Olmesartan medoxomil hydrochlorothiazide alembic - õhukese polümeerikattega tablett (40mg +25mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic 40 mg / 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 25 mg hüdroklorotiasiidi.

INN. Olmesartanum medoxomilum, hydrochlorothiazidum

Teadaolevat toimet omava abiaine

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 278,200 mg laktoosmonohüdraati. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Kollased õhukese polümeerikattega ovaalsed kaksikkumerad tabletid (pikkusega 15,80 mm kuni 16,20 mm, laiusega 7,30 kuni 7,70 mm ja paksusega 4,70 mm kuni 5,50 mm), mille ühel küljel on pressitud märgistus „L348” ja teine külg on sile.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel, kellel 40 mg olmesartaanmedoksomiili ei taga piisavat vererõhu langust.

Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic 40 mg / 25 mg tablettide soovituslik annus on 1 tablett päevas.

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic 40 mg / 25 mg tablette võib manustada patsientidele, kelle vererõhk ei ole piisavalt alanenud ainult 40 mg olmesartaanmedoksomiiliga.

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic 40 mg / 25 mg tablette võib manustada patsientidele, kellel vererõhk ei ole piisavalt alanenud Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic 40 mg / 12,5 mg tablettidega

Mugavuskaalutlustel võib olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi eraldi tablettidena saavate patsientide ravi vahetada Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic 40 mg / 12,5 mg ja 40 mg / 25 mg tablettide vastu, mis sisaldavad toimeaineid samas annuses.

Olmesartan medoxomil / Hydrochlorothiazide Alembic 40 mg / 25 mg võib võtta koos toiduga kui ka ilma.

Eakad (65-aastased või vanemad)

Eakatel patsientidel soovitatakse kasutada täiskasvanutega samade annuste kombinatsiooni.

Vererõhku tuleb hoolikalt jälgida.

Neerukahjustus

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u tabletid on vastunäidustatud raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidele.

Olmesartaanmedoksomiili maksimaalne annus kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens 30…60 ml/min) on 20 mg olmesartaanmedoksomiili üks kord ööpäevas, sest puudub piisav kogemus suuremate annuste kasutamiseks selle patsientide rühma puhul ja soovitatav on regulaarne jälgimine.

Seega on Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic 40 mg / 25 mg tabletid vastunäidustatud kõigi neerukahjustuse staadiumite korral (vt lõigud 4.3, 4.4, 5.2).

Maksakahjustus

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic 40 mg / 12,5 mg ja 40 mg / 25 mg tablette tuleb kerge maksakahjustuega patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4, 5.2). Maksakahjustusega patsientidel, kes saavad diureetikume ja/või teisi antihüpertensiivseid aineid, soovitatakse hoolikalt jälgida vererõhku ja neerufunktsiooni. Mõõduka maksakahjustusega patsientidele on soovitatav esialgne annus 10 mg olmesartaanmedoksomiili üks kord ööpäevas ja maksimaalne annus ei tohi ületada 20 mg üks kord ööpäevas. Olmesartaanmedoksomiili kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel kogemused puuduvad. Seega ei tohi Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic 40 mg / 12,5 mg ja 40 mg / 25 mg tablette kasutada mõõduka või raske maksakahjustusega (vt lõigud 4.3, 5.2) patsientidel, samuti kolestaasiga või sapiteede obstruktsiooniga patsientidel (vt lõik 4.3).

Lapsed

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic 40 mg / 12,5 mg ja 40 mg / 25 mg tablettide ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Tablett tuleb alla neelata koos piisava koguse vedelikuga (nt klaasi veega). Tabletti ei tohi närida ja seda tuleb võtta iga päev samal kellaajal.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete või teiste sulfoonamiidi derivaatide suhtes (kuna hüdroklorotiasiid on sulfoonamiidi derivaat).

Neerukahjustus (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Refraktoorne hüpokaleemia, hüperkaltseemia, hüponatreemia ja sümptomaatiline hüperurikeemia.

Mõõdukas ja raske maksakahjustus, kolestaas ja sapiteede obstruktiivsed häired (vt lõik 5.2).

Raseduse 2. ja 3. trimester (vt lõigud 4.4 ja- 4.6).

Olmesartaanmedoksomiili samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõestatud, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeni kooskasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni languse (sealhulgas äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeni kooskasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse siiski hädavajalikuks, tuleb seda rakendada ainult spetsialisti järelevalve all ja neerufunktsiooni, elektrolüüte ja vererõhku sagedasti ning hoolikalt jälgides.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori blokaatoreid ei tohi kooskasutada diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Intravaskulaarse mahu vähenemine

Patsientidel, kelle intravaskulaarne maht ja/või naatriumisisaldus on intensiivse diureetilise ravi, toidust saadava soola piiramise, kõhulahtisuse või oksendamise tagajärjel vähenenud, võib tekkida sümptomaatiline hüpotensioon, eriti pärast esimest annust. Sellised seisundid tuleb enne Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u manustamist korrigeerida.

Muud seisundid, millega kaasneb reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi stimulatsioon

Patsientidel, kelle veresoonte toonus ja neerufunktsioon sõltuvad peamiselt reniini-angiotensiini- aldosterooni süsteemist (nt südame raske paispuudulikkus või kaasuv neeruhaigus, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on ravi seda süsteemi mõjutavate ravimitega seostatud ägeda hüpotensiooni, asoteemia, oliguuria või harvadel juhtudel ägeda neerupuudulikkusega.

Renovaskulaarne hüpertensioon

Patsientide, kellel on bilateraalne neeruarterite stenoos või ainsa funktsioneeriva neeru arteri stenoos, ravimisel reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi mõjutavate ravimitega on suurenenud raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeoht.

Neerukahjustus ja neerutransplantatsioon

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’ut ei tohi kasutada raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel.

Olmesartaanmedoksomiili maksimaalne annus kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30…60 ml/min) on 20 mg olmesartaanmedoksomiili üks kord ööpäevas. Nendele patsientidele tuleb Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic 20 mg / 12,5 mg ja

20 mg / 25 mg tablette manustada ettevaatusega ja soovitatav on seerumi kaaliumi, kreatiniini ning kusihappe tasemete regulaarne jälgimine. Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel võib tekkida tiasiiddiureetikumidega seotud asoteemia. Progresseeruva neerukahjustuse ilmnemisel tuleb ravi hoolikalt ümber hinnata, kaaludes diureetikumravi lõpetamist.

Seega on Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic 40 mg / 12,5 mg ja 40 mg / 25 mg tabletid vastunäidustatud kõigi neerukahjustuse staadiumite korral (vt lõik 4.3).

Kogemused puuduvad Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u manustamise kohta hiljuti siirdatud neeruga patsientidele.

Maksakahjustus

Kogemused olmesartaanmedoksomiili kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel praegu veel puuduvad. Mõõduka maksakahjustusega patsientidele on olmesartaanmedoksomiili maksimaalne annus 20 mg.

Lisaks võivad vedelike ja elektrolüütide tasakaalu väikesed muutused tiasiidravi ajal soodustada hepaatilise kooma teket maksakahjustusega või progresseeruva maksahaigusega patsientidel.

Seega on Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic 40 mg / 12,5 mg ja 40 mg / 25 mg tablettide kasutamine mõõduka ja raske maksakahjustusega, kolestaasiga ja sapiteede obstruktsiooniga

patsientidel vastunäidustatud (vt lõigud 4.3, 5.2). Kerge kahjustusega patsiente tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Aordi- ja mitraalklapi stenoos; obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia

Sarnaselt teistele vasodilataatoritele on eriline ettevaatus vajalik aordi- või mitraalklapi stenoosiga või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientidel.

Primaarne aldosteronism

Primaarse aldosteronismiga patsiendid ei reageeri üldjuhul antihüpertensiivsetele ravimitele, mis toimivad reniini-angiotensiini süsteemi inhibeerimise kaudu. Seetõttu ei ole Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u kasutamine nendel patsientidel soovitatav.

Toimed ainevahetusele ja endokriinsüsteemile

Ravi tiasiidiga võib halvendada glükoositaluvust. Diabeediga patsientidel võib olla vajalik insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annuse reguleerimine (vt lõik 4.5). Tiasiidravi ajal võib avalduda latentne diabeet.

Tiasiiddiureetikumidega ravimisel on kolesterooli ja triglütseriidide taseme tõus teadaolev kõrvaltoime.

Mõnel tiasiidravi saaval patsiendil võib tekkida hüperurikeemia või avalduda podagra.

Elektrolüütide tasakaaluhäired

Nagu kõigi diureetikumravi saavate patsientide korral, tuleb seerumi elektrolüütide taset sobivate intervallide järel regulaarselt kontrollida.

Tiasiidid, sealhulgas hüdroklorotiasiid, võivad põhjustada vedelike või elektrolüütide tasakaaluhäireid (sealhulgas hüpokaleemia, hüponatreemia ja hüpokloreemiline alkaloos). Vedelike või elektrolüütide tasakaaluhäiretele viitavad sümptomid on suukuivus, janu, nõrkus, letargia, unisus, rahutus, lihasvalu või -krambid, lihasväsimus, hüpotensioon, oliguuria, tahhükardia ja seedetrakti häired nagu iiveldus või oksendamine (vt lõik 4.8).

Hüpokaleemia oht on suurim maksatsirroosiga, kiirenenud diureesiga, ebapiisavalt suukaudselt elektrolüüte manustavatel ja samal ajal kortikosteroidide või AKTH-ga ravitavatel patsientidel (vt lõik 4.5).

Vastupidiselt võib Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u olmesartaanmedoksomiili komponendi antagonismi tõttu angiotensiin II retseptoritele (AT1) tekkida hüperkaleemia, eriti neerukahjustuse ja/või südamepuudulikkuse ja suhkurtõve korral. Riskirühma kuuluvatel patsientidel soovitatakse seerumi kaaliumitaset hoolikalt jälgida. Kaaliumit säästvate diureetikumide, kaaliumilisandite või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate ja teiste ravimite, mis seerumi kaaliumitaset tõsta võivad (nt hepariin), Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u koos manustamisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Puuduvad tõendid, et olmesartaanmedoksomiil võiks vähendada või vältida diureetikumidest tulenevat hüponatreemiat. Kloriidipuudulikkus on üldjuhul kerge ja tavaliselt ravi ei vaja.

Tiasiidid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ja põhjustada seerumi kaltsiumitaseme vahelduvat kerget tõusu, kui puuduvad teadaolevad kaltsiumi ainevahetuse häired. Hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüroidismi tunnus. Enne kõrvalkilpnäärme talitluse analüüse tuleb ravi tiasiididega lõpetada.

On näidatud, et tiasiidid suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mis võib viia hüpomagneseemiani.

Turselistel patsientidel võib kuuma ilma korral tekkida lahjendushüponatreemia.

Liitium

Sarnaselt teistele angiotensiin II retseptori antagonistidele ei soovitata koos manustada Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’ut ja liitiumit (vt lõik 4.5).

Tsöliaakiasarnane enteropaatia

Väga harvadel juhtudel on olmesartaani võtvatel patsientidel mõni kuu kuni mitu aastat pärast raviga alustamist teatatud raskest kroonilisest kõhulahtisusest koos olulise kehakaalu langusega, mis võib olla põhjustatud lokaalsest hilisest ülitundlikkusreaktsioonist. Patsientide soolestiku biopsiad näitasid tihti soolehattude atroofiat. Kui patsiendil olmesartaaniga ravi ajal tekivad need sümptomid, siis välistada muud etioloogiad. Kui muud etioloogiat ei tuvastata, siis kaaluda olmesartaanmedoksomiiliga ravi lõpetamist. Kui sümptomid kaovad, aga tsöliaakiasarnane enteropaatia leiab biopsia alusel kinnitust, ei tohi ravi olmesartaanmedoksomiiliga jätkata.

Etnilised erinevused

Sarnaselt kõigile teistele angiotensiin II retseptori antagoniste sisaldavatele ravimitele on Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u vererõhku langetav toime mustanahalistel patsientidel võrreldes mitte-mustanahaliste patsientidega mõnevõrra väiksem, mis võib olla tingitud madala reniinitaseme suuremast levimusest mustanahaliste hüpertensiooniga patsientide populatsioonis.

Dopingutest

Selles ravimis sisalduv hüdroklorotiasiid võib anda dopingutestil positiivse analüüsitulemuse.

Rasedus

Ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega ei tohi alustada raseduse ajal. Kui jätkuvat ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega ei peeta hädavajalikuks, tuleb rasedust planeerivate patsientide ravi vahetada alternatiivsete antihüpertensiivsete ravimite vastu, millel on raseduse ajal kasutamiseks kindel ohutusprofiil. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega viivitamatult peatada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Muu

Sarnaselt kõigile antihüpertensiivsetele ainetele võib vererõhu liigne langus isheemilise südamehaiguse või isheemilise tserebrovaskulaarse haigusega patsientidel põhjustada müokardi infarkti või insulti.

Ülitundlikkusreaktsioonid hüdroklorotiasiidile võivad tekkida patsientidel nii allergia või bronhiaalastma anamneesiga kui ilma selleta, kuid sellise anamneesiga patsientidel on teke tõenäolisem.

Teatatud on tiasiiddiureetikumide kasutamisega seotud süsteemse erütematoosse luupuse ägenemisest või aktiveerumisest.

See ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoosi talumatuse, laktaasi puudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidiga seotud võimalikud koostoimed.

Samaaegset kasutamist ei soovitata

Liitium

On teatatud mööduvast liitiumisisalduse suurenemisest seerumis ja toksilisusest, kui liitiumi manustati koos angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite ja harva ka angiotensiin II retseptori antagonistidegat. Lisaks vähendavad tiasiidid liitiumi renaalset kliirensit, mis võib omakorda tõsta liitiumi toksilisuse ohtu. Seetõttu ei soovitata Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’ut ja liitiumit koos manustada (vt lõik 4.4). Kui koos kasutamine on vajalik, soovitatakse seerumi liitiumitaset hoolikalt jälgida.

Samaaegne kasutamine vajab ettevaatust

Baklofeen

Antihüpertensiivne toime võib tugevneda.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA)

MSPVA-sid (st atsetüülsalitsüülhape (> 3 g/päevas), COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed MSPVA-d) võivad vähendada tiasiiddiureetikumide ja angiotensiin II retseptori antagonistide antihüpertensiivset toimet.

Mõnel langenud neerufunktsiooniga patsiendil (nt dehüdreeritud patsiendid või langenud neerufunktsiooniga eakad patsiendid) võib angiotensiin II retseptori antagonistide ja tsüklooksügenaasi inhibeerivate ainete koosmanustamine neerufunktsiooni veelgi langetada ja isegi ägedat neerupuudulikkust põhjustada, mis on tavaliselt pöörduv. Seetõttu tuleb nende ravimite kombinatsiooni manustada ettevaatusega, eriti eakatele. Patsiendid peavad olema piisavalt hüdreeritud ja samaaegse ravi alustamisel ning hiljem tuleb regulaarselt jälgida neerufunktsiooni.

Samaaegne kasutamine, millega tuleb arvestada

Amifostiin

Antihüpertensiivne toime võib tugevneda.

Teised antihüpertensiivsed ained

Teiste antihüpertensiivsete ravimite samaaegne kasutamine võib suurendada Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u vererõhku langetavat toimet.

Alkohol, barbituraadid, narkootikumid või antidepressandid

Ortostaatiline hüpotensioon võib võimenduda.

Olmesartaanmedoksomiiliga seotud võimalikud koostoimed

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeni kooskasutamise kaudu on seotud kõrvaltoimete nagu hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni languse (sealhulgas ägeda neerupuudulikkuse) suurema sagedusega, võrreldes ühe RAAS-i mõjutava ravimi kasutamisega (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Samaaegset kasutamist ei soovitata

Kaaliumitaset mõjutavad ravimid

Kogemuste põhjal teiste reniini-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimitega võib kaaliumit säästvate diureetikumide, kaaliumilisandite, kaaliumit sisaldavate soolaasendajate või muude kaaliumi taset suurendada võivate ravimite (nt hepariin, AKE-inhibiitorid) samaaegne kasutamine viia seerumi kaaliumitaseme tõusuni (vt lõik 4.4). Kui Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’ut ordineeritakse koos kaaliumitaset mõjutava ravimiga, soovitatakse jälgida plasma kaaliumitaset.

Sapphapete sekvestrant kolesevelaam

Koosmanustamine sapphapete sekvestrandi kolesevelaamvesinikkloriidiga vähendab olmesartaani süsteemset kontsentratsiooni ja plasma tippkontsentratsiooni ning vähendab t1/2. Olmesartaanmedoksomiili manustamine vähemalt 4 tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi vähendab ravimite koostoimet. Kaaluda tuleb olmesartaanmedoksomiili manustamist vähemalt 4 tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi annuse manustamist (vt lõik 5.2).

Lisateave

Pärast ravi antatsiididega (alumiiniummagneesiumhüdroksiid) täheldati olmesartaani biosaadavuse kerget langust.

Olmesartaanmedoksomiilil ei ole olulist toimet varfariini farmakokineetikale ega farmakodünaamikale ega digoksiini farmakokineetikale.

Olmesartaanmedoksomiili koosmanustamisel pravastatiiniga ei ole kliiniliselt olulist mõju kummagi toimeaine farmakokineetikale tervetel uuritavatel.

Olmesartaanil ei olnud kliiniliselt olulist inhibeerivat toimet inimese tsütokroom P450 ensüümidele 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 in vitro ning indutseeriv toime roti tsütokroom P450 aktiivsusele kas puudus või oli minimaalne. Olmesartaani ja ülalnimetatud tsütokroom P450 ensüümidega metaboliseeritavate ravimite vahel ei eeldata kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Hüdroklorotiasiidiga seotud võimalikud koostoimed

Samaaegset kasutamist ei soovitata

Kaaliumitaset mõjutavad ravimid

Hüdroklorotiasiidi kaaliumisisaldust vähendav toime (vt lõik 4.4) võib tugevneda koosmanustamisel teiste ravimitega, mis on seotud kaaliumikao ja hüpokaleemiaga (nt teised kaliureetilised diureetikumid, lahtistid, kortikosteroidid, AKTH, amfoteritsiin, karbenoksoloon, naatriumpenitsilliin G või salitsüülhappe derivaadid). Seetõttu ei soovitata neid ravimeid koos kasutada.

Samaaegne kasutamine vajab ettevaatust

Kaltsiumisoolad

Tiasiiddiureetikumid võivad eritumise vähendamise kaudu tõsta seerumi kaltsiumitaset. Kui kaltsiumilisandite määramine on vajalik, tuleb seerumi kaltsiumitaset jälgida ja kaltsiumi annust vastavalt reguleerida.

Kolestüramiin ja kolestipoolvaigud

Anioonsete ioonvahetusvaikude manustamine halvendab hüdroklorotiasiidi imendumist.

Digitaalise glükosiidid

Tiasiidindutseeritud hüpokaleemia või hüpomagneseemia võib soodustada digitaalise indutseeritud südame rütmihäirete teket.

Ravimid, mida mõjutavad seerumi kaaliumitaseme häired

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u manustamisel koos ravimitega, mida mõjutavad seerumi kaaliumitaseme häired (nt digitaalise glükosiidid ja antiarütmikumid), ja koos järgmiste torsades de pointes’i (vatsakeste tahhükardia) indutseerivate ravimitega (sealhulgas teatud antiarütmikumid) soovitatakse seerumi kaaliumitaset ja EKG-d regulaarselt jälgida, kuna hüpokaleemia on torsades de pointes’i (vatsakeste tahhükardiat) tekkimist soodustav tegur.

• Ia klassi antiarütmikumid (nt kvinidiin, hüdrokvinidiin, disopüramiid).
• III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid).
• Mõned antipsühhootikumid (nt tioridasiin, kloorpromasiin, levomepromasiin, trifluoperasiin, tsüamemasiin, sulpiriid, sultopriid, amisulpriid, tiapriid, pimosiid, haloperidool, droperidool).
• Muud ravimid (nt bepridiil, tsisapriid, difemaniil, erütromütsiin IV, halofantriin, misolastiin, pentamidiin, sparfloksatsiin, terfenadiin, vinkamiin IV).

Mittedepolariseerivad lihasrelaksandid (nt tubokurariin)

Hüdroklorotiasiid võib mittedepolariseerivate skeletilihasrelaksantide toimet tugevdada.

Antikolinergilised ained (nt atropiin, biperideen)

Suurendavad tiasiid-tüüpi diureetikumide biosaadavust, vähendades seedetrakti motiilsust ja mao tühjenemise kiirust.

Diabeedivastased ravimid (suukaudsed ja insuliin)

Ravi tiasiidiga võib mõjutada glükoositaluvust. Vajalik võib olla diabeedivastaste ravimite annuse kohandamine (vt lõik 4.4).

Metformiin

Metformiini tuleb kasutada ettevaatusega, kuna hüdroklorotiasiidiga seotud võimalik funktsionaalne neerupuudulikkus võib indutseerida laktatsidoosi.

Beetablokaatorid ja diasoksiid

Tiasiidid võivad beetablokaatorite ja diasoksiidi hüperglükeemilist toimet tugevdada.

Katehhoolamiinid (nt noradrenaliin)

Katehhoolamiinide toime võib nõrgeneda.

Podagra ravimid (probenetsiid, sulfiinpürasoon ja allopurinool)

Vajalik võib olla urikosuuriliste ravimite annuse reguleerimine, kuna hüdroklorotiasiid võib suurendada seerumi kusihappe taset. Vajalik võib olla probenetsiidi või sulfiinpürasooni annuse suurendamine. Tiasiidi koosmanustamine võib suurendada allopurinooli vastaste ülitundlikkusreaktsioonide esinemust.

Amantadiin

Tiasiidid võivad suurendada amantadiini kõrvaltoimete riski.

Tsütotoksilised ained (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat)

Tiasiidid võivad vähendada tsütotoksiliste ravimite renaalset eritumist ja võimendada nende müelosupressiivset toimet.

Salitsülaadid

Salitsülaatide suurte annuste korral võib hüdroklorotiasiid suurendada salitsülaatide toksilist toimet kesknärvisüsteemile.

Metüüldopa

Teatatud on hüdroklorotiasiidi ja metüüldopa samaaegse kasutamisega seotud hemolüütilise aneemia üksikjuhtudest.

Tsüklosporiin

Samaaegne ravi tsüklosporiiniga võib suurendada hüperurikeemia ja podagra tüüpi tüsistuste riski.

Tetratsükliinid

Tetratsükliinide ja tiasiidide samaaegne manustamine suurendab tetratsükliini indutseeritud uurea taseme tõusu riski. See koostoime doksütsükliini korral tõenäoliselt ei kehti.

Rasedus ja imetamine

Rasedus

Selle kombinatsioonravimi üksikkomponentide toime tõttu rasedusele ei soovitata Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’ut kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u tablettide kasutamine on vastunäidustatud raseduse 2. ja 3. trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Olmesartaanmedoksomiil

Angiotensiin II retseptori antagoniste ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). Angiotensiin II retseptori antagonistid on vastunäidustatud raseduse 2. ja 3. trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised tõendid teratogeensuse riski kohta pärast kokkupuudet AKE-inhibiitoritega raseduse esimesel trimestril ei ole olnud otsustavad; riski vähest suurenemist ei saa aga välistada. Kuigi kontrollitud epidemioloogilised andmed angiotensiin II retseptori antagonistidega kaasnevate riskide kohta puuduvad, võivad selle ravimite klassiga kaasneda sarnased riskid. Kui jätkuvat ravi angiotensiini retseptori blokaatoritega ei peeta hädavajalikuks, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, millel on raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil kindlaks tehtud. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega kohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi.

Kokkupuude angiotensiin II retseptori antagonistidega 2. ja 3. trimestril põhjustab teadaolevalt inimesel fetotoksilisust (neerufunktsiooni langus, oligohüdramnion, kolju luustumise pidurdumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia). (Vt ka lõik 5.3.)

Kui raseduse 2. trimestril on kasutatud angiotensiin II retseptori antagoniste, on soovitatav kontrollida loote neerufunktsiooni ja koljut ultraheliuuringuga.

Imikuid, kelle ema on võtnud angiotensiin II retseptori antagoniste, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt ka lõigud 4.3 ja 4.4).

Hüdroklorotiasiid

Kogemused hüdroklorotiasiidi kasutamise kohta raseduse, eriti esimesel trimestril, on piiratud. Loomkatsed on puudulikud.

Hüdroklorotiasiid läbib platsentat. Hüdroklorotiasiidi farmakoloogilise toimemehhanismi alusel võib selle kasutamine raseduse 2. ja 3. trimestril vähendada fetoplatsentaarset perfusiooni ja tekitada lootel ning vastsündinul tüsistusi nagu ikterus, elektrolüütide tasakaaluhäired ja trombotsütopeenia.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada rasedusaegse turse, rasedusaegse hüpertensiooni või preeklampsia korral, kuna sellega kaasneb plasmamahu vähenemise ja platsenta hüpoperfusiooni risk ning kasulik toime haiguse kulule puudub.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada rasedatel naistel essentsiaalse hüpertensiooni korral, välja arvatud harvadel juhtudel, kui ühtki muud ravi ei saa kasutada.

Imetamine

Olmesartaanmedoksomiil

Kuna Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u 40 mg / 12,5 mg ja 40 mg / 25 mg kasutamise kohta imetamise ajal andmed puuduvad, ei ole Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u kasutamine imetamise, eriti vastsündinu või enneaegse imiku imetamise ajal soovitatav ja eelistatavad on alternatiivsed ravimid, mille ohutusprofiili on rohkem uuritud.

Hüdroklorotiasiid

Hüdroklorotiasiid eritub väikestes kogustes inimese rinnapiima. Intensiivset diureesi põhjustavad tiasiidide suured annused võivad rinnapiima tootmist vähendada. Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’ut ei soovitata kasutada imetamise ajal. Kui Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’ut kasutatakse imetamise ajal, siis tuleb kasutada võimalikku väikseimat annust.

Toime reaktsioonikiirusele

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic võib mõjutada kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Antihüpertensiivset ravi saavatel patsientidel võib aeg- ajalt tekkida pearinglus või väsimus, mis võib langetada reaktsioonivõimet.

Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemad Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic 40 mg / 12,5 mg ja 40 mg / 25 mg ravi ajal teatatud kõrvaltoimed on peavalu (2,9%), pearinglus (1,9%) ja väsimus (1,0%).

Hüdroklorotiasiid võib põhjustada või süvendada mahu vähenemist, mis võib viia elektrolüütide tasakaaluhäireteni (vt lõik 4.4).

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic 40 mg / 12,5 mg ja 40 mg / 25 mg ohutust uuriti kliinilistes uuringutes 3709 patsiendil, kes said olmesartaanmedoksomiili koos hüdroklorotiasiidiga.

Olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi fikseeritud annuste kombinatsioonidega teatati madalamate, 20 mg / 12,5 mg ja 20 mg / 25 mg annustega lisaks veel kõrvaltoimetest, mis võivad ühtlasi olla ka Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic 40 mg / 12,5 mg ja

40 mg / 25 mg tablettide kõrvaltoimed.

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u kõrvaltoimed kliinilistest uuringutest, müügiloa saamise järgsetest ohutusuuringutest ja spontaansetest teadetest on kokku võetud allolevas tabelis, mis sisaldab ka eraldi toimeainete olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kõrvaltoimeid nende ainete teadaoleva ohutusprofiili alusel.

Kõrvaltoimete esinemissageduse klassifitseerimisel on kasutatud järgmisi termineid: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10000).

Üksikjuhtudel on teatatud rabdomüolüüsist, mis võis ajaliselt olla seotud angiotensiin II retseptori blokaatorite kasutamisega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Spetsiifiline teave Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u üleannustamise toimete või ravi kohta puudub. Patsienti tuleb hoolikalt jälgida ja ravi peab olema sümptomaatiline ning toetav. Ravi sõltub manustamisest möödunud ajast ja sümptomite raskusest. Soovituslikud meetmed hõlmavad oksendamise esilekutsumist ja/või mao lavaaži. Üleannustamise ravis võib kasu olla aktiivsöest. Seerumi elektrolüütide ja kreatiniini taset tuleb sagedasti jälgida. Hüpotensiooni tekkel tuleb patsient asetada selili ja kiiresti manustada soola- ning mahuasendajaid.

Olmesartaanmedoksomiili üleannustamise kõige tõenäolisemad ilmingud on eeldatavasti hüpotensioon ja tahhükardia; tekkida võib ka bradükardia. Hüdroklorotiasiidi üleannustamist on seostatud liigsest diureesist tuleneva elektrolüütide taseme languse (hüpokaleemia, hüpokloreemia) ja dehüdratsiooniga. Üleannustamise kõige sagedasemad sümptomid on iiveldus ja somnolentsus. Hüpokaleemia võib põhjustada lihasspasmi ja/või süvendada digitaalisglükosiidide või teatud antiarütmikumidega seostatud südame rütmihäireid.

Teave olmesartaani või hüdroklorotiasiidi dialüüsitavuse kohta puudub.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, ATC-kood C09DA08.

Toimemehhanism/farmakodünaamilised toimed

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic on kombinatsioon angiotensiin II retseptori antagonistist, olmesartaanmedoksomiilist ja tiasiiddiureetikumist hüdroklorotiasiidist. Nende toimeainete kombinatsioonil on aditiivne antihüpertensiivne toime, mis langetab vererõhku rohkem kui kumbki komponent eraldi.

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u annustamine üks kord päevas tagab vererõhu efektiivse ja ühtlase languse 24-tunnise annustamisintervalli ajal.

Olmesartaanmedoksomiil on suukaudselt aktiivne selektiivne angiotensiin II retseptori (tüüp AT1) antagonist. Angiotensiin II on reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi tähtsaim vasoaktiivne hormoon ja sellel on oluline roll hüpertensiooni patofüsioloogias. Angiotensiin II toimed hõlmavad vasokonstriktsiooni, aldosterooni sünteesi ja vabanemise stimulatsiooni, kardiaalset stimulatsiooni ja naatriumi renaalset reabsorptsiooni. Olmesartaan blokeerib angiotensiin II vasokonstriktiivset ja aldosterooni sekretsiooni stimuleerivat toimet, blokeerides selle seondumist AT1-retseptoriga kudedes, sealhulgas silelihaskoes ja neerupealises. Olmesartaani toime ei sõltu angiotensiin II sünteesiallikast ega sünteesimise teest. Angiotensiin II (AT) retseptorite selektiivne antagoniseerimine olmesartaani poolt põhjustab reniinitaseme ning angiotensiin I ja II kontsentratsiooni tõusu plasmas ning alandab mõningal määral aldosterooni kontsentratsiooni plasmas.

Hüpertensiooni korral põhjustab olmesartaanmedoksomiil annusest sõltuvat arteriaalse vererõhu kauakestvat langust. Puuduvad tõendid esimese annuse hüpotensiooni, pikaajalisel ravil tekkiva tahhüfülaksia ja hüpertensiooni taastekke kohta ravi järsul lõpetamisel.

Olmesartaanmedoksomiili annustamine üks kord ööpäevas tagab vererõhu efektiivse ja ühtlase languse 24-tunnise annustamisintervalli ajal. Annustamine üks kord ööpäevas langetas vererõhku sarnaselt annustamisele kaks korda ööpäevas samasuguse ööpäevase annuse juures.

Pideva ravi ajal saavutatakse vererõhu maksimaalne langus 8. nädalaks pärast ravi alustamist, kuigi olulist vererõhku langetavat toimet täheldatakse juba pärast 2-nädalast ravi.

Olmesartaanmedoksomiili toime suremusele ja haigestumusele ei ole veel teada.

ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) uuringus, mis viidi läbi II tüüpi diabeedi, normoalbuminuuria ja vähemalt ühe lisanduva kardiovaskulaarse riskiteguriga patsiendil uuriti, kas ravi lükkab edasi mikroalbuminuuria teket. Jälgimisperioodi jooksul, mille mediaanväärtus oli 3,2 aastat, said patsiendid kas olmesartaani või platseebot lisaks teistele antihüpertensiivsetele ainetele, mis ei olnud AKE-inhibiitorid või angiotensiini retseptori blokaatorid (ARB)

Uuringus täheldati esmase tulemusnäitaja – aeg mikroalbuminuuria tekkeni – riski vähenemist olmesartaanirühmas. Pärast kohandamist vererõhu erinevuste suhtes ei olnud selle riski vähendamine enam statistiliselt oluline, 8,2% patsientidest olmesartaanirühmas (178-l 2160-st) ja 9,8%-l patsientidest platseeborühmas (210-l 2139-st) tekkis mikroalbuminuuria.

Teiseste tulemusnäitajatena esinesid kardiovaskulaarsed sündmused 96 patsiendil (4,3%) olmesartaani rühmas ja 94 patsiendil (4,2%) platseebo rühmas. Kardiovaskulaarne suremus oli olmesartaani rühmas platseeboga võrreldes suurem (15 patsienti (0,7%) vs 3 patsienti (0,1%)), kuid surmaga mitte lõppeva insuldi sagedus (14 patsienti (0,6%) vs 8 patsienti (0,4%)), surmaga mitte lõppeva müokardi infarkti sagedus (17 patsienti (0,8%) vs 26 patsienti (1,2%)) ning mitte-kardiovaskulaarne suremus

(11 patsienti (0,5%) vs 12 patsienti (0,5%)) olid sarnased. Üldine suremus olmesartaani korral oli arvuliselt suurem (26 patsienti (1,2%) vs 15 patsienti (0,7%)), mis oli peamiselt tingitud surmaga lõppenud kardiovaskulaarse sündmuste suuremast arvust.

ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) uuringus hinnati olmesartaani toimeid renaalsetele ja kardiovaskulaarsetele ravitulemitele 577-l randomiseeritud Jaapani ja Hiina päritolu II tüüpi diabeedi ja diagnoositud nefropaatiaga patsiendil. Jälgimisperioodil mediaanse kestusega 3,1 aastat, said patsiendid kas olmesartaani või platseebot lisaks teistele antihüpertensiivsetele ainetele, sealhulgas AKE inhibiitoritele.

Esmane liit-tulemusnäitaja (aeg esimese seerumi kreatiniini taseme kahekordistumise juhuni, lõppstaadiumi neeruhaigus, kõigist põhjustest tingitud suremus), esines 116 patsiendil olmesartaani rühmas (41,1%) ja 129 patsiendil platseebo rühmas (45,4%) (HR 0,97 (95% CI 0,75 kuni 1,24); p = 0,791). Teisene kardiovaskulaarne liit-tulemusnäitaja esines 40 olmesartaaniga ravitud patsiendil (14,2%) ja 53 platseeboga ravitud patsiendil (18,7%). See kardiovaskulaarne liit-tulemusnäitaja hõlmas kardiovaskulaarset surma 10 (3,5%) olmesartaani saanud patsiendil vs 3 (1,1%) platseebot saanud patsiendil, üldist suremust 19 (6,7%) vs 20 (7,0%) patsiendil, surmaga mitte lõppenud insulti 8 (2,8%) vs 11 (3,9%) patsiendil ja surmaga mitte lõppenud müokardi infarkti 3 (1,1%) vs 7 (2,5%) patsiendil.

Hüdroklorotiasiid on tiasiiddiureetikum. Tiasiiddiureetikumide antihüpertensiivne toime ei ole täielikult teada. Tiasiidid mõjutavad elektrolüütide reabsorptsiooni mehhanismi neerutuubulites, suurendades otseselt naatriumi ja kloriidi eritumist ligikaudu võrdsetes kogustes. Hüdroklorotiasiidi diureetiline toime vähendab plasmamahtu, suurendab plasma reniini aktiivsust ja suurendab aldosterooni eritumist, mis omakorda suurendab kaaliumi ja bikarbonaadi kadu uriini kaudu ja vähendab seerumi kaaliumitaset. Reniini-aldosterooni seost vahendab angiotensiin II, tänu millele põhjustab angiotensiin II retseptori antagonisti koosmanustamine sageli tiasiiddiureetikumidega seostatud kaaliumi kao taaspöördumist. Hüdroklorotiasiidi korral algab diurees ligikaudu 2 tundi ja toime maksimum saabub ligikaudu 4 tundi pärast annustamist. Toime kestab ligikaudu 6…12 tundi.

Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et pikaajaline monoteraapia hüdroklorotiasiididega vähendab kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumise riski.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioon põhjustab aditiivset vererõhu langust, mis suureneb üldjuhul kummagi komponendi annuse suurendamisel.

Platseebokontrolliga uuringute ühendanalüüsi alusel põhjustasid olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi 20 mg / 12,5 mg ja 20 mg / 25 mg kombinatsioonid keskmise platseebo-lahutatud süstoolse/diastoolse vererõhu languse madalaima tasemeni vastavalt 12/7 mmHg ja 16/9 mmHg.

12,5 mg ja 25 mg hüdroklorotiasiidi manustamine patsientidele, kelle vererõhu kontroll oli puudulik olmesartaanmedoksomiili 20 mg monoteraapiaga põhjustas 24 tunni süstoolse ja diastoolse vererõhu lisalanguse ambulatoorse vererõhu jälgimise tingimustes (vastavalt 7/5 mmHg ja 12/7 mmHg) võrreldes olmesartaanmedoksomiili monoteraapiaga. Keskmise süstoolse ja diastoolse vererõhu langus võrreldes algtasemega oli vastavalt 11/10 mmHg ja 16/11 mmHg.

Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonravi efektiivsus säilis pikaajalise (üheaastase) ravi jooksul. Olmesartaanmedoksomiilravi, koos või ilma kaasuva hüdroklorotiasiidravita, lõpetamine ei põhjustanud hüpertensiooni taasteket.

Olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi 40 mg / 12,5 mg ja 40 mg / 25 mg tablettide fikseeritud kombinatsioone uuriti kolmes kliinilises uuringus 1482 hüpertensiivsel patsiendil.

Essentsiaalse hüpertensiooniga patsientidel uuriti topeltpimedas uuringus Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic 40 mg / 12,5 mg kombinatsioonravi efektiivsust võrreldes 40 mg olmesartaanmedoksomiili monoteraapiaga (Olmesartan medoxomil Alembic) ja keskmine diastoolse vererõhu langus istuvas asendis oli esmane tõhususe hindamise parameeter. Süstoolne/diastoolne vererõhk langes kombinatsioonrühmas 31,9/18,9 mmHg, võrreldes monoteraapia rühmaga 26,5/15,8 (p < 0,0001) pärast 8-nädalast ravi.

Nimetatud uuringu topeltpimedas kontrollita teises uuringufaasis kasutati 40 mg olmesartaanmedoksomiili monoteraapiat (Olmesartan medoxomil Alembic) saanud piisava ravivastuseta patsientidel ülestiitrimist, kasutades Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic 40 mg / 12,5 mg tablette ning Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic 40 mg / 12,5 mg tablette kasutanute ülestiitrimist Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic 40 mg / 25 mg kombinatsiooniga. Saavutati oluline süstoolse ja diastoolse vererõhu

lisalangus, mis tõestas, et ülestiitrimine on kliiniliselt põhjendatud meetod parema vererõhu kontrolli tagamiseks.

Teine topeltpime platseebokontrolliga randomiseeritud uuring hindas hüdroklorotiasiidi lisamise efektiivsust patsientide ravile, kelle vererõhku Olmesartan medoxomil Alembic 40 mg tablettidega 8- nädalase ravi jooksul piisavalt kontrolli all ei hoitud. Patsiendid jätkasid kas Olmesartan medoxomil Alembic 40 mg tablettidega või said lisaks veel 8 nädalat kas 12,5 mg või 25 mg hüdroklorotiasiidi. Neljandasse rühma randomiseeriti patsiendid, kes said Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic 20 mg / 12,5 mg tablette.

12,5 mg või 25 mg hüdroklorotiasiidi lisamine põhjustas süstoolse/diastoolse vererõhu lisalanguseni vastavalt 5,2/3,4 mmHg (p < 0,0001) ja 7,4/5,3 mmHg (p < 0,0001), võrreldes Olmesartan medoxomil Alembic 40 mg tablettidega üksi.

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic 20 mg / 12,5 mg tablette ja 40 mg / 12,5 mg tablette saavate patsientide võrdlus näitas statistiliselt olulist erinevust süstoolse vererõhu languses (2,6 mmHg) kõrgema annuste kombinatsiooni kasuks (p = 0,0255) ja diastoolse vererõhu languses täheldati erinevust 0,9 mmHg. Diastoolse ja süstoolse vererõhu 24-tunniste, päevaste ja öiste väärtuste

keskmistel muutustel põhinev ambulatoorne vererõhu jälgimine (ABPM) kinnitas tavapäraste vererõhu mõõtmise meetmete tulemusi.

Teine kahepoolse pimemenetlusega randomiseeritud uuring võrdles Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u 20 mg / 25 mg tablettide ja Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u 40 mg / 25 mg tablettide kombinatsioonravi efektiivsust 8-nädalase ravi järgselt ebapiisavalt kontrolli all hoitud vererõhuga patsientidel Olmesartan medoxomil Alembic’u 40 mg tablettidega.

8-nädalase kombinatsioonravi järel oli süstoolne/diastoolne vererõhk algväärtusega võrreldes oluliselt langenud (17,1/10,5 mmHg Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u 20 mg / 25 mg rühmas ja 17,4/11,2 mmHg Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u tablettide

40 mg / 25 mg rühmas). Ravirühmade vaheline erinevus ei olnud tavapäraseid vererõhu mõõtmise meetmeid kasutades statistiliselt oluline, mida võib seletada angiotensiin II retseptori antagonistide, nt olmesartaanmedoksomiili, teadaoleva „lameda” doosisõltuvuse kõveraga.

Diastoolse ja süstoolse vererõhu 24-tunniste, päevaste ja öiste keskmiste väärtuste ABPM-il täheldati aga kliiniliselt tähendusrikast ja statistiliselt olulist erinevust Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u 40 mg / 25 mg tablettide kasuks, võrreldes Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u 20 mg / 25 mg tablettidega.

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u antihüpertensiivne toime oli vanusest, soost ja diabeedi seisundist sõltumatult sarnane.

Kahes suures randomiseeritud kontrolliga uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) uuriti AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori blokaatori kombinatsiooni kasutamist.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui plaatseeborühmas.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine

Olmesartaanmedoksomiil

Olmesartaanmedoksomiil on eelravim. Selle konverteerivad soolestiku limaskesta ja portaalvere esteraasid seedetraktist imendumise ajal kiiresti farmakoloogiliselt aktiivseks metaboliidiks olmesartaaniks. Plasmas ega väljaheites ei ole täheldatud intaktset olmesartaanmedoksomiili ega intaktset külgahela osa medoksomiili. Olmesartaani keskmine absoluutne biosaadavus tableti kujul oli 25,6%.

Olmesartaani keskmine plasma tippkontsentratsioon (Cmax) saavutatakse ligikaudu 2 tunni jooksul pärast olmesartaanmedoksomiili suukaudset annustamist ja olmesartaani plasmakontsentratsioonid suurenevad peaaegu lineaarselt ühekordsete suukaudsete annuste suurendamisel kuni umbes 80 mg-ni.

Toidul oli olmesartaani biosaadavusele minimaalne toime, tänu millele võib olmesartaanmedoksomiili manustada nii koos toiduga kui ka ilma.

Olmesartaani farmakokineetika kliiniliselt olulisi sooga seotud erinevusi ei ole täheldatud.

Olmesartaan seondub olulisel määral plasmavalguga (99,7%), aga kliiniliselt oluliste valguga seondumisel väljatõrjumise koostoimete võimalus olmesartaani ja teiste olulisel määral seonduvate kaasuvalt manustatavate toimeainete vahel on madal (mida kinnitab kliiniliselt olulise koostoime puudumine olmesartaanmedoksomiili ja varfariini vahel). Olmesartaani seondumine vererakkudega on ebaoluline. Keskmine jaotumisruumala pärast intravenoosset annustamist on väike (16…29 l).

Hüdroklorotiasiid

Olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni suukaudse manustamise järgselt oli hüdroklorotiasiidi tippkontsentratsioonide saabumise ajal mediaan 1,5 kuni 2 tundi pärast annustamist. Hüdroklorotiasiid seondub 68% ulatuses plasmavalkudega ja selle näiv jaotumisruumala on 0,83…1,14 l/kg.

Metabolism ja eritumine

Olmesartaanmedoksomiil

Olmesartaani kogukliirens plasmast oli tavaliselt 1,3 l/h (CV, 19%) ja hepaatilise verevooluga (ligikaudu 90 l/h) võrreldes suhteliselt aeglane. Pärast 14C-märgistatud olmesartaanmedoksomiili ühekordset suukaudset annust eritus uriiniga 10…16% manustatud radioaktiivsusest (valdav enamik 24 tunni jooksul pärast manustamist) ja ülejäänu mõõdetud radioaktiivsusest eritus väljaheitega. Süsteemse saadavuse 25,6% alusel saab arvutada, et imendunud olmesartaan väljutatakse nii renaalse eritumise (ligikaudu 40%) kui ka hepatobiliaarse eritumise (ligikaudu 60%) teel. Kogu mõõdetud radioaktiivsus tuvastati olmesartaanina. Muid olulisi metaboliite ei tuvastatud. Olmesartaani enterohepaatiline taasringlus on minimaalne. Kuna suur osa olmesartaanist eritub biliaarselt, on kasutamine sapiteede obstruktsiooniga patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Olmesartaani eritumise terminaalne poolväärtusaeg oli mitmekordse suukaudse annustamise järel 10…15 tundi. Tasakaalukontsentratsioon saavutati esimeste annuste järgselt ja 14-päevase korduva annustamise järel lisanduvat akumuleerumist ei täheldatud. Renaalne kliirens oli ligikaudu 0,5…0,7 l/h ja annusest sõltumatu.

Hüdroklorotiasiid

Hüdroklorotiasiid inimese organismis ei metaboliseeru ja see eritub praktiliselt täielikult muutumatul kujul uriiniga. Ligikaudu 60 % suukaudsest annusest eritub muutumatu toimeainena 48 tunni jooksul. Renaalne kliirens on ligikaudu 250…300 ml/min. Hüdroklorotiasiidi lõplik eritumise poolväärtusaeg on 10…15 tundi.

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic

Hüdroklorotiasiidi süsteemne saadavus on olmesartaanmedoksomiiliga koosmanustamisel ligikaudu 20% väiksem, aga see vähene langus ei ole kliiniliselt oluline. Hüdroklorotiasiidi koosmanustamine ei mõjuta olmesartaani kineetikat.

Farmakokineetika eripopulatsioonidel

Eakad (65-aastased või vanemad)

Eakatel (65...75-aastased) hüpertensiivsetel patsientidel suurenes olmesartaani AUC tasakaaluolekus ligikaudu 44% (vt lõik 4.2).

Piiratud andmed viitavad, et hüdroklorotiasiidi süsteemne kliirens on väiksem nii tervetel kui ka hüpertensiooniga eakatel patsientidel võrreldes noorte tervete vabatahtlikega.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel suurenes olmesartaani AUC tasakaaluolekus kerge, mõõduka ja raske neerukahjustuse korral vastavalt 62%, 82% ja 179% võrreldes tervete kontrollidega (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.4).

Olmesartaanmedoksomiili maksimaalne annus kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens 30…60 ml/min) on 20 mg olmesartaanmedoksomiili ühe korra päevas. Olmesartaanmedoksomiili ei soovitata kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min).

Hüdroklorotiasiidi poolväärtusaeg on neerufunktsiooni häirega patsientidel pikenenud.

Maksakahjustus

Pärast ühekordset suukaudset manustamist olid olmesartaani AUC väärtused kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel vastavalt 6% ja 65% suuremad võrreldes neile vastavate tervete kontrollidega. Olmesartaani seondumata fraktsioon 2 tundi pärast annustamist tervetel patsientidel, kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel olid vastavalt 0,26%, 0,34% ja 0,41%. Pärast korduvat annustamist mõõduka maksakahjustusega patsientidele oli olmesartaani keskmine AUC taas ligikaudu 65% suurem kui vastavatel tervetel kontrollidel. Olmesartaani keskmised -väärtusedMAXC olid maksakahjustusega ja tervetel patsientidel sarnased.

Mõõduka maksakahjustusega patsientidele on soovitatav esialgne annus 10 mg olmesartaanmedoksomiili üks kord päevas ja maksimaalne annus ei tohi ületada 20 mg üks kord päevas. Olmesartaanmedoksomiili kasutamist raske maksakahjustusega patsientidel ei ole hinnatud (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.4).

Maksakahjustus ei mõjuta hüdroklorotiasiidi farmakokineetikat olulisel määral.

Ravimite koostoimed

Sapphapete sekvestrant kolesevelaam

40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 3750 mg kolesevelaamhüdrokloriidi samaaegne manustamine tervetel uuritavatel vähendas olmesartaani -väärtustMAXC 28% ja AUC väärtust 39%. Olmesartaanmedoksomiili manustamisel 4 tundi enne kolesevelaamhüdrokloriidi täheldati väiksemaid toimeid – -väärtuseMAXC ja AUC väärtuse vähenemine vastavalt 4% ja 15%. Olmesartaani eritumise poolväärtusaeg vähenes 50%...52% olenemata sellest, kas ravimit manustati samaaegselt kolesevelaamhüdrokloriidiga või 4 tundi enne seda (vt lõik 4.5).

Prekliinilised ohutusandmed

Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonide potentsiaalset toksilisust hinnati kuni kuus kuud kestvate korduvate suukaudsete annustega toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel.

Sarnaselt kummagi toimeaine ja muude antud klassi ravimitega oli kombinatsiooni toksilisuse peamine sihtorgan neer. Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioon kutsus esile neerude funktsiooni muutusi (seerumi uurea lämmastiku ja seerumi kreatiniini taseme tõusu). Suured annused põhjustasid rottidel ja koertel neerutuubulite degeneratsiooni ja regeneratsiooni, mis oli tõenäoliselt tingitud neerude hemodünaamika muutustest (hüpotensioonist tingitud neerude perfusiooni langus koos tubulaarse hüpoksia ja tubulaarrakkude degeneratsiooniga). Lisaks põhjustas olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioon punaste vereliblede parameetrite (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit) langust ja südame massi langust rottidel.

Neid toimeid on täheldatud ka teiste AT1 retseptori antagonistide ja AKE-inhibiitorite korral ning neid tundub indutseerivat olmesartaanmedoksomiili suurte annuste farmakoloogiline toime, mis ei tundu inimeste soovituslike terapeutiliste annuste juures asjakohane olevat.

Olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni ning individuaalsete komponentide genotoksilisuse uuringud ei ole näidanud kliiniliselt olulist genotoksilist aktiivsust.

Olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni potentsiaalset kantserogeensust ei uuritud, kuna ei ole tõendatud, et kahel individuaalsel komponendil oleks kliinilise kasutamise tingimustes olulisi kantserogeenseid toimeid.

Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonidega ravitud hiirtel ja rottidel ei täheldatud teratogeensust. Nagu antud ravimite klassi korral oodata, täheldati rottidel fetotoksilisust, mis väljendus loote kehakaalu olulises languses, kui rotte raviti tiinuse ajal olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonidega (vt lõigud 4.3, 4.6).

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalliline tselluloos

Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos

Hüdroksüpropüültselluloos

Magneesiumstearaat

Tableti kate

Opadry kollane 03F82788 koostis: hüpromelloos (E464), titaandioksiid (E171), polüetüleenglükool (E1521), kollane raudoksiid (E172).

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

Al-Al blisterpakend: 3 aastat.

Al-PVC/PVdC blisterpakend: 18 kuud.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Tabletid on pakendatud trükkimata alumiiniumfooliumist ja trükkimata külmvormitud blisterfooliumist blisterpakenditesse.

Blistrid sisaldavad 10 või 14 tabletti.

Pakendi suurused: 14, 20, 28, 30, 56, 84, 90 ja 98 tabletti karbis.

Tabletid on pakendatud trükkimata alumiiniumfooliumist ja läbipaistvast PVC-/PVdC-kilest blisterpakenditesse. Blistrid sisaldavad 10 või 14 tabletti.

Pakendi suurused: 14, 20, 28, 30, 56, 84, 90 ja 98 tabletti karbis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ei kohaldata.

MÜÜGILOA HOIDJA

Alembic Pharmaceuticals Europe Ltd

Palazzo Pietro Stiges, 103, Strait Street, Valletta VLT 1436,

Malta

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

12.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

detsember 2015