Olmesartan medoxomilhct sigillata - tabl 40mg 25mg n14; n28; n30; n90; n98; n100 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata, 20 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata, 20 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata, 40 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata, 40 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 20 mg/12,5 mg tablett sisaldab 20 mg olmesartaanmedoksomiili ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi. Üks 20 mg/25 mg tablett sisaldab 20 mg olmesartaanmedoksomiili ja 25 mg hüdroklorotiasiidi. Üks 40 mg/12,5 mg tablett sisaldab 40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi. Üks 40 mg/25 mg tablett sisaldab 40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 25 mg hüdroklorotiasiidi.

INN. Olmesartanum medoxomilum, hydrochlorothiazidum

Ainult 20 mg/12,5 mg kohta Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks tablett sisaldab 139,94 mg laktoosmonohüdraati ja 0,003 mg päikeseloojangukollast FCF (E110).

Ainult 20 mg/25 mg kohta Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks tablett sisaldab 127,44 mg laktoosmonohüdraati.

Ainult 40 mg/12,5 mg kohta Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks tablett sisaldab 292,37 mg laktoosmonohüdraati ja 0,007 mg päikeseloojangukollast FCF (E110).

Ainult 40 mg/25 mg tabletid Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks tablett sisaldab 279,87 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata, 20 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid on oranžid, ümmargused, kaksikkumerad, diameetriga 8,5 mm ning sisse pressitud märgistusega „OH 21“ ühel küljel.

Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata, 20 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid on roosad, ümmargused, kaksikkumerad, diameetriga 8,5 mm ning sisse pressitud märgistusega „OH 22“ ühel küljel.

Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata, 40 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid on oranžid, ovaalsed, kaksikkumerad, mõõtudega 15 x 7 mm ning sisse pressitud märgistusega „OH 41“ ühel küljel.

Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata, 40 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid on roosad, ovaalsed, kaksikkumerad, mõõtudega 15 x 7 mm ning sisse pressitud märgistusega „OH 42“ ühel

küljel.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel, kellel olmesartaanmedoksomiili monoteraapia ei taga piisavat vererõhu langust.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud

Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata 20 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid ei ole ette nähtud ravi alustamiseks, vaid sobivad patsientidele, kelle vererõhk ei ole 20 mg olmesartaaniga piisavalt alanenud. Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata 20 mg/12,5 mg manustatakse üks kord ööpäevas, sõltumata toiduaegadest.

Kui see on kliiniliselt sobiv, võib kaaluda otsest üleviimist monoteraapialt 20 mg olmesartaanmedoksomiiliga fikseeritud annusega kombineeritud preparaadile, võttes arvesse, et olmesartaanmedoksomiili antihüpertensiivse toime maksimum avaldub ligikaudu 8 nädalat pärast ravi algust (vt lõik 5.1). Soovitatav on üksikkomponentide annuse tiitrimine.

Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata 20 mg/12,5 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhk ei ole piisavalt alanenud ainult 20 mg olmesartaanmedoksomiili monoteraapiaga.

Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata 20 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid ei ole ette nähtud ravi alustamiseks, vaid sobivad patsientidele, kelle vererõhk ei ole piisavalt alanenud ainult 20 mg olmesartaanmedoksomiili manustamisega. Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata'i manustatakse üks kord ööpäevas kas koos toiduga või ilma.

Kui kliiniliselt on näidustatud, võib kaaluda kohest üleminekut 20 mg olmesartaanmedoksomiili monoteraapialt fikseeritud kombinatsioonile, võttes arvesse, et olmesartaanmedoksomiili maksimaalne hüpertensioonivastane toime ilmneb ligikaudu 8 nädalat pärast ravi alustamist (vt lõik 5.1). Soovitatav on üksikkomponentide tiitrimine:

Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata 20 mg/25 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhk ei ole piisavalt alanenud Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata 20 mg/12,5 mg-ga.

Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata 40 mg/12,5 mg soovitatav annus on 1 tablett ööpäevas. Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata 40 mg/12,5 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhk ei alane piisavalt ainult 40 mg olmesartaanmedoksomiiliga.

Mugavama kasutamise huvides võivad olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi eraldi tablettidena kasutavad patsiendid vahetada ravi Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata 40 mg/12,5 mg tablettide vastu, mis sisaldavad samas annuses kahte toimeainet.

Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata 40 mg/25 mg soovitatav annus on 1 tablett ööpäevas.

Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata 40 mg/25 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhk ei alane piisavalt ainult Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata 40 mg/12,5 mg-ga.

Mugavama kasutamise huvides võivad olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi eraldi tablettidena kasutavad patsiendid vahetada ravi Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata 40 mg/25 mg tablettide vastu, mis sisaldavad samas annuses kahte toimeainet.

Eakad (65-aastased või vanemad)

Eakatel patsientidel soovitatakse kasutada sama annusekombinatsiooni kui täiskasvanutel.

Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg

Vererõhku tuleb hoolikalt jälgida.

Neerufunktsiooni kahjustus

Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata 20 mg/12,5 mg ja 20 mg/25 mg

Kui Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata'i kasutavad kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni häirega (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min), on soovitatav neerufunktsiooni perioodiliselt kontrollida (vt lõik 4.4). Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata on vastunäidustatud raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõik 4.3).

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min) patsientidel on suurim annus 20 mg olmesartaanmedoksomiili üks kord ööpäevas, sest puudub piisav kogemus suuremate annuste kasutamiseks selle patsientide rühma puhul ja soovitatav on neid patsiente regulaarselt jälgida.

Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg on kõikide

neerufunktsioonihäirete staadumite korral vastunäidustatud (vt lõigud 4.3, 4.4, 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata 20 mg/12,5 mg ja 20 mg/25 mg

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata`i kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Mõõduka maksakahjustuse korral soovitatakse alustada 10 mg olmesartaanmedoksomiiliga üks kord ööpäevas ja maksimaalne annus ei tohi ületada 20 mg 1 kord ööpäevas. Maksakahjustusega patsientidel, kes saavad diureetikume ja/või teisi kõrgvererõhutõve ravimeid, on soovitatav kontrollida tähelepanelikult vererõhku ja neerufunktsiooni. Kogemused olmesartaanmedoksomiili kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel puuduvad. Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata`i ei tohi kasutada patsientidel, kellel on raske maksakahjustus (vt lõigud 4.3 ja 5.2), kolestaas ja sapiteede obstruktsioon (vt lõik 4.3).

40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg

Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg tuleb kerge maksakahjustusega patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Diureetikume või teisi hüpertensioonivastaseid ravimeid kasutavatel maksakahjustusega patsientidel soovitatakse regulaarselt kontrollida vererõhku ja neerufunktsiooni. Mõõduka maksakahjustusega patsientidele soovitatakse algannuseks 10 mg olmesartaanmedoksomiili üks kord ööpäevas ja suurim annus ei tohi ületada 20 mg üks kord ööpäevas.Olmesartaanmedoksomiili kasutamisel raske maksakahjustusega patsientidel kogemused puuduvad. Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg ei tohi seega kasutada mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 5.2), samuti kolestaasi ja sapiteede obstruktsiooniga patsientidel (vt lõik 4.3).

Lapsed

Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata ohutus ja efektiivsus lastel ning alla 18-aasta vanustel noorukitel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Tablett tuleb manustada koos piisava koguse vedelikuga (näiteks ühe klaasitäie veega). Tabletti ei tohi närida ja seda tuleb võtta iga päev samal kellaajal.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete või teiste sulfoonamiidi derivaatide suhtes (kuna hüdroklorotiasiid on sulfoonamiidi derivaat).

-refraktoorne hüpokaleemia, hüperkaltseemia, hüponatreemia ja sümptomaatiline hüperurikeemia.

-raseduse 2. ja 3. trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.).

-olmesartaanmedoksomiili samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on

vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

20 mg/12,5 mgja 20 mg/25 mg

-raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

−raske maksakahjustus, kolestaas ja sapiteede obstruktiivsed haigused (vt lõik 5.2).

40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg:

-neerukahjustus (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

-mõõdukas ja raske maksakahjustus, kolestaas ja sapiteede obstruktiivsed haigused (vt lõik 5.2).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Intravaskulaarse veremahu vähenemine

Sümptomaatiline hüpotensioon, eriti pärast esimest annust, võib tekkida patsientidel, kellel on veremaht ja/või naatriumisisaldus vähenenud intensiivse diureetikumravi, piiratud soolasisaldusega dieedi, kõhulahtisuse või oksendamise tagajärjel. Sellised seisundid tuleb korrigeerida enne Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata manustamist.

Muud seisundid, millega kaasneb reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi stimulatsioon

Patsientide puhul, kelle veresoonte toonus ja neerufunktsioon sõltuvad põhiliselt reniin-angiotensiin- aldosterooni süsteemi aktiivsusest (nt südame raske paispuudulikkusega või neeruhaigusega patsiendid, sealhulgas neeruarteri stenoosiga patsiendid), on ravi seda süsteemi mõjustavate ravimitega seostatud ägeda hüpotensiooni, asoteemia, oliguuria või harvadel juhtudel ägeda neerupuudulikkuse tekkega.

Renovaskulaarne hüpertensioon

Kui kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ühte töötavat neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsiente ravitakse reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjustavate ravimitega, esineb suurenenud risk raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks.

Neerukahjustus ja neerusiirdamine:

Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata’t ei tohi kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõik 4.3).

20 mg/12,5 mgja 20 mg/25 mg

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 30 ml/min, < 60 ml/min) patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min) patsientidel on suurim annus 20 mg olmesartaanmedoksomiili üks kord ööpäevas.

Kuid siiski tuleb nendele patsientidele Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata 20 mg/12,5 mg ja 20 mg/25 mg manustada ettevaatusega ning perioodiliselt soovitatakse kontrollida kaaliumi, kreatiniini ja kusihappe taset seerumis. Neerukahjustusega patsientidel võib seoses tiasiiddiureetikumide kasutamisega esineda asoteemiat. Kui ilmneb progresseeruv neerukahjustus, tuleb ravi hoolikalt läbi vaadata ning kaaluda diureetilise ravi katkestamist.

Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg on seetõttu kõikide neerufunktsioonihäirete staadumite korral vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata kasutamisega hiljutise neerusiirdamise korral kogemused puuduvad.

Maksakahjustus

Puuduvad kogemused olmesartaanmedoksomiili kasutamisega raske maksakahjustusega patsientidel.

Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on suurim annus 20 mg olmesartaanmedoksomiili üks kord ööpäevas.

Peale selle võivad väikesed vee ja elektrolüütide tasakaalu muutused ravi ajal tiasiiddiureetikumidega põhjustada maksakahjustusega patsientidel maksakoomat või maksahaiguse progresseerumist.

Ainult 20 mg/12,5 mg ja 20 mg/25 mg kohta

Seetõttu tuleb kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidega olla ettevaatlik (vt lõik 4.2). Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata 20 mg/12,5 mg ja 20 mg/25 mg kasutamine raske maksakahjustuse, kolestaasi ja sapiteede obstruktsiooniga patsientidel on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Ainult 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg kohta

Seetõttu on Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg mõõduka kuni raske maksakahjustuse, sapipaisu ja sapiteede obstruktsiooniga patsientidel on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Kerge maksakahjustusega patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia:

Nagu teistegi vasodilataatorite puhul, tuleb erilise ettevaatusega ravida patsiente, kellel on aordi- või mitraalklapi stenoos või obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia.

Primaarne aldosteronism

Primaarse aldosteronismiga patsiendid ei reageeri tavaliselt hüpertensioonivastastele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi pärssivalt. Seetõttu ei soovitata sellistel patsientidel Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata'i kasutada.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Toimed ainevahetusele ja endokriinsüsteemile

Ravi tiasiiddiureetikumidega võib halvendada glükoositolerantsust. Diabeetilistel patsientidel võib osutuda vajalikuks insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annuste kohandamine (vt lõik 4.5). Ravi ajal tiasiiddiureetikumidega võib latentne diabetes mellitus manifesteeruda.

Kolesterooli ja triglütseriidide taseme tõus on ebasoovitav toime, mis teatakse kaasnevat ravimisega tiasiiddiureetikumidega.

Mõnedel tiasiiddiureetikume saavatel patsientidel võib esineda hüperurikeemiat või avalduda podagra.

Elektrolüütide tasakaaluhäired

Nagu igal diureetikumravi saaval patsiendil, tuleb sobivate ajavahemike järel määrata seerumis elektrolüütide sisaldus.

Tiasiidid, sealhulgas hüdroklorotiasiid, võivad põhjustada vedeliku või elektrolüütide tasakaaluhäireid (sh hüpokaleemia, hüponatreemia ja hüpokloreemiline alkaloos). Vedeliku või elektrolüütide tasakaaluhäiretele viitavad nähud on suukuivus, janutunne, nõrkus, letargia, unisus, rahutus, lihasvalu või –krambid, lihasväsimus, hüpotensioon, oliguuria, tahhükardia ja seedetrakti häired, nagu iiveldus või oksendamine (vt lõik 4.8).

Hüpokaleemia tekkerisk on suurem maksatsirroosiga ja kiirenenud diureesiga patsientidel; patsientidel, kes ei saa piisavalt suukaudselt elektrolüüte; ja patsientidel, kes saavad samaaegselt

kortikosteroide või AKTH-d (vt lõik 4.5).

Antagonismi tõttu angiotensiin II retseptoritega (AT) olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni olmesartaanmedoksomiili komponendi kaudu võib vastupidi, esineda hüperkaleemia, eriti neerukahjustuse ja/või südamepuudulikkuse ning diabeedi esinemisel. Riskirühma patsientidel soovitatakse pidevalt jälgida kaaliumitaset seerumis. Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata koosmanustamisel kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumi sisaldavate toidulisandite või kaaliumi sisaldavate soolaasendajatega ja teiste ravimitega, mis võivad suurendada kaaliumisisaldust seerumis (nt hepariin), tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Ei ole tõendeid, et olmesartaanmedoksomiil vähendaks või väldiks diureetikumidest põhjustatud hüponatreemiat. Kloriiidivaegus on tavaliselt kerge ja ei vaja ravi.

Tiasiidid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ja põhjustada perioodilist ning kerget kaltsiumisisalduse tõusu seerumis ka kaltsiumi teadaolevate ainevahetushäirete puudumisel. Hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi tunnuseks. Enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni testimist tuleb tiasiidide manustamine lõpetada.

On näidatud, et tiasiidid suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mis võib põhjustada hüpomagneseemiat.

Palava ilmaga võib tursetega patsientidel tekkida lahjendushüponatreemia.

Liitium

Nagu teistegi angiotensiin II retseptorite antagoniste ja tiasiidi sisaldavate ravimite kombinatsioonide puhul, ei soovitata ka Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata`t'manustada koos liitiumiga (vt lõik 4.5).

Etnilised erinevused

Nagu teiste angiotensiin II antagonistide puhul, on ka olmesartaanmedoksomiili vererõhku langetav toime mõnevõrra nõrgem mustanahalistel kui mittemustanahalistel patsientidel, mis on tõenäoliselt tingitud madala reniinitaseme suuremast levimusest mustanahaliste populatsioonis.

Dopingutest

Ravimis sisalduv hüdroklorotiasiid võib anda dopinguanalüüsi positiivse vastuse.

Rasedus

AIIRA-de kasutamist ei tohi alustada raseduse ajal. Juhul, kui ravi jätkamist AIIRA-dega peetakse hädavajalikuks, tuleb patsiendid, kes planeerivad rasestuda, üle viia ravile teiste hüpertensioonivastaste ravimitega, mille raseduseaegse kasutamise ohutusprofiil on kindlaks tehtud. Kui selgub, et patsient on rase, tuleb ravi AIIRA-dega otsekohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Muud:

Südame isheemiatõve või peaajuveresoonkonna isheemilise haigusega patsientidel on risk, et liigne vererõhu langus võib põhjustada müokardiinfarkti või insulti.

Ülitundlikkusreaktsioonid hüdroklorotiasiidi suhtes võivad esineda patsientidel, kellel esineb või ei esine anamneesis allergia või bronhiaalastma, kuid tõenäolisemalt patsientidel, kellel need anamneesis esinevad.

Seoses tiasiiddiureetikumide kasutamisega on teatatud süsteemse erütematoosse luupuse süvenemisest või ägenemisest.

Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasi puudulikkus või glükoosi- galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit kasutada.

Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata 20 mg/12,5 mg sisaldab ka veel päikeseloojangu kollast FCF

(E110), mis võib põhjustada ülitundlikkusreaktsioone.

Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata 40 mg/12,5 mg sisaldab ka veel päikeseloojangu kollast FCF (E110), mis võib põhjustada ülitundlikkusreaktsioone.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Võimalikud koostoimed, mis on seotud nii olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidiga:

Koosmanustamist ei soovitata

Liitium

On teatatud mööduvast liitiumisisalduse suurenemisest seerumis ja toksilisusest, kui liitiumi manustati koos angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega ja harva ka angiotensiin II antagonistidega. Peale selle vähendavad tiasiidid liitiumi renaalset kliirensit ja selle tagajärjel võib suureneda liitiumimürgistuse risk. Seetõttu ei soovitata olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni ja liitiumi koos manustada (vt lõik 4.4). Kui nende koosmanustamine osutub vajalikuks, on soovitatav hoolikalt jälgida liitiumitaset seerumis.

Koosmanustamisel tuleb olla ettevaatlik

Baklofeen

Võib esineda hüpertensioonivastase toime tugevnemine.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained

Mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (nt atsetüülsalitsüülhape (> 3 g/päevas), COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed mittesteroidsed põletikuvastased ained) manustamine võib vähendada tiasiiddiureetikumide ja angiotensiin II antagonistide hüpertensioonivastast toimet.

Mõnedel kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel (nt vedelikupuudusega või eakad kahjustunud neerufunktsiooniga patsiendid) võib angiotensiin II antagonistide ja tsüklooksügenaasi pärssivate ravimite koosmanustamine põhjustada neerufunktsiooni edasist halvenemist ja ka ägedat neerupuudulikkust, mis tavaliselt on pöörduv. Seetõttu tuleb kombinatsiooni manustamisel olla ettevaatlik, eriti eakatel patsientidel. Patsiendid peavad saama piisavalt vedelikku ning kombinatsioonravi alustamise järgselt ja hiljem tuleb perioodiliselt jälgida neerufunktsiooni.

Koosmanustamist võib kaaluda

Amifostiin

Võib esineda hüpertensioonivastase toime tugevnemist.

Teised hüpertensioonivastased ained

Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata vererõhku langetav toime võib tugevneda koosmanustamisel teiste hüpertensioonivastaste ravimitega.

Alkohol, barbituraadid, narkootikumid või antidepressandid

Võib esineda ortostaatilise hüpotensiooni tugevnemist.

Võimalikud koostoimed, mis on seotud olmesartaanmedoksomiiliga

Koosmanustamist ei soovitata

Kaaliumitaset mõjutavad ravimid

Tuginedes teiste reniin-angiontensiinsüsteemi mõjutavate ravimite kasutamisel saadud kogemustele, võib manustamine koos kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumi sisaldavate toidulisandite, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või teiste kaaliumi hulka seerumis suurendavate ravimitega (nt, AKE inhibiitorid) suurendada kaaliumisisaldust seerumis (vt lõik 4.4). Kui Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata määratakse koos kaaliumitaset mõjutavate ravimitega, on soovitatav jälgida

kaaliumitaset seerumis.

Täiendav teave

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Pärast ravi antatsiididega (alumiinium-, magneesiumhüdroksiid) täheldati olmesartaani biosaadavuse vähest langust.

Olmesartaanmedoksomiilil ei olnud olulist toimet varfariini farmakokineetikale või farmakodünaamikale, samuti digoksiini farmakokineetikale.

Olmesartaanmedoksomiili manustamisel koos pravastatiiniga ei täheldatud tervetel vabatahtlikel kliiniliselt olulisi toimeid kummagi toimeaine farmakokineetikale.

Olmesartaanil ei olnud in vitro kliiniliselt olulist inhibeerivat toimet inimese tsütokroom P450 ensüümidele 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 ja see ei avaldanud üldse või avaldas minimaalset toimet roti tsütokroom P450 aktiivsusele. Olmesartaani ja ülalmainitud tsütokroom P450 ensüümide vahendusel metaboliseeritavate ravimite vahel ei ole oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Võimalikud koostoimed, mis on seotud hüdroklorotiasiidiga

Koosmanustamist ei soovitata

Kaaliumisisaldust mõjutavad ravimid

Hüdroklorotiasiidi kaaliumisisaldust vähendav toime (vt lõik 4.4) võib tugevneda koosmanustamisel teiste ravimitega, mis on seotud kaaliumikao ja hüpokaleemiaga (nt teised kaliureetilised diureetikumid, lahtistid, kortikosteroidid, AKTH, amfoteritsiin, karbenoksoloon, naatriumpenitsilliin G või salitsüülhappe derivaadid). Seetõttu ei soovitata neid ravimeid koos manustada.

Koosmanustamisel tuleb olla ettevaatlik

Kaltsiumisoolad

Tiasiiddiureetikumid võivad kaltsiumi eritumise vähenemise tõttu suurendada kaltsiumisisaldust seerumis. Kui on vaja ordineerida kaltsiumi sisaldavaid toidulisandeid, tuleb jälgida kaltsiumitaset seerumis ja kaltsiumi annust vastavalt kohandada.

Kolestüramiin ja kolestipoolvaigud

Anioonsete ioonivahetusvaikude manustamine halvendab hüdroklorotiasiidi imendumist.

Digitaalise glükosiidid

Tiasiidide tekitatud hüpokaleemia või hüpomagneseemia võib soodustada digitaalise põhjustatud südamearütmiate teket.

Ravimid, mille toimet mõjutab kaaliumi tasakaaluhäire seerumis

Kui olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni manustatakse koos ravimitega, mille toimet mõjutab kaaliumi tasakaaluhäire seerumis (nt digitaalise glükosiidid ja arütmiavastased ravimid) ja järgmiste torsade de pointes’i (ventrikulaarne tahhükardia) tekitavate ravimitega (sealhulgas mõned arütmiavastased ravimid), soovitatakse perioodiliselt jälgida kaaliumisisaldust seerumis ja EKG-d, sest hüpokaleemia on torsade de pointes’i (ventrikulaarne tahhükardia) tekkimist soodustav tegur.

-Ia klassi arütmiavastased ained (nt kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid);

-III klassi arütmiavastased ained (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid);

−mõned antipsühhootikumid (nt tioridasiin, kloorpromasiin, levomepromasiin, trifluoperasiin,

tsüamemasiin, sulpiriid, sultopriid, amisulpriid, tiapriid, pimosiid, haloperidool, droperidool)

−-teised (nt bepridiil, tsisapriid, difemaniil, erütromütsiin i.v., halofantriin, misolastiin, pentamidiin, sparfloksatsiin, terfenadiin, vinkamiin i.v.).

Mittedepolariseerivad müorelaksandid (nt tubokurariin)

Hüdroklorotiasiid võib tugevdada mittedepolariseerivate müorelaksantide toimet.

Antikolinergilised ained (nt atropiin, biperideen)

Suureneb tiasiiddiureetikumide biosaadavus seedetrakti motoorika ja mao tühjenemiskiiruse vähenemise tõttu.

Diabeedivastased ravimid (suukaudsed ja insuliin)

Tiasiidravi võib mõjutada glükoosi tolerantsust. Vajalik võib olla diabeedivastase ravimi annuse korrigeerimine (vt lõik 4.4).

Metformiin

Metformiini tuleb kasutada ettevaatusega laktatsidoosi tekkeriski tõttu, mis on põhjustatud hüdroklorotiasiidi kasutamisega seotud võimalikust neerupuudulikkusest.

Beetablokaatorid ja diasoksiid

Beetablokaatorite ja diasoksiidi hüperglükeemiline toime võib tiasiidide mõjul tugevneda.

Katehhoolamiinid (nt noradrenaliin)

Katehhoolamiinide toime võib nõrgeneda.

Podagra ravis kasutatavad ravimid (probenetsiid, sulfiinpürasoon ja allopurinool)

Et hüdroklorotiasiid võib suurendada kusihappe hulka seerumis, võib olla vajalik urikosuuriliste ravimite annuste kohandamine. Võib osutuda vajalikuks suurendada probenetsiidi või sulfiinpürasooni annust. Tiasiidiga koosmanustamine võib suurendada ülitundlikkusreaktsioonide teket allopurinooli suhtes.

Amantadiin:

Tiasiidid võivad suurendada amantadiinist põhjustatud kõrvaltoimete tekkeriski.

Tsütotoksilised ained (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat)

Tiasiidid võivad vähendada tsütotoksiliste ravimite eritumist neerude kaudu ja tugevdada nende müelosupressiivset toimet.

Salitsülaadid

Salitsülaatide suurte annuste korral võib hüdroklorotiasiid suurendada salitsülaatide toksilist toimet kesknärvisüsteemile.

Metüüldopa:

Hüdroklorotiasiidi ja metüüldopa koosmanustamisel on üksikutel juhtudel tekkinud hemolüütiline aneemia.

Tsüklosporiin

Tsüklosporiini samaaegsel manustamisel on suurem risk hüperurikeemia ja podagra-sarnaste tüsistuste tekkeks.

Tetratsükliinid

Tetratsükliinide ja tiasiidide koosmanustamisel suureneb risk tetratsükliinide tekitatud uureasisalduse suurenemiseks. See koostoime ei kehti tõenäoliselt doksütsükliini kasutamisel.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Võttes arvesse antud kombinatsioonravimis sisalduvate üksikkomponentide toimeid ei soovitata Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata raseduse esimese trimestri ajal kasutada (vt lõik 4.4). Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata kasutamine on vastunäidustatud raseduse 2. ja 3. trimestri ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Olmesartaanmedoksomiil

Angiotensiin II retseptorite antagoniste soovitata raseduse esimese trimestri ajal kasutada (vt lõik 4.4). AIIRA-de kasutamine on vastunäidustatud raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised tõendid, mis puudutavad teratogeensuse riski pärast kokkupuudet AKE inhibiitoriga raseduse esimesel trimestril, ei ole lõplikud; samas ei saa välistada väikest riski tõusu. Et puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed angiotensiin II antagonistide (AIIRA) kasutamise riskide kohta, võivad sarnased ohud ilmneda ka selle klassi ravimite kasutamisel. Välja arvatud juhul, kui angiotensiini retseptori blokaatoritega tehtava ravi jätkamist peetakse hädavajalikuks, tuleb patsiendid, kes planeerivad rasestuda, üle viia ravile teiste hüpertensioonivastaste ravimitega, mille raseduseaegse kasutamise ohutusprofiil on kindlaks tehtud. Kui selgub, et patsient on rase, tuleb ravi AIIRA-ga otsekohe lõpetada ja sobivuse korral alustada alternatiivse raviga.

Teadaolevalt on AIIRA-de kasutamine raseduse 2. ja 3. trimestril inimese jaoks fetotoksiline (põhjustab neerufunktsiooni häireid, oligohüdramnioni, pidurdab kolju luustumist) ning põhjustab ka neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).

Kui naine on kasutanud AIIRA-sid alates raseduse 2. trimestrist, on soovitatav loote neerufunktsiooni ja kolju ultraheliuuring.

Neid lapsi, kelle emad on kasutanud raseduse ajal AIIRA-sid, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4)

Hüdroklorotiasiid

Hüdroklorotiasiidi kasutamise kogemus raseduse, eriti esimese trimestri ajal on piiratud. Loomkatsed ei ole piisavad.

Hüdroklorotiasiid läbib platsentat. Hüdroklorotiasiidi farmakoloogilise toimemehhanismi põhjal võib selle kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril mõjutada fetoplatsentaarset perfusiooni ning põhjustada lootel ja vastsündinul selliseid toimeid, nagu ikterus, elektrolüütide tasakaalu häired ja trombotsütopeenia.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada rasedusaegse turse, rasedusaegse hüpertensiooni või preeklampsia puhul, kuna esineb risk plasma mahu vähenemisele ning platsenta hüpoperfusioonile ilma soodsa mõjuta haiguse kulule.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada rasedatel naistel essentsiaalse hüpertensiooni puhul, välja arvatud harvadel juhtudel, kui muud ravilahendused on välistatud.

Imetamine

Olmesartaanmedoksomiil

Kuna Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata kasutamise kohta imetamise perioodil andmed puuduvad, ei soovitata Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata`t kasutada ja tuleb eelistada mõnda alternatiivset ravimit, mille imetamisaegset ohutusprofiili on rohkem uuritud, eriti kui imetatakse vastsündinud või enneaegset imikut.

Hüdroklorotiasiid

Hüdroklorotiasiid eritub väikeses koguses inimese rinnapiima. Suures annuses tiasiidid põhjustavad

intensiivse diureesi ja võivad inhibeerida rinnapiima teket. Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata kasutamine imetamise ajal ei ole soovitatav. Kui Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata imetamise ajal kasutatakse, tuleb kasutada võimalikku väikseimat annust.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata omab kerget või mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Mõnikord võib hüpertensioonivastast ravi saavatel patsientidel esineda pearinglust või väsimust, mis võib kahjustada reaktsioonivõimet.

4.8Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks ravi ajal Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata'ga on peavalu (2,9%), pearinglus (1,9%) ja väsimus (1,0%).

Hüdroklorotiasiid võib põhjustada või süvendada veremahu vähenemist, mis võib viia elektrolüütide tasakaaluhäireteni (vt lõik 4.4).

20 mg/12,5 mg ja 20 mg/25 mg

Kliinilistes uuringutes, mis hõlmas 1155 patsienti, keda raviti kuni 21 kuud olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooniga 20/12,5 mg või 20/25 mg, ja 466 patsienti, keda raviti platseeboga, oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombineeritud ravi korral sarnane platseeboga. Uuringu katkestamine kõrvaltoimete tõttu oli olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidiga 20/12,5 mg ja 20/25 mg ravitute rühmas (2%) ja platseeborühmas (3%) sarnane. Ilmnes, et kõrvaltoimete esinemissagedus olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi rühmas võrreldes platseeborühmaga ei olnud seotud üldse vanuse (< 65-aastased versus ≥ 65-aastased), soo ega rassiga, kuigi pearingluse esinemissagedus oli mõnevõrra suurem üle 75-aastastel patsientidel.

Lisaks uuriti kliinilises uuringus 3709 patsiendil olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni ohutust suuremate annuste kombinatsiooniga (olmesartaanmedoksomiil/hüdroklorotiasiid 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg).

40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg

Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg ohutust uuriti 3709 patsiendiga kliinilises uuringus, kus patsiendid said olmesartaanmedoksomiili kombinatsioonis hüdroklorotiasiidiga. Täiendavad kõrvaltoimed, millest on teatatud olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi fikseeritud kombinatsiooni väiksema annuse korral, võivad potentsiaalselt olla ka Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 annuse kõrvaltoimed.

Allolevas tabelis on kokku võetud kliinilistest uuringutest, turuletulekujärgsetest ohutusuuringutest ja spontaansetest teadetest saadud eraldi toimeainete olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kõrvaltoimed, mis põhinevad nende toimeainete teadaoleval ohutusprofiilil.

Kõrvaltoimete esinemissageduse rühmitamiseks on kasutatud järgmist terminoloogiat: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000).

Tabel 1. Kõrvaltoimete esinemissagedus olmesartaanmedoksomiil/hüdroklorotiasiidi kasutamisel

Ainevahetus- ja toitumishäired

Aeg-ajalt: Hüperkolesteroleemia, hüpertriglütserideemia, hüperurikeemia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage:Valu rindkeres, väsimus, gripilaadsed nähud, valu, perifeersed tursed

Asteenia, näoturse, üldine halb enesetunne Letargia

Vere kreatiini fosfokinaasi sisalduse suurenemine, vere uureasisaldue suurenemine, maksaensüümide aktiivsuse tõus

Vere kreatiniinisisalduse suurenemine

Tabel 3. Hüdroklorotiasiidiga seotud kõrvaltoimed

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt:Erektsioonihäired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Harv:Palavik

Uuringud

Sage:Vere kreatiniinisisalduse suurenemine, vere uurea sisaldsue suurenemine

Üksikjuhtudel on teatatud rabdomüolüüsist, mis oli ajaliselt seotud angiotensiin II antagonistide kasutamisega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Spetsiifiline informatsioon Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata üleannustamise sümptomite või ravi kohta puudub. Patsienti tuleb hoolikalt jälgida ja ravi peab olema sümptomaatiline ning toetav. Ravi sõltub manustamisest möödunud ajast ja sümptomite raskusastmest. Soovitatavad meetmed hõlmavad oksendamise esilekutsumist ja/või maoloputust. Üleannustamise ravis võib kasu olla aktiivsöe manustamisest. Sageli tuleb jälgida elektrolüütide- ja kreatiniinitaset seerumis. Kui tekib hüpotensioon, tuleb patsient panna seliliasendisse ning kiiresti manustada soolalahust ja plasmaasendajaid.

Olmesartaanmedoksomiili üleannustamise kõige tõenäolisemateks sümptomiteks on hüpotensioon ja tahhükardia, võib esineda ka bradükardiat. Hüdroklorotiasiidi üleannustamisega kaasneb elektrolüütide vähenemine (hüpokaleemia, hüpokloreemia) ja dehüdratsioon, mis tuleneb ülemäärasest diureesist. Üleannustamise kõige tavalisemateks sümptomiteks on iiveldus ja unisus. Hüpokaleemia võib põhjustada lihasspasme ja/või süvendada südamearütmiaid, mis on seotud samaaegse digitaaliseglükosiidide või teatud arütmiavastaste ravimite kasutamisega.

Andmed olmesartaani või hüdroklorotiasiidi dialüüsitavuse kohta puuduvad.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiin II antagonistid ja diureetikumid, ATC-kood: C09DA08

Toimemehhanism/farmakodünaamilised toimed

Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata on angiotensiin II retseptori antagonisti olmesartaanmedoksomiili ja tiasiiddiureetikumi hüdroklorotiasiidi kombinatsioon. Nende toimeainete kombinatsioonil on aditiivne hüpertensioonivastane toime, mis vähendab vererõhku suuremal määral kui kumbki toimeaine üksi. Olmesartan medoxomil/HCT Sigillata manustatuna üks kord ööpäevas annab vererõhu tõhusa ja püsiva languse kogu 24-tunniseks annustamise vaheliseks ajaks.

Olmesartaanmedoksomiil on suukaudselt toimiv, selektiivne angiotensiin II retseptori (tüüp AT) antagonist. Angiotensiin II on reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi tähtsaim vasoaktiivne hormoon ja see mängib olulist osa hüpertensiooni patofüsioloogias. Angiotensiin II toimed hõlmavad vasokonstriktsiooni, aldosterooni sünteesi ja vabanemise stimulatsiooni, südame stimulatsiooni ja naatriumi tagasiimendumist neerutorukestes. Olmesartaan pärsib angiotensiin II vasokonstriktoorset ja aldosterooni sekretsiooni stimuleerivat toimet, takistades selle seondumist AT-retseptoriga kudedes, sealhulgas silelihaskoes ja neerupealistes. Olmesartaani toime ei sõltu angiotensiin II sünteesiallikast

või -teest. Angiotensiin II (AT) retseptorite selektiivne antagoniseerimine olmesartaani poolt põhjustab reniinitaseme ning angiotensiin I ja II kontsentratsiooni tõusu plasmas ning alandab mõningal määral aldosterooni kontsentratsiooni plasmas.

Hüpertensiooni korral põhjustab olmesartaanmedoksomiil annusest sõltuva pikaajalise arteriaalse vererõhu languse. Ei ole andmeid esimese annuse manustamise järgselt tekkinud hüpotensiooni, pikaajalisest ravist tingitud tahhüfülaksia või pärast ravi äkilist katkestamist tagasilöögi efektina tekkinud vererõhu tõusu kohta.

Olmesartaanmedoksomiil manustatuna üks kord ööpäevas annab vererõhu tõhusa ja püsiva alanemise kogu 24-tunniseks annuste manustamise vahel olevaks ajaks. Üks kord ööpäevas manustamine annab samasuguse vererõhu languse, kui samasuguse ööpäevase annuse manustamine kaks korda ööpäevas.

Pideva raviga saavutatakse maksimaalne vererõhu langus 8 nädalaga pärast ravi algust, kuigi oluline vererõhku langetav toime avaldub juba pärast kahenädalast ravi.

Olmesartaanmedoksomiili toime suremusele ja haigestumusele ei ole siiani teada.

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Hüdroklorotiasiid on tiasiiddiureetikum. Tiasiiddiureetikumide hüpertensioonivastase toime mehhanismi ei tunta täielikult. Tiasiidid mõjustavad elektrolüütide tagasiimendumist neerutorukestes, suurendades otseselt naatriumi ja kloriidi eritumist ligikaudu võrdsetes kogustes. Hüdroklorotiasiidi diureetiline toime vähendab plasmamahtu, suurendab reniini aktiivsust plasmas ja suurendab aldosterooni sekretsiooni, mille tagajärjel suureneb kaaliumi ja vesinikkarbonaatide eritumine uriiniga, samuti langetab kaaliumitaset seerumis. Reniini ja aldosterooni omavahelist seost vahendab angiotensiin II ja seetõttu aitab angiotensiin II retseptori antagonistiga koosmanustamine kõrvaldada tiasiiddiureetikumide manustamisest põhjustatud kaaliumikadu. Hüdroklorotiasiidi toimel algab diurees ligikaudu 2 tunni pärast ja maksimaalne toime saabub 4 tunni jooksul pärast manustamist, toime kestab ligikaudu 6...12 tundi.

Epidemioloogilistes uuringutes on näidatud, et hüdroklorotiasiidi pikaajaline monoteraapia vähendab kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumuse riski.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombineerimine annab aditiivse vererõhku langetava

toime, mis tavaliselt suureneb koos iga koostisosa annuse suurendamisega.

Platseeboga kontrollitud ühendanalüüsides põhjustas olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonide 20/12,5 mg ja 20/25 mg manustamine võrreldes platseeboga süstoolse/diastoolse vererõhu languse vastavalt 12/7 mmHg ja 16/9 mmHg. Vanusel ja sool ei olnud olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombineeritud ravi korral kliiniliselt olulist tähtsust ravile reageerimises.

Hüdroklorotiasiidi manustamine annuses 12,5 mg ja 25 mg patsientidele, kellel olmesartaanmedoksomiili 20 mg monoteraapiaga ei saadud piisavat kontrolli vererõhu üle, andis 24- tunnise süstoolse/diastoolse vererõhu täiendava languse, määratuna ambulatoorse vererõhumonitoriga vastavalt 7/5 mmHg ja 12/7 mmHg võrreldes olmesartaanmedoksomiili monoteraapia algtasemega. Konventsionaalselt määratud keskmise süstoolse/diastoolse vererõhu täiendav langus võrreldes monoteraapia algtasemega oli vastavalt 11/10 mmHg ja 16/11 mmHg.

Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombineeritud ravi efektiivsus püsis kogu pikaajalise (üks aasta) ravi vältel. Olmesartaanmedoksomiilravi ärajätmine kas koos hüdroklorotiasiidravi samaaegse lõpetamisega või ilma, ei põhjustanud tagasilöögi efektina hüpertensiooni.

Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi fikseeritud annuste kombinatsiooni toime suremusele ja kardiovaskulaarsele haigestumusele ei ole praegusel ajal teada.

Ainult 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg kohta

Olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi fikseeritud kombinatsioone 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg uuriti kolmes kliinilises uuringus kokku 1482-l hüpertensiooniga patsiendil.

Essentsiaalse hüpertensiooniga patsientidel uuriti topeltpimedas uuringus olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi 40 mg/12,5 mg kombinatsioonravi tõhusust võrreldes 40 mg olmesartaanmedoksomiili monoteraapiaga, kusjuures keskmine diastoolse vererõhu langus istuvas asendis oli esmane tõhususe hindamise parameeter. Kombinatsioonravi rühmas vähenes süstoolne/diastoolne vererõhk 31,9/18,9 mmHg võrreldes 26,5/15,8 mmHg monoteraapiarühmas (p < 0,0001) 8 nädalat kestnud ravi järel.

Nimetatud uuringu topeltpimedas mittekontrollitud teises uuringufaasis kasutati 40 mg olmesartaanmedoksomiili monoteraapiat saanud piisava ravivastuseta patsientidel ülestiitrimist, kasutades olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi 40 mg/12,5 mg; samuti olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi 40 mg/12,5 mg kasutanute ülestiitrimist olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi 40 mg/25 mg kombinatsiooniga. Saavutati oluline süstoolse ja diastoolse vererõhu lisalangus, mis tõestas, et ülestiitrimine on kliiniliselt põhjendatud meetod parema vererõhu kontrolli tagamiseks.

Teine topeltpime platseebokontrolliga randomiseeritud uuring hindas hüdroklorotiasiidi tõhusust, lisatuna patsientide raviskeemi, kellel 8 nädala jooksul ei saavutatud adekvaatset kontrolli vererõhu üle 40 mg olmesartaanmedoksomiili monoteraapiaga. Patsiendid jätkasid olmesartaanmedoksomiili 40 mg kasutamist või said lisaks 12,5 mg või 25 mg hüdroklorotiasiidi veel 8 nädala jooksul. Neljas patsientide rühm randomiseeriti saama ravi olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni 20 mg/12,5 mg-ga.

12,5 mg või 25 mg hüdroklorotiasiidi lisamine ravile põhjustas süstoolse/diastoolse vererõhu lisalanguse vastavalt 5,2/3,4 mmHg (p < 0,0001) ja 7,4/5,3 mmHg (p < 0,0001) võrreldes 40 mg olmesartaanmedoksomiili monoteraapiaga.

Võrreldes patsiente, kellele manustati olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni 20 mg/12,5 mg, ja patsiente, kes said 40 mg/12,5 mg, leiti süstoolse vererõhu languse statistiliselt oluline erinevus 2,6 mmHg võrra suurema annusekombinatsiooni kasuks (p = 0,0255), kusjuures diastoolse vererõhu languse osas saavutati erinevus 0,9 mmHg. Ambulatoorne vererõhu monitooring (ABPM) keskmiste 24 tunni, päevase ja öise diastoolse ning süstoolse vererõhu muutuste põhjal kinnitas konventsionaalse vererõhu jälgimise tulemusi.

Ühes topeltpimedas randomiseeritud uuringus võrreldi olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni 20 mg/25 mg ja olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni 40 mg/25 mg kombinatsioonravi tõhusust patsientidel, kelle vererõhk ei olnud adekvaatselt kontrolli all 8 nädalat kestnud ravi järel olmesartaanmedoksomiili annuses 40 mg.

8 nädalat kestnud kombinatsioonravi järel saavutati oluline süstoolse ja diastoolse vererõhu langus võrreldes algtasemega 17,1/10,5 mmHg olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni 20 mg/25 mg rühmas ja 17,4/11,2 mmHg olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni 40 mg/25 mg rühmas. Mõlema ravirühma erinevus ei olnud konventsionaalset vererõhu mõõtmist kasutades statistiliselt oluline, mida võib seletada angiotensiin II retseptori antagonistide, näiteks olmesartaanmedoksomiili teadaoleva "lameda" ravivastusega.

Siiski saavutati kliiniliselt ja statistiliselt oluline erinevus olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni 40 mg/25 mg kasuks võrreldes olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni 20 mg/25 mg preparaadiga, arvestades 24 tunni, päevase ja öise ABPM-i tulemusi nii süstoolse kui ka diastoolse vererõhu osas.

Olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni antihüpertensiivne toime oli ühesugune sõltumata vanusest, soost või diabeedi olemasolust.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine

Olmesartaanmedoksomiil

Olmesartaanmedoksomiil on eelravim. Seedetraktis imendumise ajal muudetakse see soole limaskestas ja portaalveres esinevate esteraaside toimel kiiresti farmakoloogiliselt aktiivseks metaboliidiks olmesartaaniks. Plasmas ega ekskreetides ei ole tuvastatud muutumatul kujul olmesartaanmedoksomiili või külgahela medoksomiilrühma. Olmesartaani keskmine absoluutne biosaadavus tablettidest oli 25,6%.

Olmesartaani keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (CMAX) saabub 2 tunni jooksul pärast olmesartaanmedoksomiili suukaudset manustamist ja olmesartaani plasmakontsentratsioonid suurenevad peaaegu lineaarselt, kui manustatakse suurenevaid ühekordseid suukaudseid annuseid kuni ligikaudu 80 mg.

Toidul on olmesartaani biosaadavusele minimaalne toime ja seetõttu võib olmesartaanmedoksomiili manustada koos toiduga või ilma.

Soost sõltuvaid kliiniliselt olulisi erinevusi olmesartaani farmakokineetikas ei ole täheldatud.

Olmesartaan seondub hästi plasmavalkudega (99,7%), kuid võimalus seondumiskohalt väljatõrjumise tõttu tekkivateks kliiniliselt olulisteks koostoimeteks teiste samaaegselt manustatavate valguga ulatuslikult seonduvate toimeainetega on väike (nagu kinnitas kliiniliselt oluliste koostoimete puudumine olmesartaanmedoksomiili ja varfariini vahel). Olmesartaani seondumine vererakkudega on ebaoluline. Keskmine jaotusruumala pärast intravenoosset manustamist on väike (16...29 l).

Hüdroklorotiasiid

Pärast olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni suukaudset manustamist saabus hüdroklorotiasiidi maksimaalne kontsentratsioon keskmiselt 1,5...2 tunni pärast. Hüdroklorotiasiid seondub 68% plasmavalkudega ja selle näiv jaotusruumala on 0,83...1,14 l/kg).

Biotransformatsioon ja eritumine

Olmesartaanmedoksomiil

Olmesartaani totaalne plasmakliirens oli tavaliselt 1,3 l/h (CV, 19%) ja see oli suhteliselt aeglane

võrreldes maksa verevooluga (ligikaudu 90 l/h). Pärast C-märgistatud olmesartaanmedoksomiili ühekordset suukaudset manustamist eritus 10...16% manustatud radioaktiivsusest uriiniga (suuremalt jaolt 24 tunni jooksul pärast manustamist) ja ülejäänud osa tuvastatud radioaktiivsusest eritus väljaheitega. Lähtudes süsteemsest biosaadavusest 25,6% võib arvutada, et imendunud olmesartaan elimineeritakse nii neerude kaudu (ligikaudu 40%) kui hepatobiliaarselt (ligikaudu 60%). Kogu määratud radioaktiivsus tuvastati olmesartaanina. Ühtegi teist olulist metaboliiti ei leitud. Olmesartaani enterohepaatiline tsirkulatsioon on minimaalne. Et suurem osa olmesartaanist eritub sapiga, on kasutamine sapiteede obstruktsiooniga patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Olmesartaani lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg varieerus vahemikus 10...15 tundi pärast mitmekordset suukaudset manustamist. Tasakaalukontsentratsioon saabus esimeste annuste järgselt ja pärast 14-päevast pidevat manustamist ei täheldatud edasist kumuleerumist. Renaalne kliirens oli ligikaudu 0,5...0,7 l/h ja see ei sõltunud annusest.

Hüdroklorotiasiid

Hüdroklorotiasiid ei metaboliseeru inimesel ja eritub peaaegu täielikult muutumatul kujul uriiniga. Ligikaudu 60% suukaudsest annusest eritub muutumatul kujul 48 tunni jooksul. Renaalne kliirens on ligikaudu 250...300 ml/min. Hüdroklorotiasiidi lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on 10...15 tundi.

Olmesartaanmedoksomiil/hüdroklorotiasiidi

Koosmanustamisel olmesartaanmedoksomiiliga väheneb hüdroklorotiasiidi süsteemne biosaadavus ligikaudu 20% võrra, kuid see ei ole kliiniliselt oluline. Olmesartaani kineetika ei muutu koosmanustamisel hüdroklorotiasiidiga.

Farmakokineetika patsientide erigruppides

Eakad (65-aastased või vanemad)

Eakatel hüpertensiivsetel patsientidel (65...75-aastased) suurenes olmesartaani AUC tasakaaluolekus ligikaudu 35% ja väga vanadel inimestel (≥ 75-aastased) ligikaudu 44% võrreldes noorema vanusegrupiga (vt lõik 4.2).

Piiratud andmed viitavad hüdroklorotiasiidi süsteemse kliirensi vähenemisele nii tervetel kui ka hüpertensiivsetel eakatel inimestel võrreldes noorte tervete vabatahtlikega.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel suurenes olmesartaani AUC tasakaaluolekus kerge, mõõduka ja raske neerukahjustuse korral vastavalt 62%, 82% ja 179% võrreldes tervete kontrollidega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min) patsientidel on suurim annus 20 mg olmesartaanmedoksomiili üks kord ööpäevas. Olmesartaanmedoksomiili ei soovitata anda raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens < 30 ml/min).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on hüdroklorotiasiidi poolväärtusaeg pikenenud.

Maksakahjustus

Pärast ühekordset suukaudset manustamist olid olmesartaani AUC väärtused kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel vastavalt 6% ja 65% suuremad võrreldes neile vastavate tervete kontrollidega. Olmesartaani seondumata fraktsioon 2 tundi pärast annuse manustamist oli tervetel isikutel ja kerge ning mõõduka maksakahjustusega patsientidel vastavalt 0,26%, 0,34% ja 0,41%. Pärast korduvat manustamist mõõduka maksakahjustusega patsientidele oli olmesartaani keskmine AUC uuesti ligikaudu 65% suurem kui vastavatel tervetel kontrollisikutel. Keskmine CMAX oli maksakahjustusega ja tervetel isikutel sarnane.

Mõõduka maksakahjustusega patsientidel on soovitatav kasutada algannusena 10 mg olmesartaanmedoksomiili üks kord ööpäevas ja maksimaalne annus ei tohi ületada 20 mg üks kord ööpäevas. Olmesartaanmedoksomiili ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud

4.2, 4.3 ja 4.4).

Maksakahjustus ei mõjuta oluliselt hüdroklorotiasiidi farmakokineetikat.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonide toksilisuse potentsiaali hinnati kuni 6- kuulistes suukaudse manustamise korduvtoksilisuse uuringutes rottidel ja koertel.

Nagu kummagi toimeaine ja teiste selle rühma ravimite puhul, olid kombinatsiooni toksilisuse peamiseks sihtorganiks neerud. Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioon põhjustas neerufunktsiooni muutusi (suurenes jääklämmastiku ja kreatiniini sisaldus seerumis). Suured annused põhjustasid neerutorukeste degeneratsiooni ja regeneratsiooni rottidel ning koertel ilmselt neerude hemodünaamika muutumise tõttu (hüpotensioonist tulenev vähenenud neeruperfusioon koos neerutorukeste hüpoksia ja tubulaarrakkude degeneratsiooniga). Peale selle põhjustas olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioon rottidel vere punaliblede parameetrite vähenemist (erütrotsüüdid, hemoglobiin ja hematokrit) ning südamemassi vähenemist.

Neid toimeid on täheldatud ka teiste AT1-retseptorite antagonistide ja AKE inhibiitoritega, toimed näivad olevat põhjustatud olmesartaanmedoksomiili suurte annuste farmakoloogilisest toimest ja soovitatud terapeutilistes annustes on tõenäoliselt inimestele mitteolulised.

Genotoksilisuse uuringutes, kus kasutati nii olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kui kahte koostisainet eraldi, ei leitud mingeid märke kliiniliselt olulise genotoksilise toime kohta.

Olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kartsinogeenset potentsiaali ei ole uuritud, sest kahe individuaalse koostisaine eraldi kliinilisel kasutamisel ei leitud tõendeid oluliste kartsinogeensete toimete kohta.

Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonidega ravitud hiirtel või rottidel ei leitud tõendeid teratogeensuse kohta. Nagu selle klassi ravimite puhul oli oodata, täheldati fetotoksilist toimet rottidel, mis avaldus loote märkimisväärselt vähenenud kehamassina, kui emasloomi raviti tiinuse ajal olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooniga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Laktoosmonohüdrat

Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos

Hüdroksüpropüültselluloos

Mikrokristalliline tselluloos, tüüp 102

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

20 mg/12,5 mg ja 40 mg/12,5 mg Opadry II oranž 33G23991 sisaldab: Hüpromelloos 6cP

Titaandioksiid (E171)

Laktoosmonohüdraat Makrogool 3350 Triatsetiin (E1518) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

Päikeseloojangukollane FCF alumiiniumlakk (E110)

20 mg/25 mg ja 40 mg/25 mg Opadry II roosa 33G34149 sisaldab: Hüpromelloos 6cP

Titaandioksiid (E171)

Laktoosmonohüdraat Makrogool 3350 Triatsetiin (E1518) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakend: Al-Al foolium, valmistatud OPA/alumiinium/PVC-alumiiniumist.

Pakendi suurused: 14, 28, 30, 90, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

G.L. Pharma GmbH,

Schlossplatz 1,

A-8502 Lannach,

Austria

8.MÜÜGILOA NUMBRID

20 mg/12,5 mg: 896715

20 mg/25 mg: 896615

40 mg/12,5 mg: 896515

40 mg/25 mg: 896415

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10.12.2015.

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

märts 2016