableti läbimõõt: 6,61 mm (vahemik: 6,4…6,8 mm).

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva 40 mg/5 mg õhukese polümeerikattega tablett: Oranž, ümmargune, lame tablett. Tableti läbimõõt: 9,1 mm (vahemik: 8,9…9,3 mm).

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva 40 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tablett: Punane, ümmargune, lame tablett. Tableti läbimõõt: 9,1 mm (vahemik: 8,9…9,3 mm).

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel, kellel olmesartaanmedoksomiili või amlodipiini monoteraapia ei taga piisavat vererõhu langust (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva soovitatav annus on 1 tablett ööpäevas.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva 20 mg/5 mg on näidustatud patsientidele, kellel 20 mg olmesartaanmedoksomiili või 5 mg amlodipiini monoteraapia ei taga piisavat vererõhu kontrolli.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva 40 mg/5 mg on näidustatud patsientidele, kellel vererõhk ei ole Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva 20 mg/5 mg abil piisavalt kontrolli all.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva 40 mg/10 mg on näidustatud patsientidele, kellel vererõhk ei ole Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva 40 mg/5 mg abil piisavalt kontrolli all.

Enne fikseeritud kombinatsioonile üleminekut on soovitatav ravimi individuaalsete komponentide annuseid järk-järgult kohandada. Kliinilise näidustuse korral võib kaaluda ka kohest üleminekut monoteraapialt fikseeritud kombinatsioonile.

Kasutamise hõlbustamiseks võib olmesartaanmedoksomiili ja amlodipiini monoteraapiana saavatele patsientidele määrata samade annustega Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva kombineeritud ravimit.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva’t võib võtta koos toiduga või ilma.

Eakad (65-aastased või vanemad)

Üldjuhul ei ole vaja eakate patsientide jaoks annust kohandada, aga annuse suurendamisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kui ravimi annust tuleb suurendada olmesartaanmedoksomiili suurima soovitava ööpäevase annuseni 40 mg, tuleb hoolikalt jälgida patsiendi vererõhu väärtusi.

Neerufunktsiooni kahjustus

Olmesartaanmedoksomiili suurim annus neerufunktsiooni kerge kuni mõõduka kahjustusega (kreatiniini kliirens 20…60 ml/min) patsientidel on 20 mg olmesartaanmedoksomiili üks kord ööpäevas, sest suuremate annuste kasutamise kogemus selles patsientide populatsioonis on piiratud. Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva kasutamine neerufunktsiooni raske kahjustuse (kreatiniini kliirens < 20 ml/min) korral ei ole soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerufunktsiooni mõõduka kahjustusega patsientidel on soovitatav jälgida seerumi kaaliumi ja kreatiniini sisaldust.

Maksafunktsiooni kahjustus

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva manustamisel maksafunktsiooni kerge kuni mõõduka kahjustusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksafunktsiooni mõõduka kahjustusega patsientidel on olmesartaanmedoksomiili soovitatav algannus 10 mg üks kord ööpäevas ja suurim annus 20 mg üks kord ööpäevas. Diureetikume ja/või muid hüpertensioonivastaseid ravimeid saavatel maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on soovitatav hoolikalt jälgida vererõhu väärtusi ja neerufunktsiooni. Olmesartaanmedoksomiili manustamise kogemus maksafunktsiooni raske kahjustusega patsientidele puudub.

Nagu kõigi kaltsiumi antagonistide puhul, pikeneb ka amlodipiini poolväärtusaeg maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel. Seetõttu puuduvad selles patsientide populatsioonis ka annustamissoovitused ja Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva kasutamisel tuleb olla ettevaatlik. Amlodipiini farmakokineetikat ei ole uuritud raske maksakahjustuse korral. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb amlodipiini annustamist alustada kõige väiksemast annusest ja annust aeglaselt tiitrida. Raske maksakahjustusega patsientidel on ravimi kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Lapsed

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva ohutust ja efektiivsust lastel ja noorukitel alla 18 eluaasta pole uuritud. Vastavad andmed puuduvad.

Manustamisviis

Tablett tuleb neelata alla piisava koguse vedelikuga (nt klaasitäie veega). Tabletti ei tohi närida ja tablett tuleb võtta iga päev samal ajal.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete, dihüdropüridiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6). Raske maksapuudulikkus ja sapipais (vt lõik 5.2).

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Ravimis sisalduva amlodipiini tõttu on Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva vastunäidustatud veel järgmistel juhtudel:

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• raske hüpotensioon;
• šokk (sh kardiogeenne šokk);
• vasaku vatsakese väljavoolu takistus (nt kõrgema astme aordistenoos);
• hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus pärast ägedat müokardiinfarkti.

Hüpovoleemiaga või organismi vähenenud naatriumi sisaldusega patsiendid Sümptomaatiline hüpotensioon, eriti pärast esimest annust, võib tekkida patsientidel, kellel on

veremaht ja/või naatriumi sisaldus vähenenud intensiivse diureetikumravi, soola piirava dieedi, kõhulahtisuse või oksendamise tagajärjel. Sellised seisundid tuleb enne Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva manustamist korrigeerida ja ravi alguses patsienti hoolikalt jälgida.

Muud seisundid, millega kaasneb reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi stimulatsioon Patsientidel, kelle veresoonte toonus ja neerufunktsioon sõltuvad põhiliselt reniin-angiotensiin-

aldosteroonsüsteemi aktiivsusest (nt raske südame paispuudulikkusega või neeruhaigusega patsiendid, sealhulgas neeruarteri stenoosiga patsiendid), on ravi seda süsteemi mõjustavate ravimitega (nt angiotensiin II retseptori antagonistid) seostatud ägeda hüpotensiooni, asoteemia, oliguuria või, harvadel juhtudel, ägeda neerupuudulikkuse tekkega.

Renovaskulaarne hüpertensioon

Kui kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ühte töötavat neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsiente ravitakse reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi mõjustavate ravimitega, esineb risk raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks.

Neerufunktsiooni kahjustus ja neerutransplantatsioon

Kui Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva’t kasutatakse neerufunktsiooni kahjustusega patsientide raviks, on soovitatav regulaarselt jälgida seerumi kaaliumi ja kreatiniini sisaldust. Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva manustamine neerufunktsiooni raske kahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens < 20 ml/min) ei ole soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Puudub kogemus Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva kasutamise kohta hiljutise neerutransplantatsiooniga patsientidel või terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega (st kreatiniini kliirens < 12 ml/min) patsientidel.

Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktisooni languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerufunktsiooni, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi samaaegselt kasutada diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Maksafunktsiooni kahjustus

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on olmesartaanmedoksomiili ja amlodipiini ekspositsioon suurenenud (vt lõik 5.2). Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva manustamisel maksafunktsiooni kerge kuni mõõduka kahjustusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik. Maksafunktsiooni mõõduka kahjustusega patsientide ravis ei tohi olmesartaanmedoksomiili annus ületada 20 mg ööpäevas (vt lõik 4.2). Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb amlodipiini annustamist alustada annustamisvahemiku väiksemast annusest ning ettevaatlik tuleb olla nii ravi alustamisel kui ka annuse suurendamisel. Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva kasutamine maksafunktsiooni raske kahjustuse korral on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Hüperkaleemia

Nagu teiste angiotensiin II antagonistide ja AKE-inhibiitorite korral, võib ravi ajal tekkida hüperkaleemia, eriti neerufunktsiooni kahjustuse ja/või südamepuudulikkusega patsientidel (vt lõik 4.5). Ohustatud patsientidel on soovitatav hoolikalt jälgida seerumi kaaliumi sisaldust. Samaaegsel kasutamisel koos kaaliumipreparaatide, kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumi

sisaldavate soolaasendajate või muude kaaliumi sisaldust suurendada võivate ravimitega (nt hepariin jt) tuleb olla ettevaatlik ning hoolikalt jälgida seerumi kaaliumi sisaldust.

Liitium

Nagu teiste angiotensiin II retseptorite antagonistide puhul, ei soovitata ka Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva’t ja liitiumi koos manustada (vt lõik 4.5).

Aordi- või mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia

Amlodipiini sisalduse tõttu tuleb, nii nagu ka teiste vasodilataatorite puhul, manustada Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva’t erilise ettevaatusega patsientidele, kellel on aordi- või mitraalklapi stenoos või obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia.

Primaarne aldosteronism

Primaarse aldosteronismiga patsiendid ei reageeri tavaliselt hüpertensioonivastastele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi pärssivalt. Seetõttu ei soovitata sellistel patsientidel Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva’t kasutada.

Südamepuudulikkus

Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi inhibeerimise tõttu võivad tundlikel patsientidel tekkida neerufunktsiooni muutused. Raske südamepuudulikkusega patsientidel, kelle neerufunktsioon sõltub reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi aktiivsusest, on ravi korral angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite ja angiotensiini retseptori antagonistidega täheldatud oliguuriat ja/või progresseeruvat asoteemiat ning (harvadel juhtudel) ägedat neerupuudulikkust ja/või surma.

Südamepuudulikkusega patsiente tuleb ravida ettevaatlikult. Pikaajalises platseebokontrolliga uuringus, mis käsitles amlodipiini kasutamist raske südamepuudulikkusega (NYHA III ja IV) patsientidel oli teatatud kopsuturse esinemissagedus suurem kui platseeborühmas. (vt lõik 5.1). Kaltsiumikanali blokaatoreid, sh amlodipiin, tuleb kasutada ettevaatlikult südame paispuudulikkusega patsientidel, sest need võivad suurendada edaspidi kardiovaskulaarsete tüsistuste ja suremuse riski.

Tsöliaakiasarnane enteropaatia

Väga harvadel juhtudel on teatatud pärast mõne kuu kuni aastatepikkust olmesartaani kasutamist raskest, kroonilisest kõhulahtisusest koos olulise kehakaalulangusega, mis on tingitud arvatavasti lokaliseeritud hilinenud ülitundlikkusreaktsioonist. Patsientide soole biopsia on sageli näidanud hattude atroofiat. Kui ravi ajal olmesartaaniga tekivad patsiendil need sümptomid ja puuduvad teised selged etioloogiad, tuleb ravi olmesartaaniga koheselt lõpetada ja ei tohi uuesti alustada. Kui diarröa puhul ei täheldata paranemise märke nädala möödudes pärast ravimi kasutamise lõpetamist, tuleb kaaluda eriala spetsialisti (nt gastroenteroloog) nõuande vajadust.

Etnilised erinevused

Nagu teiste angiotensiin II antagonistide puhul, on ka Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva vererõhku langetav toime mõnevõrra nõrgem mustanahalistel kui mittemustanahalistel patsientidel, mis võib olla tingitud vähese reniini sisalduse suuremast levimusest mustanahaliste patsientide populatsioonis.

Eakad

Eakatel peab annuse suurendamine toimuma ettevaatusega (vt lõik 5.2)

Rasedus

Ravi angiotensiin II antagonistidega ei tohi raseduse ajal alustada. Välja arvatud juhtudel, mil angiotensiin II antagonisti kasutamist peetakse hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerival naisel alustada ravi tõestatud rasedusaegse ohutusega alternatiivse hüpertensioonivastase ravimiga. Raseduse kindlakstegemisel tuleb ravi angiotensiin II antagonistiga kohe katkestada ja vajaduse korral alustada ravi mõne muu preparaadiga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Muu

Nagu iga antihüpertensiivse toimega ravimi korral, võib ülemäärane vererõhu langus südame isheemiatõve või isheemilise tserebrovaskulaarse haigusega patsiendil põhjustada müokardiinfarkti või ajuinsulti.

Hoiatused abiainete kohta

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva sisaldab laktoosmonohüdraati. Patsiendid, kellel on harvaesinevad pärilikud haigused nagu galaktoosi talumatus, täielik laktaasi defitsiit või glükoosi- galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit kasutada.

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, st on praktiliselt naatriumivaba.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Võimalikud koostoimed, mis on seotud olmesartaani/amlodipiini kombineeritud ravimiga

Samaaegsel kasutamisel tuleb arvestada alljärgnevaga:

Teised antihüpertensiivse toimega ravimid

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva vererõhku langetav toime võib tugevneda samaaegsel kasutamisel koos teiste antihüpertensiivse toimega ravimitega (nt alfablokaatorid, diureetikumid).

Võimalikud koostoimed, mis on seotud Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva toimeaine olmesartaanmedoksomiiliga

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav:

AKE-inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid või aliskireen

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Seerumi kaaliumi sisaldust mõjutavad ravimid

Samaaegne kasutamine koos kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumi sisaldavate toidulisandite, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või seerumis kaaliumihulka suurendavate teiste ravimitega (nt hepariin, AKE-inhibiitorid) võib suurendada kaaliumi sisaldust seerumis (vt lõik 4.4). Kui koos Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva’ga kirjutatakse välja seerumi kaaliumi sisaldust mõjutavaid ravimeid, on soovitatav jälgida seerumi kaaliumi sisaldust.

Liitium

On teatatud mööduvast liitiumi sisalduse suurenemisest seerumis ja toksilisusest, kui liitiumi manustati koos angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite ja harva ka angiotensiin II antagonistidega. Seetõttu ei soovitata Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva’t ja liitiumi korraga

kasutada (vt lõik 4.4). Kui Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva ja liitiumi samaaegne kasutamine on vajalik, on soovitatav seerumi liitiumi sisaldust hoolikalt jälgida.

Samaaegsel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik:

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), sealhulgas selektiivsed COX-2 inhibiitorid,

atsetüülsalitsüülhape (annuses > 3 g ööpäevas) ja mitteselektiivsed MSPVA-d

Angiotensiin II antagonistide samaaegsel manustamisel koos MSPVA-dega võib väheneda angiotensiin II antagonistide hüpertensioonivastane toime. Lisaks sellele võib angiotensiin II antagonistide ja MSPVA-de samaaegne kasutamine suurendada neerufunktsiooni halvenemise riski ja viia seerumi kaaliumi sisalduse suurenemisele. Seetõttu on sellise kombinatsioonravi alguses soovitatav jälgida neerufunktsiooni ja tagada patsiendi adekvaatne hüdratsioon.

Sapphapete sekvestrant kolesevelaam

Sapphapete sekvestrandi kolesevelaamvesinikkloriidi samaaegne manustamine vähendab olmesartaani süsteemset ekspositsiooni ja maksimaalset plasmakontsentratsiooni ja vähendab t1/2. Olmesartaanmedoksomiili manustamine vähemalt 4 tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi vähendab ravimite koostoime mõju. Tuleb kaaluda olmesartaanmedoksomiili manustamist vähemalt 4 tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi annust (vt lõik 5.2).

Täiendav teave

Pärast ravi antatsiididega (alumiiniummagneesiumhüdroksiid) täheldati olmesartaani biosaadavuse mõõdukat langust.

Olmesartaanmedoksomiilil ei olnud olulist toimet varfariini farmakokineetikale ega farmakodünaamikale, samuti digoksiini farmakokineetikale. Olmesartaanmedoksomiili manustamisel koos pravastatiiniga ei täheldatud tervetel vabatahtlikel kliiniliselt olulisi toimeid kummagi koostisaine farmakokineetikale.

Olmesartaanil ei olnud in vitro kliiniliselt olulist inhibeerivat toimet inimese tsütokroom P450 ensüümidele 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 ning see ei avaldanud üldse või avaldas minimaalset toimet roti tsütokroom P450 aktiivsusele. Olmesartaani ja ülalmainitud tsütokroom P450 ensüümide vahendusel metaboliseeritavate ravimite vahel ei ole oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Võimalikud koostoimed, mis on seotud Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva toimeaine amlodipiiniga:

Teiste ravimite toimed amlodipiinile CYP3A4 inhibiitorid

Amlodipiini samaaegne kasutamine koos CYP3A4 tugevate või mõõdukate inhibiitoritega (proteaasi inhibiitorid, asooli-tüüpi seenevastased ravimid, makroliidid nagu erütromütsiin või klaritromütsiin, verapamiil või diltiaseem) võib suurendada oluliselt amlodipiini plasmakontsentratsiooni. Kliiniliselt võib PK muutus enam väljenduda eakatel. Seega võib olla vajalik kliiniline jälgimine ja annuse kohandamine.

CYP3A4 indutseerijad

Samaaegsel manustamisel teadaolevate CYP3A4 indutseerijatega võib amlodipiini plasmakontsentratsioon varieeruda. Seetõttu tuleb nii samaaegse manustamise ajal kui selle järgselt jälgida vererõhku ning kaaluda annuse kohandamist, seda eeskätt tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin, naistepuna) puhul.

Amlodipiini kasutamine koos greipfruudiga või greipfruudimahlaga ei ole soovitatav, kuna amlodipiini biosaadavus võib mõnedel patsientidel suureneda, põhjustades vererõhku langetava toime tugevnemist.

Dantroleen (infusioon)

Loomkatsed on näidanud verapamiili ja intravenoosse dantroleeni kasutamise järgselt letaalset vatsakeste fibrillatsiooni ja kardiovaskulaarset kollapsit seoses hüperkaleemiaga. Hüperkaleemia ohu tõttu on soovitatav patsientidel, kellel on soodumus maliigsele hüpertermiale, ja maliigse hüpertermia ravis vältida kaltsiumikanali blokaatorite, nagu amlodipiin, kooskasutamist.

Amlodipiini toimed teistele ravimitele

Amlodipiini koosmanustamisel teiste vererõhku alandavate ravimitega tugevneb antihüpertensiivsete ravimite vererõhku alandav toime.

Kliinilistes koostoimeuuringutes ei mõjutanud amlodipiin atorvastatiini, digoksiini ega varfariini toimet.

Simvastatiin

Amlodipiini 10 mg korduvate annuste koosmanustamine simvastatiiniga annuses 80 mg suurendas simvastatiini ekspositsiooni 77% võrreldes ainult simvastatiini manustamisega. Amlodipiini saavatel patsientidel tuleb simvastatiini annust piirata 20 mg-ni ööpäevas.

Takroliimus

Amlodipiiniga koosmanustamisel esineb veres takroliimuse sisalduse suurenemise risk, aga sellise koostoime farmakokineetiline mehhanism ei ole täielikult teada. Et ära hoida takroliimuse toksilisust, tuleb amlodipiinipatsientidel, keda ravitakse takroliimusega, jälgida takroliimuse sisaldust veres ja vajaduse korral takroliimuse annust kohandada.

Tsüklosporiin

Tsüklosporiini ja amlodipiini koostoimete uuringuid ei ole tervetel vabatahtlikel ega teistel populatsioonidel läbi viidud, välja arvatud neerusiirdamispatsientidel, kellel täheldati tsüklosporiini minimaalse kontsentratsiooni varieeruvat suurenemist (keskmiselt 0…40%). Kaaluda tuleb tsüklosporiini sisalduse jälgimist neerusiirdamispatsientidel, kes saavad amlodipiini, ja vajadusel tuleb tsüklosporiini annust vähendada.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus (vt lõik 4.3)

Andmed Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva kasutamise kohta rasedatel puuduvad. Reproduktiivtoksilisuse uuringuid katseloomadel ei ole Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva’ga tehtud.

Olmesartaanmedoksomiil

Angiotensiin II antagonistide kasutamine raseduse esimesel trimestril ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Angiotensiin II antagonistide kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised andmed AKE-inhibiitorite võimaliku teratogeense toime kohta kasutamisel raseduse esimesel trimestril on vastukäivad, siiski ei saa mõningast riski suurenemist välistada. Et kontrollitud epidemioloogilised andmed angiotensiin II antagonistide kohta puuduvad, ei saa seda riski välistada ka selle rühma ravimite puhul. Välja arvatud juhtudel, mil angiotensiini II antagonistide kasutamist peetakse hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerival naisel alustada ravi tõestatud rasedusaegse ohutusega alternatiivse hüpertensioonivastase ravimiga. Raseduse kindlakstegemisel tuleb ravi angiotensiin II antagonistiga kohe katkestada ja vajaduse korral alustada ravi mõne muu preparaadiga.

Raseduse teisel ja kolmandal trimestril on angiotensiin II antagonistidel tõestatud fetotoksiline toime (vähenenud neerufunktsioon, oligohüdramnion, kolju luustumise aeglustumine) ja neonataalne toksilisus (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).

Kui naine on alates raseduse teisest trimestrist saanud angiotensiin II antagonisti, on soovitatav kontrollida ultraheliuuringu abil neerufunktsiooni ja kolju luustumist. Imikuid, kelle emad on kasutanud angiotensiin II antagonisti, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Amlodipiin

Piiratud arvu rasedate kohta saadud andmed ei näita amlodipiini ega teiste kaltsiumikanali blokaatorite kahjulikku toimet loote tervisele. Siiski võib pikeneda sünnituse kestus.

Seetõttu ei ole Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva’t soovitatav raseduse esimesel trimestril kasutada. Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Imetamine

Olmesartaan eritub lakteerivate rottide piima. Ei ole teada, kas olmesartaan eritub inimese rinnapiima. Amlodipiin eritub rinnapiima. Hinnanguliselt jääb imiku saadav annus ema annusega võrreldes kvartiilide vahemikku 3...7%, maksimaalselt 15%. Amlodipiini toime imikutele ei ole teada.

Kuna olmesartaani ja amlodipiini kasutamise kohta imetamise ajal informatsioon puudub, ei ole Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva kasutamine soovitatav ja tuleb eelistada alternatiivseid ravimeid, mille ohutusprofiil imetamise ajal on paremini uuritud, eriti kui ema imetab vastsündinud või enneaegselt sündinud last.

Fertiilsus

Mõnedel patsientidel, keda on ravitud kaltsiumikanali blokaatoritega, on teatatud pöörduvatest biokeemilistest muutustest spermatosoidide peas. Kliinilised andmed amlodipiini võimalikust toimest viljakusele on ebapiisavad. Ühes rottidega läbiviidud uuringus täheldati kõrvaltoimeid isaste rottide viljakusele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva võib mõjutada kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Mõnikord võib hüpertensioonivastast ravi saavatel patsientidel esineda pearinglust, peavalu, iiveldust või väsimust, mis võivad halvendada reageerimisvõimet. Soovitatav on olla ettevaatlik, eriti ravi alguses.

Kõrvaltoimed

Olmesartaanmedoksomiil/amlodipiin

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed ravi ajal olmesartaanmedoksomiili/amlodipiiniga on perifeersed tursed (11,3%), peavalu (5,3%) ja pearinglus (4,5%). Olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes, turuletulekujärgsetes ohutusuuringutes ja spontaanselt teatatud kõrvaltoimed on summeeritud alltoodud tabelis, samuti ravimis sisalduvate üksikkomponentide olmesartaanmedoksomiili ja amlodipiini kõrvaltoimed, mis baseeruvad nende teadaoleval ohutusprofiilil.

Kõrvaltoimete esinemissageduse klassifitseerimisel on kasutatud järgmisi kriteeriume.

Väge sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Angiotensiin II retseptori blokaatorite võtmisega ajalises seoses on üksikjuhtudel teatatud rabdomüolüüsist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

Andmed olmesartaani/amlodipiini üleannustamise kohta puuduvad. Olmesartaanmedoksomiili üleannustamise kõige tõenäolisemateks sümptomiteks on hüpotensioon ja tahhükardia, parasümpaatilise närvisüsteemi stimuleerimisel võib esineda ka bradükardiat. Amlodipiini üleannustamine kutsub esile ülemäärase perifeerse vasodilatatsiooni koos väljendunud hüpotoonia ja võimaliku reflektoorse tahhükardiaga. On kirjeldatud väljendunud ja kestvat süsteemset hüpotensiooni koos šoki ja letaalse lõppega.

Ravi

Kui üleannustamisest on möödunud vähe aega, võib kaaluda maoloputust. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus on näidatud, et aktiivsöe manustamine kohe või kuni 2 tunni vältel pärast amlodipiini manustamist vähendab olulisel määral amlodipiini imendumist.

Olmesartaani/amlodipiini üleannustamisest põhjustatud kliiniliselt oluline hüpotensioon vajab kardiovaskulaarsüsteemi toetavat aktiivset ravi, sealhulgas südame ja kopsufunktsiooni monitoorimist, jäsemete ülestõstmist ning tsirkuleeriva veremahu ja uriinierituse jälgimist. Veresoonte toonuse taastamiseks ja vererõhu tõstmiseks võib manustada vasokonstriktorit, kui selle kasutamiseks ei ole vastunäidustusi. Kaltsiumikanalite blokaadi neutraliseerimiseks võib intravenoosselt manustada kaltsiumglükonaati.

Et amlodipiin on peamiselt seotud plasmavalkudega, ei ole dialüüsist selle eemaldamisel eeldatavasti abi. Ei ole teada, kas olmesartaan on dialüüsitav.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiin II antagonistid ja kaltsiumikanali blokaatorid, ATC-kood: C09DB02.

Toimemehhanism

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva on angiotensiin II retseptori antagonisti olmesartaanmedoksomiili ja kaltsiumikanali blokaatorit amlodipiinbesilaati sisaldav kombinatsioonravim. Nende toimeainete kombinatsioonil on aditiivne hüpertensioonivastane toime, mis langetab vererõhku suuremal määral kui kumbki toimeaine eraldi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Olmesartaan/amlodipiin

1940 patsiendil (71% kaukaasia rassist ja 29% mittekaukaasia rassist patsiendid) läbiviidud 8- nädalases topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga faktoriaalse ülesehitusega uuringus täheldati olmesartaani/amlodipiini ükskõik milliste annuste kombinatsiooni kasutamisel oluliselt suuremat diastoolse ja süstoolse vererõhu langust kui kummagi toimeaine monoteraapia korral. Süstoolse/diastoolse vererõhu keskmine muutus oli annusest sõltuv: –24/–14 mmHg (20 mg/5 mg kombinatsioon), –25/–16 mmHg (40 mg/5 mg kombinatsioon) ja –30/–19 mmHg (40 mg/10 mg kombinatsioon).

Olmesartaan/amlodipiin 40 mg/5 mg langetas istuvas asendis mõõdetud süstoolset/diastoolset vererõhku 2,5/1,7 mmHg võrra rohkem kui olmesartaan/amlodipiin 20 mg/5 mg. Samamoodi alandas ka olmesartaan/amlodipiin 40 mg/10 mg istuvas asendis mõõdetud süstoolset/diastoolset vererõhku 4,7/3,5 mmHg võrra rohkem kui olmesartaan/amlodipiin 40 mg/5 mg.

Patsientide osakaal, kellel saavutati vererõhu eesmärkväärtus (< 140/90 mmHg mittediabeetikutel ja < 130/80 mmHg diabeetikutel), olid olmesartaani/amlodipiini 20 mg/5 mg, olmesartaani/amlodipiini 40 mg/5 mg ja olmesartaani/amlodipiini 40 mg/10 mg rühmades vastavalt 42,5%, 51% ja 49,1%.

Enamikul juhtudest saavutati olmesartaani/amlodipiini kasutamisel hüpertensioonivastane toime esimese kahe ravinädala jooksul.

Teises topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus hinnati amlodipiini lisamise tõhusust kaukaasia rassist patsientide raviskeemi, kelle vererõhk ei olnud 8-nädalase 20 mg olmesartaanmedoksomiili monoteraapiaga adekvaatselt kontrolli all.

Patsientidel, kes jätkasid ainult 20 mg olmesartaanmedoksomiili võtmist, alanes süstoolne/diastoolne vererõhk pärast järgmist 8 ravinädalat –10,6/–7,8 mmHg. 5 mg amlodipiini lisamisel 20 mg olmesartaanmedoksomiilile langes süstoolne/diastoolne vererõhk pärast järgmist 8 ravinädalat –16,2/– 10,6 mmHg (p = 0,0006).

Patsientide osakaal, kellel saavutati vererõhu eesmärkväärtus (< 140/90 mmHg mittediabeetikutel ja < 130/80 mmHg diabeetikutel) oli 44,5% 20 mg/5 mg kombinatsiooni rühmas võrreldes 28,5% 20 mg olmesartaanmedoksomiili rühmas.

Järgnevas uuringus hinnati erinevate olmesartaanmedoksomiili annuste lisamise tõhusust kaukaasia rassist patsientide raviskeemi, kelle vererõhk ei olnud 8-nädalase 5 mg amlodipiini monoteraapiaga adekvaatselt kontrolli all.

Patsientidel, kes jätkasid ainult 5 mg amlodipiini võtmist, langes süstoolne/diastoolne vererõhk pärast järgmist 8 ravinädalat –9,9/–5,7 mmHg. 20 mg olmesartaanmedoksomiili lisamisel 5 mg amlodipiinile alanes süstoolne/diastoolne vererõhk pärast järgmist 8 ravinädalat –15,3/–9,3 mmHg ja 40 mg olmesartaanmedoksomiili lisamisel 5 mg amlodipiinile vähenes süstoolne/diastoolne vererõhk –16,7/– 9,5 mmHg (p < 0,0001).

Patsientide osakaal, kellel saavutati vererõhu eesmärkväärtus (< 140/90 mmHg mittediabeetikutel ja < 130/80 mmHg diabeetikutel), oli 29,9% patsientide rühmas, kes jätkasid 5 mg amlodipiini monoteraapiat, 53,5% olmesartaan/amlodipiin 20 mg/5 mg rühmas ja 50,5% olmesartaan/amlodipiin 40 mg/5 mg rühmas.

Puuduvad randomiseeritud uuringute andmed kontrollimata hüpertensiooniga patsientide kohta, milles oleks võrreldud olmesartaani/amlodipiini keskmist annust amlodipiini või olmesartaani maksimaalse annuseni suurendatud monoteraapiaga.

Kolm uuringut kinnitasid, et üks kord ööpäevas manustatud olmesartaani/amlodipiini vererõhku langetav toime püsis kogu 24-tunnise annustamisintervalli vältel, kusjuures minimaalse ja maksimaalse vererõhku langetava toime suhe (trough-to-peak ratio) oli süstoolse ja diastoolse vererõhu korral vastavalt 71% ja 82%. Lisaks sellele kinnitas ravimi 24-tunnist tõhusust ambulatoorne vererõhu monitoorimine.

Olmesartaani/amlodipiini antihüpertensiivne toime ei sõltunud vanusest ega soost ning oli sarnane nii diabeetikute kui ka mittediabeetikute puhul.

Kahes avatud randomiseerimata jätku-uuringus täheldati 49…67% patsientidest, kes said ravi olmesartaani/amlodipiini 40 mg /5 mg kombinatsioonpreparaadiga, antihüpertensiivse toime püsimist ühe aasta vältel.

Olmesartaanmedoksomiil

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva olmesartaanmedoksomiilkomponent on selektiivne angiotensiin II retseptori (tüüp AT1) antagonist. Organismis muudetakse olmesartaanmedoksomiil kiiresti farmakoloogiliselt aktiivseks metaboliidiks olmesartaaniks. Angiotensiin II on reniin- angiotensiin-aldosteroonsüsteemi tähtsaim vasoaktiivne hormoon ja see mängib olulist osa hüpertensiooni patofüsioloogias. Angiotensiin II toimed hõlmavad vasokonstriktsiooni, aldosterooni sünteesi ja vabanemise stimulatsiooni, südame stimulatsiooni ja naatriumi tagasiimendumist neerutorukestes. Olmesartaan pärsib angiotensiin II vasokonstriktoorset ja aldosterooni sekretsiooni stimuleerivat toimet, takistades selle seondumist AT1-retseptoriga kudedes, sealhulgas silelihaskoes ja neerupealistes. Olmesartaani toime ei sõltu angiotensiin II sünteesiallikast või -teest. Angiotensiin II (AT1) retseptorite selektiivne antagoniseerimine olmesartaani poolt põhjustab reniini sisalduse ning angiotensiin I ja II kontsentratsiooni suurenemist plasmas ning vähendab mõningal määral aldosterooni kontsentratsiooni plasmas.

Hüpertensiooni korral põhjustab olmesartaanmedoksomiil annusest sõltuva pikaajalise arteriaalse vererõhu languse. Ei ole andmeid esimese annuse manustamise järgselt tekkinud hüpotensiooni, pikaajalisest ravist tingitud tahhüfülaksia või pärast ravi äkilist katkestamist tagasilöögi efektina tekkinud vererõhu tõusu kohta.

Olmesartaanmedoksomiil manustatuna üks kord ööpäevas tagab vererõhu tõhusa ja püsiva alanemise kogu 24-tunniseks annustamisintervalliks. Manustamine üks kord ööpäevas kindlustab samasuguse vererõhu languse kui samasuguse ööpäevase annuse manustamine kaks korda ööpäevas.

Pideva raviga saavutatakse suurim vererõhu langus 8 nädalaga pärast ravi algust, kuigi oluline vererõhku langetav toime avaldub juba pärast kahenädalast ravi.

Olmesartaanmedoksomiili toime suremusele ja haigestumusele ei ole siiani teada.

ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) uuringus, mis viidi läbi 2. tüüpi diabeedi, normoalbuminuuria ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskifaktoriga 4447-l patsiendil, uuriti, kas ravi olmesartaaniga lükkab edasi mikroalbuminuuria teket. Jälgimisperioodi jooksul, mille mediaanväärtus oli 3,2 aastat, said patsiendid lisaks teistele antihüpertensiivsetele ravimitele, välja arvatud angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid või angiotensiini retseptori blokaatorid (ARB), ravi olmesartaani või platseeboga.

Uuringus täheldati esmase tulemusnäitaja – aeg mikroalbuminuuria tekkeni – riski vähenemist olmesartaanirühmas. Pärast kohandamist vererõhu erinevuste suhtes ei olnud selle riski vähendamine enam statistiliselt oluline, 8,2% patsientidest olmesartaanirühmas (178-l 2160-st) ja 9,8%-l patsientidest platseeborühmas (210-l 2139-st) arenes mikroalbuminuuria.

Teiseste tulemusnäitajatena kardiovaskulaarseid tüsistusi täheldati 96 patsiendil (4,3%) olmesartaanirühmas ja 94 patsiendil (4,2%) platseeborühmas. Kardiovaskulaarse suremuse esinemissagedus oli olmesartaanirühmas suurem kui platseeborühmas (15 patsienti (0,7%) vs. 3 patsienti (0,1%)), samas kui mittefataalse insuldi (14 patsienti (0,6%) vs. 8 patsienti (0,4%)),

mittefataalse müokardiinfarkti (17 patsienti (0,8%) vs. 26 patsienti (1,2%)) ja mittekardiovaskulaarse suremuse (11 patsienti (0,5%) vs. 12 patsienti (0,5%)) esinemissagedus oli mõlemas uuringurühmas sarnane. Üldine suremus oli olmesartaanirühmas numbriliselt suurem (26 patsienti (1,2%) vs. 15 patsienti (0,7%)), mis oli eelkõige seotud surmaga lõppenud kardiovaskulaarsete tüsistuste suurema arvuga.

ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) uuringus hinnati olmesartaani toimeid renaalsetele ja kardiovaskulaarsetele ravitulemitele 577-l randomiseeritud Jaapani ja Hiina päritolu 2. tüüpi diabeedi ja diagnoositud nefropaatiaga patsiendil. Jälgimisperioodi vältel, mille mediaanväärtus oli 3,1 aastat, said patsiendid lisaks teistele antihüpertensiivsetele ravimitele, sealhulgas AKE-inhibiitorid, kas olmesartaani või platseebot. Esmast liittulemusnäitajat (esimene järgmistest ilmingutest: seerumi kreatiniini sisalduse kahekordistumine, lõppstaadiumis neeruhaiguse teke, mis tahes põhjusel surm) täheldati 116 patsiendil olmesartaanirühmas (41,1%) ja 129 patsiendil platseeborühmas (45,4%) (riskitiheduste suhe: 0,97, 95% usaldusvahemik 0,75...1,24; p = 0,791). Teisest kardiovaskulaarset liittulemusnäitajat täheldati 40-l olmesartaaniga ravitud patsiendil (14,2%) ja 53-l platseeboga ravitud patsiendil (18,7%). See kardiovaskulaarne liittulemusnäitaja hõlmas kardiovaskulaarset surma, mida täheldati 10 patsiendil (3,5%) olmesartaanirühmas võrrelduna 3 patsiendiga (1,1%) platseeborühmas, üldist suremust (19 patsienti (6,7%) vs. 20 patsienti (7,0%)), mittefataalset insulti (8 patsienti (2,8%) vs. 11 patsienti (3,9%)) ning mittefataalset müokardiinfarkti (3 patsienti (1,1%) vs. 7 patsienti (2,5%)).

Amlodipiin

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva amlodipiinkomponent on kaltsiumikanali blokaator, mis inhibeerib kaltsiumiioonide transmembraanset sisenemist südame- ja silelihasrakkudesse läbi voltaažsõltuvate L-tüüpi kaltsiumikanalite. Eksperimentaalsed andmed näitavad, et amlodipiin seondub nii dihüdropüridiini kui ka mitte-dihüdropüridiini seondumiskohtadega. Amlodipiin on suhteliselt veresoontespetsiifiline, mistõttu tema toime veresoonte silelihasrakkudele on tugevam kui südamelihase rakkudele. Amlodipiini hüpertensioonivastase toime mehhanism on seotud ravimi otsese arterite silelihaseid lõõgastava toimega, mille tulemusena väheneb nii perifeersete veresoonte vastupanu kui ka langeb vererõhk.

Hüpertensiooni korral põhjustab amlodipiin annusest sõltuva pikaajalise arteriaalse vererõhu languse. Ei ole andmeid pärast esimese annuse manustamist tekkinud hüpotensiooni, pikaajalisest ravist tingitud tahhüfülaksia või pärast ravi äkilist katkestamist tagasilöögi efektina tekkinud vererõhu tõusu kohta.

Pärast ravimi terapeutiliste annuste manustamist hüpertensiooniga patsientidele kutsub amlodipiin esile vasodilatatsiooni, mille tulemusena langeb nii lamavas, istuvas kui ka seisvas asendis mõõdetud vererõhk.

Amlodipiini pikaajalisel manustamisel ei kaasne vererõhu langusega südame löögisageduse või plasma katehhoolamiinide sisalduse olulist muutust. Normaalse neerufunktsiooniga hüpertensiivsetel patsientidel vähenes amlodipiini terapeutiliste annuste manustamise tulemusena neeruveresoonte vastupanu ning suurenes glomerulaarfiltratsiooni kiirus ja efektiivne plasmavool neerudes filtratsioonifraktsiooni muutuse või proteinuuria tekketa.

Südamepuudulikkusega patsientide hemodünaamika uuringud ja kliinilised koormustaluvuse uuringud NYHA II...IV klassi südamepuudulikkusega patsientidel näitasid, et amlodipiin ei halvenda koormustaluvust, ei vähenda vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni ega süvenda kliinilisi sümptomeid.

Platseebokontrolliga uuring (PRAISE), mis kavandati NYHA III...IV klassi südamepuudulikkusega patsientide uurimiseks, kellele manustati digoksiini, diureetikume ja AKE-inhibiitoreid, näitas, et amlodipiin ei suurendanud südamepuudulikkusega patsientide suremuse ega suremuse/haigestumise kombineeritud riski.

Amlodipiini pikaajalises platseebokontrollitud jätku-uuringus (PRAISE-2) NYHA III ja NYHA IV klassi südamepuudulikkuse patsientidel ilma kliiniliste sümptomiteta või objektiivse leiuta, mis viidanuks võimalikule isheemilisele haigusele, stabiilses annuses AKE-inhibiitorite, digitaalise preparaatide ja diureetikumide korral ei näidanud amlodipiin toimet üldisele ega kardiovaskulaarsele suremusele. Samas patsientide grupis seostati amlodipiini kopsuturse suurenenud juhtude arvuga, ehkki südamepuudulikkuse seisundi halvenemine ei erinenud oluliselt platseeboga ravituist.

Südamelihaseinfarkti vältiva ravi uuring (ALLHAT): Randomiseeritud topeltpime haigestumuse- suremuse uuring, mida nimetati südameinfarkti vältimiseks tehtava hüpertensioonivastase ja lipiide vähendava ravi uuringuks (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT) viidi läbi, et võrrelda uuemaid medikamentoosse ravi meetodeid: amlodipiini 2,5…10 mg ööpäevas (kaltsiumikanali blokaator) või lisinopriili 10…40 mg ööpäevas (AKE- inhibiitor) esimese rea ravina võrreldes tiasiiddiureetikumi kloortalidooniga 12,5…25 mg ööpäevas kerge kuni mõõduka hüpertensiooni korral. Kokku randomiseeriti 33 357 hüpertensiooniga patsienti vanuses 55 aastat või vanemad ning neid jälgiti keskmiselt 4,9 aasta jooksul. Patsientidel oli vähemalt üks südame isheemiatõve (CHD) lisariskifaktor, mille hulka kuuluvad: eelnev müokardiinfarkt või insult (> 6 kuud enne uuringusse kaasamist) või dokumenteeritult muu aterosklerootiline südameveresoonkonna haigus (CVD) (kokku 51,5% patsientidest), 2. tüüpi diabeet (36,1%), HDL- kolesterool < 35 mg/dl (11,6%), elektrokardiogrammi või ehhokardiograafia alusel diagnoositud vasaku vatsakese hüpertroofia (20,9%), suitsetamine käesoleval hetkel (21,9%).

Esmase tulemusnäitaja komponentideks olid fataalne südame isheemiatõbi või mittefataalne müokardiinfarkt. Võrreldes kloortalidooniga ei täheldatud amlodipiinravi korral esmase tulemusnäitaja osas statistiliselt olulist erinevust: suhteline risk (RR) 0,98, 95% usaldusintervall (CI) (0,90…1,07), p = 0,65. Teiseste tulemusnäitajate hulka kuuluv südamepuudulikkuse (kombineeritud kardiovaskulaarse tulemusnäitaja komponent) esinemissagedus oli amlodipiinravi rühmas märkimisväärselt suurem kui kloortalidoonravi rühmas (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% CI (1,25…1,52), p < 0,001). Samas ei esinenud amlodipiinravi rühma ja kloortalidoonravi rühma vahel olulist erinevust mis tahes põhjustel suremuse osas (RR 0,96, 95% CI (0,89…1,02), p = 0,20).

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna eelneva haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvipakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerufunktsiooni häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Farmakokineetilised omadused

Olmesartaan/amlodipiin

Pärast olmesartaani/amlodipiini suukaudset manustamist saabuvad olmesartaani ja amlodipiini maksimaalsed plasmasisaldused vastavalt 1,5…2 tunni ja 6…8 tunni pärast. Kahe toimeaine imendumise kiirus ja määr olmesartaani/amlodipiini manustamisel on sarnane kahe toimeaine eraldi tablettidena manustamisel täheldatud imendumise kiiruse ja määraga. Toit ei mõjuta olmesartaani/amlodipiini tablettides olevate olmesartaani ja amlodipiini biosaadavust.

Olmesartaanmedoksomiil

Imendumine ja jaotumine

Olmesartaanmedoksomiil on eelravim. Seedetraktist imendumise ajal muudetakse see soole limaskestas ja portaalveres esinevate esteraaside toimel kiiresti farmakoloogiliselt aktiivseks metaboliidiks olmesartaaniks. Plasmas ega ekskreetides ei ole tuvastatud muutumatul kujul olmesartaanmedoksomiili või külgahela medoksomiilrühma. Olmesartaani keskmine absoluutne biosaadavus manustamisel tablettidena oli 25,6%.

Olmesartaani keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (CMAX) saabub ligikaudu 2 tunni jooksul pärast olmesartaanmedoksomiili suukaudset manustamist ja olmesartaani plasmakontsentratsioonid suurenevad peaaegu lineaarselt, kui manustatakse suurenevaid ühekordseid suukaudseid annuseid kuni ligikaudu 80 mg.

Toidul on olmesartaani biosaadavusele minimaalne toime ja seetõttu võib olmesartaanmedoksomiili manustada koos toiduga või ilma.

Kliiniliselt olulisi soolisi erinevusi olmesartaani farmakokineetikas ei ole täheldatud.

Olmesartaan seondub hästi plasmavalkudega (99,7%), kuid võimalus seondumiskohalt väljatõrjumise tõttu tekkivateks kliiniliselt olulisteks koostoimeteks teiste samal ajal manustatavate valkudega ulatuslikult seonduvate toimeainetega on väike (nagu kinnitas kliiniliselt oluliste koostoimete puudumine olmesartaanmedoksomiili ja varfariini vahel). Olmesartaani seondumine vererakkudega on ebaoluline.

Keskmine jaotusruumala pärast intravenoosset manustamist on väike (16...29 l).

Biotransformatsioon ja eritumine

Olmesartaani totaalne plasmakliirens oli tavaliselt 1,3 l/h (CV, 19%) ja see oli suhteliselt aeglane võrreldes maksa verevooluga (ligikaudu 90 l/h). Pärast 14C-märgistatud olmesartaanmedoksomiili ühekordset suukaudset manustamist eritus 10...16% manustatud radioaktiivsusest uriiniga (suuremalt jaolt 24 tunni jooksul pärast manustamist) ja ülejäänud osa tuvastatud radioaktiivsusest eritus väljaheitega.

Lähtudes süsteemsest biosaadavusest 25,6% võib arvutada, et imendunud olmesartaan elimineeritakse nii neerude kaudu (ligikaudu 40%) kui ka hepatobiliaarse ekskretsiooni teel (ligikaudu 60%). Kogu määratud radioaktiivsus tuvastati olmesartaanina. Ühtegi teist olulist metaboliiti ei leitud. Olmesartaani enterohepaatiline tsirkulatsioon on minimaalne. Et suurem osa olmesartaanist eritub sapiga, on selle manustamine sapiteede obstruktsiooniga patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Olmesartaani lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg varieerus vahemikus 10...15 tundi pärast mitmekordset suukaudset manustamist. Tasakaalukontsentratsioon saabus pärast esimeste annuste manustamist ja pärast 14-päevast pidevat manustamist ei täheldatud edasist kumuleerumist. Renaalne kliirens oli ligikaudu 0,5...0,7 l/h ega sõltunud annusest.

Ravimi koostoime

Sapphapete sekvestrant kolesevelaam: Samaaegne 40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 3750 mg kolesevelaamvesinikkloriidi manustamine tervetele vabatahtlikele põhjustas olmesartaani CMAX 28% ja AUC 39% vähenemist. Väiksemat mõju CMAX ja AUC vähenemisele, vastavalt 4% ja 15%, täheldati, kui olmesartaanmedoksomiil manustati 4 tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi. Olmesartaani eliminatsiooni poolväärtusaeg vähenes 50...52%, olenemata sellest, kas seda manustati samaaegselt või 4 tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi (vt lõik 4.5).

Amlodipiin

Imendumine ja jaotumine

Pärast terapeutiliste annuste suukaudset manustamist imendub amlodipiin hästi ning maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 6...12 tunni jooksul pärast ravimi võtmist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64…80%. Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 97,5% ringlevast amlodipiinist seondub plasmavalkudega. Amlodipiini imendumist ei mõjuta ravimi võtmine koos toiduga.

Biotransformatsioon ja eritumine

Lõplik eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 35...50 tundi ja see on vastavuses 1 kord ööpäevas annustamisega. Amlodipiin metaboliseeritakse suures osas maksas inaktiivseteks metaboliitideks. Uriiniga eritub 10% amlodipiini muutumatul kujul ja 60% metaboliitidena.

Olmesartaanmedoksomiil ja amlodipiin

Patsientide erirühmad

Lapsed (alla 18-aastased)

Farmakokineetilised andmed laste kohta puuduvad.

Eakad (65-aastased või vanemad)

Eakatel hüpertensiivsetel patsientidel (65...75-aastased) suurenes olmesartaani kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) tasakaaluolekus ligikaudu 35% ja väga eakatel inimestel (≥ 75-aastased) ligikaudu 44% võrreldes noorema vanuserühmaga (vt lõik 4.2). See võib olla vähemalt osaliselt seotud neerufunktsiooni ealise keskmise langusega antud earühmas. Sellest hoolimata soovitatakse eakatele inimestele samu annuseid kui noorematele, aga annuse suurendamisel tuleb olla ettevaatlik.

Aeg, mis kulub amlodipiini suurima plasmakontsentratsiooni saavutamiseks, on sarnane nii eakatel kui noorematel kasutajatel. Eakatel patsientidel võib amlodipiini kliirens väheneda, millest on tingitud AUC suurenemine ja eliminatsiooni poolväärtusaja pikenemine. AUC suurenemine ja poolväärtusaja pikenemine südame paispuudulikkusega patsientidel olid selle vanusegrupi uuringus ootuspärased (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni kahjustus

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel suurenes olmesartaani AUC tasakaaluolekus kerge, mõõduka ja raske neerupuudulikkuse korral vastavalt 62%, 82% ja 179% võrreldes kontrollrühma kuulunud tervete vabatahtlikega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Amlodipiin metaboliseeritakse suures osas inaktiivseteks metaboliitideks. 10% lähteainest eritatakse muutumatul kujul uriiniga. Amlodipiini plasmakontsentratsiooni muutused ei korreleeru neerufunktsiooni kahjustuse raskusastmega. Neid patsiente võib ravida amlodipiini tavaannustega. Amlodipiin ei ole dialüüsitav.

Maksafunktsiooni kahjustus

Pärast ühekordset suukaudset manustamist olid olmesartaani AUC väärtused kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel vastavalt 6% ja 65% suuremad võrreldes kontrollrühma kuulunud tervete vabatahtlikega. Olmesartaani seondumata fraktsioon 2 tundi pärast annuse manustamist oli tervetel vabatahtlikel ning maksafunktsiooni kerge ja mõõduka kahjustusega patsientidel vastavalt 0,26%, 0,34% ja 0,41%. Pärast korduvat manustamist maksafunktsiooni mõõduka kahjustusega patsientidele oli olmesartaani keskmine AUC ligikaudu 65% võrra suurem kui kontrollrühma kuulunud tervetel vabatahtlikel. Tervetel ja maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel olid olmesartaani keskmised -iMAXC väärtused sarnased. Maksafunktsiooni raske kahjustusega patsientidel ei ole olmesartaanmedoksomiili farmakokineetikat uuritud (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Amlodipiini kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel on kliinilised andmed väga piiratud. Kahjustatud maksafunktsiooniga patsientidel on amlodipiini kliirens vähenenud ja poolväärtusaeg pikenenud, mistõttu AUC on ligikaudu 40…60% võrra suurem (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Prekliinilised ohutusandmed

Arvestades toimeainete erinevat mittekliinilist toksilisuse profiili, ei ole kombinatsioonravimi korral oodata toksilisuse suurenemist, sest mõlemal toimeainel on erinev sihtorgan (olmesartaanmedoksomiilil neerud ja amlodipiinil süda).

Kolmekuulise kestusega olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini kombinatsiooni korduva suukaudse manustamise toksilisuse uuringus rottidel täheldati järgmisi muutusi: punaste vereliblede arvuga seotud parameetrite vähenemine ja neerude muutused, mis võivad olla põhjustatud olmesartaanmedoksomiil-komponendist. Lisaks sellele täheldati muutusi sooletraktis (valendiku laienemine ning difuusne niudesoole ja käärsoole limaskesta paksenemine), neerupealistes (glomerulaarsete kortikaalsete rakkude hüpertroofia ja fastsikulaarsete kortikaalsete rakkude

vakuoliseerumine) ja piimanäärme juhade hüpertroofiat, mida võis põhjustada ravimi amlodipiinkomponent. Need muutused ei olnud enam väljendunud kui juba individuaalsete toimeainete kasutamisel täheldatud muutused, samuti ei ilmnenud mitte ühtegi uut seni kirjeldamata toksilisust ega täheldatud sünergilist toksilist toimet.

Olmesartaanmedoksomiil

Korduvtoksilisuse uuringutes rottidel ja koertel olid olmesartaanmedoksomiilil teiste AT1 retseptori antagonistide ja AKE-inhibiitoritega sarnased toimed: vere suurenenud uurea- (BUN) ja kreatiniini sisaldus; südame kaalu langus; punavere näitajate langus (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit); histoloogilised viited neerukahjustusele (regeneratiivsed lesioonid neeru epiteelis, basaalmembraani paksenemine, neerutuubulite dilatatsioon). Need olmesartaanmedoksomiili farmakoloogilisest toimest tingitud ebasoovitavad nähud on ilmnenud ka teiste AT1 retseptori antagonistide ja AKE-inhibiitorite prekliinilistes uuringutes ja neid saab vähendada naatriumkloriidi samaaegse manustamisega suu kaudu. Mõlemal liigil ilmnes plasma reniini suurenenud aktiivsus ja neeru jukstaglomerulaarsete rakkude hüpertroofia/hüperplaasia. Nendel muutustel, mis on tüüpilised AKE-inhibiitorite klassile ja teistele AT1 retseptori antagonistidele, ei näi olevat mingit kliinilist tähtsust.

Nagu teised AT1 retseptori antagonistid, suurendas olmesartaan in vitro rakukultuurides kromosoomis katkemiste teket. Selliseid toimeid ei ilmnenud mitmetes in vivo uuringutes, kus kasutati olmesartaanmedoksomiili väga suurtes suukaudsetes annustes (kuni 2000 mg/kg kohta). Võrdlevate genotoksilisuse uuringute üldised andmed näitavad, et on väga ebatõenäoline olmesartaani genotoksiliste toimete olemasolu, kui seda kasutatakse kliinilistes tingimustes.

Kaheaastases kantserogeensusuuringus rottidel ja kuuekuulises kantserogeensusuuringus transgeensetel hiirtel ei täheldatud olmesartaanmedoksomiilil kantserogeenset toimet.

Rottide reproduktiivsusuuringus ei mõjutanud olmesartaanmedoksomiil viljakust ja puudusid tõendid teratogeense toime kohta. Nagu teiste angiotensiin II antagonistide puhul, oli ekspositsiooni järel olmesartaanmedoksomiilile järglaste elulemus vähenenud ning pärast emasloomade ekspositsiooni tiinuse hilises järgus või laktatsiooni ajal ilmnes neeruvaagna dilatatsioon. Sarnaselt teiste antihüpertensiivsete ravimitega on näidatud, et olmesartaanmedoksomiil on tiinetele küülikutele kahjulikum kui tiinetele rottidele, samas ei olnud viiteid lootetoksilisusele.

Amlodipiin

Reproduktiivtoksilisus

Rottide ja hiirtega läbiviidud reproduktsiooniuuringutes on näidatud ligikaudu 50 korda suuremates annustes kui soovitatav maksimaalne annus inimesel mg/kg kohta, et esines poegimise edasilükkumist, pikaleveninud sünnitegevust ja järglaste elulemuse vähenemist.

Toime fertiilsusele

Rottidel, keda raviti amlodipiiniga (isaseid 64 päeva ja emaseid 14 päeva enne paaritamist) annustes kuni 10 mg/kg ööpäevas (8-kordne* maksimaalne inimesele soovitatav annus 10 mg, arvestades mg/m2 kohta), kahjulikku toimet viljakusele ei täheldatud. Teises rottidega läbiviidud uuringus, kus isasloomi raviti amlodipiinbesilaadiga 30 päeva jooksul annuses, mis on mg/kg kohta võrreldav inimesel kasutatava annusega, leiti et vähenes plasma folliikuleid stimuleeriva hormooni ja testosterooni sisaldus ja vähenes ka sperma tihedus ning küpsete spermatiidide ja Sertoli rakkude arv.

Kartsinogenees ja mutagenees

Amlodipiiniga ravitud rottidel ja hiirtel kahe aasta jooksul kontsentratsioonides, mis arvutatuna päevaannuse tasemele olid 0,5; 1,25 ja 2,5 mg/kg ööpäevas, ei ilmnenud kartsinogeensuse tunnuseid. Suurim annus (mg/m2 alusel hiirtel ligilähedane maksimaalsele soovitatud annusele 10 mg; rottidel kaks korda kõrgem*) oli sarnane hiirte, kuid mitte rottide poolt talutud maksimaalse annusega. Mutageensusuuringud ei näidanud ravimist tulenevaid toimeid ei geeni ega kromosoomi tasemel.

* vastavalt 50 kg kaaluva patsiendi kohta.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu: Eelželatiniseeritud maisitärklis

Mikrokristalliline tselluloos ränidioksiidiga (mikrokristalliline tselluloos koos kolloidse ränidioksiidiga)

Naatriumkroskarmelloos Laktoosmonohüdraat Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate: Polüvinüülalkohol

Polüetüleenglükool (makrogool 4000) Titaandioksiid (E171)

Talk

Kollane raudoksiid (E172) (ainult Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva 40 mg/5 mg ja 40 mg/10 mg)

Punane raudoksiid (E172) (ainult Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva 40 mg/5 mg ja 40 mg/10 mg)

Must raudoksiid (E172) (ainult Olmesartan medoxomil/Amlodipine Zentiva 40 mg/5 mg)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/alumiinium/PVC-alumiiniumfooliumblister, kartongkarp.

Pakendi suurused: 14, 28, 30, 56, 90 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130 Dolni Mecholupy 102 37 Prague 10 Tšehhi

MÜÜGILOA NUMBRID

20 mg/5 mg: 954417

40 mg/5 mg: 954517

40 mg/10 mg: 954617

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.11.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2018