Olmesartan medoxomil hydrochlorothiazide alembic - õhukese polümeerikattega tablett (20mg +12,5mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic, 20 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg olmesartaanmedoksomiili ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi.

INN. Olmesartanum medoxomilum, hydrochlorothiazidum

Teadaolevat toimet omav abiaine

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 139,10 mg laktoosmonohüdraati. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Kollased õhukese polümeerikattega ümarad kaksikkumerad tabletid (paksusega 3,70 mm kuni 4,50 mm ja läbimõõduga 8,40 mm kuni 8,80 mm), mille ühel küljel on pressitud märgistus „346” ja teisel küljel „L”.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel, kellel olmesartaanmedoksomiili monoteraapia ei taga piisavat vererõhu langust.

Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic ei ole mõeldud ravi alustamiseks, vaid patsientidel, kelle vererõhk ei ole piisavalt alanenud ainult 20 mg olmesartaanmedoksomiiliga. Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u tablette võetakse üks kord ööpäevas kas koos toiduga või ilma.

Kui see on kliiniliselt sobiv, võib kaaluda kohest üleminekut 20 mg olmesartaanmedoksomiili monoteraapialt fikseeritud kombinatsioonile, arvestades sellega, et olmesartaanmedoksomiili maksimaalne antihüpertensiivne toime ilmneb ligikaudu 8. nädalat pärast ravi alustamist (vt lõik 5.1). Soovitatav on üksikkomponentide annuste tiitrimine järgmiselt:

20 mg olmesartaanmedoksomiili / 12,5 mg hüdroklorotiasiidi võib manustada patsientidele, kelle vererõhk ei ole piisavalt alanenud 20 mg olmesartaanmedoksomiiliga.

• 20 mg olmesartaanmedoksomiili / 25 mg hüdroklorotiasiidi võib manustada patsientidele, kelle vererõhk ei ole piisavalt alanenud 20 mg olmesartaanmedoksomiili/ 12,5 mg hüdroklorotiasiidi kasutamisega.

Eakad (65-aastased või vanemad)

Eakatel patsientidel soovitatakse kasutada täiskasvanutega samade annuste kombinatsiooni.

Neerukahjustus

Kui Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’ut tablette kasutatakse kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min) patsientidel, on soovitatav neerufunktsiooni regulaarselt jälgida (vt lõik 4.4). Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic on vastunäidustatud raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidele (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’ut tuleb kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4, 5.2). Mõõduka maksakahjustusega patsientidele on soovitatav esialgne annus 10 mg olmesartaanmedoksomiili üks kord ööpäevas ja maksimaalne annus ei tohi ületada 20 mg üks kord ööpäevas. Maksakahjustusega patsientidel, kes saavad diureetikume ja/või teisi antihüpertensiivseid aineid, on soovitatav hoolikalt jälgida vererõhku ja neerufunktsiooni. Kogemused olmesartaanmedoksomiili kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel puuduvad.

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’ut ei tohi kasutada raske maksakahjustusega (vt lõigud 4.3, 5.2), kolestaasiga ja sapiteede obstruktsiooniga (vt lõik 4.3) patsientidel.

Lapsed

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Tablett tuleb alla neelata koos piisava koguse vedelikuga (nt ühe klaasitäie veega). Tabletti ei tohi närida ja seda peab võtma iga päev samal kellaajal.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete või teiste sulfoonamiidi derivaatide suhtes (kuna hüdroklorotiasiid on sulfoonamiidi derivaat).

Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min).

Refraktoorne hüpokaleemia, hüperkaltseemia, hüponatreemia ja sümptomaatiline hüperurikeemia.

Raske maksakahjustus, kolestaas ja sapiteede obstruktiivsed häired.

Raseduse 2. või 3. trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Olmesartaanmedoksomiili samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõestatud, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeni kooskasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni languse (sealhulgas äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeni kooskasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse siiski hädavajalikuks, tuleb seda rakendada ainult spetsialisti järelevalve all ja neerufunktsiooni, elektrolüüte ja vererõhku sagedasti ning hoolikalt jälgides.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori blokaatoreid ei tohi kooskasutada diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Intravaskulaarse mahu vähenemine

Patsientidel, kelle intravaskulaarne maht ja/või naatriumisisaldus on intensiivse diureetilise ravi, toidust saadava soola piiramise, kõhulahtisuse või oksendamise tagajärjel vähenenud, võib tekkida sümptomaatiline hüpotensioon, eriti pärast esimest annust. Sellised seisundid tuleb enne Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u manustamist korrigeerida.

Muud seisundid, millega kaasneb reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi stimulatsioon

Patsientidel, kellel veresoonte toonus ja neerufunktsioon sõltuvad peamiselt reniini-angiotensiini- aldosterooni süsteemist (nt südame raske paispuudulikkus või neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on ravi seda süsteemi mõjutavate ravimitega seostatud ägeda hüpotensiooni, asoteemia, oliguuria või harvadel juhtudel ägeda neerupuudulikkusega.

Renovaskulaarne hüpertensioon

Patsientide, kellel on bilateraalne neeruarterite stenoos või ainsa funktsioneeriva neeru arteri stenoos, ravimisel reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi mõjutavate ravimitega on suurenenud raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeoht.

Neerukahjustus ja neerutransplantatsioon

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’ut ei tohi kasutada raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel (vt lõik 4.3). Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 30 ml/min, < 60 ml/min) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Sellistele patsientidele tuleb Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’ut manustada siiski ettevaatusega ja soovitatav on seerumi kaaliumi, kreatiniini ning kusihappe tasemete regulaarne jälgimine. Neerukahjustusega patsientidel võib tekkida tiasiiddiureetikumidega seotud asoteemia. Progresseeruva neerukahjustuse ilmnemisel tuleb ravi hoolikalt ümber hinnata, kaaludes diureetikumravi lõpetamist. Kogemused Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u manustamise kohta hiljuti siirdatud neeruga patsientidele puuduvad.

Maksapuudulikkus

Kogemused olmesartaanmedoksomiili kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel praegu veel puuduvad. Lisaks võivad vedelike ja elektrolüütide tasakaalu väikesed muutused tiasiidravi ajal soodustada hepaatilise kooma teket maksakahjustusega või progresseeruva maksahaigusega patsientidel. Seetõttu tuleb kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsiente ravida ettevaatusega (vt lõik 4.2). Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u kasutamine raske maksakahjustusega, kolestaasiga ja sapiteede obstruktsiooniga patsientidel on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3, 5.2).

Aordi- ja mitraalklapi stenoos; obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia

Sarnaselt teistele vasodilataatoritele, on eriline ettevaatus vajalik aordi- või mitraalklapi stenoosiga või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientidel.

Primaarne aldosteronism

Primaarse aldosteronismiga patsiendid ei reageeri üldjuhul antihüpertensiivsetele ravimitele, mis toimivad reniini-angiotensiini süsteemi inhibeerimise kaudu. Seetõttu ei ole Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u kasutamine nendel patsientidel soovitatav.

Toimed ainevahetusele ja endokriinsüsteemile

Ravi tiasiidiga võib halvendada glükoositaluvust. Diabeediga patsientidel võib olla vajalik insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annuse reguleerimine (vt lõik 4.5). Tiasiidravi ajal võib avalduda latentne suhkurtõbi.

Tiasiiddiureetikumidega ravimisel on kolesterooli ja triglütseriidide taseme tõus teadaolev kõrvaltoime.

Mõnel tiasiidravi saaval patsiendil võib tekkida hüperurikeemia või avalduda podagra.

Elektrolüütide tasakaaluhäired

Nagu kõigi diureetikumravi saavate patsientide korral, tuleb seerumi elektrolüütide taset sobivate intervallide järel regulaarselt kontrollida.

Tiasiidid, sealhulgas hüdroklorotiasiid, võivad põhjustada vedelike või elektrolüütide tasakaaluhäireid (sealhulgas hüpokaleemia, hüponatreemia ja hüpokloreemiline alkaloos). Vedelike või elektrolüütide tasakaaluhäiretele viitavad sümptomid on suukuivus, janu, nõrkus, letargia, unisus, rahutus, lihasvalu või -krambid, lihasväsimus, hüpotensioon, oliguuria, tahhükardia ja seedetrakti häired nagu iiveldus või oksendamine (vt lõik 4.8).

Hüpokaleemia oht on suurim maksatsirroosiga, kiirenenud diureesiga, ebapiisavalt suukaudselt elektrolüüte manustavatel ja samal ajal kortikosteroidide või AKTH-ga ravitavatel patsientidel (vt lõik 4.5).

Vastupidiselt võib Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u olmesartaanmedoksomiili komponendi antagonismi tõttu angiotensiin II retseptoritele (AT) tekkida hüperkaleemia, eriti neerukahjustuse ja/või südamepuudulikkuse ja suhkurtõve korral. Riskirühma kuuluvatel patsientidel soovitatakse seerumi kaaliumitaset hoolikalt jälgida. Kaaliumit säästvate diureetikumide, kaaliumilisandite või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate ja teiste ravimite, mis seerumi kaaliumitaset tõsta võivad (nt hepariin), Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u koos manustamisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Puuduvad tõendid, et olmesartaanmedoksomiil võiks vähendada või vältida diureetikumidest tulenevat hüponatreemiat. Kloriidipuudulikkus on üldjuhul kerge ja tavaliselt ravi ei vaja.

Tiasiidid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ja põhjustada seerumi kaltsiumitaseme vahelduvat kerget tõusu, kui puuduvad teadaolevad kaltsiumi ainevahetuse häired. Hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüroidismi tunnus. Enne kõrvalkilpnäärme talitluse analüüse tuleb ravi tiasiididega lõpetada.

On näidatud, et tiasiidid suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mis võib viia hüpomagneseemiani.

Turselistel patsientidel võib kuuma ilma korral tekkida lahjendushüponatreemia.

Liitium

Sarnaselt teistele angiotensiin II retseptori antagoniste ja tiasiidi kombinatsioonina sisaldavatele ravimitele, ei soovitata koos manustada Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’ut ja liitiumit (vt lõik 4.5).

Tsöliaakiasarnane enteropaatia

Väga harvadel juhtudel on olmesartaani võtvatel patsientidel mõni kuu kuni mitu aastat pärast raviga alustamist teatatud raskest kroonilisest kõhulahtisusest koos olulise kehakaalu langusega, mis võib olla põhjustatud lokaalsest hilisest ülitundlikkusreaktsioonist. Patsientide soolestiku biopsiad näitasid tihti soolehattude atroofiat. Kui patsiendil olmesartaaniga ravi ajal tekivad need sümptomid, siis välistada muud etioloogiad. Kui muud etioloogiat ei tuvastata, siis kaaluda olmesartaanmedoksomiiliga ravi lõpetamist. Kui sümptomid kaovad, aga tsöliaakiasarnane enteropaatia leiab biopsia alusel kinnitust, ei tohi ravi olmesartaanmedoksomiiliga jätkata.

Etnilised erinevused

Sarnaselt kõigile angiotensiin II retseptori antagonistidele on olmesartaanmedoksomiili vererõhku langetav toime mustanahalistel patsientidel võrreldes mitte-mustanahaliste patsientidega mõnevõrra väiksem, mis võib olla tingitud madala reniinitaseme suuremast levimusest mustanahaliste hüpertensiooniga patsientide populatsioonis.

Dopingutest

Selles ravimis sisalduv hüdroklorotiasiid võib anda dopingutestil positiivse analüüsitulemuseni.

Rasedus

Ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega ei tohi alustada raseduse ajal. Kui jätkuvat ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega ei peeta hädavajalikuks, tuleb rasedust planeerivate patsientide ravi vahetada alternatiivsete antihüpertensiivsete ravimite vastu, millel on raseduse ajal kasutamiseks kindel ohutusprofiil. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega viivitamatult peatada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Muu

Generaliseerunud arterioskleroosi korral on isheemilise südamehaiguse või isheemilise tserebrovaskulaarhaigusega patsientidel alati oht, et vererõhu liigne langus võib põhjustada müokardi infarkti või insulti.

Ülitundlikkusreaktsioonid hüdroklorotiasiidile võivad tekkida patsientidel nii allergia või bronhiaalastma anamneesiga kui ilma selleta, kuid sellise anamneesiga patsientidel on teke tõenäolisem.

Teatatud on tiasiiddiureetikumide kasutamisega seotud süsteemse erütematoosse luupuse ägenemisest või aktiveerumisest.

See ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoosi talumatuse, laktaasi puudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Nii olmesartaanmedoksomiiliga kui ka hüdroklorotiasiidiga seotud võimalikud koostoimed

Samaaegset kasutamist ei soovitata

Liitium

On teatatud mööduvast liitiumisisalduse suurenemisest seerumis ja toksilisusest, kui liitiumi manustati koos angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega ja harva ka angiotensiin II retseptori antagonistidega. Lisaks vähendavad tiasiidid liitiumi renaalset kliirensit, mis võib omakorda tõsta liitiumi toksilisuse ohtu. Seetõttu ei soovitata Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’ut ja liitiumit koos manustada (vt lõik 4.4). Kui kooskasutamine on vajalik, soovitatakse seerumi liitiumitaset hoolikalt jälgida.

Samaaegne kasutamine vajab ettevaatust

Baklofeen

Antihüpertensiivne toime võib tugevneda.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA)

MSPVA-sid (st atsetüülsalitsüülhape (> 3 g/päevas), COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed MSPVA-d) võivad vähendada tiasiiddiureetikumide ja angiotensiin II antagonistide antihüpertensiivset toimet.

Mõnel langenud neerufunktsiooniga patsiendil (nt dehüdreeritud patsiendid või langenud neerufunktsiooniga eakad patsiendid) võib angiotensiin II antagonistide ja tsüklooksügenaasi inhibeerivate ainete koosmanustamine neerufunktsiooni veelgi langetada ja isegi ägedat neerupuudulikkust põhjustada, mis on tavaliselt pöörduv. Seetõttu tuleb nende ravimite kombinatsiooni manustada ettevaatusega, eriti eakatele. Patsiendid peavad olema piisavalt hüdreeritud ja samaaegse ravi alustamisel ning hiljem tuleb regulaarselt jälgida neerufunktsiooni.

Samaaegne kasutamine, millega tuleb arvestada

Amifostiin

Antihüpertensiivne toime võib tugevneda.

Teised antihüpertensiivsed ained

Teiste antihüpertensiivsete ravimite samaaegne kasutamine võib suurendada Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u vererõhku langetavat toimet.

Alkohol, barbituraadid, narkootikumid või antidepressandid

Ortostaatiline hüpotensioon võib võimenduda.

Olmesartaanmedoksomiiliga seotud võimalikud koostoimed

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeni kooskasutamise kaudu on seotud kõrvaltoimete nagu hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni languse (sealhulgas ägeda neerupuudulikkuse) suurema sagedusega, võrreldes ühe RAAS-i mõjutava ravimi kasutamisega (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Samaaegset kasutamist ei soovitata

Kaaliumitaset mõjutavad ravimid

Kogemuste põhjal teiste reniini-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimitega võib kaaliumit säästvate diureetikumide, kaaliumilisandite, kaaliumit sisaldavate soolaasendajate või muude kaaliumi taset suurendada võivate ravimite (nt hepariin, AKE-inhibiitorid) samaaegne kasutamine viia seerumi kaaliumitaseme tõusuni (vt lõik 4.4). Kui Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’ut ordineeritakse koos kaaliumitaset mõjutava ravimiga, soovitatakse jälgida plasma kaaliumitaset.

Sapphapete sekvestrant kolesevelaam

Koosmanustamine sapphapete sekvestrandi kolesevelaamvesinikkloriidiga vähendab olmesartaani süsteemset kontsentratsiooni ja plasma tippkontsentratsiooni ning vähendab t1/2. Olmesartaanmedoksomiili manustamine vähemalt 4 tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi vähendab ravimite koostoimet. Kaaluda tuleb olmesartaanmedoksomiili manustamist vähemalt 4 tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi annuse manustamist (vt lõik 5.2).

Lisateave

Pärast ravi antatsiididega (alumiiniummagneesiumhüdroksiid) täheldati olmesartaani biosaadavuse kerget langust.

Olmesartaanmedoksomiilil ei ole olulist toimet varfariini farmakokineetikale ega farmakodünaamikale ega digoksiini farmakokineetikale.

Olmesartaanmedoksomiili koosmanustamisel pravastatiiniga ei ole kliiniliselt olulist mõju kummagi toimeaine farmakokineetikale tervetel uuritavatel.

Olmesartaanil ei olnud kliiniliselt olulist inhibeerivat toimet inimese tsütokroom P450 ensüümidele 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 in vitro ning indutseeriv toime roti tsütokroom P450 aktiivsusele kas puudus või oli minimaalne. Olmesartaani ja ülalnimetatud tsütokroom P450 ensüümidega metaboliseeritavate ravimite vahel ei eeldata kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Hüdroklorotiasiidiga seotud võimalikud koostoimed

Samaaegset kasutamist ei soovitata

Kaaliumitaset mõjutavad ravimid

Hüdroklorotiasiidi kaaliumisisaldust vähendav toime (vt lõik 4.4) võib tugevneda koosmanustamisel teiste ravimitega, mis on seotud kaaliumikao ja hüpokaleemiaga (nt teised kaliureetilised

diureetikumid, lahtistid, kortikosteroidid, AKTH, amfoteritsiin, karbenoksoloon, naatriumpenitsilliin G või salitsüülhappe derivaadid). Seetõttu ei soovitata neid ravimeid koos kasutada.

Samaaegne kasutamine vajab ettevaatust

Kaltsiumisoolad

Tiasiiddiureetikumid võivad eritumise vähendamise kaudu tõsta seerumi kaltsiumitaset. Kui kaltsiumilisandite määramine on vajalik, tuleb seerumi kaltsiumitaset jälgida ja kaltsiumi annust vastavalt reguleerida.

Kolestüramiin ja kolestipoolvaigud

Anioonsete ioonivahetusvaikude manustamine halvendab hüdroklorotiasiidi imendumist.

Digitaalise glükosiidid

Tiasiidindutseeritud hüpokaleemia või hüpomagneseemia võib soodustada digitaalise indutseeritud südame rütmihäirete teket.

Ravimid, mida mõjutavad seerumi kaaliumitaseme häired

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u manustamisel koos ravimitega, mida mõjutavad seerumi kaaliumitaseme häired (nt digitaalise glükosiidid ja antiarütmikumid), ja koos järgmiste torsades de pointes’i (vatsakeste tahhükardia) indutseerivate ravimitega (sealhulgas teatud antiarütmikumid) soovitatakse seerumi kaaliumitaset ja EKG-d regulaarselt jälgida, kuna hüpokaleemia on torsades de pointes’i (vatsakeste tahhükardiat) tekkimist soodustav tegur:

• Ia klassi antiarütmikumid (nt kvinidiin, hüdrokvinidiin, disopüramiid).
• III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid).
• Mõned antipsühhootikumid (nt tioridasiin, kloorpromasiin, levomepromasiin, trifluoperasiin, tsüamemasiin, sulpiriid, sultopriid, amisulpriid, tiapriid, pimosiid, haloperidool, droperidool).
• Muud ravimid (nt bepridiil, tsisapriid, difemaniil, erütromütsiin IV, halofantriin, misolastiin, pentamidiin, sparfloksatsiin, terfenadiin, vinkamiin IV).

Mittedepolariseerivad lihasrelaksandid (nt tubokurariin)

Hüdroklorotiasiid võib mittedepolariseerivate skeletilihasrelaksantide toimet tugevdada.

Antikolinergilised ained (nt atropiin, biperideen)

Suurendavad tiasiid-tüüpi diureetikumide biosaadavust, vähendades seedetrakti motiilsust ja mao tühjenemise kiirust.

Diabeedivastased ravimid (suukaudsed ja insuliin)

Ravi tiasiidiga võib mõjutada glükoositaluvust. Vajalik võib olla diabeedivastaste ravimite annuse kohandamine (vt lõik 4.4).

Metformiin

Metformiini tuleb kasutada ettevaatusega, kuna hüdroklorotiasiidiga seotud võimalik funktsionaalne neerupuudulikkus võib indutseerida laktatsidoosi.

Beetablokaatorid ja diasoksiid

Tiasiidid võivad beetablokaatorite ja diasoksiidi hüperglükeemilist toimet tugevdada.

Katehhoolamiinid (nt noradrenaliin)

Katehhoolamiinide toime võib nõrgeneda.

Podagra ravimid (probenetsiid, sulfiinpürasoon ja allopurinool)

Vajalik võib olla urikosuuriliste ravimite annuse reguleerimine, kuna hüdroklorotiasiid võib suurendada seerumi kusihappe taset. Vajalik võib olla probenetsiidi või sulfiinpürasooni annuse suurendamine. Tiasiidi koosmanustamine võib suurendada allopurinooli vastaste ülitundlikkusreaktsioonide esinemust.

Amantadiin

Tiasiidid võivad suurendada amantadiini kõrvaltoimete riski.

Tsütotoksilised ained (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat)

Tiasiidid võivad vähendada tsütotoksiliste ravimite renaalset eritumist ja võimendada nende müelosupressiivset toimet.

Salitsülaadid

Salitsülaatide suurte annuste korral võib hüdroklorotiasiid suurendada salitsülaatide toksilist toimet kesknärvisüsteemile.

Metüüldopa

Teatatud on hüdroklorotiasiidi ja metüüldopa samaaegse kasutamisega seotud hemolüütilise aneemia üksikjuhtudest.

Tsüklosporiin

Samaaegne ravi tsüklosporiiniga võib suurendada hüperurikeemia ja podagra-sarnaste tüsistuste riski.

Tetratsükliinid

Tetratsükliinide ja tiasiidide samaaegne manustamine suurendab tetratsükliini indutseeritud uurea taseme tõusu riski. See koostoime doksütsükliini korral tõenäoliselt ei kehti.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus (vt lõik 4.3)

Selle kombinatsioonravimi üksikkomponentide toime tõttu rasedusele ei soovitata Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’ut kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u kasutamine on vastunäidustatud raseduse 2. ja 3. trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Olmesartaanmedoksomiil

Angiotensiin II retseptori antagoniste ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). Angiotensiin II retseptori antagonistid on vastunäidustatud raseduse 2. ja 3. trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised tõendid teratogeensuse riski kohta pärast kokkupuudet AKE-inhibiitoritega raseduse esimesel trimestril ei ole olnud otsustavad; riski vähest suurenemist ei saa aga välistada. Kuigi kontrollitud epidemioloogilised andmed angiotensiin II retseptori antagonistidega kaasnevate riskide kohta puuduvad, võivad selle ravimite klassiga kaasneda sarnased riskid. Kui jätkuvat ravi angiotensiini retseptori blokaatoritega ei peeta hädavajalikuks, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, millel on raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil kindlaks tehtud. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega kohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi.

Kokkupuude angiotensiin II retseptori antagonistidega 2. ja 3. trimestril põhjustab teadaolevalt inimesel fetotoksilisust (neerufunktsiooni langus, oligohüdramnion, kolju luustumise pidurdumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia). (Vt ka lõik 5.3.)

Kui raseduse 2. trimestril on kasutatud angiotensiin II retseptori antagoniste, on soovitatav kontrollida loote neerufunktsiooni ja koljut ultraheliuuringuga.

Imikuid, kelle ema on võtnud angiotensiin II retseptori antagoniste, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt ka lõigud 4.3 ja 4.4).

Hüdroklorotiasiid

Kogemused hüdroklorotiasiidi kasutamise kohta raseduse, eriti esimesel trimestril, on piiratud. Loomkatsed on puudulikud.

Hüdroklorotiasiid läbib platsentat. Hüdroklorotiasiidi farmakoloogilise toimemehhanismi alusel võib selle kasutamine raseduse 2. ja 3. trimestril vähendada fetoplatsentaarset perfusiooni ja tekitada lootel ning vastsündinul tüsistusi nagu ikterus, elektrolüütide tasakaaluhäired ja trombotsütopeenia.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada rasedusaegse turse, rasedusaegse hüpertensiooni või preeklampsia korral, kuna sellega kaasneb plasmamahu vähenemise ja platsenta hüpoperfusiooni risk ning kasulik toime haiguse kulule puudub.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada rasedatel naistel essentsiaalse hüpertensiooni korral, välja arvatud harvadel juhtudel, kui ühtki muud ravi ei saa kasutada.

Imetamine

Olmesartaanmedoksomiil

Kuna Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u kasutamise kohta imetamise ajal andmed puuduvad, ei ole Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u kasutamine imetamise, eriti vastsündinu või enneaegse imiku imetamise ajal soovitatav ja eelistatavad on alternatiivsed ravimid, mille ohutusprofiili on rohkem uuritud.

Hüdroklorotiasiid

Hüdroklorotiasiid eritub väikestes kogustes inimese rinnapiima. Intensiivset diureesi põhjustavad tiasiidide suured annused võivad rinnapiima teket vähendada.

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’ut ei soovitata kasutada imetamise ajal. Kui Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’ut kasutatakse imetamise ajal, siis tuleb kasutada võimalikku väikseimat annust.

Toime reaktsioonikiirusele

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic võib mõjutada kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Antihüpertensiivset ravi saavatel patsientidel võib aeg- ajalt tekkida pearinglus või väsimus, mis võib langetada reaktsioonivõimet.

Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemad Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u ravi ajal teatatud kõrvaltoimed on peavalu (2,9 %), pearinglus (1,9 %) ja väsimus (1,0 %).

Hüdroklorotiasiid võib põhjustada või süvendada mahu vähenemist, mis võib viia elektrolüütide tasakaaluhäireteni (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes 1155 patsiendil, keda raviti olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooniga annustes 20/12,5 mg või 20/25 mg, ning 466 patsiendil, keda raviti platseeboga, oli kuni 21-kuulise perioodi jooksul olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonravi kõrvaltoimete üldine esinemissagedus sarnane platseeboga. Kõrvaltoimete tõttu ravi lõpetamise sagedus oli olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi 20/12,5 mg ja 20/25 mg annuste (2%) ning platseebo (3%) korral samuti sarnane. Kõrvaltoimete üldine esinemissagedus olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi korral, võrreldes platseeboga, ei olnud vanusest (< 65 aastat vs ≥ 65 aastat), soost ja rassist sõltuv, kuigi pearingluse sagedus oli 75-aastastel või vanematel patsientidel (≥ 75 aastat) mõnevõrra suurem.

Lisaks uuriti Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u ohutust suuremate kombinatsioonannuse korral kliinilistes uuringutes 3709 patsiendil, kes said olmesartaanmedoksomiili koos hüdroklorotiasiidiga annustes 40 mg / 12,5 mg ja 40 mg / 25 mg.

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u kõrvaltoimed kliinilistest uuringutest, müügiloa saamise järgsetest ohutusuuringutest ja spontaansetest teadetest on kokku võetud allolevas tabelis, mis sisaldab ka eraldi toimeainete olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kõrvaltoimeid nende ainete teadaoleva ohutusprofiili alusel.

Kõrvaltoimete esinemissageduse klassifitseerimisel on kasutatud järgmisi termineid: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000).

Üksikjuhtudel on teatatud rabdomüolüüsist, mis võis ajaliselt olla seotud angiotensiin II retseptori blokaatorite kasutamisega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Spetsiifiline teave Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u üleannustamise toimete või ravi kohta puudub. Patsienti tuleb hoolikalt jälgida ja ravi peab olema sümptomaatiline ning toetav. Ravi sõltub manustamisest möödunud ajast ja sümptomite raskusest. Soovituslikud meetmed hõlmavad oksendamise esilekutsumist ja/või mao lavaaži. Üleannustamise ravis võib kasu olla aktiivsöest. Seerumi elektrolüütide ja kreatiniini taset tuleb sagedasti jälgida. Hüpotensiooni tekkel tuleb patsient asetada selili ja kiiresti manustada soola- ning mahuasendajaid.

Olmesartaanmedoksomiili üleannustamise kõige tõenäolisemad ilmingud on eeldatavasti hüpotensioon ja tahhükardia; tekkida võib ka bradükardia. Hüdroklorotiasiidi üleannustamist on seostatud liigsest diureesist tuleneva elektrolüütide taseme languse (hüpokaleemia, hüpokloreemia) ja dehüdratsiooniga. Üleannustamise kõige sagedasemad sümptomid on iiveldus ja somnolentsus. Hüpokaleemia võib põhjustada lihasspasmi ja/või süvendada digitaalisglükosiidide või teatud antiarütmikumidega seostatud südame rütmihäireid.

Teave olmesartaani või hüdroklorotiasiidi dialüüsitavuse kohta puudub.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid,

ATC-kood: C09DA08.

Toimemehhanism/farmakodünaamilised toimed

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic on kombinatsioon angiotensiin II retseptori antagonistist, olmesartaanmedoksomiilist ja tiasiiddiureetikumist hüdroklorotiasiidist. Nende toimeainete kombinatsioonil on aditiivne antihüpertensiivne toime, mis langetab vererõhku rohkem kui kumbki komponent eraldi.

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic’u annustamine üks kord ööpäevas tagab vererõhu efektiivse ja ühtlase languse 24-tunnise annustamisintervalli ajal.

Olmesartaanmedoksomiil on suukaudselt aktiivne selektiivne angiotensiin II retseptori (tüüp AT) antagonist. Angiotensiin II on reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi tähtsaim vasoaktiivne hormoon ja sellel on oluline roll hüpertensiooni patofüsioloogias. Angiotensiin II toimed hõlmavad vasokonstriktsiooni, aldosterooni sünteesi ja vabanemise stimulatsiooni, kardiaalset stimulatsiooni ja naatriumi renaalset reabsorptsiooni. Olmesartaan blokeerib angiotensiin II vasokonstriktiivset ja aldosterooni sekretsiooni stimuleerivat toimet, blokeerides selle seondumist -retseptorigaAT kudedes, sealhulgas silelihaskoes ja neerupealises. Olmesartaani toime ei sõltu angiotensiin II sünteesiallikast ega sünteesimise teest. Angiotensiin II (AT) retseptorite selektiivne antagoniseerimine olmesartaani poolt põhjustab reniinitaseme ning angiotensiin I ja II kontsentratsiooni tõusu plasmas ning alandab mõningal määral aldosterooni kontsentratsiooni plasmas.

Hüpertensiooni korral põhjustab olmesartaanmedoksomiil annusest sõltuvat arteriaalse vererõhu kauakestvat langust. Puuduvad tõendid esimese annuse hüpotensiooni, pikaajalisel ravil tekkiva tahhüfülaksia ja hüpertensiooni taastekke kohta ravi järsul lõpetamisel.

Olmesartaanmedoksomiili annustamine üks kord ööpäevas tagab vererõhu efektiivse ja ühtlase languse 24-tunnise annustamisintervalli ajal. Annustamine üks kord ööpäevas langetas vererõhku sarnaselt annustamisele kaks korda ööpäevas samasuguse ööpäevase annuse juures.

Pideva ravi ajal saavutatakse vererõhu maksimaalne langus 8. nädalaks pärast ravi alustamist, kuigi olulist vererõhku langetavat toimet täheldatakse juba pärast 2-nädalast ravi.

Olmesartaanmedoksomiili toime suremusele ja haigestumusele ei ole veel teada.

ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) uuringus, mis viidi läbi II tüüpi diabeedi, normoalbuminuuria ja vähemalt ühe lisanduva kardiovaskulaarse riskiteguriga patsiendil uuriti, kas ravi olmesartaaniga lükkab edasi mikroalbuminuuria teket. Jälgimisperioodi jooksul, mille mediaanväärtus oli 3,2 aastat, said patsiendid kas olmesartaani või platseebot lisaks teistele antihüpertensiivsetele ainetele, mis ei olnud AKE-inhibiitorid või angiotensiini retseptori blokaatorid (ARB).

Uuringus täheldati esmase tulemusnäitaja – aeg mikroalbuminuuria tekkeni – riski vähenemist olmesartaanirühmas. Pärast kohandamist vererõhu erinevuste suhtes ei olnud selle riski vähendamine enam statistiliselt oluline, 8,2% patsientidest olmesartaanirühmas (178-l 2160-st) ja 9,8%-l patsientidest platseeborühmas (210-l 2139-st) tekkis mikroalbuminuuria.

Teiseste tulemusnäitajatena esinesid kardiovaskulaarsed sündmused 96 patsiendil (4,3%) olmesartaani rühmas ja 94 patsiendil (4,2%) platseebo rühmas. Kardiovaskulaarne suremus oli olmesartaani rühmas platseeboga võrreldes suurem (15 patsienti (0,7%) vs 3 patsienti (0,1%)), kuid surmaga mitte lõppeva insuldi sagedus (14 patsienti (0,6%) vs 8 patsienti (0,4%)), surmaga mitte lõppeva müokardi infarkti sagedus (17 patsienti (0,8%) vs 26 patsienti (1,2%)) ning mitte-kardiovaskulaarne suremus

(11 patsienti (0,5%) vs 12 patsienti (0,5%)) olid sarnased. Üldine suremus olmesartaani korral oli arvuliselt suurem (26 patsienti (1,2%) vs 15 patsienti (0,7%)), mis oli peamiselt tingitud surmaga lõppenud kardiovaskulaarse sündmuste suuremast arvust.

ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) uuringus hinnati olmesartaani toimeid renaalsetele ja kardiovaskulaarsetele ravitulemitele 577-l randomiseeritud Jaapani ja Hiina päritolu II tüüpi diabeedi ja diagnoositud nefropaatiaga patsiendil. Jälgimisperioodil mediaanse kestusega 3,1 aastat, said patsiendid kas olmesartaani või platseebot lisaks teistele antihüpertensiivsetele ainetele, sealhulgas AKE-inhibiitoritele.

Esmane liit-tulemusnäitaja (aeg esimese seerumi kreatiniini taseme kahekordistumise juhuni, lõppstaadiumi neeruhaigus, kõigist põhjustest tingitud suremus), esines 116 patsiendil olmesartaani rühmas (41,1%) ja 129 patsiendil platseebo rühmas (45,4%) (HR 0,97 (95% CI 0,75 kuni 1,24); p = 0,791). Teisene kardiovaskulaarne liit-tulemusnäitaja esines 40 olmesartaaniga ravitud patsiendil (14,2%) ja 53 platseeboga ravitud patsiendil (18,7%). See kardiovaskulaarne liit-tulemusnäitaja hõlmas kardiovaskulaarset surma 10 (3,5%) olmesartaani saanud patsiendil vs 3 (1,1%) platseebot

saanud patsiendil, üldist suremust 19 (6,7%) vs 20 (7,0%) patsiendil, surmaga mitte lõppenud insulti 8 (2,8%) vs 11 (3,9%) patsiendil ja surmaga mitte lõppenud müokardi infarkti 3 (1,1%) vs

7 (2,5%) patsiendil.

Hüdroklorotiasiid on tiasiiddiureetikum. Tiasiiddiureetikumide antihüpertensiivne toime ei ole täielikult teada. Tiasiidid mõjutavad elektrolüütide reabsorptsiooni mehhanismi neerutuubulites, suurendades otseselt naatriumi ja kloriidi eritumist ligikaudu võrdsetes kogustes. Hüdroklorotiasiidi diureetiline toime vähendab plasmamahtu, suurendab plasma reniini aktiivsust ja suurendab aldosterooni eritumist, mis omakorda suurendab kaaliumi ja bikarbonaadi kadu uriini kaudu ja vähendab seerumi kaaliumitaset. Reniini-aldosterooni seost vahendab angiotensiin II, tänu millele põhjustab angiotensiin II retseptori antagonisti koosmanustamine sageli tiasiiddiureetikumidega seostatud kaaliumi kao taaspöördumist. Hüdroklorotiasiidi korral algab diurees ligikaudu 2 tundi ja toime maksimum saabub ligikaudu 4 tundi pärast annustamist. Toime kestab ligikaudu 6–12 tundi.

Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et pikaajaline monoteraapia hüdroklorotiasiididega vähendab kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumise riski.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioon põhjustab aditiivset vererõhu langust, mis suureneb üldjuhul kummagi komponendi annuse suurendamisel. Platseebokontrolliga uuringute ühendanalüüsi alusel põhjustasid olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi 20/12,5 mg ja 20/25 mg kombinatsioonid võrreldes platseeboga süstoolse/diastoolse vererõhu languse madalaima tasemeni vastavalt 12/7 mmHg ja 16/9 mmHg. Vanusel ja sool ei olnud olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonravi korral kliiniliselt olulist mõju ravivastusele.

12,5 mg ja 25 mg hüdroklorotiasiidi manustamine patsientidele, kelle vererõhku olmesartaanmedoksomiili 20 mg monoteraapiaga piisavalt kontrolli all ei hoitud, vähendas ambulatoorse mõõtmise alusel 24 tunni süstoolset/diastoolset vererõhku veelgi vastavalt 7/5 mmHg ja 12/7 mmHg võrra, võrreldes olmesartaanmedoksomiili monoteraapia algtasemega. Täiendav keskmise süstoolse/diastoolse vererõhu vähenemine oli madalaimat taset ja algtaset võrreldes tavapärasel mõõtmisel vastavalt 11/10 mmHg and 16/11 mmHg.

Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonravi efektiivsus säilis pikaajalise (üheaastase) ravi jooksul. Olmesartaanmedoksomiilravi, kas siis koos või ilma kaasuva hüdroklorotiasiidravita, lõpetamine ei viinud hüpertensiooni taastekkeni.

Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi fikseeritud annuste kombinatsiooni toimed suremusele ja kardiovaskulaarsele haigestumusele ei ole praeguseks veel teada.

Kahes suures randomiseeritud kontrolliga uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes )) on uuritud AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori blokaatori kombinatsiooni kasutamist.

ONTARGET uuris kardiovaskulaarse või tserebrovaskulaarse haiguse või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundikahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D uuris 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Need uuringud näitasid olulise kasu puudumist renaalsetele ja/või kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni suurenenud riski, võrreldes monoteraapiaga. Sarnaste farmakodünaamiliste omaduste tõttu on need tulemused asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori blokaatorite korral.

Seetõttu ei tohi AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori blokaatoreid diabeetilise nefropaatiaga patsientidel samaaegselt kasutada.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints ) oli uuring, mille eesmärk oli testida aliskireeni standardsele AKE-inhibiitoriga või angiotensiini II retseptori blokaatoriga ravile lisamise kasusid 2. tüüpi diabeedi, kroonilise neeruhaiguse või mõlema haigusega patsientidel. Uuring lõpetati ennetähtaegselt ohutusnäitajate riski suurenemise tõttu. Kardiovaskulaarse surma ja insuldi sagedused olid aliskireenirühmas platseeborühmaga võrreldes mõlemad arvuliselt suuremad ja aliskireenirühmas teatati platseeborühmaga võrreldes sagedamini kõrvaltoimetest ja tõsistest kõrvaltoimetest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerude talitlushäire).

Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine

Olmesartaanmedoksomiil

Olmesartaanmedoksomiil on eelravim. Selle konverteerivad soolestiku limaskesta ja portaalvere esteraasid seedetraktist imendumise ajal kiiresti farmakoloogiliselt aktiivseks metaboliidiks olmesartaaniks. Plasmas ega väljaheites ei ole täheldatud intaktset olmesartaanmedoksomiili ega intaktset külgahela osa medoksomiili. Olmesartaani keskmine absoluutne biosaadavus tableti kujul oli 25,6%.

Olmesartaani keskmine plasma tippkontsentratsioon (CMAX) saavutatakse ligikaudu 2 tunni jooksul pärast olmesartaanmedoksomiili suukaudset annustamist ja olmesartaani plasmakontsentratsioonid suurenevad peaaegu lineaarselt ühekordsete suukaudsete annuste suurendamisel kuni umbes 80 mg-ni.

Toidul oli olmesartaani biosaadavusele minimaalne toime, tänu millele võib olmesartaanmedoksomiili manustada nii koos toiduga kui ka ilma.

Olmesartaani farmakokineetika kliiniliselt olulisi sooga seotud erinevusi ei ole täheldatud.

Olmesartaan seondub olulisel määral plasmavalguga (99,7%), aga kliiniliselt oluliste valguga seondumisel väljatõrjumise koostoimete võimalus olmesartaani ja teiste olulisel määral seonduvate kaasuvalt manustatavate toimeainete vahel on madal (mida kinnitab kliiniliselt olulise koostoime puudumine olmesartaanmedoksomiili ja varfariini vahel). Olmesartaani seondumine vererakkudega on ebaoluline. Keskmine jaotumisruumala pärast intravenoosset annustamist on väike (16...29 l).

Hüdroklorotiasiid

Olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni suukaudse manustamise järgselt oli hüdroklorotiasiidi tippkontsentratsioonide saabumise ajal mediaan 1,5 kuni 2 tundi pärast annustamist. Hüdroklorotiasiid seondub 68% ulatuses plasmavalkudega ja selle näiv jaotumisruumala on 0,83...1,14 l/kg.

Metabolism ja eritumine

Olmesartaanmedoksomiil

Olmesartaani kogukliirens plasmast oli tavaliselt 1,3 l/h (CV, 19%) ja hepaatilise verevooluga (ligikaudu 90 l/h) võrreldes suhteliselt aeglane. Pärast C-märgistatud olmesartaanmedoksomiili ühekordset suukaudset annust eritus uriiniga 10...16% manustatud radioaktiivsusest (valdav enamik 24 tunni jooksul pärast manustamist) ja ülejäänu mõõdetud radioaktiivsusest eritus väljaheitega. Süsteemse saadavuse 25,6% alusel saab arvutada, et imendunud olmesartaan väljutatakse nii renaalse eritumise (ligikaudu 40%) kui ka hepatobiliaarse eritumise (ligikaudu 60%) teel. Kogu mõõdetud radioaktiivsus tuvastati olmesartaanina. Muid olulisi metaboliite ei tuvastatud. Olmesartaani enterohepaatiline taasringlus on minimaalne. Kuna suur osa olmesartaanist eritub biliaarselt, on kasutamine sapiteede obstruktsiooniga patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Olmesartaani eritumise terminaalne poolväärtusaeg oli mitmekordse suukaudse annustamise järel 10..15 tundi. Tasakaalukontsentratsioon saavutati esimeste annuste järgselt ja 14-päevase korduva

annustamise järel lisanduvat akumuleerumist ei täheldatud. Renaalne kliirens oli ligikaudu 0,5...0,7 l/h ja annusest sõltumatu.

Hüdroklorotiasiid

Hüdroklorotiasiid inimese organismis ei metaboliseeru ja see eritub praktiliselt täielikult muutumatul kujul uriiniga. Ligikaudu 60% suukaudsest annusest eritub muutumatu toimeainena 48 tunni jooksul. Renaalne kliirens on ligikaudu 250...300 ml/min. Hüdroklorotiasiidi lõplik eritumise poolväärtusaeg on 10...15 tundi.

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Alembic

Hüdroklorotiasiidi süsteemne saadavus on olmesartaanmedoksomiiliga koosmanustamisel ligikaudu 20% väiksem, aga see vähene langus ei ole kliiniliselt oluline. Hüdroklorotiasiidi koosmanustamine ei mõjuta olmesartaani kineetikat.

Farmakokineetika eripopulatsioonidel

Eakad (65-aastased või vanemad)

Eakatel (65...75-aastased) hüpertensiivsetel patsientidel suurenes olmesartaani AUC tasakaaluolekus ligikaudu 35% ja väga eakatel patsientidel (≥ 75 aastased) ligikaudu 44% (vt lõik 4.2).

Piiratud andmed viitavad, et hüdroklorotiasiidi süsteemne kliirens on väiksem nii tervetel kui ka hüpertensiooniga eakatel patsientidel võrreldes noorte tervete vabatahtlikega.

Neerukahjustus

Neeruklahjustusega patsientidel suurenes olmesartaani AUC tasakaaluolekuskerge, mõõduka ja raske neerukahjustuse korral vastavalt 62%, 82% ja 179% võrreldes tervete kontrollidega (vt lõigud 4.2, 4.4).

Hüdroklorotiasiidi poolväärtusaeg on neerufunktsiooni häirega patsientidel pikenenud.

Maksakahjustus

Pärast ühekordset suukaudset manustamist olid olmesartaani AUC väärtused kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel vastavalt 6% ja 65% suuremad võrreldes neile vastavate tervete kontrollidega. Olmesartaani seondumata fraktsioon 2 tundi pärast annustamist tervetel patsientidel, kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel olid vastavalt 0,26%, 0,34% ja 0,41%. Pärast korduvat annustamist mõõduka maksapuudulikkusega patsientidele oli olmesartaani keskmine AUC taas ligikaudu 65% suurem kui vastavatel tervetel kontrollidel. Olmesartaani keskmised -väärtusedMAXC olid maksapuudulikkusega ja tervetel patsientidel sarnased. Olmesartaanmedoksomiili kasutamist raske maksapuudulikkusega patsientidel ei ole hinnatud (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.4).

Maksakahjustus ei mõjuta hüdroklorotiasiidi farmakokineetikat olulisel määral.

Ravimite koostoimed

Sapphapete sekvestrant kolesevelaam

40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 3750 mg kolesevelaamhüdrokloriidi samaaegne manustamine tervetel uuritavatel vähendas olmesartaani -väärtustMAXC 28% ja AUC väärtust

39%. Olmesartaanmedoksomiili manustamisel 4 tundi enne kolesevelaamhüdrokloriidi täheldati väiksemaid toimeid – -väärtuseMAXC ja AUC väärtuse vähenemine vastavalt 4% ja 15%. Olmesartaani eritumise poolväärtusaeg vähenes 50%...52% olenemata sellest, kas ravimit manustati samaaegselt kolesevelaamhüdrokloriidiga või 4 tundi enne seda (vt lõik 4.5).

Prekliinilised ohutusandmed

Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonide potentsiaalset toksilisust hinnati kuni kuus kuud kestvate korduvate suukaudsete annustega toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel.

Sarnaselt kummagi toimeaine ja muude antud klassi ravimitega oli kombinatsiooni toksilisuse peamine sihtorgan neer. Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioon kutsus esile neerude funktsiooni muutusi (seerumi uurea lämmastiku ja seerumi kreatiniini taseme tõusu). Suured annused põhjustasid rottidel ja koertel neerutuubulite degeneratsiooni ja regeneratsiooni, mis oli tõenäoliselt tingitud neerude hemodünaamika muutustest (hüpotensioonist tingitud neerude perfusiooni langus koos tubulaarse hüpoksia ja tubulaarrakkude degeneratsiooniga). Lisaks põhjustas olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioon punaste vereliblede parameetrite (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit) langust ja südame massi langust rottidel.

Neid toimeid on täheldatud ka teiste AT1 retseptori antagonistide ja AKE-inhibiitorite korral ning neid tundub indutseerivat olmesartaanmedoksomiili suurte annuste farmakoloogiline toime, mis ei tundu inimeste soovituslike terapeutiliste annuste juures asjakohane olevat.

Olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni ning individuaalsete komponentide genotoksilisuse uuringud ei ole näidanud kliiniliselt olulist genotoksilist aktiivsust.

Olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni potentsiaalset kantserogeensust ei uuritud, kuna ei ole tõendatud, et kahel individuaalsel komponendil oleks kliinilise kasutamise tingimustes olulisi kantserogeenseid toimeid.

Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonidega ravitud hiirtel ja rottidel ei täheldatud teratogeensust. Nagu antud ravimite klassi korral oodata, täheldati rottidel fetotoksilisust, mis väljendus loote kehakaalu olulises languses, kui rotte raviti tiinuse ajal olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonidega (vt lõigud 4.3, 4.6).

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalliline tselluloos

Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos

Hüdroksüpropüültselluloos

Magneesiumstearaat

Tableti kate: Opadry kollane 03F82788

Kattematerjali koostis: hüpromelloos (E464), titaandioksiid (E171), polüetüleenglükool (E1521), kollane raudoksiid (E172)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat (Al-Al blisterpakendi korral)

3 aastat (Al-PVC/PVdC blisterpakendi korral)

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Tabletid on pakendatud trükkimata alumiiniumfooliumist ja trükkimata külmvormitud blisterfooliumist blisterpakenditesse.

Blistrid sisaldavad 10 või 14 tabletti.

Pakendi suurused: 14, 20, 28, 30, 56, 84, 90 ja 98 tabletti karbis.

Tabletid on pakendatud trükkimata alumiiniumfooliumist ja läbipaistvast PVC-/PVdC-kilest blistritesse, mis sisaldavad 10 või 14 tabletti.

Pakendi suurused: 14, 20, 28, 30, 56, 84, 90 ja 98 tabletti karbis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ei kohaldata.

MÜÜGILOA HOIDJA

Alembic Pharmaceuticals Europe Ltd

Palazzo Pietro Stiges, 103, Strait Street, Valletta VLT 1436,

Malta

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

12.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

detsember 2015